Полимерные эфиры индометацина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

к . • к ' ' » *

И' ° ■' ■

Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт имени Д. И. Менделеева

На правах рукописи

ЛАКАРОВА ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПОЛИМЕРНЫЕ ЗФИРЫ ННДОМЕТАЦИНА

02.00.06.— Химия высокомолекулярных соединении

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1992

Г~ • -

Работа выполнена на кафедре химической тех; нологин пластических масс Московского химико-технологического института им. Д. И. Менделеева.

Научный руководитель — доктор химических наук, профессор М. И. Штильман.

Официальные оппоненты — доктор химических наук, профессор И. М. Паписов; доктор химических наук, старший научный сотрудник И. А. Ямскос.

Ведущая организация — Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН.

Защита диссертации состоится $_

1992 г. в 14 часов в ауд. КДП на заседании специализированного совета Д 053.34.02 в Московском химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева по адресу: 125190, г. Москва, А-190, Миусская пл., дом 9.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре МХТИ им. Д.- И, -.Менделеева.

Автореферат разослан с91992 г.

Ученый секретарь специализированного совета

Л. Ф. КЛАБУКОВА

*.с^ЧСТе''л - 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность пробленп. Успехи химии и технологии высокомолекулярных соединения открыли широкие возможности использования полимеров в различных областях, в том числе, в медицине, биотехнологии, сельском хозяйстве.

В этой связи следует отметить лекарственные полимеры, синтез и исследование которых интенсивно проводится в точение последних десятилетия. Однако, несмотря на значительные научные достиношт в этой области, лишь незначительное число полимерных лекарсгноышх веществ нашло реальное пркмештю. Во многих случаях остается порошенной задача создания практически ценных и безвредных полимерных депонированных форм низкомолекулярных препаратов. В первую очередь это относится к веществам, обладающим определэшшм побочным действием, недостаточной растворимостью в воде, псвипенноЯ склонностью к биодеградации, высокой токсичностью, которые могут быть устранен« при переводе лекарственного вещества в полимерную форму.

Именно такими недостатками обладает индоматацин - 1-(4-хлорбензол )-2-мэтал-5-метоксииндол-3-уксуснзя кислота - известное противовоспалительное средство, обладающее также анальгетическим и жа-ропоюяшицим действием. В настоящее время пропараты индомотацина выпускают в формах таблеток, гелей, мазей и т.п., представляющих собой нерастворимые е воде дозирующие гетерофазнне системы. Спектр использовашм этих лекрственных форм индоматецкна в значительной мере ограничен высокой токсичностью и ульцерогенным действием препаратов, а также отсутствием их растворимости в воде.

Создание водорастворимых форм с контролируемым выделением ин-дометацина позволило бы значительно расширить возможности его применения для лечения различных 'заболеваний как при наружном, так и при парентеральном введении.

С другой стороны, исследование условий синтеза и свойств водорастворимых полимерных форм индометэцина, особенностей выделения низкомолекулярного индометашша из полимерной системы в зависимости от строения и структуры последней и выявление взаимосвязи скорости выделения и биологической активности препаратов могли внести новые данные в теорию и практику лекарственных высокомолекулярные соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с Посгановле-

гаем ГКН? N. 371 аэ&З), планом работ по программе " Перспективнее материал;" ( раздел Полимергао материалы ) (18Э0), планом работ ш-улународногс сотрудничества Россия-Греция ( Протокол 4В ) на 1991 -1992 г.

Цэлыо piiOoT» является разработка доступных методов синтеза водорастворимых полимерных производных шэдомэтоцина с созданием 0v,o-совмостимых полимерных систем, исследование роакций полимеранало-гичных превращений, изучения свойств полученных полимеров, особенностей выделения кз mix биологически активного вещества в модельных условиях химического гидролиза, изучение пврыгчлоЯ биологической активности j: токсикологических хорэктергстик, выявление нртщипи-алышх nyv'H применения полученных полимеров.

оггсокти и мотолу исследования. В качество низкомолокуляряш биологически активных веществ били выбраны гетероциклические биологически активные кислоты группы кндола - индометацин и его анзлог-3-имдолилукгуснпя кислота и их солевые формы.

