Синтез и свойства новых производных индометацина и других ауксинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Яманушкин, Павел Михайлович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2010
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ЯМАНУШКИН Павел Михайлович
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОМЕТАЦИНА И ДРУГИХ АУКСИНОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
? / --л
4855790
На правах рукописи
ЯМАНУШКИН Павел Михайлович
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОМЕТАЦИНА И ДРУГИХ АУКСИНОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет имени Л.Н. Толстого» .
Научный руководитель:
доктор химических наук Кравченко Дмитрий Владимирович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук Балакин Константин Валерьевич
кандидат химических наук, доцент Блохин Игорь Васильевич
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования «Российский Химико-технологический
университет имени Д.И. Менделеева»
Защита диссертации состоится « И»» февраля 2011 г. » часов на
заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г. Москва, ул. Малая Калужская, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет им. А.Н. Косыгина».
Автореферат разослан «З-?» декабря 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета профессор
Кильдеева Н.Р.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Одним из наиболее актуальных направлений развития отечественной фармацевтической отрасли является разработка инновационных лекарственных препаратов. В этой связи производные индола являются важными и интересными объектами исследования. В большой степени это объясняется разнообразной биологической активностью производных индола и их широким распространением, как в животном, так и в растительном мире.
Ярким представителем этого ряда соединений является индометацин - (1Н-индол-3-ил)уксусная кислота, содержащая в качестве функциональных заместителей 2-метил-, 5-метокси- и 1-(4-хлорбензоильный) радикалы. В настоящее время индометацин применяется как одни из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов, является неселективным ингибитором циклооксогеназ 1 и 2, и обладает выраженной анальгезирующей активностью. Также, одним из известных отечественных лекарственных препаратов, содержащих индольное ядро, является этил 6-бром-4-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометил-Ш-индол-3-карбоксилат или Арбидол, проявляющий иммуностимулирующее действие и специфически подавляющий вирусы гриппа А и В.
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества, что не удовлетворяет потребностей профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для Лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств.
Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противовирусных препаратов, в особенности, обладающих высокой активностью и низкой токсичностью.
Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого, а также в рамках выполнения гранта РФФИ (№ 04-03-96701) и в рамках договоров о научно-исследовательской работе с ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г.Химки, Московская обл. (2006-2008 гг.).
Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза новых производных индометацина и ауксинов, содержащих различные функциональные группы в положениях 1, 2, 4, 5 и 6, оказывающих сильное влияние на фармакологические свойства, а также изучение биологическ"" активности полученных соединений.
Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые изучены реакции бромирования индометацина с использованием N-бромсукцинимида в качестве бромирующего агента, а также реакции гидролиза и нуклеофильного замещения атома брома 2-бромметильного фрагмента. Найдены условия селективного получения 4-бром- и 2-бромметил производных индометацина. Разработаны методы синтеза новых дибромпроизводных индометацина и TV-алкилированных ауксинов на их основе. На примере азотосодержащих функциональных групп, изучены способы введения различных заместителей в молекулы полученных соединений. Предложены методы синтеза индольного ядра содержащего электроноакцепторные группы в бензольном кольце, а также методы функционализации полученных производных. Используя разработанные методики, синтезирована серия новых, ранее не описанных производных ауксина, содержащих различные функциональные группы в положениях 1,2, 4,5 и 6
Методами ЯМР спектроскопии ('Н, I3C, 2D), РСА и высокоэффективной жидкостной хроматографии (LC-MS) доказано строение полученных соединений. Предложены механизмы протекания исследуемых процессов. Оптимизированы условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты.
Для отдельных соединений была обнаружена противовирусная активность в отношении вирусов гриппа А, гриппозной пневмонии и гепатита С.
Положения, выносимые на защиту:
• многостадийные методы синтеза и функционализации производных индола, содержащих 5-гидрокси и 3-индолилуксусные фрагменты;
• доказательство строения всех синтезированных соединений;
• исследование свойств полученных соединений;
Апробация работы. Результаты работы были доложены на XLV Всероссийской конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2009), конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), конференции «Химия и медицина, VII Всероссийская конференция с молодежной научной школой» (Уфа, 2009), конференции «Химия и медицина, VIII Всероссийская конференции с международным участием» (Уфа, 2010), на XIII международной научно-технической конференции «Наукоемкие Химические Технологии -2010» с элементами научной школы для молодежи «Инновации в химии, достижения и перспективы» (Суздаль, 2010), на III Международной Конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 патента и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Обсуждение результатов, Экспериментальная часть), выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертационного исследования составляет 169 страниц. Работа содержит 11
таблиц, 55 схем, 12 рисунков. Список литературы включает 147 наименований. Объем приложений состоит из 12 страниц.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез монобромзамещенного индометацина
В связи с тем, что наличие атома брома в молекуле индометацина 1 дает
возможность легко водить различные функциональные группы для получения
широкого спектра замещенных ауксинов, обладающих потенциальной
биологической активностью, прежде всего нами было изучено именно
бромирование индометацина. Так как эта реакция может проходить в
ароматическое кольцо, по метальной группе во втором положении или по
метиленовой группе в третьем положении, для разработки селективных
методов нами было опробовано несколько бромирующих агентов, среди
которых тетрабутиламмоний бромид, пиридиний бромид-пербромид,
молекулярный бром. Однако, при использовании перечисленных реагентов
реакция протекала не избирательно, в результате чего были получены дибром-
и полибромзамещенные соединения. Наилучших результатов удалось достичь
при использовании Л^бромсукцинимида, с помощью которого удалось
осуществить монобромирование индометацина. Так, при проведении реакции в
уксусной кислоте при комнатной температуре наблюдается замещение атома
водорода в ароматическом кольце с образованием 4-бром- и 6-
бромпроизводных 2 и 3 (схема 1). Соотношение образовавшихся изомеров
зависит от концентрации исходного индометацина, однако достичь абсолютной
избирательности данный метод не позволяет.
о
гтУ
Ме
С1 4
температуре в четыреххлористом углероде (схема 1) было получено соединение, ]Н ЯМР-спектр которого отличается от спектра исходного
индометацина 1 отсутствием кислотного протона индолилуксусного фрагмента и изменившимся сигналом СН2-группы во втором положении из синглета при 3,71 м.д. на АВ-систему при 3,36 и 3,62 м.д. В то же время, в ЬС-МБ-спектре наблюдается два молекулярных иона (М+Н)+ 436 и 438 с одинаковой интенсивностью, что свидетельствует о наличии в молекуле одного атома брома с характерным распределением изотопов. Данные 13С .ЯМР-спектра свидетельствуют, что сигнал от атома углерода карбонильной группы 3-индолилуксусного фрагмента, наблюдавшийся в молекуле индометацина 1 при 176,43 м.д., расположен при 168,4 м.д. Наряду с этим, отсутствуют сигналы при 129,97 м.д. от атома углерода С-2 и при 111,20 м.д. от атома углерода С-3, в то же время наблюдаются новые сигналы при 104.1 м.д. и 61.78 м.д. Для соотнесения сигналов 13С ЯМР-спектра с атомами углерода изучаемой структуры были проведены двумерные ЯМР-эксперименты Ш(ЗС и НМВС (Рис.1).
Анализируя полученные данные, было установлено, что в |3С ЯМР-спектре сигнал при 61,78 м.д. соответствует атому углерода С-3, так как в спектре НМВС наблюдается его взаимодействие с атомом водорода в положении 4, а также с атомами водорода метиленового фрагмента и метальной группы в положении 2. Сигнал при 104,01 м.д. был соотнесен с атомом углерода С-2, так как взаимодействие его с протонами метиленового фрагмента характеризуется меньшей константой, по сравнению с С-3, что говорит об их более далеком расположении, а взаимодействие с атомами водорода 2-метильной группы, напротив, характеризуется большей константой. В то же время, не проявляется взаимодействие углерода С-2 ни с одним из ароматических протонов.
_О.. . Д_
в.О 7.5 7.0 0.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 ррт
Рис.1 Двумерный спектр гетероядериой корреляции НМВС За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-
Ь]индол-2-она
Столь значительное смещение сигналов атомов углерода С-2 и С-3 в сильное поле может свидетельствовать об отсутствии ароматической системы в
пиррольном кольце индольного ядра. Исходя из этих данных, для изучаемого соединения была предположена структура 4 (схема 2). Впоследствии был проведен рентгеноструктурный анализ соединения 4, результаты которого однозначно подтвердили сделанное предположение.
