Разработка методов синтеза новых функциональных производных фуроксана на основе синтеза и трансформации амино- и нитрофуроксанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

48586611

На правах рукописи—

ФИНОГЕНОВ Алексей Олегович

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУРОКСАНА НА ОСНОВЕ СИНТЕЗА И ТРАНСФОРМАЦИИ АМИНО- И НИТРОФУРОКСАНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 7 ОКТ 2011

Москва -

2011

4858650

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений №19 Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор

Махова Нина Николаевна

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Шевелёв Святослав Аркадьевич

Доктор химических наук Шастин Алексей Владимирович

Ведущая организация:

Российский Химико-Технологический Университет (РХТУ) им. Д.И. Менделеева

Защита диссертации состоится 15 ноября 2011 г в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук (Инстшуге органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан 14 октября 2011 г

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01

доктор химических наук \У'^Е- * Л.А. Родиновская

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений в последние десятилетия стала одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и техники (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно переоценить. Поэтому разработка новых методов синтеза функциональных производных различных гетероциклических структур сохраняет высокую актуальность.

Среди пятичленных гетероциклов фуроксан (1,2,5-оксадиазол-2-оксид) занимает особое место, что связано с наличием в его молекуле двух активных атомов кислорода в виде «скрытой» нитрогруппы при положительной энтальпии образования, что, наряду с высокой плотностью и низкой летучестью, позволяет синтезировать на его основе высокоэнергетические соединения. С другой стороны, различные производные фуроксана проявляют широкий спектр биологической , активности (антибактериальная, антигельминтная, фунгицидная). Некоторые производные фуроксана являются донорами оксида азота. Важнейшими представителями производных фуроксана являются нитрофуроксаны, которые представляют собой ценные биологически активные и высокоэнергетические соединения. Одним из подходов к синтезу нитрофуроксанов является окисление аминофуроксанов. Однако, в эти реакции способны вступать только 4-аминофуроксаны. Трансформацию аминофуроксанов в нитропроизводные путем реакции Зандмейера до сих пор не удалось осуществить. Практически не исследована реакционная способность аминофуроксанов и в других типичных для аминопроизводных реакциях, например Манниха и нитрования. Для выхода к изомерным 3- или 4-нитрофуроксанам в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН были разработаны подходы, основанные на формировании фуроксанового цикла путем циклизации предшественников, уже содержащих нитрогруппу. Однако эти подходы использовались на ограниченном числе примеров, причем были получены структуры, содержащие только один нитрофуроксанильный фрагмент, а соединения, представляющие собой комбинацию нитрофуроксанильного фрагмента и другого нитроазола (включая и нитрофуроксанильный), связанных различными мостиками (ароматическими, гетероциклическими, алифатическими), в литературе практически не представлены.

Целью настоящей работы является разработка методов синтеза функциональных производных амино- и нитрофуроксанов, содержащих в одной молекуле два и более фуроксановых цикла, связанных различными мостиками друг с другом или с другими азолами, и исследование реакционной способности аминофуроксанов в реакциях Манниха, диазотирования и нитрования.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработать методы получения изомерных 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов(нитробензолов). Исследовать механизм образования 4-Л-3-нитрофуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей 1-11-1-гидроксимино-

2.2-динитроэтанов.

2. Разработать способы синтеза ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов, содержащих 2, 3 или 5 фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различных сочетаниях.

3. Исследовать реакцию Манниха аминофуроксанов с целью получения

1.3-бис(фуроксанил)-1,3-диазалропанов и 2,2,2-тринитрозпшаминофуроксанов и исследовать возможность нитрования МН-фрагментов в полученных соединениях.

4. Исследовать реакцию диазотирования аминофуроксанов и провести поиск условий замены диазониевого иона на нитрогруппу.

Научная новизна.

Исследовано два подхода к получению 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов -синтез и окисление 1,3- и 1,4-бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолов и нитрозирование тетракалиевых солей 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-диIиггроэтид)бензолов и установлено, что более эффективным является второй подход. В результате исследования впервые получены изомерные 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолы, осуществлено их нитрование в бензольное ядро и выявлена регионаправленность этой реакции. В частности показано, что при нитровании 1,3-бис(нитрофуроксанил)бензолов 4-нитрофуроксан-З-ильные фрагменты, несмотря на сильный электроноакцепгорный характер, проявляют согласованную орто(пара)-ориентацию, в отличие от 3-нитрофуроксан4-ильных заместителей, которые обеспечивают согласованную .«ета-ориентацию. Дегидратацией 1,3- и 1,4-бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолов впервые получены изомерные 1,3- и 1,4-бис(4-аминофуразан-3-ил)бензолы, которые бьши окислены в соответствующие бис(нитрофуразанил)бензолы.

Подтвержден предложенный ранее механизм получения 3-нитрофуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей 1-К-1-гидроксимино-2,2-динитроэтанов путем определения констант ионизации оксимного и динитрометильного фрагментов и сравнительного исследования методами 'Н, ЬС, и 15Ы-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии изомерных 3(4)-нитро-4(3)-К-фуроксадав и 3,4-Я2-фуроксана, содержащих '^-меченые циклические атомы азота.

На основе доступных гидразидов и азидов фуроксанкарбоновых кислот впервые синтезированы ранее неизвестные ансамбли фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов, содержащие в своем составе два, три или пять фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различном сочетании.

Впервые исследована реакция Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и тринитрометаном (ТНМ), которая привела к ранее неизвестным Ы,Ы'-бис(3-К-фуроксан-4-ил)метилендиаминам и 4-(2,2,2-тр1Шитроэтиламиио)-3-К-фуроксанам, соответственно. Выявлена необходимая для этих реакций кислотность среды (добавление эквимольного количества Н2504 в органическом растворителе или использование «кислых» ионных жидкостей) и найдены условия нитрования полученных соединений до нитраминопроизводных.

На примере алкил- и ариламинофуроксанов и аналогичных фуразанов впервые осуществлены диазотирование аминопроизводных этих гетероциклов в слабокислых условиях и трансформация полученных диазониевых солей в соответствующие нитрофуроксаны и нитрофуразаны с помощью ш ¿¿/«-протекающего иуклеофильното замещения диазониевого фрагмента на нитрогруппу в присутствии избытка КаЫОг.