В качестве полимеров-носителой в работе использовал:! сополимеры н-Бштлш'рролидсна и аллилглицидилового эфира, ы-винилпирролвдо-на и ьииил-?-хлорзтилового эфира и окриламида и винкл-2-хлорэтило-пого эфира, которые по требовали перед взаимодействием с лигандаю дополнительного активирования и свойства которых могли регулироваться изменением строения и содержат« реакцяонноспособны] 3ECKbSE. .

Для решения поставленных задач кспользовдлясь современные фи зихо-хшяческие метода исследования: -спектроскопия, вискс

зиметркя, тонкослойная хроматография, нотенщ.омзтрия. элементны: анализ. Для обработки полученных данных применялись вычислительна техника, статистическая обработка результатов эксперимента.

Научная новизна работа■

Впервые синтегшровгни годоростворимые полимерные эфиры инло метацина с использованием в качестве полимерс.в-носителей сопол:и,:о ров N-ьяяилпирролялона с аллуф.рщдорвым ¡и ьдашл-г-хлорэтиловы эфирами и акриламкдп с вшглл^.-.-хлор^тцловим :0$яром.

Исследовано влияние.уолэьий -реакций на протекание взажодейг-.т вия икдомотацшэ в. сравнении о его -структурным аналогом З-индолш: уксусной КИСЛОТОЙ-Исолевых форм С ПОЛ7!.1Сф!ГуМИ носителями, оптк мизировзн процесс синтеза водорастворимых полимерных эфирог. с Л'

статочно высоким содержанием биологически активных веществ.

Изучены кинетические особенности взаимодействия этих биологически активных карбоновых кислот с выбранными полимерными носителями, определены термодинамические и кинетические параметры реакций.

Показано, что на процесс гидролиза полимерных эфаров индоме-тащша существенное влияние оказывает молекулярная масса полимэра и количество введенного в него биологически активного вещества.

Установлено, что полимерные эффн индометацина обладают достаточной биологической активностью и пролонгированным характерам выделения лекарственного вещества.

Практическая значимость работу.

Первичными биологическими испытаниями показана перспективность синтезированных водорастворимых полимерных эфиров индсматецина как препаратов противовоспалительного, анадьгетического и каропонихаю-щего действия с контрол!фуемым выделением . биологически активного вещества. . .

Апробация работы.

Результаты работы докладывались и обсуждались: на Всесоюзных Совещаниях "Синтетические полимеры медицинского назначения"(Нальчик 1987, Звенигород 1991), 3-м Всесоюзном совещании "Водорастворимые полимеры и их применение" (Иркутск 1987), Всесоюзной конференции молодых ученых "Современные проблемы органической химка" (Иркутск 1989), Международном семинаре "Нетрадиционные методы синтеза полимеров". (Алма-Ата .1990), 2-й Всесоюзной конференции " Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси 1991), Международной конференции по химии Греции и Крита ( Афины 1991 ).

Публикации. По материалам работы опубликовано 9 печатных работ, получено положительное решение по заявке на авторское свидетельство.

Объем и, структура работы. Диссертация изложена на /э^- страницах машинописного текста, состоит из Введения (1глава) и 3-х глав, содержит ^6 рисунков, 8 таблиц, список литературы из.172 наименований отечественных и зарубежных авторов.

В обзоре литературы (2 глава) обсузщены дшпшо, касающиеся получения полимерных производных различных биологически активных карбоновых кислот и создания депонированных лекарственных форм индометацина. ■

3 Глава посвящена обсуждению полученных результатов, описании свойств полученных полимерных эфиров индометацина и возможным областям их применения.

В 4 глава приведены характеристики исходных реагентов и методики проведения экспериментальных исследований.

В работе дано приложение, содержащее результаты первичных биологических исследований получешшх полимерных эфиров индометацина.

ПОЛУЧЕНННЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Ь. Объекты исследования.

В основу синтеза водорастворимых полимерных эмиров индометацина была положена модель лекарственного полимера Рингсдорфа-Коточс-ка, представляющая собой макромолекулярную систему, содержащую г виде боковых заместителей остатки низкомолекулярных лекарственных веществ, связанных с основной цепью иолимэра-носителя гидролитически лабильными связями, и группы, придающие ей растворимость в воде.

Учитывая, что карбоновые кислоты, использованные в данной работе, содержат объемные ароматические группировки,оказывающие сильное пространственное влияние и лиофобизующео действие на соответствующее полимерные производные, снижая их реакционную способност! в полярных растворителях, было рассмотрено влияние на протеканж реакций строения соответствующих кислот и полимерных носителей.