Известен механизм присоединения галогенов по кратной связи происходящего по электрофильному механизму под действием межгалогенных соединений или гипогалогенитов, т.е. доноров положительно заряженного иона галогена. А поскольку использованный в реакции //-бромсукцинимид также является донором катиона брома, можно предположить, что синтез тетрагидро-2#-фуро[2,3-Ь]индол-2-она 4 проходит через образование мостикового катиона бромония и с раскрытием трехчленного цикла:
3,За,8,8а-тетрагидро-2Я-фуро[2,3-Ь]индол-2-она 4 представляет особый интерес, так как дает возможность селективно получать монобромзамещенные производные индометацина. Было установлено, что при растворении соединения 4 в уксусной кислоте, уже при комнатной температуре происходит миграция атома брома в положение 4 ароматического кольца с образованием продукта 2. По-видимому, эта реакция протекает по схеме 3, где ключевой стадией является протонирование атома кислорода с последующим раскрытием пятичленного лактонного цикла и образованием сигма-комплекса.
о
При кипячении соединения 4 в четыреххлористом углероде, миграция атома брома происходит в метальную группу в положении 2 с образованием 2-(2-(бромметил)-1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-1Я-индол-3-ил)уксусной кислоты 5. Этот процесс, вероятно, протекает по радикальному механизму.
2. Синтез производных монобромзамещенного индометацина.
Полученные бромпроизводные 2, 3, 5 дают возможность легко заменять подвижный атом брома различными функциональными группами, меняя потенциальные фармакологические свойства индометацина в широком спектре.
Прежде всего, нами был проведен гидролиз 2-бромметильного фрагмента с получением 2-(1-(4-хлорбензоил)-2-(гидроксиметил)-5-метокси-1Я-индол-3-ил)уксусной кислоты 6. Полученный спирт 6 легко циклизуется в 9-(4-хлорбензоил)-6-метокси-4,9-дигидропирано[3,4-6]индол-3(1#)-он 7 путем кипячения его в толуоле в присутствии каталитического количества пара-толуолсульфокислоты и водоотнимающего средства (схема 4).
8: р=ме; 9: р=н
Кроме того, реакционноспособный атом брома 2-бромметильного фрагмента соединения 5 легко замещается различными нуклеофилами. Так, например, нами были получены 2-(1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-аминометил-1Я-индол-3-ил)уксусные кислоты 8 и 9, синтез которых был осуществлен добавлением безводных растворов метиламина или диметиламина к раствору бромида 5 в ТГФ.
3. Синтез дибромзамещенныхиндометацинов и их производных
Бромирование соединений 2 и 3 с использованием Л^-бромсукцинимида в качестве бромирующего агента и четыреххлористого углерода как растворителя приводит к образованию соединений 10 и 11 соответственно:
Me'?Y^4 .?Н NBS
' Вгт* 1 }-Ме
м/ <э ч
СС14
CI
2,3
Me'
HNMe7/H7Q Ме'9' THF В'
ОН
n n-me НМе
Me'
.-О. Вгт"
ОН
HN-Me 'О
10,11
H2NMe/PhH| HNMe2/PhH_ THF, room temperature
16,17
(5)
Me'
A
Brf-
cr
OH OMe
14,15
с1' 12,13
Как и в случае соединения 5, 2-бромметильный фрагмент полученных производных чрезвычайно лабилен и может быть заменен различными нуклеофилами, а поскольку наличие .аминогрупп в молекуле органических соединений оказывает большое влияние на изменение их потенциальной биологической активности, то особое внимание в нашей работе было уделено синтезу соединений, в состав которых включены именно азотосодержащие
заместители. В качестве примера нами были получены метиламино- и диметиламинопроизводные 12, 13 и 14, 15 соответственно. Синтез этих соединений был проведен с использованием безводных растворов метиламина и диметиламина в ТГФ, а в случае использования водного раствора диметиламина, наряду с нуклеофильным замещением, наблюдается также побочная реакция гидролиза исра-хлорбензойного фрагмента, в результате чего были получены соединения 16 и 17(схема 5).
Для создания большей вариативности изучаемых индолов пара-хлорбензоильный фрагмент синтезированных нами броминдометацинов был заменен компактной метальной группой (соединения 22 и 23) путем алкилирования метилиодидом натриевых солей продуктов гидролиза соединений 2 и 3 (схема 6). Побочно образовавшийся при этом метиловый эфир индол-3-уксусной кислоты, также был гидролизован в щелочном растворе.
ОМе
NaOH, Ь СН30Н:Н20 1:3 reflux
(6)
22,23
18,19 20,21
По аналогии с соединениями 10 и 11 бромированием были получены 4-бром- и 6-бром-2-бромметилауксины 24 и 25 (схема 7). Высокая реакционная способность атома брома 2-бромметильного фрагмента позволяет легко замещать его различными функциональными группами. Так, например, нами был проведен его гидролиз, с образованием соответствующих 2-гидроксиметил производных 26 и 27. Полученные спирты были зациклизованы в соответствующие лактоны 28 и 29 при кипячении их в толуоле в присутствии иора-толуолсульфокислоты и водоотнимающего средства. Кроме этого, как и в случае аналогов индометацина, 2-а-углеродный атом в молекуле (2-бромметил-1Я-индол-3-ил)уксусных кислот подвергается атаке различными нуклеофилами. Так были синтезированы 2-((метиламино)метил)- и 2-((диметиламино)метил)ауксины 30,31 и 32,33 соответственно.
он
•Me
NBS_ CCI<
22,23
Me
Blir .
Me
24,25
Me
H20
HNMe2
ТНР
H2NMe
ТНР
26,27
TsOH -H20
N ÙH Me
PhMe reflux
(7)
Me
В
P
Ън
y
N HN-Me Me
Me
30,31
Br-5-
32,33
y
N
Me
Me'
IjJ-Me Me
Me
28,29
Не менее интересными, с точки зрения потенциальных фармакологических свойств являются соединения, имеющие азотсодержащие заместители в бензольном кольце индольного ядра. Одним из известных способов введения диметиламинометильной группы в молекулу 5-гидроксииндолов является реакция Манниха. В эту реакцию аминометилирования вступают производные индола, имеющие гидроксильную группу в пятом положении, так как в этом случае активность орто-углеродного атома существенно увеличена вследствие кето-енольной таутомерии. В случае же 5-метокси-производных таутомерия невозможна, а частичный отрицательный заряд на атоме углерода в положении 4 оказывается недостаточным для протекания этой реакции. В связи с этим, нами было проведено расщепление 5-метоксигруппы трибромидом бора, а так как подобные 4-бром-5-гидрокси- производные уже были описаны, наше внимание было сконцентрировано на синтезе 6-бром- производных (схема 8). Полученное соединение 34 имеет структуру, схожую с одним из продуктов необратимого метаболизма серотонина - 5-гидроксииндолилуксусной кислотой. На его основе было синтезировано диметиламинометил- производное бромзамещенного ауксина 35, структура которого напоминает известный представитель ряда индолов - противовирусный и иммуномодулирующий препарат Арбидол.
СН2(ММе2)2
Л "
Г) , асон
гу1е он
г- <
нс^Х г
> -ме
ме
35
(8)
23 34
При проведении данной реакции в качестве источника аминометильного катиона использовался ЛуУ-тетраметилдиаминометан, отщепляющий, в присутствии каталитического количества уксусной кислоты, диметиламин с образованием димметилиминиевого катиона.
Другим способом модификации структуры изучаемых гетероауксинов является реакции Судзуки, представляющая собой современный метод конденсации винил- или арилгалогенидов с винил- или арил-бороновыми кислотами. Эта реакция широко используется в препаративной органической химии для получения полиолефинов, стиролов, а также замещенных бифенилов и была использована нами для синтеза 5-гидроксиауксина, в молекулу которого включено наибольшее количество азотсодержащих заместителей (схема 9). Предварительно проацилированное по пятому положению, с целью предотвращения образования продуктов полибромирования, соединение 34 было пробромировано по метальной группе во втором положении. Полученное при этом дибромпроизводное 37, без предварительной очистки, было переведено в соответствующее 2-диметиламинометильное производное 38 в реакции с диметиламином в безводной среде. Соединение 38 было введено в сочетание по Судзуки с 3-пиридинбороновой кислотой в присутствии катализатора - хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П). Параллельно с образованием биарильного продукта, в реакции также протекает гидролиз
ацетокси- группы в положении 5. Таким образом, было получено соединение 39. Наличие в его структуре гидроксила в пятом положении, как и в случае 5-гидрокси-6-бромпроизводного 34, позволяет проводить аминометилирование по Манниху в четвертое положение с образованием продукта 40.