Практическая значимость.

Разработаны методы получения ранее неизвестных функциональных производных фуроксана, в том числе нитрофурохсанов, в которых фуроксановые циклы связаны ароматическими, гетероциклическими и 1,3-динитразапропильными мостиками, а именно, изомерных 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолов, изомерных 1,3- и

1.4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]питробензолов, (1,3,4-оксадиазол-2-ил)фуроксанов,

2.5-бис(фуроксанил)-1,3,4-оксадиазолов, ансамблей из трех фуроксановых и двух 1,3,4-оксадиазольных циклов, М,М'-бис(3-К.-фуроксан-4-ил)метш1ендиаминов, Ы,№-бис(3-1*-фуроксан-4-ил)ме7илендинитраминов. Кроме того разработан метод получения неизвестных ранее изомерных 1,3- и 1,4-бис(амино- и нитрофуразанил)бешолов.

Разработаны способы синтеза 3-алкил(арил)-4-нитрофуроксанов и З-алкил(арил)-4-нитрофуразанов на основе реакций диазотирования соответствующих аминов с последующей заменой диазониевого фрагмента на нитрогруппу, а также неизвестных ранее 4-(2,2,2-тринитроэтиламино)-3-11-фуроксанов и их М-нитропроизводных на основе реакции Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и ТНМ.

Исследована противоминробная активность некоторых из синтезированных фуроксанов и выявлена высокая ингибирующая и бактерицидная активности 1,3-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]нитробензолов против Staphilococcus aureus и E-coli.

На основе данных дифференциально-термического анализа установлено, что из синтезированных соединений достаточно высокой термической стабильностью обладают изомерные 1,3-и 1,4-бис(шпрофуроксанил)нитробензолы (ТНР 170-186 °С).

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей (еще 3 приняты к публикации) и тезисы 9 докладов на конференциях.

Основные результаты работы представлены на девяти международных, молодежных и общероссийских конференциях в Пардубице (Чешская Республика), Москве, Санкт-Петербурге, Казани, Перми, Железноводске и Черноголовке. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ (грант 09-03-01091-а).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу и реакционной способности нитрофуроксанов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 129 стр. машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 126 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Разработка методов получения 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов (нитробензолов) и исследование механизма образования 3-н1ггро-4-К-фуроксаиов при нитрозировашш дикалневых солей 1-К.-1-гндрокснмнно-2,2-дииитроэтанов

Для получения 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов в качестве исходных соединений были выбраны 1,3- и 1,4-бензолдикарбоксальдегиды 1а-с, которые предполагалось трансформировать в бис(нитрофуроксанил)бензолы двумя путями - 1) построением 1,3- и 1,4-бис(аминофуроксанил)бензолов с последующим окислением аминогрупп до нитрогрупп и 2) прямым синтезом 1,3- и 1,4-бис(3-литрофуроксан-4-ил)бензолов путем нитрозирования тетракалиевых солей 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-динитроэтил)бензолов. Оба пути начинались с получения описанных в литературе изомерных бисхлорангндридов 2а-с, которые получают хлорированием бисоксимов За-с.

С1

ЫН2ОН-НС1 (2М) С12 (2М), НС1

40-50°С, ЗОмин. 0-1000,14. С1

к к к

1а-с За-с 2а-с

а. 1,3 - изомер (Я=Н); Ь. 1,4 - изомер (Я=Н); с. 1,3 - изомер (^5-Ме).

1.1 Синтез бис(ам1шофуроксанил)(аминофуразанил)бензолов и их окисление до соответствующих нитропронзводных

Для осуществления этого подхода были использованы 1,3- и 1,4-бис[хлор(гидроксимшю)метнл]бензолы 2а,Ь. При их взаимодействии с КСЫ в воде были получены 1,3- (4а) и 1,4- (4Ъ) бис[(гидроксимино)(циано)метил]бензолы, которые, в свою очередь, были трансформированы в 1,3- и 1,4-бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолы 5а и 5Ь реакцией с водным раствором МНгОННО в присутствии ЫаНСОз.

С1 см н^^ыон

но^чАмон ксщгм), ном^Лмон мн^н-нари;

I 20 «С, 1ч. Мс/Ч^1 МаНСО,(2М),4ч. ном

ыи2

2а'Ь 4а (63%), 4Ь (79%) 5а (69%), 5Ь (81%)

а. 1,3 - изомер; Ь. 1,4 - изомер.

Для окисления изомерных бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолов 5а и 5Ь в соответствующие бис(3-аминофуроксан-4-ил)бензолы 6 были исследованы два наиболее широко применяемых для этой цели окислителя - бром в соляной кислоте и К;Рс(СЫ)б в слабощелочной среде. Однако удовлетворительные результаты были

получены лишь для 1,4-изомера 5Ь при использовании первого окислителя. Использование в качестве окислителя КзРе(СЫ)б привело к разложению исходных соединений. Термическая изомеризация полученного 1,4-бис(3-аминофурокеан-4-ил)бензола 6Ь в 1,4-бис(4-аминофуроксан-3-ил)бензол 7Ь и окисление аминогрупп в этом соединении до нитрогрупп конц. НгСЬ в конц. РЬБС^ привели к искомому 1,4-бис(4-нитрофуроксан-3-ил)бензолу 8Ь с выходом 90%.

Гораздо более успешно 1,3- и 1,4-бис[2-аадино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолы 5а и 5Ь были превращены в соответствующие бис(4-аминофуразан-3-ил)бензолы 9а,Ь. Реакцию проводили нагреванием исходных бисглиоксимов в 2н растворе ЫаОН в течение 1,5 ч. Аминогруппы в полученных бисаминофуразанах 9а,Ь были окислены до нитрогрупп действием 85% Н2О2 в СРзСОзН с образованием соответствующих биснитрофуразанов 10а,Ь

"^ч^ОН

Р

НОН.

/а ■

«он

2И ЫаОН 100 °С, 1.5ч.

