Синтез индометацина и его аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Методы синтеза индометацина и его аналогов.

1.1. Синтезы на основе 2-(5-метокси-2-метил-1Я-индолил-3)уксусной кислоты.

1.2. Синтезы на основе замещенных коричных кислот.

1.3. Синтезы с помощью реакции Фишера.

1.3.1. Синтез на основе 4-нитрофенилгидразина и левулиновой кислоты.

1.3.2. Синтез на основе 4-метоксифенилгидразина и 2,5-гександиона.

1.3.3. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразина и левулиновой кислоты.

1.3.4. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразина и эфиров 2-(2-оксопропил)малоновой кислоты.

1.3.5 Синтез на основе 4-метоксифенилгидразина и 5-нитро-2пентанона.

1.3.6. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразина и 5-гидрокси-левулиновой кислоты.

1.3.7. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразонов и левулиновой кислоты.

1.3.8. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразидов и левулиновой кислоты.

1.4. Синтезы на основе замещенной 3-(3-метоксифенил)-4-оксопентановой кислоты.

1.5. Синтезы на основе производных индолина.

1.6. Синтезы на основе 2-[2-метил-5-метокси-1-(4-нитробензоил)-1Я-индолил-3]уксусной кислоты.

1.7. Синтезы на основе 2-метил-5-метокси-1Я-индола.

1.8. Синтезы на основе 2-метил-5-метокси-1Я-индол-3-карбоновой кислоты.

1.9. Синтезы на основе 4-амино-3-(2-гидроксифенил)пентановой кислоты.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Новый способ получения индометацина.

2.2. Синтез аминопроизводных 2-метил-(1Я-индолил-3)уксусной кислоты.

2.2.1. Ншрование 2-метил-(1Я-индолил-3)уксусной кислоты.

2.2.2. Синтез 2-(2-метил-5-нитро-1Я-индолил-3)уксусной кислоты на основе 4-шггрофенилгидразина.

2.2.3. Синтез 4-, 5- и 6-(ацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3-уксусных кислот по реакции Фишера.

2.2.3.1. Синтез 2-[5-(ацетиламино)-2-метил-1Н-индолил-3]уксусной кислоты.

2.2.3.2. Синтез 2-[4- и 6-(ацетиламино)-2-метил-1Н-индолил-3]уксусных кислот.

2.3. Синтез ацилъных и других производных 2-(4-, 5- и 6-амино-2метил-Ш-индолил-3)уксусных кислот по аминогруппе.

2.4. Попытка получения 7-замещенных производных 2-метил-1Яиндолил-3-уксусной кислоты.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Одним из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов является индометацин (2-[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1Я-индолил-3]уксусная кислота):

Он находит применение при лечении ревмокардита, инфекционного полиартрита, остеоартрита, болезни Бехтерева и других заболеваний, сопровождающихся воспалением [1].

Впервые индометацин был получен Л.Сарретом [2].

Недостатком многих известных способов получения индометацина является наличие стадии ацилирования по индольному атому азота, которое, как правило, требует предварительного активирования атома азота, проводимого щелочными металлами, их гидридами, что приводит к усложнению процесса. В связи с этим представляет большой интерес поиск новых методов получения индометацина, лишенных указанного недостатка.

Известна также высокая ульцерогенная активность индометацина, препятствующая его длительному применению, препарат противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других язвенных процессах в желудке и кишечнике. В связи с этим представляет большой интерес 1 поиск аналогов индометацина, обладающих столь же высокой противовоспалительной и анальгезирующей активностью при меньшей токсичности.

В свете выше сказанного целью настоящего исследования явилось:

1. Разработка нового способа получения индометацина.

2. Синтез аналогов индометацина, содержащих в бензольной части молекулы вместо метоксигруппы замещенную аминогруппу при свободном положении 1.

В результате проведенного исследования нам удалось показать, что при получении индометацина в реакцию Э.Фишера можно вводить 2-(4-метоксифенил)-2-(4-хлорбензоил)-1-гидразосульфонат натрия. Последний легко образуется при ацилировании 2-(4-метоксифенил)-1-гидразосульфоната натрия по Шоттен-Бауману.

СН3оУ >NH-NH-S03Na ^-^-CCO // W^q Na

CH3COONa 3 \—/ | 3

4-С1-С6Н4-СО

Далее мы показали, что синтез индометацина может быть осуществлен без предварительного выделения гидразона: ОСН3

СН3-СО-(СН2)2-СООН 3 -п-СН2"СООН kv^J СН3-СООН; нсоон

I I

N-NH-S03Na 4-С1-С6Н4-СО

4-С1-С6Н4-СО

Таким образом, удалось при синтезе индометацина исключить неприятную стадию активации индольного азота щелочными металлами или их гидридами.

Нами осуществлен синтез ряда аналогов индометацина, отличающихся от последнего наличием в бензольном кольце вместо метоксигруппы замещенной аминогруппы при свободном положении 1. Отличительной особенностью этих синтезов является использование в качестве исходных соединений в реакции Э.Фишера К-(3-гидразинофенил)ацетамида и Ы-(4-гидразинофенил)ацетамида.