34
АС20
ру, м ВГ
36
N
Ме
ОН Ме -
СС14, г.(.
О^Ме
N Ме
рн" В(
НЫМе2/РЬН
ОуМе О.
ТИР. гЛ.
37
рн Ъ
N И-Ме Ме ме
РсЦРРИ3)2С12 РуВ(ОН)2
(9)
Контроль за ходом
n 40
реакции осуществлялся методом ЬС-МБ спектроскопии, где наблюдалось появление сигнала с массой молекулярного иона (М+Н)+=397, что соответствует молярной массе целевого продукта. Однако выделить соединение 40 в чистом состоянии не удалось, так как его молекула содержит как основные, так и кислотные группы, что приводит к образованию цвиттер-иона, препаративная очистка которого сильно затруднена.
4. Синтез 4- н 6- замещенных 5-метокси-2-метилауксинов
Для синтеза 5-метоксиауксинов содержащих Б-, СРз- и КС- заместители в 4 или 6 положении мы использовали реакцию Фишера, так как она является одним из наиболее универсальных методов синтеза индольного ядра, содержащего различные заместители как в пиррольном, так и в бензольном фрагментах синтезируемых соединений и широко применяется для синтеза ауксина, 5-метоксиауксина и их производных.
Ме I
О.
Ме
Ме К
о'тэме
41,42,43
АсОН 80°С.
44,45,46
О'
53,54,55
(10)
Ме
47,48,49
50,51,52
Я= Р : 41, 44, 47, 50, 53 СР3: 42,45,48, 51, 54 (*= СМ : 43, 46,49, 52, 55
Конденсация соответствующих 3-замещенных ляра-метоксигидразинов с метиловым эфиром левулиновой кислоты в уксусной кислоте приводит к
образованию 4- и 6- замещенных изомеров 5-метоксиауксина 47-52. При этом количество образовавшегося 6- производного в 6-7 раз превышало количество 4- производного, а выход его составил ~50%. Исключением в этой реакции стала конденсация 5-гидразинил-2-метоксибензонитрила 43. Здесь цианоауксины 49 и 52 были получены в равных соотношениях с общим выходом 55% (схема 10).
Гидразины 41-43 были получены по стандартной методике (схема 11) -последовательным диазотированием соответствующих анилинов нитритом натрия и восстановлением образующихся солей диазония хлоридом олова (II) в соляной кислоте.
Ме Г* Не К Ме (?
1 1 №N02 О Д. 3пС12 О.
HCl Т HCl
—ч Vy* (»)
58,59,60 41,42,43
R= F: 58,41; R= CF3:59,42; R= CN: 60,43
Анилины 58 и 59 доступны коммерчески, а 5-амино-2-метоксинитрил 60 был получен го 2-метокси-5-нитроанилина 56 по схеме 12:
1)NaN02 f f* 2)KCN
O^/W. CuCN О (12)
no2
56 57 60
5. Синтез производных 4- и 6- замещенных 5-метокси-2-метилауксинов
На основе полученных 4- и 6- Р-, СБ3- и СИ- замещенных ауксинов 47-52 мы синтезировали серию соединений, где варьировались заместители в положениях 1 и 2 индольного бицикла.
При ацилировании хлорангидридом иора-хлорбензойной кислоты натриевых солей эфиров ауксинов 47-52 полученных в реакции с гидридом натрия, были синтезированы производные индометацина 61-66 содержащие желаемые заместители в бензольном кольце. Для введения дополнительной функциональной группы в молекулу этих соединений было проведено бромирование метальной группы во втором положении и последующем замещением атома брома. Так были получены производные 71,72 и 74. Наряду с нуклеофильным замещением, как и в случае соединений 10 и 11, может также протекать побочная реакция гидролиза лорд-хлорбензойного фрагмента. По этой причине синтез метилового эфира 6-трифторметил-2-[(ЛгД-диметиламино)метил]-1-(4-хлорбензоил)ауксина 73 по указанной методике оказался невозможен. Даже при проведении реакции в безводных условиях и при пониженной температуре конечным продуктом было соответствующее деацилированное производное 79. Это соединение было получено и альтернативным путем через бромирование метальной группы во втором
положении и последующем замещении атома брома диметиламино- группой. Аналогично были получены ^-незамещенные ауксины 78 и 80 (схема 13).
ОМе
ССЦ
2-411 гХ
МеО-
75-77
НЫМег Н20
МеО-
гХ.
ОМе
МВЭ ССЦ
2-4И ГЛ
ОМе"
МеО.
61-66
К=4-Р : 48,62,68,72,76,80; Я=4-СР3 : 50, 61, 67, 71, 75, 78; Р=4-СК: 52,63;
НЫМе2 ТНР . гЛ.
МеО.
: 51, 65, 70, 74, 77; Р!=6-СР3 : 47, 64, 69, 73, 79; Я=6-СЫ: 49,66;
Нами было проведено ЛГ-алкилирование ауксинов 47-52 с использованием метилиодида и 2-хлор-ЛУУ-диметилэтанамина. Эти превращения осуществлялись по методике, использованной для получения аналогичных № метил производных 20 и 21.
ион
Н20/Ма0Н
ОМе
МеО
47-52
МеО
81-86
ОМР Н20/Ме0Н
МеО.
92-95
ОН
104-106
N-1
Ме'
Ме
МеО
111-114
ион ■М-Ме НгО/МеОН Ме
100-103
Я=4-Р : 48, 83, 89, 94,98,102,106,109,113; Р!=4-СР3: 50, 81, 87,92, 96,100,104,107,111; (?=4-СИ : 52, 85, 91;
Я=6-Р: 51, 84, 90, 95, 99,103,110,114; Я=6-СР3:47,82, 88, 93, 97,101,105,108,112; Я=6-СЫ: 49, 86;
Таким образом, были синтезированы 1-метил- производные 81-86 и 1-[2-(диметиламино)этил]- производные 87-91. Как и в случае 1 -(иа/м-хлорбензоил)-замещенных ауксинов, в реакции с МЗБ были получены бромиды 92-95,
которые без выделения и дополнительной очистки были переведены в соответствующие ЛУ^-диметиламинометил- производные 96-99 (схема 14).
Для некоторых из синтезированных нами соединений были получены их аналоги, в структуре которых сложноэфирная группа 3-индолилуксусного фрагмента была гидролизована. Так соединения 47, 48, 50,51, 81-84, 87-89, 9699, в реакции с гидроксидом лития в смеси растворителей метанол: Н20 3 : 1 были превращены в кислоты 100-114.
6. Биологическая активность полученных соединений.
Все соединения, полученные в настоящей работе, были испытаны на противовирусную активность в отношении вирусов гриппа А и гепатита С в компаниях ЦВТ «ХимРар» (г. Химки), а также на модели гриппозной пневмонии мышей в ОАО "Центр по химии лекарственных средств" (Москва). Проведенные исследования однозначно подтвердили перспективность поиска противовирусных лекарственных кандидатов в исследованном ряду соединений. В частности, два из синтезированных соединений, в настоящее время находятся на завершающей стадии предклинических исследований в ЦВТ «ХимРар» в качестве противовирусных препаратов. Эти соединения по сравнению с известными противогриппозными препаратами Арбидолом и Тамифлю показали сравнимую или более высокую активность в модели гриппозной пневмонии мышей. В отличие от Арбидола они хорошо растворимы в физиологических растворах, имеют низкую токсичность и хорошую фармакокинетику при внутривенном введении мышам. В частности, соединение Н027-0163 при концентрации 25 мг/кг при лечении гриппозной пневмонии у мышей за 15 дней обеспечивает 90% выживаемости мышей (в этих условиях контроль: Арбидол - 80%, Тамифлю - 90%). Растворимость Н027-0163 в физиологических растворах 38 мг/л (рН 7,4) и >100 мг/л (рН 4,0 и 7.0), в то время как Арбидол в этих растворах практически нерастворим. Максимально переносимая доза Н027-0163 при пятикратном введении мышам >200 мг/кг, т.к. гибели мышей при этой дозе не было.
Фармакокинетика при внутривенном введении Н027-0163 мышам составляет Смакс = 563 п^т1, время полувыведения Т(/2 = 48 минут и А11Со-ч ((АиСШБ^Ьэ)) = 19800 п8*гшп/т1.
Таким образом, эти вещества являются перспективными кандидатами для создания инновационных лекарственных препаратов.
ВЫВОДЫ
1. Изучены реакции бромирования индометацина с использованием Ы-бромсукцинимида в качестве бромирующего агента. Впервые синтезированы 4- и 6- броминдометацины и За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагидро-2Л-фуро[2,3-Ь]индол-2-он представляющий интерес с точки зрения региоселективного синтеза моноброминдометацинов.
