Полимерные эфиры индометацина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологнческий институт имени Д. И. Менделеева

На правах рукописи

ЛАКАРОВА ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПОЛИМЕРНЫЕ ЗФИРЫ ИНДОМЕТАЦИНА

02.00.06.— Химия высокомолекулярных соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1992

/

Работа выполнена на кафедре химической технологии пластических масс Московского химико-технологического института им. Д. И. Менделеева.

Научный руководитель-—доктор химических наук, профессор М. И. Штильман.

Официальные оппоненты — доктор химических наук, профессор И. М. Паписов; доктор химических наук, старший научный сотрудник И. А. Ямсков.

Ведущая организация — Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН.

' 1992 г; в 14 часов в ауд. КДП на- заседании специализированного совета Д 053.34.02 в Московском химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева по адресу: 125190, г. Москва, А-190, Миусская пл., дом 9-

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре МХТИ им. Д.- И. .Менделеева.

Автореферат разослан _ 1992 г.

Защита диссертации состоится

Ученый секретарь специализированного совета

Л. Ф. КЛАБУКОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Успехи химии л технология внсокомодеку-лярних соетшониЯ открыли гкрокиэ возможности яспольсовштя потиров в различных областях, в том число, в медицине, биотехнологии, сельском хозяйстве.

В этой связи следует отметать лекарственные полимеры, синтез и исследование которих интенсивно проводится п течение послеяшх де сятилетий. Однако, посмотря на значительные научные доститония в этой области, лишь незначительное число полимерных лекаре; воышх веществ нашло реальное применение. Во многих случаях остается нерешенной задача создания практически ценных и безвредных полимерных депонированных форм низкрмолокуляркнх препаратов. В первую очерудь это относится к веществам, обладающим определенны« побочным действием, недостаточной растворимость» в воде , псвиаешоЗ склонность» к Окодеградации, высокой токсичностью, которые могут быть устранены при переводе лекарственного вещества в полимерную форму.

Именно такими недостатками обладает ивдометацин - 1-и-хлор-бензоап)-2-матил-5-метоксшшдол-3-уксусная кислота - известное противовоспалительное средство, обладающее также анальгетическим и жаропонижающим действием. В настоящее время препараты индомотацина выпускают в формах таблеток, гелей, мазей и т.п., представляющих собой нерастворимые в воде дозирующие гетерофазныв системы. Сшктр использования этих лекретвенных форм илдометещша в значительной мэре ограничен высокой токсичностью и ульцерогашым действием препаратов, а также отсутствием их растворимости в воде.

Создание водорастворимых форм с контролируемым выделением ин-домотацина позволило бы значительно расширить возможности его лри-менения для лечения различных заболеваний как при наружном, так и при парентеральном введении.

С другой стороны, исследование условий синтеза и свойств водорастворимых полимерных форм индометэцина, особенностей выделения низкомолекуляршго иидошташша из полимерной системы в пависимости от строения и структуры последней и выявление взаимосвязи скорости выделения и биологической активности препаратов могли внести новые данные в теорию и практику лекарственных высокомолекулярных соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с Постанонлв-

гаем ГКНТ я. 371 (1ЭвЗ), планом работ по прогрпгао " Перспективные материалы" ( рзздел Еолим&ртп материалы ) (1990), планом работ мз-лдународногс сслрудничо.ствп россия-Грецил ( Протокол 4В ) на 19931992 г.

Далью робот» является разработка достугишх методов синтеза водорастворимых полимерных производных индометоцина с созданием био-сопмостимых полимерных систем, исследование реакций полимеранало-гичных превращений, изучения свойств полученных полимеров, особенностей гиделешш из них биологически активного вещества в модельных условиях уигачеекого гидролиза, изучение первичной биологической активности к токсикологических характеристик, выявление принципиальных пут''Я при?,мнения полученных полимеров.

Объекты ц методы исследования. В качество низкомолекуляркых биологически активных веществ были выбраны гетероциклические биологически активнее кислота группы индола - индометагда и его анзлог-3-индоли.лукгуснзя кислота и их солевые формы.

В качество полимеров-носителей в работе использовал:! сополимеры м-В1ятлга!рроадо!5а и аллилглицидилового эфира, м-вишшпфролидо-на и винил-?-:ХДорзтилового эфтра и окрнламида и БИнил-2-хлорэтило-вого г«£ира, которнэ но требовали перед взаимодействием с лигандака дополнительного вктивирования и свойства которых могли регулироваться изменением строении и содержа ¡гая резкционноспособшх звеньев. .