В качестве полимеров-носителей для биологически активных кар боновых кислот индольного ряда были выбраны сополимеры н-винилютр-ролидона и акрилэмида с реакциошюспособными эпоксидными и активированными хлорэтильными группами. Выбор таких носителей был обоснован рядом причин: наличие Соковых пирролидоновых и амидных групп обладающих достаточно высокой солюбилизирующей способностью, позволило регулировать растворимость полученных полимерных эфиров; использование в качестве сомономеров аллилового и простого ьиниловоп эфира позволило получать продукты с регулируемой молекулярной мае сой, практически не содержащие высокомолекулярных фракций .образую цие раствори с ограниченной вязкостью, не требующие дополнительног активирования и позволяющие получать водорастворимые полимеры индо метацина с достаточно высоким содержанием биологически активног вещества.

В таблице 1 приведены основные свойства использовавшихся поли моров-носителей:

Таблица 1.

Свойства использовавшихся сополимеров и-винилпирролидон-ал-лилглицидиловый эфир (НВП-АГЭ), и-винилпирролидон- винил-2-хлорэтиловый эфир (НВП-ВХЭЭ), акриламид- винил-2--хлорэтило-вый эф!ф (АА-ВХЭЭ)

Сополимер Содержание актив1шх групп,МОл.Ж тц.Дл/г (да. 25°С) мн, тыс. тыс.

ИВП-АГЭ 11,2 0,35 18,3 9,1

Ш1-ВХЭЭ 10,0 0,30 19,1 9,0

М-ВХЭЭ 9,98 0,25 15,0 7.5

Растворимость по группам

о < /р

растворителей,(кДж/м )

-26,40 -48,01

2.Синтез полимерных эфиров.

Реакцию сополимера и-виншширролццопа и аллилглицидилового эфира с биологически - активными карбоновыми кислотами проводили в среде Еысокополярного растворителя (диметилформамида), в котором реакция образования сложных эфиров с участием эпоксида и карбоновой кислоты протекает с высокой скоростью и, в заметной мера, не осложняется побочным взаимодействием эпоксидных и образующихся в процессе реакции гидроксильных групп.

Для получения полимерных эфиров взаимодействием полимеров,содержащих звенья винил-2-хлорэтилового эфира, с солями карбоновых кислот в качестве растворителя был использован дшетилсульфоксид, хорошо растворявший компоненты реакционной смеси и продукта реакции.

Реакции проводили в отсутствии катализаторов.

При проведении реакции в среда диметилформамида методами по-тенциометрического титрования, УФ-спсктроисошш и тонкослойной хроматографии была исследовала возможность протекания побочных декяр-боксилирования и отщепления остатка 4-хлорОензойной кислоты от ил-дометацина при температурах реакции и в присутствии примесей дт;метиламина и воды,которые могут, в принципе, содержаться в пспользул-мом растворителе.

Полученные результаты свидетельствовал" о достаточно шсогой устойчивости индометацииа в используемом диапазон«; тсмпорятур (не

вше 373К) к об отсутствии его специфического взаимодействия ( звеньями полимора-носителя.

Для оценки роли побочных процессов,, которые могут протекать случае использования в качестве растворителя диметилсульфоксида, первую очередь, била исследована возмяяость протекания декарбокга лирования соли кислоты. Как било выяснено серией опытов по нагрев: гаш калиовой соли иидометацина в сроде сухого диметилсульфоксида отсутствии полимера, степень декэрбоксилирования при Т=383К за : часов не превышала 1?. Не наблюдалось в данном случае и побочно: взаимодействия галоидсодержащей группы с растворителем.

Вклад возможного дисперсионного взаимодействия использовавши ся полимеров- носителей с индометацином исключался длительной оке ракцией и диализом прртив дистиллированной воды не вступившего реакцию иидометацина (или его соли).

Общие схемы реакций можно представить следующим образом: Р.СООН

А* • ■ ,-й-» ■ (-(^"СЙ"» ■ ,, ,-М-« | • —СН^—СН— • • ,-СН2~СН-«««

СН2 . СНз СН2

О 0 0

9"г ™2 К

^ бн-он сн:о

СН^ СНд-ОСОЯ СН2 исоок

В» 1« М— • ■ (- СН2-(1Н -»I •-* , ■М—. |. -СЕр-СН-,,, —СН^—СН -.,

I

о

СН2 сн^ СН2

я^сх с^-осои сн^а

где: И = -СН2-СН- (для Л и В), -СИ^Н- (для В)

II с^о

о

с=о на,

II

!