2. Показано, что атом брома в молекуле ранее не известного За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагидро-2Я-фуро[2,3-Ь]индол-2-она способен мигрировать как в положение 4 бензольного кольца, так и в
метальную группу в положении 2 с образованием соответственно 4-бром или 2-бромметилпроизводных индометацина. Предложены механизмы этих перегруппировок. Изучены реакции гидролиза и нуклеофильного замещения атома брома 2-бромметильного фрагмента.
3. Рассмотрены способы введения различных функциональных групп в молекулы моно- и дибромзамещенных производных индометацина на примере азотосодержащих заместителей, а также с использованием реакций Манниха и Судзуки. Получена серия неописанных ранее замещенных бромпроизводных индометацина.
4. С использованием реакции Фишера, разработана эффективная методика синтеза 2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)уксусных кислот, содержащих сильные электроноакцепторные заместители, такие как F-, CF3- и CN-, в положениях 4 или б индольного ядра,
5. Разработаны эффективные способы функционализации 4 и 6 замещенных ауксинов по положениям 1, 2, 3, 4, 5 и 6 различными заместителями с использованием современных методик, таких как реакции Судзуки и Манниха.
6. Методом параллельного жидкофазного синтеза получено 101 новое, не описанное ранее соединение, обладающее высоким потенциалом биологической активности.
7. Были проведены биологические испытания для всех синтезированных соединений. Для некоторых из них обнаружена высокая противовирусная активность в отношении вирусов гриппа А/Новая Каледония/20/99 (H1N1), А/Аичи/2/69 и вирусов гепатита С. Таким образом, данные соединения являются перспективными кандидатами для разработки инновационных лекарственных препаратов.
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
1. Ivachtchenko A.V., Yamanushkin P.M., Mitkin O.D., Kiselev O.I. Bromination of indomethacin // Mendeleev Communications. 2010. Vol. 20. P. 111-112.
2. Патент WO 2010/062221 Al, Substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-liV-indole-3-il) acetic acids and ethers thereof and the use of same to treat viral diseases / A.A. Ivashchenko, A.V. Ivachtchenko, P.M. Yamanushkin, O.D. Mitkin, V.Y. Vvedensky, V.V. Bichko, N.F. Savchuk; Alia Chem LLC, PCT/RU2009/000655; Опубл. 3.06.2010
3. Патент RU 2393149 Cl, Замещенные [4(6)-бром-5-гидрокси-1Я-индол-3-ил]уксусные кислоты и их эфиры, фокусированная библиотека, противовирусный препарат и фармацевтическая композиция / A.B. Иващенко, П.М. Яманушкин, О.Д. Митькин, А.А Иващенко, Н.Ф. Савчук; АллаХем, ЛЛС 2008146873/04; Опубл. 27.08.2010, Бюл. №24.
4. Яманушкин П.М., Митькин О.Д., Иващенко A.B. Изучение реакций бромирования индометацина // XLV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии: тезисы докладов, секция химии. Москва, 2009. С. 139.
5. Ямануппсин П.М., Митькин О.Д., Кравченко Д.В., Иващенко A.B. Синтез замещенных цианауксинов // XLV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии: тезисы докладов, секция химии. Москва, 2009. С. 141.
6. Яманушкин П.М, Митькин О.Д., Иващенко A.B. Синтез броминдометацинов и их производных // Сборник тезисов конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 2009. С. 487.
7. Яманушкин П.М., Митькин О.Д., Кравченко Д.В., Иващенко A.B. Синтез броминдометацинов и их производных // Химия и медицина, тезисы докладов УП Всероссийской конференции с молодежной научной школой. Уфа, 2009, С. 331.
8. Яманушкин П.М., Митькин О.Д., Иващенко A.B. Синтез бромзамещенных аналогов индометацина, бромауксинов и их аминопроизводных // Химия и медицина, тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием. Уфа, 2010. С. 362.
9. Яманушкин П.М., Митькин О.Д., Иващенко A.B. Синтез аминозамещенных ауксинов на основе индометацина // Материалы XIII международной научно-технической конференции «Наукоемкие Химические Технологии 2010» с элементами научной школы для молодежи «Инновации в химии, достижения и перспективы». Суздаль, 2010, С. 238.
Ю.Яманушкин П.М., Митькин О.Д., Иващенко A.B. Синтез бромзамещенных аналогов индометацина, бромауксинов и их аминопроизводных // Материалы тезисов Ш Международной Конференции «Химия Гетероциклических Соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Москва, 2010. С. 229.
Автор выражает искреннюю благодарность д.х.н. Александру Васильевичу
Иващенко за всестороннюю помощь, оказанную при выполнении работы.
Подписано в печать 17.12.10 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ 414 Тираж 80 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Синтез ауксинов и их производных. Литературный обзор.
1.1. Синтез 5-гидроксиауксинов и их производных.
1.1.1. Синтез 5-гидроксиауксинов с использованием циклизации Фишера.
1.1.2 Синтез 5-гидроксиауксинов с использованием реакции Неницеску.
1.1.2.1 Химический гидролиз индол-3-ацетонитрилов.
1.1.2.2 Ферментативный гидролиз индол-3-ацетонитрилов.
1.1.3 Алкилирование индолов по третьему положению пиррольного кольца.
1.2 Синтез индометацина.
1.2.1 Конденсация ¡Фишера с использованием А^-ацилированных гидразинов.;.
1.2.2 Синтез 2 и 3-замещенных индолов и их применение в синтезе индометацина.
1.2.2.1 Синтез с использованием енолтэфиров и енол-лактонов.
1.2.2.2 Синтез индометацина с использованием 1-(трибутилстаннил)-1,2-замещенных алленов.
1.2.2.3 Ароматический енамид/еновый метатезис замещенных индолов и его применение в синтезе индометацина.
1.3 Биологические свойства индометацина.
1.3.1 Механизм действия.
1.3.2 Применение индометацина.
1.3.3 Побочные действия.
1.3.3.1 Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.
1.3.3.2 Побочные эффекты со стороны почек.
Глава 2. Синтез функциональнозамещенных аналогов индометацина.
2.1 Синтез на основе индометацина.
2.1.1 Синтез монобромзамзамещенного индометацина.
2.1.2 Синтез производных монобромзамещенного индометацина.
2.2.2 Синтез дибромзамещенных индометацинов и их производных.
2.2 Синтез функциональнозамещенных ауксинов.
2.2.2 Синтез 4- и 6- замещенных 5-метокси-2-метилауксинов.
2.2.2 Синтез производных 4- и 6- замещенных 5-метокси-2-метилауксинов.
2.3. Биологическая активность полученных соединений.
Глава 3. Экспериментальная часть.
3.1 Экспериментальная химическая часть.
3.2 Экспериментальная биологическая часть.
3.2.1 Определение активности в отношении вирусов гриппа А.
3.2.2. Определение активности в отношении гриппозной пневмонии.
3.2.3 Определение активности в отношении вирусов гепатита С.
ВЫВОДЫ.
Актуальность темы. Одним из наиболее актуальных направлений развития отечественной фармацевтической отрасли является разработка инновационных лекарственных препаратов. В этой связи производные индола являются одними из наиболее важных и интересных объектов исследования. В большой степени это объясняется разнообразной биологической активностью производных индола и их широким распространением, как в животном, так и в растительном мире.
Ярким представителем этого ряда соединений является индометацин -(1//-индол-3-ил)уксусная кислота, содержащая в качестве функциональных заместителей 2-метил-, 5-метокси- и 1-(4-хлорбензоильный) радикалы [1].
В настоящее время индометацин применяется как одни из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов, является неселективным ингибитором циклооксогеназ 1 и 2, и обладает выраженной анальгезирующей активностью [2-5]. Индометацин используется в медицине при лечении периартрита, ревматоидного артрита [6,7], анкилозирующего спондилита [8], остеоартроза [6,9], подагры [8,10,11], воспалительных заболеваниях соединительной ткани костно-мышечной системы и других заболеваниях, сопровождающихся (воспалением [12].
Также, одним из известных отечественных лекарственных препаратов, содержащих индольное .ядро, является арбидол - этил 6-бром-4-диметиламинометил-5-гидрокси-1 -метил-2-фенилтиометил- 1#-индол-3-карбоновая кислота. Он проявляет иммуностимулирующее действие и специфически подавляет вирусы гриппа А и В. О сн3 I о с
Н3С' но.