NHCOCH. l.NaN02 + HCl

2. SnCl2 + HCl

NH,

NHCOCK,

NH-NH, snci:

CH3-CO-(CH2)2-COOC2H5

V2

CH3COOH

1. X = O; R = 4-Cl-C6H4, CH3, C6H5, C6H5-CH2

2.X = 0, S; R = C6H5NH R' = 4-HO-C6H4 8

Обзор литературы посвящен методам получения индометацина и некоторых его аналогов. Результаты проведенного эксперимента изложены в главах «Обсуждение результатов» и «Экспериментальная часть». В работе применена сквозная единая нумерация соединений в пределах всех глав, при этом номера соединений в главах 1, 2 и 3 соответствуют друг другу.

Названия соединений даны в соответствии с номенклатурой IUPAC с привлечением компьютерной программы «ACD/ IUPAC Name Pro» из пакета «ACDLabs».

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый способ получения известного медицинского препарата индометацина, отличающийся меньшим числом стадий по сравнению с описанными в литературе и хорошим выходом.

2. Разработан способ получения этил 2-[5-(адетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3] ацетата, основанный на циклизации 4-ацетиламинозамещенного фенилгидразона этиллевулината

3. Разработан способ получения этил 2-[6-(ацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3] ацетата и этил 2-[4-(ацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3] ацетата, основанный на циклизации 3-ацетиламинозамещенного фенилгидразона этиллевулината

4. На основе полученных соединений синтезирован ряд производных по аминогруппе - аналогов индометацина, представляющих интерес для изучения их биологической активности:

- ациламинопроизводные: 2-{2-метил-4-, 5- и 6-[(4-хлорбензоил)амино]-1 Я-индолил-3}уксусные кислоты, 2-[4-, 5- и 6-(бензоил амршо)-2-метил-1Я-индолил-3]уксусные кислоты, 2-[5-(ацетил- и фенилацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3]уксусные кислоты;

- основание Шиффа: 2-{[5-(2-гидроксифенил)метилиден]амино-2-метил-1 Я-индолил-3} уксусная кислота;

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, в 2-х частях. Часть I. Вильнюс 1994. - 544 с.

2. Sarret L.H., Shen T.Y., Winderholz Т.В., et.al. Non-Steroid Antiinflammatory agents. // J.Am.Chem.Soc. 1963. - Vol. 85, N. 3. -P.488-489.

3. Pat. 3488731 (U.S.), МКИ C07d 27/56. (3-Haloalkyl esters of 3-indolylacetic acids. /Sletzinger M., опубл. 6.01.70. // C.A. 1970. - Vol. 72. -P66817q.

4. Pat. 1555403 (Fr.), МКИ C07d//C07c. Preparation d'acides indole-acetiques a partir d'acides nitrovaleriques et produits obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 9.03.67. // C.A. 1970. - Vol. 72. -P78868v.

5. Pat. 1555373 (Fr.), МКИ C07d7/C07c. Procede de preparation d'acides 3-indolyliques a partir des O-nitrocinnamates, et produits intermediaires obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 24.01.68. // C.A. 1970. -Vol. 72.-P55250y.

6. Pat. 3397211 (U.S.), НКИ 548-501. Process for preparing 3-indolyl acetic acids. /Gal G„ опубл. 13.08.68. //C.A. 1968. - Vol. 69. -P106549a.

7. Pat. 3336194 (U.S.) НКИ 514-234. Indolyl acid amides. /Tsung-Ying Shen, опубл. 15.08.67. C.A. - 1968. // Vol. 68. -P29596p.

8. Pat. 3467669 (U.S.), МКИ C07d 27/56. Substituted-l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acids. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 16.09.69. // C.A. 1969. - Vol.71. -P123235r.

9. Pat. 3518280 (U.S.), МКИ C07d 27/56. 1-p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxyindole-3-malonic acid derivatives. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 30.06.70. // C.A. 1970. - Vol. 73. -P130881f.

10. Pat. 3449364 (U.S.), МКИ C07d 27/56. 1-p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-(2'-nitroethane)-indole. /Chemerda J.M., Sletzinger., опубл.1006.69. // C.A. 1969. - Vol. 71. - P61204g.

11. Pat. 3489765 (U.S.), МКИ C07d 27/00. l-p-Chlorobenzoyl-2-aldehydo-3-indolyl acetic acid derivatives. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл.1301.70. // C.A. 1970. - Vol. 72. -P78871r.

12. Pat. 3522272 (U.S.), МКИ C07d 27/56. Intermediates for the preparation of l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3-indolylacetic acid compounds. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 28.07.70. // C.A. 1970. - Vol. 73. - P120498x.