о2м ы

N

5а,Ь

оЛ-^Г" Н20;)СГдС00Н 0-1

NN2 N02

9а (39%), 9Ь (66%) Юа (56%), 10Ь (95%) а. 1,3 - изомер; Ь. 1,4-изомер

1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолов солей 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-

1.2 Синтез 13- и нитрозированием тетракалиевых 2,2-ди1штроэтил)бензолов

Ранее синтез 3-нитрофуроксанов с использованием этого подхода был разработан в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН только для моноарилфуроксанов. Для выхода к изомерным бис(нитрофуроксанил)бензолам бисхлорангидриды 2а-с вводились в реакцию с 4 молями ЫаНСОЮзЬ в ДМФА. В результате этой реакции были получены динатрисвые соли 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-динитроэтил)бензолов Па-с. Затем реакционную массу разбавляли водой, экстрагировали высвободившийся динитрометан хлороформом, водную фазу подкисляли 20%-ной Н2504 до рН 1,

экстрагировали эфиром полученные 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимнно-2,2-динитроэтил)бензолы 12а-с, которые обрабатывались АсОК в метаноле с образованием тетракалиевых солей 13а-с. Нитрозирование последних КаЫОг в АсОН в присутствии АсОК привело к искомым 1,3- и 1,4-бис(3-нитрофуроксан-4-ил)бензолам 14а-с с хорошими выходами. Известно, что. 4-нитрофуроксаны термодинамически более предпочтительны, чем 3-иитрофуроксаны. Поэтому соединения 14а-с были введены в термическую перегруппировку кипячением в толуоле с образованием 1,3- и 1,4-бис(4-нитрофуроксан-3-ил)бензолов 8Ь и 15а,с с высокими выходами.

ном

МаСН(ИОг)г)РМР

И 2а-с

® е

и» о^^-мо, о2м ,

НОМ НО^

ШН ^о«/нго „„ ЯРР'

-N02

'ион

N02 № 11а-с

® е к огч

®о к ом

N02

о© N0 К

® О ОгМ^Г0

к ь

N

. о © к N02 К

АсОН

0 N02

14а-с (56%, 45%, 90%) 15а (91%), ВЬ (90%), 15с (70%)

а. 1,3-изомер (Я=Н); Ь. 1,4-изомер (Я = Н); с. 1,3-изомер (Я = 5-Ме).

1.3 Синтез изомерных 1,3- и 1,4-бис(ннтрофуроксаннл)нитробензолов нитрованием соответствующих 1,3- и 1,4-бис(ннтрофуроксаннл)бензолов

Для введения дополнительных нитрогрупп в полученные бис(нитрофуроксанил)бензолы 8Ь, 14а-с, 15а,с было исследовано их нитрование. В качестве нитрующего реагента была использована смесь равных объёмов 100% НЫОз и 97% Н25 04 (с мольным соотношением субстрагНЬЮз = 1:10). Реакцию проводили при температуре 50-55 °С. Было найдено, что нитрование 1,3-бис(3-нитрофуроксан-4-ил)бензола 14а, в котором фуроксановый цикл присоединен к ароматическому циклу С(4)-атомом, приводит к образованию только 5-нитроизомера 16а, в то время как при нитровании 1,3-бис(4-нитрофуроксан-3-ил)бензола 15а, в котором фуроксановый цикл связан с ароматическим циклом С(3)-атомом, образуется 4-нитропроизводное 17а. Таким образом, два 4-нитрофуроксан-З-ильных фрагмента в 1,3-положениии проявляют согласованную орто-(пара)-ориентацию, в отличие от З-нитрофуроксан-4-ильных фрагментов, которые обеспечивают согласованную лгета-ориептацию.

Различие ориентирующей способности разных изомеров нитрофуроксана связано с особенностью распределения электронной плотности в фуроксановом цикле. В целом фуроксановый цикл имеет ярковыраженный элекгроноакцепторный характер, однако, из-за резонансного влияния Ы-оксидного фрагмента С(3) - атом фуроксанового цикла обладает повышенной электронной плотностью, которая и активирует орто- и пара-положения ароматического цикла для электрофильной атаки. Поскольку регионаправленность нитрования 1,4-изомеров (8Ь, 14Ь) инвариантна, входящие ЫОг-группы занимали только положение 2 ароматического цикла с образованием соединений 16Ь и 17Ь, независимо от изомера нитрофуроксанильного фрагмента в исходных соединениях.

N02

16а (87%)

.ЯЛ ® ® // \\

N Ы© в ^„.М

О о О' О

17а (81%)

14Ь, 8Ь | «N011 Нг504

КОг N02 Ы02

о о

1®Ь (85%),17Ь (90%)

Ориентация же вхождения Юг-группы при нитровании Ме-замещенных производных 3-шпрофуроксана 14с и 4-нитропроизводного 15с целиком определялась донорным влиянием метальной группы, приводя к образованию соответствующих 4-нитробензольных производных 16с и 17с. При нитровании соединения 14с образуется с небольшим выходом также динитропроизводное 18с. Однако осуществить исчерпывающее превращение соединения 14с в динитропроизводное 18с путем нитрования не удалось из-за дезактивирующего влияния уже введенной нигрогруппы.

Ме

нгзо4

16с (83%),17с (80%)

'/ Л // \\ _ „,М.„.И N. .N.„4, О О 0 0

18с (14%)

Строение всех полученных соединений было подтверждено совокупностью данных элементного анализа, ИК, ЯМР ('Н, ЬС, 14Ы)-спектроскопии и масс-спсктрометрии, а строение соединения 17а подтверждено данными рентгенострукгурного анализа.

Рис. 1. Общий вид молекулы 17а 1.4 Исследование механизма образования 4-1*-3-шггрофуроксанов при нитрозировашш дикалиевых солен 1-К-1-гидроксимино-2,2-дннитроэтанов

Успешный синтез изомерных 1,3- и 1,4-бис(3-нитрофуроксан-4-ил)бензолов 14а-с побудил нас более детально исследовать механизм этой довольно необычной реакции. Ранее был предложен гипотетический механизм этой реакции на примере взаимодействия хлорангидридов аренгидроксамовых кислот 19 с ЫаНС(М02)з, включающий нитрозирование аниона динитрометильного фрагмента в дикалиевой соли 20 до динитронитрозопроизводного 21 с последующей атакой аниона оксимного фрагмента в этом интермедиате на атом азота нитрозогруппы, приводящей к образованию фуроксана 22 после отщепления ЫСЬ-аниона, причем выходы конечных 3-нитрофуроксанов 22 возрастали при добавлении в реакционную массу АсОК.