Вг
СНз
Индометацин
Арбидол
Вирусные инфекции могут вызывать множество* заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечевка. За последние 20 лет обнаружено;не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов; острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок [13,14]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым «птичьим» гриппом» [15; 16]. Согласно статистическим; данным, ,60-65% эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за? сложности- взаимодействия в триаде вирус - организм хозяина: - лекарство»; большинство современных
• ■ » противовирусных препаратов в процессе терапии; проявляют побочные эффекты и формируют: резистентные вирусные штаммы [17]. В настоящее время; количество , противовирусных, лекарственных: препаратов; которые могут быть использованы» в клиническойшрактике, чрезвычайно ограничено < -всего 43 низкомолекулярных вещества; [18], что не удовлетворяет потребностей профилактику и лечения вирусных заболеваний! Кроме: того, существует значительное- число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения; которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств;. Это относится, например; к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы' аденовирусам, герпеса-6, оспы; синдрома ЭАЯЗ; геморрагических лихорадок* лихорадки Западного- Нила; птичьего ГрИППа И Т.Д. [19]; :
Таким образом* , большое значение имеет изыскание новых противовирусных препаратов, р особенности; обладающих высокой; активностью и низкой?токсичностью. ! ;
Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры, органической и биологической химии 11 НУ им. Л.Н. Толстого, а также в; рамках выполнения гранта РФФИ (№ 04-03-96701) и в рамках.договоров о научно-исследовательской работе с ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г.Химки, Московская обл. (2006-2008 гг.).
Цель работы. Большое прикладное значение ауксинов на протяжении многих лет стимулировало исследователей синтезировать их новые аналоги. Подавляющее большинство опубликованных исследований было направлено на синтез и изучение биологических свойств аналогов индометацина, модифицированных по первому и третьему- положениям [20-23], в то время как заместители бензольного кольца И) 2-метильная группа за редким исключением [24] оставались неизменными. Целью настоящей работы является разработка, эффективных методов синтеза, новых производных индометацина;и ауксинов .содержащих различные функциональные группы в положениях 1, 2, 4, 5 и 6, указывающих сильное влияние на их фармакологические свойства, а также изучение биологической активности полученныхсоединений.; [ • - ^, , ■ :
Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые синтезированы 4- и 6- броминдометацины и За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагщ1;ро-2//-фуро[2,3-Ь]индол-2-он представляющий интерес, :.с. точки зрения региоселективного . синтеза моноброминдометацинов. Найдены условия, селективного получения 4-бром-и 2-бромметил производных индометацина. Изучены реакции гидролиза и нуклеофильного замещения а.тома брома 2-бромметильного фрагмента. Разработаны методы синтеза новых дибромпроизводных индометацина и И-алкилированных ауксинрв. .на, их основе. Изучены способы введения различных заместителей, - в; молекулы полученных соединений, на примере азотосодержащих ¡функциональных групп. Разработаны методы синтеза индольного ядра содержащего электроноа.кцепторные группы в бензольном кольце, а также .методы., функционализации полученных производных. Используя разработанные методики, синтезирована серия новых, ранее не описанных производных ауксина, содержащих различные функциональные i группы в положениях 1, 2, 4, 5 и 6>
Методами ЯМР спектроскопии ( Н, С, 2D), РСА и высокоэффективной жидкостной хроматографии (LC-MS) доказано строение полученных соединений. Предложены- механизмы протекания исследуемых процессов. Оптимизированы условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты.
Для некоторых новых соединений, была обнаружена высокая противовирусная активность в отношении вирусов гриппа А, гриппозной пневмонии и гепатита С, что делает их перспективними кандидатами для создания инновационных лекарственных препаратов. Положения, выносимые на защиту:.
• многостадийные методы синтеза и функционализации, производных индола, содержащих 5-гидрокси и 3-индолилуксусные фрагменты;
• доказательство строения всех синтезированных соединений
• исследование свойств полученных соединений;
Апробация работы., Результаты работы были доложены на XLV Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2009), конференции «Новые направления в,химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), конференции «Химиям и медицина, VIP Всероссийская .конференция, с молодежной научной школой» (Уфа, 2009), конференции «Химия« И| медицина, VIII Всероссийская конференции с .международным участием» (Уфа, 2010), на XIII международной,научно-техническрй конференции «Наукоемкие Химические Технологии - 2010» с элементами научной: школы для молодежи «Инновации в химии, достижения и перспективы» (Суздаль, 2010), на IIP Международной Конференции^ «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 патента и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава (литературный обзор) представляет собой результат анализа опубликованных источников по методам синтеза 5-гидроксиаукинов и индометацина. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза производных индометацина, а также модификации заместителей положений 1, 2 и 3; синтезу серии новых производных ауксина содержащих, различные заместители в положениях 4 и 6 бензольного кольца, а также модификации заместителей положений 1, 2 и 3; исследованию биологической активности полученных соединений. Третья глава представляет собой экспериментальную часть. Объем диссертационного исследования составляет 169 страниц. Работа содержит 11 таблиц, 55 схем, 12 рисунков. Список литературы включает 147 наименований. Объем приложения составляет 13 страниц.
ВЫВОДЫ
1. Изучены реакции бромирования индометацина с использованием N-бромсукцинимида в качестве бромирующего агента. Впервые синтезированы 4- и 6- броминдометацины и За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагидро-2#-фуро[2,3-Ь]индол-2-он представляющий интерес с точки зрения региоселективного синтеза моноброминдометацинов.
2. Показано, что атом брома в молекуле ранее не известного За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагидро-2#-фуро[2,3-Ь]индол-2-она способен мигрировать как в положение 4 бензольного кольца, так и в метальную группу в положении 2 с образованием соответственно 4-бром или
2-бромметилпроизводных индометацина. Предложены механизмы этих i перегруппировок. Изучены реакции гидролиза и нуклеофильного замещения атома брома 2-бромметильного фрагмента.
3. Рассмотрены способы введения различных функциональных групп в молекулы моно- и дибромзамещенных производных индометацина на примере азотосодержащих заместителей, а также с использованием реакций Манниха и Судзуки. Получена серия неописанных ранее замещенных бромпроизводных индометацина.
4. С использованием реакции Фишера, разработана эффективная методика синтеза 2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)уксусных кислот, содержащих сильные электроноакцепторные заместители, такие как F-, CF3- и CN-, в положениях 4 или 6 индольного ядра.
5. Разработаны эффективные способы функционализации 4 и 6 замещенных ауксинов по положениям 1, 2, 3, 4, 5 и 6 на примере азотосодержащих t заместителей и с использованием современных методик, таких как реакции Судзуки и Манниха. 1
6. Методом параллельного жидкофазного синтеза получено 101 новое, не описанное ранее соединение, обладающее высоким потенциалом биологической активности.
7. Были проведены биологические испытания для всех синтезированных соединений. Для некоторых из них обнаружена противовирусная активность в отношении вирусов гриппа А/Новая Каледония/20/99 (H1N1), А/Дичи/2/69 и вирусов гепатита С. Таким образом, данные соединения являются перспективными кандидатами для разработки инновационных лекарственных препаратов.
1. Stammer C.H, Holly F.W., Sarett L.H., Risley E.A., Nuss G.W., Winter C.A.i
2. Non-Steroid Anti-Inflammatory Agents // J. of Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. P. 488-489.
3. Lum G.M., Aisenbrey G.A., Dunn M.J., Berl T., Schrier R.W., McDonald K. M. In vivo effect of indomethacin to potentiate the renal medullary cyclic AMPresponse to vasopressin // J. Clin. Invest. 1977. Vol. 59. P. 8-13. ji
4. Freishtat H.W. View from;the Nation's capital // J. Clin. Psychopharmacol. 1985. Vol. 5, 350-355.i i I
5. Scherzer P., Wald H., Rubinger D., Popovtzer M.M. Indomethacin and sodium retention in the rat: role of inhibition of prostaglandin E2 synthesis. // Clin. Sci. 1992. Vol. 83.307-311.'
6. Ferreira S.H., Moncada S., Vane J.R. Indomethacin and aspirin abolish•. i i prostaglandin release from the spleen // Nat. New Biol. 1971. Vol. 231. P. 237239.
7. Skolnick P., Stern W. Compositions and methods for the treatment of chronicipain conditions // Patent. 2008. US2008014272 (Al).1.! , . '
8. Woolfe A. J., Mcintyre G., Vadilal Sheth N. Anti-inflammatory pharmaceuticalformulations // Patent. 2005. EP1091731 (B1). !i
9. Mink S., Martin E., Hentsch B. Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with nsaid for the therapy of cancer and/or inflammatory (diseases // Patent. 2007. EP1743654 (Al). 1
10. Международная заявка на патент WO 2008/54788 А2. Relant Pharmaceuticals inc. 2008.