1=0

н

(кидометацин) (З-индолилуксусна)!

^^ киолотя)

С1

Состав полученных полимерных производных контролировали УФ-спектроскопически (\,ах = 240 и 320ш - для нвдометащша и 269нм -для 3-индолилуксусной кислоты), а такта методом потенщккотрическо-го. титрования по количеству низкомолзкулярного лигзнда, по вступившего в реакции.

Было показано, что на протекание взаимодействия выбрашшх полимеров с биологически активными карболовым;! кислотами и их солпа существенно влияют условия проведения рэакщп! - температура й время процесса, концентрация и соотношение исходных реагентов. Иослздова-Ш19М влияния на протокакие реакций этих факторов был;', определейы оптимальные условия их проведения,- при которых- образовывались водорастворимые полимерные схГиры с достаточно высоким содераатгем ин-дометацина (до 20 масс.%). Введение в полимеру большего количества биологически активного лигандэ ухудшало их растворимость в воде.

Исследование кинетики взаимодействия выбранных полимеров-носителей с индометацином и З-индолилуксусчой кислотой и их солями показало заметное отличие в протекании реакций, по-видимому, определяемое рягшгшем л их механизмах.

Так, Ои.по обнаруке}го, что при проведении реакции с участием полимеров с хлорэтильннми группами- и, солей кислот наблюдалось замедление процесса с глубиной протекания реакции, что, вероятно,связано с уплотнением макромолекулярного клубка, известным для случаев введения лиофобннх заместителей в полимеры, лнофнльше по отношения к используемому, растворителю.

В случае эпоксидсодеркащего полимера этот процесс усложнялся известным автокаталитическим ускорением реакции за счет появления в системе гидроксильных. групп. В этом случае - значения эффективных констант скорости реакции проходили-через максимум.

Исследование реакционной способности индомотвцина при взаимодействии с различили полимерами в сравнении с его аналогом - 3-ин-долилукоусной кислотой показало, что' при .использовании эпоксидсо-держащего носителя более реакционноспособной была более сильная кислота (3-индплилу:ссуснэя), а. в случае хлорэтилсодержащего полимера - более слабея кислота (индометацин);

3. Исследование полимерных 'эфиров индометацина..

Получении? • полимерные эфиры; индометацина лредставлялй собой тоякодисперснно порошки светло-кремового цвета, в отличие от низкомолекулярного индометацина, хорошо растворимые в' воде. Отсутствие в

них примесей свободного низкомолекулярного биологически активного вещества контролировали методом тонкослойной хроматографии. Содержание активного вещёства определяли УФ-спектроскопически.

, Учитывая, что.биологическое действие полученных полимеров проявлялось за счет выделения из них низкомолекулярного биологически активного лиганда,был изучен процесс химического гидролиза полимерных ефиров индометацина, в определенной мере моделирующий их поведение в реальных условиях.

Изучение гидролиза полимерных эфиров индометацина проводили при 323К в среде буферов в диапазоне рН 1,68-12,31, определяя количество выделившейся кислоты методом тонкослойной хроматографии При использовании элюента метанол-хлороформ (2:8) на хроматограммах наблюдалось четкое уединенное пятно индометацина (в^0,68), количественно оцениваемое в соответствии с калибровочной зависимостью.

Прбочное выделение п-хлорбензойной кислоты имело место лишь в случае1 проведения' реакции в сильно щелочных средах через 5-6 часов ' после начала процесса.

• Исследование гидролиза в ряду синтезированных полимеров позво-■ лило бцявить влияние на процесс гидролиза их строения, в частности, молекулярной массы, количества введенных в полимер остатков биологически активной карбоновой кислоты, типа спейсера между остатком кислоты и полимерной цепью и характера лиофилизующей группы.

Поскольку определенные значения констант скорости реакции(рас-читатше по' уравнению первого порядка для кислой и нейтральной среды и' но уравнению второго порядка для щелочной среды) не' оставались постоянными с глубиной процесса, для обсуждения полученных результатов были использованы значения эффективных констант скорости реакции, соответствующие начальным моментам реакции (кЭф).