Я N02

+ <с© ©-

ЫОН (Ю2Иа 19

N»N02 АсОН (АсОК)

,СН(М02)2 N0«

и (N02 К0

21

АСОК А\—-/02

20

Аг N0;

И, 22

-КМОз

N.

е

С целью подтверждения предложенного гипотетического механизма этой реакции иследования проводились в двух направлениях: 1) определение констант ионизации динитрометильного и оксимного фрагментов в исходных солях 20 (на примере дикалиевой соли 20а, Аг = 4-Ме0-3,5-(М02)гСбН2) и 2) синтез изомерных 4(3)-(4-бромфенил)-3(4)-нитрофуроксанов с ьЛ'-мечсными циклическими атомами азота N(5) и N(2), соответственно, и 3,4-бис(4-бромфенил)фуроксана с ьЛ'-мечеными обоими циклическими атомами азота и исследование их 'Н, |3С, 14Ы, |5Ы ЯМР- и масс-спектров.

Константы ионизации оксимного и динитрометильного фрагментов определялись стандартным УФ-спектрофотомстрическим методом, основанным на зависимости молярных коэффициентов экстинции от относительного содержания протонированной,

полупротонированной и ионизированной форм в процессе кислотно-основного равновесия. С помощью стандартного выражения ^[(ев- е)/(е- £вн+)1 = рК-Н, (ев, е, евн -молярные коэффициенты экстинции полностью ионизированной, полупротонированной и протонированной форм, соответственно. Нх - функция кислотности Гамета) были графически определены величины рКа| оксимного и рКаг динитрометильного фрагментов, которые оказались равными 4,43 и 2,23, соответственно.

Таким образом, полученные данные подтвердили предложенный ранее механизм. Действительно, на первом этапе реакции нигрозированию должен подвергаться именно анион динитрометильного фрагмента, а поскольку рКа1 оксимного фрагмента, хотя и незначительно (4.43), меньше, чем рКа АсОН (4.74), то добавление АсОК действительно увеличивает концентрацию этого фрагмента, что приводит к возрастанию выхода конечного 4-(4-метокси-3,5-динитрофенил)-3-нитрофуроксана 20а.

Для исследования механизма этой реакции с использованием 151<1-меченых соединений с помощью методов ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии в качестве объекта исследования был синтезирован хлорангидрид 23 (Д=4-ВгСбН4) с использованием меченого по атому азота гидроксиламина ("МНгОН) и проведена его последующая трансформация в соответствующие 3- и 4-нитрофуроксаны 24 и 25. Кроме того, дегидрохлорированием 1зЫ-меченого хлорангидрида 23 был получен нитрилоксид 26, циклодимеризация которого привела к диарилфуроксану 27, в котором "^-мечеными оказались оба циклических атома азота

23

126.1 ррт .150.5 ррт 108.7 ррт

АсОН (АсОК) ё^.Ы^О

© О' "О

Аг

ул

ь л<

(мо2

>2

© е

АгС=1!Ц—О

113.3 ррт 155.1 ррт АгЧ''Аг

23

Аг = 4-ВГС6Н4

26

ю

При сравнении |:>Ы и |3С ЯМР-спектров соединений 24, 25 и 27 было установлено, что КССВ меченых атомов азота и соседних атомов \тлерода фуроксанового цикла

хим. сдвиги в ЯМР-спектрах фуроксанов 24 и 25 коррелировали с хим.

сдвигами и КССВ ^в ЯМР-спектрах фуроксана 27, т.е. при синтезе фуроксана 24 метка полностью перешла в фуроксановый никл, причем в этом нитрофуроксане меченым оказался именно циклический атом азота N(5), а в изомерном нитрофуроксане 25 - атом азота N(2).

Фрагментация молекул всех трех соединений 24, 25, 27 в масс-спектрах также соответствовала предложенным '^-меченым структурам. Характер фрагментации полностью соответствует известным данным по фрагментации диарилфуроксанов и нитрозамещенных фуроксанов. Характерной особенностью фрагментации фуроксанового цикла под электронным ударом является отщепление последовательно двух МО-фрагментов, а для нитрофуроксанов - Юг-группы и ЫО-фрагмента от ОМО-группы, в которую под электронным ударом изомеризуется ЫОг-фуппа. Именно такая картина характерна для масс-спектров исследованных соединений.

Таким образом, полученные в результате проведенного исследования результаты полностью подтвердили предложенный ранее механизм синтеза 4-Я-3-нитрофуроксанов 22 нитрозированием дикалиевых солей 1-К.-1-гидроксимино-2,2-динитроэтанов 20.

2 Разработка методов синтеза ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов

Кроме синтеза структур, в которых фуроксановые циклы связаны ароматическими мостиками, представляло интерес синтезировать соединения, в которых фуроксановые циклы были бы связаны гетероароматнческими мостиками. Таким мостиком мог бы быть представитель другого типа оксадиазолов - 1,3,4-оксадиазол. Производные оксадиазолов с различным сочетанием атомов азота, кислорода и углерода в цикле проявляют широкий спектр биологической активности и, кроме того, используются в качестве строительных блоков при получении энергоемких структур. Объединение в одной молекуле оксадиазолов различного типа может представить интерес с обеих точек зрения, однако в литературе практически отсутствуют сведения о получении соединений такого строения -известно только несколько примеров получения производных фуразанилфуроксанов. В настоящей работе исследована возможность получения ансамблей, содержащих 2, 3 и 5 фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различном сочетании.

В качестве исходных соединений для решения поставленной задачи были синтезированы гидразиды 28а-с, которые получали двумя путями - взаимодействием гидразин-гидрата с эфирами 29а-с или нуклеофильным замещением азидной группы на гидразиновую в соответствующих азидах фуроксанкарбоновых кислот ЗОЬ. Эфир 29с и азид 30с были получены ацилнрованием аминогрупп в соединениях 29Ь и ЗОЬ, соответственно.