11. Patent US 2007/259861 Al. Pharmena North America inc. 2007.
12. Imboden R., Rotethenbuhler E., Lutz J. Pharmaceutical composition containing indomethacin and/or acemetacin // Patent. 2008. US2008213339 (Al).
13. М.Д. Машковский // Лекарственные средства, T.l, с. 171. ООО «Новая Волна», Москва 2002.
14. Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. Vol. 12. N. 3. P. 235-239
15. Hayden F.G. Respiratory viral threats. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2006. Vol. 19. N. 2. P. 169-178
16. Liu J.P. Avian influenza-a pandemic waiting to happen? // J. Microbiol.i1.munol. Infect. 2006. Vol. 39. N.l. P. 4-10.
17. Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. // Lancet. 2006. Vol. 367. P. 870-873.
18. Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of currentantiretroviral agents and opportunities for development. // Curr. Pharm. Des.2006. Vol. 12. N. 9. P. 1065-1074. 118. http://integrity.prous.com/integrityi
19. De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. // Curr. Opin. Microbiol. 2005. Vol. 8. N. 5. P. 552-560
20. Rosenbaum C., Baumhof P., Mazitschek R., Moller O., Giannis A., Waldman H.
21. Synthesis and biological evaluation of an indomethacin library reveals a newiclass of angiogenesis-related kinase inhibitors // Angew Chem. Int. Ed. 2004. Vol. 43. P. 224-228.
22. Halen P.K.; Chagti K.K., Giridhar R.G., Yadav M.R. Substituted aminoalcohol ester analogs of indomethacin with reduced toxic effects // Med. Chem. Res.2007. Vol. 16. P. 101-111.j i I
23. Kaigutkar A.S., Marnett A.B., Crews B.C., Remmel R.P., Marnett LJ. Ester and Amide Derivatives of the Nonsteroidal Antiinflammatory Drug, Indomethacin, asI
24. Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. P. 28602870.
25. Deshner R., Pindur U. Mechanismus und reaktionswege der Xanthenylierung anambidenten nukleophilen Arzneistoffen. // Archiv der Pharmazie. 1986. Vol. 319. N. 8. P. 760-765.
26. Went F.W., Thiman K.W. Phytohormones // Patent. 1973. U.S. 2,428,335
27. R. H. Harradence and F. Lions // J. Proc. Royal Soc. N.S.Wales. 1938. Vol. 72. P. 221-223.
28. Bauer K., Andersag H. Process for preparing beta-indolyl acetic acids // Patent. 1940. U.S.2222344 A
29. Snyder R.H., Pilgrim F.J. The Preparation of 3-Indoleacetic Acid; A New Synthesis of Tryptophol // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 3770-3771.
30. Jackson R.W. Manske R.H.F. THE REACTION PRODUCTS OF INDOLS WITH DIAZOESTERS // Can. J. Research. 1935. Vol. 13B. P. 170-174.I
31. Robinson G.M. Robinson R. A new synthesis of tetraphenylpyrrole // J. Chem. Soc. Trans. 1918. Vol. 113. P. 639-645.
32. Дрозд B.H. // Химия гетероциклич. Соединений. Москва. 1988. С. 867-880.\
33. Stevens F.J., Fox S.W. Amino Acid Conversion Products. IV. Some Substituted
34. Indoleacetic Acids and Some Substituted Phenylhydrazones of ß-Formylpropionic Acid // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 2263-2265.
35. Fox S.F., Bullock M.W. Synthesis of Indole-3-acetic Acids and 2-Carboxyindole-3-acetic Acids with Substituents in the Benzene Ring // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. P. 2756-2759.
36. Wey S., Augustyniak M.E., Cochrman E.D., Ellis J.L., Fang X., Garvey D.S., Janero D.R., Letts L.G., Martino A.M., Melim T.L., Murty M.G., Richardson S.K., Schroeder J.D., Selig W.M., Trocha A.M., Wexler R.S., Young D.V.,1 I
37. Zemtseva I.S., Zifcak B.M. Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of indomethacin derivatives as cyclooxygenase-2 inhibiting nitric oxide donors // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. N 25. P. 6367-6382. I
38. Woods K.W., McCroskey R.W., Michaelides M.R., Wada C.K., Hulkower K.I., Bell R.L. Thiazole analogues of the NSAID indomethacin as selective COX-2inhibitors // Bioorg. And Med. Chem. Lett. 2001. Vol 11. N 10. P.1325-1328I
39. Ilic N., Klaic В., Magnus V., Vikic-Topic D., Gacs-Baitz E. Synthesis of 5i
40. Alkylindole-3-Acetic Acids for Use as Plant Hormone Analogues // Croat, Chem. Acta. 1991. Vol. 64. P. 79-88
41. Пакетт A., // Основы современной химии гетероциклических соединений, пер. с англ., с. 145; Москва 1971.i I
42. Sundberg R. J. // The chemistry of indoles. P. 171-176. New York 1970.
43. Nenitzescu C.D. Derivatives of 2-methyl-5-hydroxyindole // Bui. Soc. Chim. Romania. 1929. Vol. 11. P. 37-43.
44. Chem. Absrr. 1930. Vol. 24. P 110-112.
45. Pawlak J.M., Khau V.V., Hutchison D.R., Martinell M.J. A practical, Nenitzescu-based synthesis of LY311727, the first potent and selective s-PLA2 inhibitor//J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. P. 9055-9059i
46. Thesing J., Schulde F. Notiz über die präparative Darstellung von Heteroauxin und Tryptamin // Chem Ber. 1952. Vol. 85. P. 324-327.
47. DeGraw J., Goodman 1. Potential anticancer agents. LXXIV. Alkylating agentsiderived from indole. III. Synthesis of some indolealkanoic acid nitrogen mustards // J. Org. Chem. 1962. Vol 27. P. 1728-1730
48. Ek A., Vitkop B. The synthesis of labile hydroxytryptophan metabolites // J. of Am. Chem. Soc. 1954. Vol.76. P. 5579-5588.
49. Beer R.J.S., Clarke K., Khorana H.G., Robertson A. The chemistry of bacteria. Part I. The synthesis of hydroxyindoles // J. Chem. Soc. 1945. P. 1605-1609.
50. Henbest H., Jones E., Smith G. Isolation of a new plant-growth hormone, 3-indolylacetonitrile // J. Chem. Soc. 1953. P. 3796-3801.
51. Delvigs P., Mclsaac W.M., Taborsky R.G. The metabolism of 5-methoxytryptophol // J. Biol. Chem. 1965. Vol. 240. N. 1. P. 348-350.
52. Schöpf C., Thesing J., Die Umsetzung quartärer Salze von Mannich-Basen mit tertiären Aminen (Zur Reindarstellung quartärer Salze des Gramins) // Angew. Chem. 1951. Vol. 63. P. 377-378.
53. Boulton A.J., McKillop A. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Vol 2, Parti2A, p. 52. Eds. A J. Boulton and A. McKillop. Pergamon Press, Oxford 1984.1.!
54. Broun D.J. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Vol 3, Part 2b, p. 81 Eds.i
55. A.J. Boulton and A.Mc Killop. Pergamon Press, Oxford 1984.i
56. Dunn G.E., Lawler E.A. Yamashita A.B. Kinetics and mechanism of the decarboxylation of pyrimidine-2-carboxylic acid in aqueous solution // Can. J. Chem. 1977. Vol. 55. P. 2478-2481.
57. Chadwick DJ. // Comprehensive Heterociclic Chemistry, vol 4, Part 3, p. 286. Eds. A.J. Boulton and A. McKillop. Pergamon Press, Oxford 1984. j
58. Katritzky A.R., Pilarski B., Laszlo U. Efficient conversion of nitriles to amides with basic hydrogen peroxide in dimethyl sulfoxide // Synthesis. 1989. P. 949950.i
59. Chin J., Kim J.H., Catalytic hydration of acrylonitrile to acrylamide under mildiconditions // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990. Vol. 29. P. 523-524. i
60. Bennet A., Toshida T. Homogeneously catalyzed hydration of nitriles to carboxamides // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. P. 3030-3031.
61. Cook M.J., Forbes E.J. Khan G.M. Solid-phase catalysis of the hydrolysis ofi i nitriles to amides // J. Chem. Soc., Chem. Commun. (London). 1966. PJ 121-122.1 !