Для решеишя поставленных задач использовались современные физико-химические методы исследования: У.Ф-, ЯК-спектроскопия, вискозиметрия, тонкослойная хроматография, нотенщ.омзтрия. элементны!' анализ. Для обработки полученных данных применялись вычислительная техника, статистическая обработка результатов эксперимента.

Научная новизне работы■

Впервые синтезировгны аддорзстворише полиулрше эфиры инло-метацина с использованием е качестве полимеров-носителей сополимеров м-виниллирродидона с а.ч.та.лг.ряедалйвик ¿¡книл-г-хлорэтиловы!. эфирами и акридамвда с винил-¿-хлоргадярвым $$щт.

Исследовано адкште.уелжий реакццй ;на протекание взажодеЯст-вия икдомотапкнэ в ера§нез;т! с его структурным аналогом З-индолил-уксусной кислотой -и ■'ИХ' солеьих $орм с -полимерными носителями, оптимизирован процесс синтеза водорастворимых полимерных эфиров о до-

;таточяо высоким содержанием биологически активных веществ.

Изучены кинетические особенности взаимодействия этих £иологи-шски активных карбоновых кислот с выбранными полимерными носителя-га, определены термоданамиче ские и кинетические параметры ревкций.

Показано, что на процесс гидролиза полимерных эфиров индоие-рощша существенное влияние оказывает молекулярная масса полимера и юличество введенного в него биологически активного вещества.

Установлено, что полимерные эффы индометацшш обладают достаточной биологической активностью и пролонгированным характером выделения лекарственного вещества.

прзкзттесщ зцаздоть работат

Первичндан биологическими испытаниями показана перспективность синтезированных водорастворашх пшдаерша а$иров индометвцина как препаратов противовоспалительного, анадьгетического и каропонгасап-щвго действия с контролируемым выделением • биологически активного вещества.

Алробац^ р^та,

Результаты работы докладывались и обсуждались: на Всесоюзных Совещаниях "Синтетические полимеры медицинского назначения"(Цаяьчик 198?, Звенигород. 1991), 3-м Всесоюзном совещании "Водорастворауиз

полимеры и их применение" (Иркутск 1987), Всесоюзной конференции молодых учетах "Современные проблемы органической химии" (Иркутск 1989), Международном семинаре "Нетрадиционные метода синтеза полимеров" (Алма-Ата 1990), 2-й Всесоюзной конференции " Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси 1991), Международной конференции по химии Греции и Крита ( Афшы 1991 ).

Публикации. По материалам работы опубликовано 9 печатных работ, получено положительное решение по заявке на авторское свидетельство.

' Объем и, структура работ.' Диссертация изложена на /б' 5 страницах машинописного текста, состоит из Введения (1глава) и 3-х глав, содержит Нк рисунков,. таблиц, список литературы из \Т$ наименований отечественных и зарубежных авторов.

В обзоре литература (2 глава) обсузденн данные,.касающиеся получения полимерных производных различных биологически активных карбоновых кислот и создания депонированных лекарственных форм индоме-тацина. ■ • ■ ■ '

3 Глава посвящена обсуждению полученных результатов, описании сбойст!) полученных полимерных эфиров индометацина и возможным областям их применения.

В 4 главе приведены характеристики исходных реагентов и методики проведения экспериментальных исследований.

В работе дано приложение, содержащее результаты первичных биологических исследований полученных полимерных эмиров индометацина.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Ь. Объекты исследования.

В основу синтеза водорастворимых полимерных эфиров индометацина была положена модель лекарственного -полимера Рингсдорфа-Конече-ка, представляющая собой макромолекулярную систему, содержащую е виде боковых заместителей остатки низкомолекулярных лекарственны? веществ, связанных с основной цепью полимера-носителя гидролитически лабильными связями, и группы, придающие ей растворимость в воде.

Учитывая, что карбоновые кислоты, использованные в данной работе, содержат объемные ароматические группировки,оказывающие сильное пространственное влияние и лиофобизугацее действие на соответствующее полимерные производные, снижая их реакционную способност! в полярных растворителях, было рассмотрено влияние на протекание реакций строения соответствующих кислот и полимерных носителей.