о 9 о

. ПГ 0а МЦМН^О э>тГ №мо2/ н ^

тон.о "С1

29а

30а

Р Р

АсНМ

О

АсНИ

О О о

0 °е еюн, о °с 0 °е о ое

29Ь 28Ь ЗОЬ

Н2504|АС20 Н^О^ Ас20

,Рм®0Е1 ""^н2нго

-о"-оэ ЕЮН, О-С О 00 -- "-о-^ое

29с 28с 30с

Дня получения димерных структур, содержащих один фуроксаиовый и один 1,3,4-оксадиазольный циклы, гидразиды 28а-с вводились в гетероциклизацию с бромцианом в водно-спиртовой среде в присутствии КНСОз. Было найдено, что все изученные в этой реакции гидразиды гладко, с высокими выходами (73-84%) превращаются в (5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фуроксаны 31а-с.

о „-ун.

"УДнм, вгси<кнсо3 вДЛ н2о,вон

оо о о

28а 91а (73%)

Р

и

"НИ

У-ОЖ1<Н2 ВгСЦ/КНСО, Нг0,ЕЮН

28Ь, 28с

Ь. с. Я=Ас

31Ь (84%), 31с (81%)

Чтобы получить ансамбли, содержащие в одной молекуле два фуроксановых цикла, связанные 1,3,4-оксадиазольным мостиком, были синтезированы исходные

1,2-бис(фуроксаноил)гидразины 32a-d ашглированием гидразидов соответствующих фуроксанкарбоновых кислот 28а-с азидами ЗОа-с в ДМС'О.

0 0 0 0 "gVY^NHNH, МзДртСд6 DMSO. gV/4N«N»'JV!fM' 28а 30а 32а (71%)

О о 0 0

»«У/NHNH, + n^NHR RHN а nh Л nhR

28b,с 30b,с 32b R=H (40%), 32c R=Ac (92%)

"е'уАнмн, A-/"'

eo V ' eo9NoN ч " "

28a мь \PMS0, Mev/4NHNH

О 0 /IPC „®N N

N ttZ „ + NN "'0 0® О' 0Э

28b 30a

VAhnh-V/"2 eoeV e«W>

32d (37%)

Для выхода к искомым 2,5-бис(фуроксанил)-1,3,4-оксадиазолам синтезированные 1,2-бис(фуроксаноил)гидразииы 32a-d бьши изучены в реакциях дегидратации с использованием типовых методик образования 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов. В качестве дегидратирующих реагентов были исследованы SOCb, конц. H2SO4, РОСЬ, а также относительно новый дегидратирующий реагент - 1,3-Диметил-2-хлоримидазолий хлорид. Наиболее успешно дегидратацию удалось осуществить кипячением соединений 32 в избытке Р0С13. В этих условиях 2,5-бнс(3-метил-4-фуроксанил)-1,3,4-оксадиазол 33а был получен с выходом 62%. Однако наличие в исходных 1,2-бис(фуроксаноил)гидразинах амино- или ациламиногрупп приводило к снижению выхода конечных производных 1,3,4-оксадиазола. Так, соединение 33d удалось получить только с выходом 11%, а гидразины 32Ь,с разлагались в условиях реакции.

о о

N-N

Ме А А Ме Ме. Л \ Ме

а ,N, N N. ,N е геПик 5h д ы ы N rt а

О О О О О о от о

о

32а 33а (62%)

N-N

Меч А А Меч А \ Ш,

V/ ^НМНО)—/ Р0С1з. у-^о^)-/

© N в ы ы геЯихвй е м ^ в м м О О О О О О О О

32<) ЗЗЙ(11%)

Поэтому для получения ансамблей, содержащих три фуроксановых и два 1,3,4-

оксадиазольных цикла в качестве исходного соединения был взят гидразид

З-метилфуроксан-4-карбоновой кислоты 28а, не содержащий МНг или АсМН-групп. При

его взаимодействии с диазидом фуроксандикарбоновон кислоты 30d в CCI4 в течение 2-х суток при 20 °С с выходом 61% был получен дигидразид фуроксандикарбоновой кислоты 34, проацшшраванный по обеим незамещенным аминогруппам З-метил-4-фуроксаноильным остатком. При кипячении соединения 34 в избытке POCI3 в течение 12 ч был получен продукт, который по данным 'Н ЯМР-спектров представлял собой смесь изомеров 3,4-бис[5-(3-метилфуроксан-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фуроксана 35. В спектре присутствовали две группы сигналов Ме-группы по два синглета в каждой. Значения химических сдвигов сильнопольных сигналов соответствовали 3-му положению метальной группы в фуроксановом кольце (2 синглета 2,54 и 2,55 м.д.). Химические сдвиги второй пары сигналов, смещенных в слабое поле (2 синглета 2,74 и 2,75 м.д.) соответствовали 4-му положению Ме-групп в фуроксановом цикле. Очевидно, длительное нагревание соединений 34 и 35 в условиях циклизации приводит к изомеризации фуроксановых циклов с образованием смеси двух возможных изомеров. Отношение интегральных интенсивностей сильнопольных и слабопольных сигналов Ме-групп (8:5) свидетельствует, по-видимому, об относительной термодинамической устойчивости 3- и 4-метильных производных. Об образовании смеси изомеров соединения 35 говорит также его низкая температура плавления (60-65 °С). Фрагментация молекулы в масс-спектре представляет собой последовательное отщепление шести NO-фрагментов (по 2 N0-группы от каждого фуроксанового цикла), что является характерной особенностью фрагментации фуроксанов под электронным ударом.

о о

VV \ О О О о

О / 20'Ce-N, ,N е N. ,NV в

и / О О О О О О

Ma U '

Me POCIj Me

reflux 12h

N-N N-N

О

Me

'NHNHj 34 (61%)

35 (52%)

Строение всех соединений было доказано

совокупностью данных элементного анализа и

спектральных характеристик, а строение соединения 31Ь в виде комплекса с ДМФА подтверждено

данными рентгеноструктурного анализа.