Определение значений энергий активации процесса гидролиза различных полиморов показало, что во всех случаях они лежали в пределах 71-79 кДж/моль (рН 12,31; 293-323К) и соответствовали известным значениям для процессов гидролиза сложных эфиров, протекающих в кинетической области.

Исследование гидролиза при различных значениях рН показало,что величины началышх скоростей реакции гидролиза в щелочных средах значительно превышали величины началышх скоростей реакций в нейт-1>:тлап л кислых средах.

У.зучонис влияния па процесс гидролиза молекулярной массы (на

примере полимерных эфиров шдометацина на основе сополимера N-ви-нилпирролидона .и аллилглицидилового эфира с одинаковым содержанием активного вещества) показало, что при повышении молекулярной массы, начиная с определенного ее значения (1^=0,4 дл/г) наблюдается снижение значений эффективных констант скорости гидролиза, очевидно, . определяемое известным повышением компактности макромолекулярного клубка с увеличением молекулярной массы.

Определенным образом влияло на гидролиз водорастворимых полимерных эфиров и количество введенных в них боковых ароматических заместителей. Было показано, что значения 'эффективных констант скорости гидролиза при всех значениях рН увеличивались с уменьшением содержания остатков кислоты,введенных в полимер. По-видимому,причиной этого являются 'возмогзше пространственные затруднения, -определяющиеся объемными остатками кислоты, и компактизация макромолекулярного клубка полярного полимера в водной срэдо при вводелии в него большого количества гидрофобного лиганда.

Было отмечено, что гидролиз'протекал быстрее при увеличении длины и полярности спейсера ( при переходе от производного сополимера аллилглицидиловогс* эф!тра к сополимеру Еинил-2-хлорэтллового эфира) и при переходе от сополимера м-вшилпирролидона к сополимеру акриламида, что, очевидно, определяется большей доступностью гидро-лизуемой группы в данных случаях.

Некоторые из полученных результатов приведены в Таблице 2.

4.Биологичеекая активность.

Биологическое исследование полученных полимерных производных. индометацина в опытах in vitro и .в опытах на животных показали сни-' жение уровня острой токсичности при переходе к полимерной форме на фоне соизмеримой или более высокой активности ^голимерных форм в стандартных биотестах на противовоспалительное и анальгетическое действие индометацина. Показано пролонгированное выделения препарата из его ттслимерных форм.

Таблица 2

Кинетические•параметры гидролиза полимерных эфкров ындоштацина

(Температура 323К, рН=12,31)

Гидролизуемый полимерный эфир -

Тип полийера--носйтеля Содерваниэ звеньев шшшир-роладона (акриламида), мол. а Содержание звеньев с остатками . индометацина. мол. % * '^пр* дл/г о ** . кэф • л/моль.сек

11ВП-АГЭ 8Я,8 5,7 0,35 0,052

КВП-ВХЭЭ • ' 90,0 4.8 0,30 0,019

АА-ВХЗЭ 90,1 4,3 0,25 0,029

* Определена для полимера-носителя (ДМСО, 25°с, 0,5 г/дл). ** Найдены для начальных моментов реакции.

ВЫВОДЫ

1. Взаимодействием с сополимерами н-винилпирролидона и акрил-амида, содержащими реакционноспособные эпоксидные и активированные хлорвтапыше группы, синтезирован ряд ранее не. описаншх водорастворимых полимерных эфиров ивдометацина с высоким содержанием активного вещества. ...

2. Исследованием влияния на процесс взаимодействия индометаци-на с выбранными сополимерами температуры, и времени реакции, концентрации и соотношения исходных реагентов выявлены'условия, позволявшие получать водорастворимые полимерные зфири с наибольшим- содержанием биологически активного вещества.

3. Изучением кинетики взаимодействия индометацина с реакцион-носпособными сополимерами и-винмлпирролидона и акриламида в среде полярных растворителей установлен факт замедления процесса с глубиной его протекания, обусловленный псевдоглсбулизацкей макромолеку-л/фного клубка. • • • •

4. Установлено, что химичэскиЯ гпдрэдпз полялерних эмиров ип~ долетатзза протекает мэдлэннее при увеличении содержания в полимерной системе гадрофобтйл остатков биологически активного лигэнда.по-Екпенкл молекулярной массы nosnvopn, умепьпттх длины бокового сяейсера и переходе от сспотикеров акрилжпдэ к сополимерам н-ви-кплпкрролидспа.