В качестве полимеров-носителей для биологически активных кар-боновых кислот индольного ряда были выбраны сополимеры и-винилпир-ролидона и акрилэмида с реакционноспособными эпоксидными и активированными хлорэшльными группами. Выбор таких носителей был обоснован рядом причин: наличие боковых пирролидоновых и аювдшх групп, обладающих достаточно высокой солюбилизируюдей способностью, позволило регулировать растворимость полученных полимерных эфиров; использование в качестве сомономеров аллилового и простого виниловогс эфира позволило получать продукты с регулируемой молекулярной массой, практически не содержаще высокомолекулярных фракций .образующие растворы с ограниченной вязкостью, не требующие дополнительное активирования и позволяющие получать водорастворимые полимеры индометацина с достаточно высоким содержанием биологически актквногс вещества.

В таблице 1 приведены основные свойства использовавшихся ноли-моров-носителей:

Таблица 1.

Свойства использовавшихся сополимеров и-вишлпиртэолидон-ал-ЛИЛГЛИЦИДИЛОВЫЙ Эфир (НВП-АГЭ), ы-виаилпирролидон- ВШШ1-2-хлорэтиловый эфир (НВП-ВХЭЭ), акриламид- винил-2-хлорэтило-вый эфар (АА-ВХЭЭ)

Сополимер Содержание активных групп.мол.Х Лпр.дл/г (ДО®, 25°С) мя. тыс. тыс.

ИВП-АГЭ 11,2 0,35 18,3 9,1

ШП-ВХЗЭ 10,0 0,30 19,1 9,0

АА-ВХЭЭ 9,98 0,25 15,0 7,5

Растворимость го группам

о <

растворителей,(кДж/м ) '

1

21,03- 21,24-26,40 -48,01

2.Синтез полимерных эфиров.

Реакцию сополимера II- винилшфролидона и аллилглицидилового эфира с биологически- активными карбоновыми кислотами проводили в среде шсокопслярного' растворителя (дикетилформамида), в котором реакция образования сложных эфиров с участием эпоксида и карбоновой кислоты протекает с высокой скоростью и, в заметной мера, не осложняется побочным взаимодействием эпоксидных и образующихся в процессе реакции гидроксилышх групп.

Для получения полимерных эфиров взаимодействием полимеров,содержащих звенья винил-2-хдорэтилового эфира, с солями карболовых кислот в качестве растворителя был использован диметилсульфоксид, хорошо растворявший компоненты реакционной смеси и продукта реакции.

Реакции проводили в отсутствии катализаторов.

При проведении-реакции в среда диметилформамида методами по-тенциометрического титрования, УФ-споктроскопии и тонкослойной хроматографии была исследована возможность 1гротекашя побочных декар-боксилирования и отщепления остатка 4-хлорбензойной кислоты от ин-дометацина при температурах реакции и в присутствии примесей дше-•гиламина и води,которые могут, в принципе, содержаться в рспольауп-мом растворителе.

Полученные результаты свидетельствовал" о достаточно высокой устойчивости индеметацинп в используемом липппион'; тнт» г-'м-ур (н>;

ваше 37ЗН) и об отсутствии его специфического взаимодействия с звеньями полимера-носителя.

Для оценки роли побочннх процессов,. которые могут протекать случае использования в качестве растворителя диметйлсульфоксидо, первую очередь, била исследована возмокность протекания декэрбокск лирования соли кислоты. Как было выяснено серией опытов по нагрев? шго калиевой соли индомотощша в среде сухого диметилсульфоКсида отсутствии полимера, степень декарбоксилирования при Т=383К зв 1 часов не превышала 1$. Не наблюдалось в данном случае и побочног взаимодействия галоидсодеркащей группы с растворителем.

Вклад возможного дисперсионного взаимодействия использовавши? ся полимеров- носителей с индометацином исключался длительной эксч ракцией и диализом против дистиллированной воды не вступившего реакцию индометацина (или его соли).

Общие схемы реакций можно представить следующим образом:

ксоои

- - » • • • ""М— • I

А» • • • -43—«• ■ —СН2"

™2

■ —СЬ^-СН—«■»—СН^^-ОН—

о

(

СКр

сн^

БСООК

снг

о

СНд

(и-он

П^-ОСС®

к

о

к

СТЬ0

б* ••«—М * в•

■ь

. ,-м-

-СНд-

СНз

СН2С1

где: И = -СТ^-СН- (для А и В), -СНд-С^-

н с=ю

чс=о щ

ш— инр—СН— СЙ2

СН^-ОСОН

-СИ-..