13. Pat. 3770752 (U.S.), МКИ C07c 103/30; C07d 31/44, 63/16. Process for producing N^acylated phenylhydrazone compounds. /Yamamoto H., Nakao M., опубл. 6.11.73. // С.A. 1975. - Vol. 82. - P125273r.

14. A.C. 162230 (ЧССР), МКИ C07c 53/08. Zpusob vyroby kyseliny l-(p-clilorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyloctove. /Fisnerova L., Nemecek О., опубл. 15.02.76. //РЖХим. 1977. -№24. -ОЮ8П.

15. Патент 543344 (СССР), МКИ C07d 209/28. Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты. /Коза И., Коваш В., опубл. 10.03.77.

16. Pat. 1555402 (Fr.), МКИ C07d//C07c. Preparation d'acides 3-indolyliques a partir d'acides phenyl-levuliniques et produits intermediaires obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M, опубл. 9.03.67. // С.A. 1970. - Vol. 72. -P55253b.

17. Pat. 1555374 (Fr.), МКИ C07d//C07c. Procede de preparation d'acides 3-indolyliques a partir de nitro-benzaldehydes et produits intermediaires obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 24.01.69. // C.A. 1970. -Vol. 72. - P90278k.

18. Pat. 1555404 (Ft.), МКИ C07d//C07c. Preparation d'acides 3-indolyliques a partir de nitrophenylacetones et produits obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 24.01.69. // С.A. 1970. - Vol. 72. - P55255d.

19. Pat. 1555401 (Ft.), МКИ C07d//C07c. Preparation d'acides 3-indolyliques a partir d'acides a-dialcoxy-valeriques. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 24.01.69. // С .A. 1970. - Vol. 72. -P55252a.

20. Pat. 3390154 (U.S.), НКИ 548-501. Process for preparing 3-indolyl acetic acids. /Gal G., опубл. 25.06.68. // C.A. 1968. - Vol. 69. - P67217u.

21. Pat. 3509172 (U.S.), МКИ C07d 27/38. a-l-p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolinyl acetic acid. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 28.04.70. //C.A. 1970. -Vol. 73. -P98791p.

22. Pat. 1534460 (Fr.), МКИ C07d. Procede de fabrication d'acides alpha-(l-aroyl-3-indolyl)-alcanoi'ques. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 17.06.68. // C.A. 1969. - Vol. 71. -P70488e.

23. Pat. 1534327 (Fr.), МКИ C07d. Nouveau procede pour la preparation d'acides l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3-indolylacetiques. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 26.07.68. // C.A. 1969. - Vol. 71. -P81174a.

24. Pat 3517028 (U.S.), МКИ C07d 27/56. l-Benzoyl-2-methyl-3-indolylacetic acid derivatives. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 23.06.70. // C.A. -1970.-Vol. 73. -P55969k.

25. Pat. 3457275 (U.S.), МКИ C07d 27/56. l-(p-Clilorobenzoyl)-2-methyl-3-indolylcarboxylyl halides and derivatives. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 22.07.69. // C.A. 1969. - Vol. 71. -P91298h.

26. Pat. 3551476 (U.S.), МКИ C07c 101/18. 3-(Hydroxyphenyl)-4-aminovalerates. /Sletzinger M., Gal G., опубл. 29.12.70. // С.A. — 1971. — Vol. 75.-P5695p.

27. Kleemann A., Engel J. Pharmazeutische Wirkstoffe. Synthesen, Patente, Anwendungen. Stuttgart - New York: Georg Thieme Verlag, 1982. - 1040 P

28. Пакетт JI. Основы современной химии гетероциклических соединений. М.: Мир.- 1971.-352 с.

29. Жунгиету Г.И., Будылин В.А., Кост А.Н. Препаративная химия индола. Кишинев: Штиинца. 1975. -264 с.

30. Pat. 1544381 (Fr.), МКИ C07d. Procede de preparation de nitro-indoles. /Carey D.J., Gal G., Sletzinger M., Reinhold D.F., опубл. 31.10.68. // C.A. -1969. Vol. 71. -P124232n.

31. Corey E.J., Tramontano A. Total Synthesis of the Quinonoid Alcohol Dehydrogenase Coenzyme (1) of Methylotrophic Bacteria. //J.Am.Chem.Soc. 1981. -V. 103. - P. 5599.

32. Фирц-Давид Г.Э., Бланже JI. Основные процессы синтеза красителей, М.: Изд-во ин. лиг-ры, 1957. 382 с.

33. Суворов Н.Н., Мамаев В.П., Родионов В.М. Синтез производных индола из арилгидразонов (реакция Э.Фишера). // В сб. «Реакции и112методы исследования органических соединений», кн. 9. М.: Госхимииздат, 1959. - 382 с.

34. Серрей А. Справочник по органическим реакциям. М.: Госхимиздат. 1962.-300 с.

35. Ochiai Е., Takahashi М., Tamai Y., Kataoka Н. Eine neue Synthese von 3-Indolessigsaure-Derivaten. //Chem. and Pharm. Bull. 1963. - N 11. - S. 137-138.