Рис. 2. Общий вид комплекса соединения 31 b с ДМФА

3 Исследование реакции Машшха амннофуроксаноп

С целью получения соединений, в которых фуроксановые циклы были бы связаны 1,3-диазапропильными (динитразапропильными) мостиками была изучена реакция Манниха аминофуроксанов с формальдегидом. Реакция Манниха аминофуроксанов до настоящего времени не исследовалась, хотя образовавшиеся в результате этой реакции соединения могут представить интерес в качестве потенциальных биологически активных и энергоемких соединений. Отсутствие таких публикаций было связано, по всей вероятности, с недостаточной доступностью аминофуроксанов с подходящими заместителями у второго атома углерода цикла. Однако в последние годы в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН были разработаны новые, достаточно удобные методы получения функционально замешенных 4-аминофуроксанов, что позволило начать широкое исследование их реакционной способности, в частности, исследовать их поведение в реакции Манниха с формальдегидом и тринитрометаном.

3.1 Синтез N'-0110(3-К-фурок-сан-4-11л)мсп1ленд11ам1шон (динитраминов)

Поскольку реакция Манниха катализируется кислотами, для осуществления реакции аминофуроксанов с формальдегидом с целью получения Ы,Ы'-бис(3-К-ф)роксан-4-ил)метилендиаминов 36а-Г необходимо было подобрать соответствующую кислотность среды, С этой целью взаимодействие 4-аминофуроксанов 37а-Г с формальдегидом проводили при постепенном увеличении кислотности среды путбм использования водных растворов серной кислоты различной концентрации. Было найдено, что оптимальными условиями получения соединений 36а-Г является перемешивание смеси исходных компонентов при комнатной температуре в 10-12% Нг504 в течение суток. В этих условиях в реакционной массе наблюдается полное исчезновение промежуточных 3-Я-4-гидроксиметиламинофуроксанов 38а-Г (ТСХ-контроль) и образуются метиленбисаминопроизводные 36а-Г с высокими выходами. Очевидно, именно такая кислотность среды обеспечивает возможность трансформации интермедиатов 38а-Г в иминиевые катионы 39а-£.

к ин2 вуЛ сн2о/н*

О' О'

__К1НСН2ОН я мн=сн2

о о -Н20 о о

О О в /Г* Г4®

-- в N N , N

н. О О 0 0

37 а Л 38аЛ 39а-Г Зва-{

36а = Ме (74%), Ь Я = РИ (75%), с = Ас (93%). <Ш = СООМв(91%), еЯ = СОМ2 (95%), 1И = СОМэ (87%)

Полученные соединения были исследованы в реакции нитрования Ш-групп. При нитровании соединений 36а-Г смесью 100% ЬШОз - АсгО в ССЦ были получены только три нитропроизводных 40Ь,е,Г

N02 N02

К _100"/ нмо

®)г< УтГ® 100/°ны°1 ф)г< л®

36Ь,е,Г 40Ь,е,(

40Ь Р = РЬ (72%), 40в Я = СОЫН2 (70%), 40< R = СО^ (91%)

Успешный синтез всех искомых НТ^'-динитропроизводных 40а-Г удалось осуществить при использовании смеси НШз с (СРзСО)гО. При нитровании Ы,Ы'-бис(3-фенилфуроксан-4-ил)метилендиамина 36Ь этой смесью наряду с нитрованием МН-групп, был пронитрован и фепильный фрагмент с образованием тетрашггропроизводного

N02 N02

Ку,КНСН2МН - 100%Н№, "н™^8

в /ГЧ ж* ® -® "» »» 9

е в (СР3С0)20 N

0 0 00 00 00 36а4 40а, с-д

40а Я = Ме (86%), 40Ь Я = РЬ (74%). 40с Я = Ас (89%), Ш Я = СООМе (84%), 40е Я = ССЖН2 (74%), Ш Я = (Х^з (93%), 40д К = 4-М02С6Н4 (82%)

Строение всех соединений было доказано совокупностью данных элементного анализа и спектральных характеристик, а строение соединения 36а подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

Рис. 3. Общий вид молекулы Зба

3.2 Исследование реакции Манниха аминофуроксанов с СЦО и СЩГЮгЪ

В дополнение к исследованию реакции Манниха аминофуроксанов с формальдегидом, была исследована реакция Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и тринитрометаном. Поскольку метилендиаминопроизводные вторичных алифатических аминов широко используются в качестве аминометилирующих реагентов в реакции Манниха, исследования были начаты с реакции полученных в разделе 3.1 М,К'-бис(3-11-фураксан-4-ил)метилендиаминов 36а-(1,Г с тринитрометаном (ТНМ). Эти реакции проводили в ионных жидкостях (ИЖ) в связи с полученными недавно в лаборатории результатами об эффективности использования ИЖ в реакции Манниха со слабоосновными аминами.

Для этой цели использовали устойчивые на воздухе и к влаге бутилметилимидазолиевые ([Ьтстп]) и бугшшетилпирролидиниевые ([Ьтругг]) ИЖ: «нейтральная» ИЖ [Ьпнт][Вр4], и «кислые» ИЖ [Н504] и [СРзЗОз]. Наиболее эффективной оказалась ИЖ [Ьтругг][СРз80з]. Реакцию проводили ири 20 "С, варьируя соотношение и порядок прибавления реагентов. Искомые соединения 41ач1,1" были получены с выходами 36 - 85%. В этих реакциях ИЖ играла роль и реакционной среды и катализатора.

я мнсн2ин к Й »нсндаад,

>тГ® _тнм

®0'М'0'М ИЖ = [Ьтругг][СР3Б03]

36а-(Ц 41а-й,Г

а Я = Ме (85%), Ь И = РЬ (68%), с К = Ас (61%), а Я = СООМе (79%), 1К = СО^ (36%)

Однако использование метилендиаминофуроксанов 36 в этой реакции приводит к потере второй молекулы аминофуроксана. Поэтому для получения оснований Манниха 41 был проведен поиск условий введения 4-аминофуроксанов 37 в реакцию с тришггроэтанолом (ТНЭ) или со смесью СНгО и ТНМ.