I

о

СН2 СН^С!

(для В)

и

о

1

Р=о

(кндометанин)

Я

у

С1

Од*™2"

н

(3-иидолилуксусная . - кислота)

. Состав полученных полимерных производных контролировала УФ-спектроскопически (Лмах = 240 и 320нм - для индометацина и 26Эигл -для З-индолилуксусной кислоты), а также методом потенциометрическо-

го титрования по количеству низкомолзкулярного лигонда, не вступившего в реакцию.

' Шло-показало, что на протекание взенйодвКстБия выбранных полимеров с биологически активными карболовыми кислота® и их солямз существенно влияют условия проведения реакции - температура й время процесса, концентрация и состншешю исходных реагентов. Исследованием влияния на протококке раджцрй этих факторов были определен оптлмалмвд условия их проведения, »три которых* образовывались водорастворимые патам-фше сфири с достаточно высоким содаряыпт индометацина (до '¿и мйсс.%). введение в полимеры большего количества биологически активного ."игянда- ухудтяя? ттг рзстсарпуссть п подо.

Исслядоччни«» кинотек» взаЕкодойггрйя шзрзншк гтслшеров-кэса-толей с индометацином и З-индолилуксусноЯ кислотой и их солями показало заметное отличие в протекании реакций, по-видимому, определяемое . различием в их механизмах.

Так, было обнарукоко, что при проведении реакции о участием полимеров с хлорэтильными группами, и. солей кислот наблюдалось замедление процесса с глубиной протекания реакции, что, вероятно,связано с уплотнением макромолекулярного клубка, известным для случаев введения лиофобшх заместителей в полимеры, лиофштьнне по отношении к используемому растворителю.

В случае эпоксидсодеряащего полимера этот процесс усложнялся известным автокатзлитическим ускорением реакции за счет появления в системе гидроксилыш групп. В этой случае значения эффективных констант скорости реакции проходили через максимум.

Исследование реакционной способности индометацина при взаимодействии с различит/и полимерами в сравнении с его аналогом - 3-ин-долилукиусной кислотой показало, что при .использовании апоксидсо-держащего носителя более реакцяонноспособной была более сильная кислота (З-иадшглуксусная), а в случае хлорэтилсодержащего полимера - более слабая кислота (индометацин),

3. Исследование'полимерных а$игюв индометацина..

Полученные ■ полимерные эфиры # индометацина представляли собрй

тонкодж'.перскно порошки светло-кремового цвета, в отличие от низкомолекулярного тодюгацнна, хорошо рьстворимие в'воде. Отсутствие в

них примесей свободного низкомолекулярного биологически активного вещества контролировал! глетодом тонкослойной хроматографии. Содержание активного вещества определяли УФ-спектроскопически. »у- . Учитывая, что биологическое действие полученных полимеров проявлялось за счет выделения из них низкомолекулярного биологически активного лиганда,был изучен процесс химического гидролиза полимерных вфиров индометацина, в определенной мере моделирующий их поведений в реальных условиях.

Изучение гидролиза полимерных эфиров индометацина проводили при 323К в среде буферов в диапазоне рН 1,68-12,31, определяя ком, чество выделившейся кислоты методом тонкослойной хроматографии При использовании элюента метанол-хлороформ (2:8> на хроматограшах наблюдалось четкое уединенное пятно индометацина (^=0,68), количественно оцениваемое в соответствии с калибровочной зависимостью.

. Побочное выделение п-хлорбензойной кислоты имело место лишь в случае ■ проведения реакции в сильно щелочных средах через 5-6 часов ' после начала процесса.

• Исследование гидролиза в ряду синтезированных полимеров позво-■ лило выявить влияние,на процесс гидролиза их строения, в частности, молекулярной массы, количества введенных в полимер остатков биологически активной карбоновой кислоты, типа спейсера между остатком кислоты и полимерной цепью и характера лиофилизущей группы.

Поскольку определенные значения констант скорости ре акции (рас-читашше по уравнению первого порядка для кислой и нейтральной среды и' по уравнению второго порядка для щелочной среда) не' оставались постоянными с глубиной процесса, для обсуждения полученных результатов были использованы значения эффективных констант скорости реакции, соответствующие начальным моментам реакции (к^).