62. Crout D.H.G., Christen M. // Modern Synthetic Methods, Vol 5, p. 1. Red.
63. Scheffold, ed. Springer; Berlin 1989. i
64. Roberts S.M. // Progress in Heterocyclic Chemistry, vol 1, p. 65. Eds. H. Suschitzsky E.F.V. Scriven. Pergamon Press. New York 1989.
65. Davies H.G., Green R.H., Kelly D.R., Roberts S.M. // Biotransformations in Preparative Organic Chemistry. Academic Press. London 1989.i
66. Faber K., Griengl H. // Chirality From Weak Bosons to the a-Helix. Ed. R.i . I
67. Janoschek. Springer. Berlin 1991.irhodochrous LL100-21 //J. Gen. Microbiol. 1986. Vol. 132. P. 1493-1501.
68. Harper D.B. Microbial metabolism of aromatic nitriles. Enzymology of C-N cleavage by Nocardia sp. (Rhodochrous group) N.C.I.B. 11216. // Biochem. J.1977. Vol. 165. P. 309-319. :i i
69. Asano Y., Fujishiro K., Tani Y., Yamada H. Aliphatic nitrile hydratase from arthrobacter sp. J-l Purification and characterization // Agric. Biol. Chem. 1982. Vol. 46. P. 1165-1174.
70. Vaughan PA., Knowels C.J., Cheetham P.SJ. Conversion of 3-cyanopyridine to nicotinic acid by Nocardia rhodochrous LL100-21 // Enzyme Microb. Technol. 1989. Vol. 11. P. 815-823.i
71. Deepal Mathew C., Nagasawa T., Kobayashi M., Yamada H. Nitrilasel-catalyzediproduction of nicotinic acid from 3-cyanopyridine in Rhodococcus rhodochrous J1 //Appl. Environ. Microbiol. 1988. Vol. 54. P. 1030-1032.
72. Nagasawa T., Deepal Mathew C., Mauger J. Yamada H. Nitrile hydratase-catalyzed production of nicotinamide from 3-cyanopyridine in Rhodococcus rhodochrous J1 //Appl. Environ. Microbiol. 1988. Vol. 54. P. 1766-1769.
73. Mauger J., Nagasawa T., Yamada H. Synthesis of various aromatic amideiderivatives using nitrile hydratase of Rhodococcus rhodochrous J1 // Tetrahedron. 1989. Vol. 45. P. 1347-1354.
74. Kobayashi M., Yanaka N., Nagasawa T., Yamada H. Nitrilase-catalyzed production of pyrazinoic acid, an antimycobacterial agent, from cyanopyrazine by resting celles of Rhodococcus rhodochrous J1 // J. Antibiot. 1990. Vol. 43. P. 1316-1320.
75. Ingvorsen K., Yde B., Godtfredsen S.E., Tsuchiya R.T. // Cyanide Compaunds in Biologi, Ciba Foundation Symposium 140, p. 16. Wiley. Chichester 1988.
76. Nagasawa T., Yamada H. // Biocatalysis. P. 277. Ed. D.A. Abramowich. Van Nostrand. New York. 1990.• i
77. Honicke-Schmidt P., Schneider M.P. Enzymatic hydrolysis of nitrites anddinitriles // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990. P. 648-649. ,
78. Cohen M.A., Sawden J., Turner N.J. Selective hydrolysis of nitriles linder mild conditions by an enzyme // Tetrahedron Letters. 1990. Vol. 31. P. 7223-7226.
79. Kiempier N., De Raadt A., Griengl H., Heinisch G. Enzymatic Hydrolysis of Heterocyclic Nitriles // J. Heterocycl. Chem. 1992. Vol. 29. P. 93-95.
80. Kiempier N., de Raadt A., Faber K., Griengl H. Selective transformation of nitriles into amides and carboxylic acids by an immobilized nitrilase // Tatrahedron Letters, 1991. Vol. 32. P. 341-344.
81. Avramenko V.G., Pershin G.N., Mushulov P.I., Makeeva O.O., Eryshe V.Ya.,
82. Shagalov L.B., Suvorov N.N. Indole derivatives. V. Synthesis and tubericulostatic activity ofa>-(3-indolyl)-alkanoic acids // Pharm. Chem. J. 1970. Vol. 4. P. 135-137.
83. Johnson H.E., Crosby D.G. 3-Indoleacetic acid // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. P. 1246-1248. 1
84. Machemer H. Über die Guerbetsche Reaktion und ihre technische Bedeutung // Angew. Chem. 1952. Vol. 64. P. 213-220.
85. Fritz H.E. A general synthesis of 3-indolealkanoic acids // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. P. 1384-1386. !
86. Döering W. E., Aschner T.C. Mechanism of the alkoxide-catalyzed carbinol— carbonyl equilibrium// J. Am. Che. Soc. 1953. Vol. 75. P. 393-397.
87. Döering W.E., Tailor T.I., Schoenwald E.F. Mechanism of the Conversion ofi
88. Phenylglyoxal to Mandelic Acid // J. Am. Che. Soc. 1948. Vol. 70. P. 4'55-457.
89. Guan X., Brochardt R.T. A convenient method for the synthesis of indole-3-acetic acids // Tetrahedron Letters. 1994. Vol. 35. P. 3013-3016.i
90. Kline T.B., Benington F., Morin R.D., Beaton J.M. Structure-activity relationships in potentially hallucinogenic N,N-dialkyltryptamines substituted in the benzene moiety // J. Med. Chem. 1982. Vol. 25. P. 908-913. i
91. Shen T.Y., Windholz T.B., Rosegay A., Witzel B.E., Wilson A.N., Willett J.D.,i
92. Holtz W.J., Ellis R.L., Matzuk A.R., Lucas S., Stammer C.H., Holly F.W., Sarett
93. H., Risley E.A., Nuss G.W., Winter C.A. Non-steroid anti-inflammatory agents // J. of Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. P. 488-489.
94. H.H. Суворовым и Н.П. Сорокиной // Доклады Академии Наук СССР. 1961. Т. 136. №4. С. 840.
95. Yamamoto H. A Novel synthesis of 1-acylindole derivatives // Bull. Chem. Soc. Japan. 1967. Vol. 40. P. 425-425.
96. Yamamoto H. 1-Acylindoles. III. Novel synthesis of 9-acyltetrahydrocrbazole and 5-acyl-p-carboline derivatives // J. Org. Chem. 1967. Vol. 32. P.3693-3695
97. Douglas A.W. In situ studies of chemical reactions by carbon-13 Fourier transform nuclear magnetic resonance. Application to the Fisch!er indoleIsynthesis //J. Am. Chem. Soc. 1978. Vol. 100. P. 6463-6469.
98. Magedov I.V., Maklakov S.A. Smushkevich Yu.I. New procedure for obtainingiindomethacin // Chem. Heterocyclic Сотр. 2005. Vol. 41. P. 449-451. i
99. MERCK & Co inc. Procédé de préparation d'acides indolyl-3-acétiques // Patent FR1540724.
100. Ihara M. Fukumoto K. Recent progress in the chemistry of non-monoterpenoid indole alkaloids //Nat. Prod. Rep. 1995. Vol.12. P. 277-301.
101. Saxton J.E. Recent progress in the chemistry of indole alkaloids and mould metabolites //Nat. Prod. Rep. 1994. Vol. 11. P. 493-531.
102. Gribble G.W. Recent developments in indole ring synthesis—methodology andapplications // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. P. 1045-1075 ii
103. Shono T., Matsumura Y., Tsubata K., Uchida K., Kanazawa T., Tsuda K. Electroorganic chemistry. 81. Anodic oxidation of sulfonamides and amidophosphates // J. Org. Chem.' 1984. Vol. 49. P. 3711-3716.I
104. Fischer G.W. Tetrazole compounds. 10. Novel tetrazolylindoles by Fischer indolization of substituted tetrazolylacetaldehyde phenylhydrazones // J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. P. 1557-1561.
105. Pete B., Bitter L., Szantay C., Schon I., Toke L. Synthesis of 5-substituted indole derivatives, I. An improved method for the synthesis of sumatriptan // Heterocycles. 1998. Vol. 48. P. 1139-1149.
106. Campos K.R., Woo J.C.S., Lee S., Tillyer R.D. A general synthesis of substituted indoles from cyclic enol ethers and enol lactones // Organic Letters. 2004. Vol. 6. P. 79-82 |
107. Brodftiehrer P.R., Chen B.-C., Sattelberg T.R., Smith P.R., Reddy J.P., Stark D.R., Quinlan S.L., Reid J.G. An efficient Fischer indole synthesis of avitriptan, a potent 5-HT1Dreceptor agonist // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. P. 9192-9202.