Реакцию с ТНЭ проводили в 2-х вариантах - в органических растворителях и в ИЖ. Оптимальными условиями получения 3-К-4-(2,2,2-тринитроэшламино)фуроксанов 41а-(1,Г в органических растворителях оказалось проведение реакции в ДМСО в присутствии Нг504 в эквимольном соотношении с амином.

уНН2 Яч ^Г4НСН2С(М02)3

Н0СН2С(М02)з П

ОМЭОI н2зо4

37а-(1,Г

а Я = Ме (79%), Ь И = Р11 (74%), с К = Ас (50%), а Р? = СООМе (75%), f Я = СОЫ3 (54%)

Проведение этой реакции в ИЖ было изучено нами на примере 4-амино-3-метилфуроксана 37а. Поскольку аминофуроксаны - очень слабые основания, реакцию Манниха в ИЖ проводили в «кислых» ИЖ - [Ьш1т][Н504] и [ЬтруггЦСТзЗОз] в двух вариантах - взаимодействием аминофуроксана 37а с ТНЭ, либо со смесью параформа и ТНМ. В обоих случаях с достаточно высокими выходами (63-70%) было получено искомое соединение 41а. Наилучшие результаты были достигнуты при использовании ТНЭ в ИЖ [Ьгг,ругг][СР";50з]. Однако выходы и чистота соединения 41а оказались несколько хуже, чем при проведении реакции в ДМСО.

37а

41а (63-70%)

ИЖ = [Ьткп][Н304], [Ьтругг][СР3503]

Синтезированные основания Манниха были введены в реакцию нитрования для получения соответствующих Л'-нитропроизводных. Нитрование проводили смесью 100% ЬПЧОз и (СРзСОЬО при 0 °С, а из-за низкой растворимости синтезированных оснований Манниха в нитрующей смеси в реакционную массу добавляли СН2О2.

Полученные нитраминопроизводные 42 обладали повышенной чувствительностью к влаге. Из них наиболее стабильным оказался продукт нитрования соединения 41а -нитрамин 42а, который не разлагался при обработке водой. Из оснований Манниха с ацетильными 41с и этоксикарбонильными 41(1 заместителями соответствующие 14-нитропроизводные 42с и 42<1 образуются с высокими выходами и их строение было подтверждено спектрпьным характеристикам. Однако при хранении на воздухе при 20 "С они гидролизуются с образованием исходных аминов 41с и 41д. Полученный после упаривания реакционной массы продукт нитрования 3-фенилфуроксанового производного 41Ь был перекристраллизован из СНС13, однако выпавшие кристаллы оказались не ожидаемым продуктом нитрования по атому азота, а 3-(4-нитрофенил)-4-(2,2,2-тринитроэтиламино)фуроксаном 4^, в котором нитрованным оказался атом углерода в 4-м положении ароматического цикла. Очевидно, первоначально образующееся С,Ы-динитропроизводное 42Ь при контакте с недостаточно сухим растворителем теряет Л'-нитрогруппу в результате гидролиза и превращается в соединение 4^.

,МНСН2С^02)3

{СР3со)2ото3 у_/

-- ©// \\

СН2С|2,0°С

N02

^СН2С(М02)3

41 а,с,а

I 42а,с,й

а Я = Ме (82%), с И = Ас (87%), й Я = С02Е1 (86%)

о2м

ШСН2С^02)3

(СР3СО)20/НМОз СН2С|2, о °с

N02

,|дсн2с(ыо2)3

Н20

^НСН2С^02)з

41Ь

42 Ь

41 д (33%)

Таким образом, в результате исследования реакции Манниха метнлендиаминофуроксанов с тринитрометаном или 4-аминофуроксанов с тринитроэтанолом или со смесью формальдегида и тринитрометана впервые синтезированы 3-К-4-(2,2,2-тршгатроэтиламино)фуроксаны 41а-сЦ с различными заместителями. Найдены условия их нитрования с образованием соответствующих нитраминов 42а,с,с1 и выявлена их повышенная чувствительность к гидролизу.

Строение всех полученных соединений было

4 Исследование реакции диазотирования аминофуроксанов и аминофуразанов и поиск условий замещения диазониевого фрагмента на нитрогруппу

Известно, что способность аминосоединений к диазотированию существенно зависит от их основности, и для малоосновных аминов предпочтительными, а часто единственно возможными условиями их диазотирования является использование сильнокислых сред. Именно в таких средах ранее удалось осуществить диазотирование аминофуроксанов и их близких аналогов - аминофуразанов, причем оказалось, что ' полученные диазониевые соли вступали только в реакции с сохранением азофрагмента (азосочетание, получение азидов). При попытке введения этих солей диазония в реакцию Зандмейера с нейтральными растворами галогенидов или нитритов щелочных металлов в присутствии солей меди происходило их полное разложение, что связано, по-видимому, с неустойчивостью образующихся после отщепления молекулы азота катион-радикалов на С(4)-атоме углерода 1,2,5-оксадиазольных циклов. Мы предположили, что проведение диазотирования аминофуроксанов в среде сильно полярных ионных жидкостей (ИЖ) позволит стабилизировать образующиеся в условиях реакции Зандмейера интермедиаты и облегчит протекание этой реакции.

С этой целью было изучено диазотирование аминофуроксанов 37а,Ь в «кислых» ИЖ ([Ьтш][Н804] и [Ьтругг][СРз50з]) с использованием в качестве нитрозирующего реагента 40%-ного раствора нитрозилсерной кислоты в конц. НгЗОд. Было найдено, что в этих условиях амины 37а,Ь успешно диазотируются с образованием диазониевых солей 43а,Ь, которые превращались в известные продукты азосочетания 44а,Ь при обработке смесью анизола с пиридином в слабокислых условиях. Однако, при попытке проведения

установлено на основании совокупности данных

рентгеноструктурного анализа.

элементного анализа и спектральных характеристик, а строение соединения 42Г подтверждено данными

Рис. 4. Общий вид молекулы 42f

реакции Зашшейера как в силыгокислых, так и в слабокислых условиях при добавлении водного ЫаЫОз, диазониевые соли 43а,Ь полностью разлагались без образования каюгх-либо фиксируемых методом ТСХ продуктов.