Определение значений энергий активации процесса гидролиза различных полимеров показало, что во всех случаях они лежали в пределах 71-79 кДж/моле (рН 12,31; 293-323К) и соответствовали известным значениям для процессов гидролиза сложных эфиров, протекающих в ки-' нетической области.

Исследование гидролиза при различных значениях рН показало,что величины началышх скоростей реакции гидролиза в щелочных средах значительно превышали величины началышх скоростей реакций в нейтралы их и кислых средах.

. Изучение влияния на процесс, гидролиза молекулярной массы (на

примере полимерных эфиров индометацина на основе сополимера N-ви-нилпирролидона .и аллилглицидилового эфира с одинаковым содержанием активного вещества) показало, что при повышении молекулярной массы, начиная с определенного ее значения (1^=0,4 д.п/г) наблюдается ии-жэниэ значений эффективных констант скорости гидролиза, очевидно, определяемое известным повышением компактности макромолекулярного клубка с увеличением молекулярной массы.

Определенным образом влияло на гидролиз водорастворимых полимерных эфиров и количество введенных в них боковых ароматических заместителей. Было показано, что значения 'эффективных констант скорости гидролиза при всех значениях рН увеличивались с уменьшением содержания остатков кислоты .введенных в полимер. По-видимому, причиной этого являются 'возмогшие пространственные затруднения, -оттрв,являющиеся объемяэми остатками кгслотк, и кскаактизация макромодеку-лярного клубка полярного полимера в водной среде при введении в него большого количества гидрофобного лиганда.

Было отмечено, что гидролиз протекал быстрее при увеличении длины и полярности спейсера ( при переходе от производного сополимера аллилглицидиловогс) эфира к сополимеру винил-2-хлорвтилсвого эфира) и при переходе от сополимера N-винилпирролидона к сополимеру акриламида, что, очевидно, определяется большей доступностью гидро-„типусмой груши в данных-случаях.

Некоторые из получегашх результатов приведены в Таблице 2.

4.Биологическая активность.

Биологическое исследование полученных полимерных производных индометацина в опытах in vitro и в опытах на животных показали снижение уровня острой токсичности при переходе к полимерной форме на фоне соизмеримой или более высокой активности уолимерных форм в стандартных биотастах на противовоспалительное и анзльгетическое действие индометацина. Показано пролонгированное выделения препарата из его полимерных форм.

Таблица 2

Кинетические параметры гидролиза полимерных - ' эфиров шдоыетвцина

(Температура 323К, рН=12,31)

Гидролизуемай полимерный эфор

Тип полййара--носителя Содержание звеньев ванилпир-роладона (акриламида), молД Содержание звеньев с остатками . индомета-шша, мол.» * %р' ДЛ/Г о ** эф ' л/моль.сек

КВП-АГЭ 88,8 .5,7 . 0,35 0,052

ИВП-ВХЭЭ ' 90.0 4,8 , 0,30 0,019

АА-ВХЭЭ ЭОЛ • 4,3 ■0,25 • 0,029

' определена для подамерачноситаля (№¡00, 25°С, 0,5 г/дл), ** Найдены для начальных моментов реакции.

ВЫВОДЫ

1. Взаимодействием с сополимерами и-винилпирролидона и акрил-амида, содержащими ре акционноспособные эпоксидные и активированные хлорвтилыше группы, синтезирован ряд ранее не. описашшх водорастворимых полимерных эфиров индомэтацина с высоким содержанием активного вещества.

. 2. Исследованием влияния на'процесс взаимодействия индометаци-на с выбранными сополимерами температуры, и времени реакции, концентрации и соотношения исходных реагентов выявлены'условия, позволявшие получать водорастворимые полимерные эфиры с наибольшим- содержанием биологически активного вещества.

3. Изученном кинетики взаимодействия индоматащша с реакцион-носпособшмй сополимерами .к-шнилпирролидона и акриламида в среде полярных растворителей установлен факт зам&дметя процесса с глубиной, его протекания, обусловленный Псевдоглобулизацией макромолеку-лярного клубка. • •• ' • ' •

4. Установлено, что химический гядрэлкз полимерных зфиров ш:-дометацина протекает медленнее при увеличения содержшшя в полимерной система гигрофоотах остатков бкологичэски ектйвного лт,!ганда,по-ncreaßjs молекулярной масс?! полимера, ушныклий длирн сокового спайсера я переходе от сопотамаров вкрялвчядз к ссполт«ч9р»н И-вя-

5. Дарвпчнннл биологическими испытаниями показано, что" пода-шрпыа форм кндсметацвв? обладает более низкой острой тсгаглюстс» гф» еопос'гавгуом или более высокой уровнз прй'иаювссжалгпэлыкя'о' а кпаля-пттегкого действия, чем у няркомолекудямгого лекарствептюгэ пэрства, и хараотериоуктея пр-.'лонгкропаилл' характеров пчделспия лндометащша из полимерной систем; .