108. Larock R.C. Palladium-catalyzed annulation // J. Organomet. Chem. 1999. Vol. 576. P. 111-124. |
109. Alonso F., Beletskaya I.P., Yus M. Transition-metal-catalyzed addition of heteroatom-hydrogen bonds to alkynes // Chem Rev. 2004. Vol. 104. P. 30793160
110. Cacchi C. Fabrizi G. Synthesis and functionalization of indoles through palladium-catalyzed reactions // Chem. Rev. 2005. Vol. 105. P. 2873-2920.
111. Farina V., Krishnamurthy V., Scott W.J., The Stille reaction // Org. React. 1997. Vol. 50. P 1-81
112. Mukai C., Kobayashi M., Kubota S., Takahashi Y., Kitagaki S. Construction ofazacycles based on endo-mode cyclization of allenes // J. Org. Chem. 2004. Vol.69. P. 2128-2136.i i i
113. Mukai C. Takahashi Y. A new entry to the synthesis of 2,3-disubstituted indoles
114. Org. Lett. 2005. Vol. 7. P. 5793-5796. '
115. Hekking K.F.W., Delft F.L., Rutjes F.P J.T. Ring-closing metathesis of a-ester-substituted enol ethers: application to the shortest synthesis of; KDO // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 6751-6758.5 . . I I. |
116. Lee A.-L., Malcolmson S.J., Puglis A., Schrock R.R., Hoveyda A.H.,* *
117. Enantioselective synthesis of cyclic enol ethers and all-carbon quaternarystereogenic centers through catalytic asymmetric ring-closing metathesis // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol. 128. P. 5153-5157. !
118. Arisawa M., Theeraladanon C., Nishida A., Nakagawa M. Synthesis of substituted 1,2-dihydroquinolines and quinolines using ene-ene metathesis and ene-enol ether metathesis // Tetrah. Lett. 2001. Vol. 42. P. 8029-8030. ;
119. Arisawa M., Terada Y., Nakagawa M., Nishida A., Selective isomerization of a terminal olefin catalyzed by a ruthenium complex: The synthesis of indoles through ring-closing metathesis // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. Vol. 41. P. 47324734.i
120. Kasaya Y., Hoshi K., Terada Y., Nishida A., Shuto S., Arisawa M., Aromatic enamide/ene metathesis toward substituted indoles and its application to the synthesis of indomethacins // Eur. J. Org. Chem. 2009. Vol. 2009. P. 4606-4613.
121. Ferreira S, Moncada S, Vane J (Jun 23 1971). Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen // Nat New Biol. 1971. Vol. 231. P. 237139. II
122. Hart F., Boardman P. Indomethacin: A new non-steroid anti-inflammatory agent
123. Br. Med. J. 1963. Vol. 5363. P. 965-970.
124. Hinz B., Cheremina O., Brune K. Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man // 2008. The FASEB Journal;: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Voi. 22. P. 383-390.j \
125. David M.A., Eric G.H. Antipyretics: mechanisms of action and clinical ¡use in fever suppresion // AJ of Medicine internet. 2001. Vol. 111. 834-838. [Availablefrom: http://www.amjmed.com/article/S0002-9343(01)00834-8/abstractj
126. Koeberle A., Werz O. Inhibitors of the microsomal prostaglandin E(2) synthase-1 as alternative to non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)-a critical review // Current Medicinal Chemistry. 2009. Vol. 16. N.32.
127. Nabulsi M. Is combining or alternating antipyretic therapy more beneficial thanImonotherapy for febrile children? // BMJ 2009; 339:b3540. Available from: http://www.bmj.conVcgi/content/full/339/oct012/b3540?view=long&pmid=19797346 ;i
128. Coceani F., Bishai I., Lees J., Sirko S. Prostaglandin E2 and fever: a continuing debate // Yale J. Biol. Med. 1986. Vol. 59. P. 169-174.
129. Green G. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2 // Clinical cornerstone. 2001. Vol.3. P. 50-60
130. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. "CIPRO (ciprofloxacin hydrochloride)i
131. TABLETS CIPRO,(ciprofloxacin*) ORAL SUSPENSION" (PDF). USA: FDA. 2009. // Avalable fromhttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/label/2008/019537s68,19847s42 ,19857s49,20780s26,21473s241bl.pdf
132. Royal Pharmaceutical Society of Great Britain "5 Infections". British National Formulary (BNF 57). BMJ Group and RPS Publishing. 2009.
133. Traversa G., Walker A., IppolitoF., Caffari B., Capurso L., Dezi A., ¡Koch M.,
134. Maggini M., Alegiani S., Raschetti R. Gastroduodenal toxicity of differentinonsteroidal antiinflammatory drugs // Epidemiology (Cambridge, Mass.). 1995. Vol. 6. P. 49-54. :
135. Higuchi K., Umegaki E., Watanabe T., Yoda Y., Morita E., Murano Mi, Tokioka S., Arakawa T. Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury // Journal of Gastroenterology. 2009. Vol. 44. P. 879-888.
136. Roth S.H., Tindall E.A., Jain A.K., McMahon F.G., April P.A., Bockow B.I.,
137. Cohen S.B., Fleischmann R.M. A controlled study comparing the effects ofinabumetone, ibuprofen, and ibuprofen plus misoprostol on the upper gastrointestinal tract mucosa // Archives of internal medicine. 1993. Vol. 153. P. 2565-2571. i
138. Reilly J.J., Duncan D.J., Wunz T.P., Patsiga R.A. Isolation and properties ofacetyl hypobromite // J. Org. Chem. 1974. Vol. 39. P. 3291-3292. ¡i
139. Barnett J.R., Andrews L.J., Keefer R.M. Trifluoroacetyl hypohalites as aromatic halogenating agents // J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. P. 6129-6134.
140. Gopalakrishnan G., Hogg J.L. Kinetic and mechanistic studies óf the N-bromosuccinimide-promoted oxidative decarboxylation of glycine, DL-alanine, and DL-valine // J. Org. Chem. 1985. Vol. 50. P. 1206-1212. j
141. Патент ЕР 1852420 Al. ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. 2007i130.1vachtchenko A.V., Yamanushkin P.M., Mitkin O.D., Bromination ofi i indomethacin // Mend. Commun. 2010. Vol. 20. P. 111-112. j
142. Grinev A.N., Rostova N.I., Kurilo G.N., Alekseeva L.M., Pershin G.N. Polukhina L.M. Synthesis and properties of arylazo-5-hydroxyindoles // Pharmaceutical Chemistry J. 1981. Vol. 15. P. 28-32.
143. Беляев А.Д., Бурцева Е.И., Слепушкин A.H. Арбидол — новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей
144. ВестникРАМН. 1996. Т. 3. С. 34-37.jособенности действия арбидола — нового противовирусного препарата //i
145. Химико-фармацевтический ж. 1992. № 2. С. 8-15.i ' j
146. Глушков Р.Г., Гуськова Т. А., Крылова Л.Ю. Механизмыиммуномодулирующего действия арбидола. // Вестник РАМН. 1999. №3. С.36.40. ' 1
147. Гагаринова В.М., Игнатьева Г.С., Синицкая Л.В. Новый химиопрепарат арбндол: профилактическая эффективность во время эпидемий гриппа // Журнал микробиологии. 1993. №5. С. 40-43. |
148. Miyaura N., Yamada К., Suzuki A. A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides // Tetrahedron Lett. 1979. Vol. 20. P. 3437-40.i
149. Miyaura N., Suzuki A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds // Chem. Rev. 1995. Vol. 95. P. 2457-2483.
150. Suzuki A. // In metal-catalyzed cross-coupling reactions. P. 49-97. Eds. Diederich F., Stang P. J. Wiley-VCH. New York 1998.
151. Suzuki A. Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboroniderivatives with organic electrophiles. // J. Organometallic Chem. 1>999. Vol. 576. P. 147-168.
152. Wey S., Augustyniak M.E., Cochrman E.D., Ellis J.L., Fang X., Garvey D.S.,I
153. Janero D.R., Letts L.G., Martino A.M., Melim T.L., Murty M.G., RichardsonI
154. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия. Под оедакцией
155. Алексеева Ю.Е. Издательство «Мир». Москва 1990. j
156. Органикум. 4-е издание. Т. 2. С. 244. Перевод с нем. Грюнер C.B., Терентьев П.Б. Издательство «Мир». Москва 2008.1.
157. И.А Ленева, Н.И. Фадеева, И.Т. Федякина. Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении | нового противогриппозного препарата арбидол // Хим.-фарм. Журнал. 1994. № 9. С. 4-15. ;