5. Первпчныкя биологическими испытания?«! показано, что' полимерные форка и-здскетацшто обладают более низкой острой токсичностью при сспсставпмом илi более высоком уровне противовоспалительного-я анальгэтэтеского действия, чем у НЕЗКОмоленулярного лекарственного вещества, и характеризуются пролоппфопаняым характером выделения индсметацина из полимерной систега.

Основные результата работа изложены в следующих публикациях:

1. Штилшан МЛ!., Лагсарова Е.В., Брудзь С.П. и др. Модифицированные сополимеры к-вишширролидоаа с оллилглицняилоеым эфиром,обладающие противовоспалительным и анальггтическим действием // Решение о выдаче авторского свидетельство по заявке 4821544/05(033140). - 19Э1.

2. Штильузн М.И., Брудзь С.П., Дергунова О.Н., Козлов A.A., Лакарзва Е.В., Шлимак В.М. Водорастворимно полимерные модификаторы биологически актш?ных Еысокомолекуляр1шх соединений на основе н-бя-1шлпирролидона // 3 Всесоюзная научно-техническая конференция " Актуальные проблемы производства кровезаменителей, консерваторов крови, гормональных препаратов и органотерапевтических препаратов Тез. докл.- М.- 1987.- с. 11.

t

3. Штильман М.И..Лакарова Е.В.,Остаева Г.Ю..Антипов М.В. Иммо-би.тазгишя белков но реакционносгюсобных полимерах акриламида // 6 Всесоюзная конференция "Инженерная энзимология":Тез.докл.-М.-1988.-с. 1GS-507.

4. Лакарова Е.В., Ярмнш M.D., Антипов М.В., Остаеза Г.Ю.,Сели-вяном K.M. Модификация биологически активных веществ высокомолекулярными соединениями // Всесоюзная конференция молодых ученых "Со-вре-MvwnjG проблемы органической химии":Иркутск:ИрК0Х.-1938.-с.262.

Shtilman U.I..iAkarova E.V..Shaahkova I.H..Tsatsakia А.Ц. Polymerie derivatives of biologioally active oarboxilin aoida // Hori-Traditional methods of polymer synthesis ( Intern. Seminar, Alpi3-Ata;-1930),-Alma-Ata; Aoad. Soi.- 1990.- p. 143.

6. Лакарова E.B., Кисельгоф Е.Ю., Брудзь С.П., Георгиева Ц.П., Штильман М. И. Иммобилизация индометацина на водорастворимых полимерных носителях // 2 Всесоюзное Совещание "Биологически активные полимеры и полимерные реагенты для растениеводства" : Тез. докл.- ( Звенигород 20 - 24 октября 1991 ). - И. - 1991. - с. 16.

7. Штильыан М.И., [Пашкова И.М., Лакарова Е.В., Восканяа П.С., Саркисян U.E. Фнтоактивные и лекарственные полк,юры на основе кислот цндольного ряда // 2 Всесоюзная конференция " Химия, биохимия к фармакология производных кндола " ( Тбилиси 1991. ): Тез.докл.:Тби-лиси, Министерство народного образования Республики Грузии.- 1991.-р, 123.

8. Chekalov А.К., Dimopoulou I!., Lakarova E.V., TsatBakie A.M. Hydrolisis kinetics utudiea of Indometacin polyaerio form // 2 СИМПОЗИУМ no химии Греции и Крита ( 28.09.- 2.10.91, Афины ): А$ины.-1991.- с. 17-19.

9. Штильыан М.И..Лакарова Е.В..Георгиева Ы.П..Кисельгоф Е.Ю. Иммобилизация индометацина на водорастворимых полимерных носителях // в, Всесоюзный научный симпозиум " Синтетические полимеры медицин-скогр назначения п: Тез. докл.- Звенигород: РАН.- 1991.- с. 83.

10. Штильман М.И., Лакарова Е.В., Саркисян М.Б. Полимеры, содержащие галоидалкильную группу, как носители биологически активных карбоновых кислот // Деп. ВИНИТИ.- 1992,- N. 1418-В92. - 7 с.