Основные результата работы изложены в следующих публикациях:

1. Штильмая М.И., Лакарова Е.В., Врудзь С.П. и др. Модифицированные сополимеры н-вкнилпирролидона с влтлгжияяялэвтл эффом, обладающие противовоспалительным и аналитическим действием // Репе-ние о выдаче авторского свидетельства по заявке 4821544/05(033140). - 1931.

2. Зтильхлн М.И., Ерудоь О.П., Дергузова о.!?'., Козлов (I.A., Лакаровэ Е.В., йшймзп н.М. 1Ч>ж>раствортю подимврйнэ модификатора биологически активных внсокомолекулярккх соединений па основе я-вк-тштрролидона // а Всесоюзная научно-техническая конференция " Актуальные проблемы производства кровезаменителей, консерваторов крови, гормональных 1фепарэтзв и оргвнотерапевтичэских препаратов Тез. докл.- М.- 1987.- с. 11.

i

3. Штильман М.И..Лакарова Ё.В.,Остаева Г.Ю. .Антипов М.В. Кммо-Ои-тизация белков на реакцио.нноспособных полимерах акриламида // 6 Всесоюзная конференция "Инженерная эизимологияТез.докл.-М.-1989.-

с. 10?,-107.

4. Лакарова Ё.В., Ярмыш М.П., Антипов М.В., Остэеза Г.Ю..Селиванова K.M. Модификация биологически активных веществ высокомолекулярными соединениями //' Всесоюзная конференция молодых ученых "Со-нпеМ'-нпно проблемы о<ргзнич»скоЯ химаи":Иркутск:ИрИ0Х. -1983.-с.262.

Б: Shtilman Ы.1. ,1-aitarova B.V. .Shashkova I.H. ,Teataa)cie A.M. Polymeria derivatives of biologioally active carboxilio solda // Non-Traditional methods of polymer synthesis ( Intern. Seainar, AJma-Ata;-1990),-Alma-Ata; Aoad. Soi.- 1990.- p, 143.

6. Лакарова E.B., Кисельгоф Е.Ю., Врудзь С.П., Георгкева M.П., (Зтильман М.И. Иммобилизация индометацина на водорастворимых nojiKMap-ных просителях // 2 Всесоюзное (Увещание "Биологически активные полимеры и полимерные реагенты для растениеводства" ; Тез. докл.- ( Звенигород 20 - 24 октября 1991 ). - М. - 1991. - с. 16.

7. Штильман М.И., {Пашкова И.М., Лакарова Е.В., Восканян П.С., Саркисян М.Б. Фитоактивные и лекарственные полклера на основа кислот цндсдьного ряда // 2 Всесоюзная конференция " Химия, биохимия Е фармакология производных индола " ( Тбилиси 1991.): Тез.докл.:Тби-.лиси, Министерство народного образования Республики Грузии.- 1991.-с. 123.

8. Chekalov А.К., Diœopoulou Ы., Lakarova E.V., TsatsaJcis A,H. By&rolisis kinetios étudiés oí indometaoin polymerio form // 2 Симпозиум по химии Греции и Крита ( 28.09.- 2.10.91, Афины ): Афицы.-1991.- с. 17-19,

9. Штильман М.И. .Лакарова Е.В. .Георгиева М.П. .Кисельгоф E.I). Иммобилизация индометацина на водорастворимых полимерных носителях // 9, Всесоюзной научный симпозиум " Синтетические полимер! мадацин-скогр назначения. Тез. докл.- Звенигород: РАН.- 1991.- с. 83.

10. Штильман М.И., Лакарова Е.В., Саркисян М.Б. Полимеры', содержащие галоидвлкильную группу, как носители биологически активных «арбоновых кислот // Деп. ВИНИТИ.- 1992,- N. 1418-В92. - 7 с.