NH,

®/7 \\ 0 О "о 37а,Ь

[N0*1[HS0<1/H2S04

ИЖ, 0-5 °С

N, HS04

9 О О 43а,Ь

a R = Me; Ь R = Ph ИЖ = [bmim][HS04l,[bmpyrr][CF3S03]

44а, Ь

ОМе

Поэтому на следующем этапе исследования была изучена возможность получения нитрофуроксанов с помощью замены диазониевого фрагмента на нитрогруппу в других условиях. В частности, было исследовано диазотирование аминофуроксанов 37 в водно-органической среде с целью увеличения растворимости исходных соединений. Реакцию проводили в присутствии большого избытка ЫаМОг, предполагая, что образовавшаяся диазониевая соль вступит в реакцию иуклеофильного замещения с ^Юг-анионом in situ, причем реакцию проводили при пониженной температуре (7-10 °С) в слабокислых средах (рН = 4-5) для того, чтобы увеличить концентрацию аниона NO2 в реакционной смеси. В качестве растворителя использовался ДМСО. Для обеспечения нужной величины рН к смеси аминофуроксанов 37а,b и NaNC>2 медленно (1,5-2 часа) добавляли соляную кислоту и выдерживали реакционную массу при комнатной температуре в течение ночи. В этих условиях впервые удалось получить нитрофуроксаны 45а,b заменой диазониевого фрагмента на нитрогруппу. К сожалению, в эту реакцию удалось ввести только аминофуроксаны 37а,b с Me и Ph-заместителями. В случае метиламинофуроксана 37а, наряду с искомым соединением 45а, был выделен в качестве побочного продукта триазен 46а. Аминофуроксаны 37c-f с электроноакцепторными заместителями разложились в условиях реакции.

Как оказалось, реакция носит общий характер и распространяется на аминофуразаны 47а,Ь, но также только с Me и Ph-заместителями. Нитрофуразаны 48а,b были получены с высокими выходами. Реакция, очевидно, протекает по механизму S^Ar через интермедиат 49 и анионный о-комплекс (комплекс Мейзенгеймера) 50.

Me n=n-nh Me

с w

® fj N

a0- -o-

46a (16%)

" »я О СГ

R NH2 Vft NaNO; /НС1г

[ornN-o'N MS°

47a,b; n=0 37a,b; n=1

37a

® e no2

R, .«г a о я e

ri NOa, VY N0' (оГп о (orn о

49

a R=Me; Ь R=Ph

r02n n-n 50

,1МОг"

r no,

__ Vi

-N02; -N2 [Of О

48a (88%), 48b (61%), n=0 45a (31%), 45b (67%), n=1

Таким образом, на примере метил- и фенилзамещенных аминофурокеанов и аминофуразанов впервые удалось провести нуклеофильное замещение диазониевого фрагмента в фуроксанил- и фуразанилдиазониевых солях на нитрогрулпу, что позволяет избежать использования сильных окислителей для разработанных ранее методов трансформации аминофурокеанов и аминофуразанов в соответствующие нитролроизводные.

5 Исследование противомикробной активности и физико-химических свойств синтезированных соединений

Различные типы синтезированных функциональных производных фуроксана были направлены на исследование противомикробной активности в Пермскую государственную фармацевтическую академию Минздравсоцразвития РФ. Среди исследованных соединений наиболее эффективными оказались

1,3-бис(3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил)бензолы 14а и 15а Для них была выявлена высокая ингибирующая и бактерицидная активности против Staphilococcus aureus и E-coli (Таблица 1).

Таблица 1. Данные противомикробной (бактерицидной) активности синтезированных

соединений

№ Соединение S.aureiis E.coJi JVs Соедиение S.aureus E.coli

14а °'NHOWno' а/П 1ГЛ э N. в 0 0 0 0 3,9 (7,8) 62 (I2S) 31b N-N H2N A X и:0 NHj Nv 0 0 1000 1000

15а ад^Оу/0» N.„.N| eV. .N о 0 0* 0 7,8 (15,6) WOO 31e N-N AcHN /< V О чо ¡000 1000

31а N-N n3c Jl i © 1ГЛ 2 0 4o 1000 1000 33a N-N е ®NN ° fT>© 0 0 0 о 1000 1000

С целью опенки термической стабильности синтезированных производных фуроксапа некоторые представители полученных соединений были исследованы методом дифференциально-термического анализа (ДТА) в Институте общей и неорганической химии имени Н.С. Курнакова РАН (Таблица 2). Наиболее стабильными из исследованных соединений оказались симметричные структуры - оба изомера 1,4-бис(ннтрофуроксанил)нитробензолов 16Ь и 17Ь, причем 4-нитроизомер 17Ь более стабилен (ТНР 186 °С), чем его 3-нитроаналог 16b (ТНР 176 °С). По-видимому, это связано с более высокой температурой плавления 17Ь, хотя ТНР его ниже, чем т.пл. (192 °С). Вероятно, в процессе нагревания имеет место изомеризация 4-нитрофуроксанового цикла в 3-иитроизомер, который имеет более низкую Т.пл. Менее симметричное соединение - 1,3-бис(4-нитрофуроксанил)нитробензол 17а несколько менее стабилен, хотя его ТНР (ТНР 170 °С) выше 150 °С. Наименее стабильным оказался 1,3-бис(3-метилфуроксан-4-ил)динитразапропан 40а (ТНР 118 °С), хотя он не содержит нитрогруппы у фуроксанового цикла. По-видимому, в этом случае ответственным за разложение является легкий разрыв М->102-связи.

Таблица 2. Соединения, исследованные методом ДТА

NO: NO2 NO2

6 *À /Г~i A® e

' // \ / ч\ '

O-N N'0

ТНР 176 °С

o2N.

а \\ » « us* N.„Ne e N. ,N о О О' О

ТНР 170 °С

Шг NOi NO;

__An

O-i4, «yô ¿0 «0

THP 186 °C

NO2 NO2

Me^CH^_,Me

• П П ®

a N N N. .N. s О О О о

ТНР 118 "С

16Ь 17а 17Ь 40а

Выводы

1. Предложены новые подходы, позволившие впервые синтезировать неизвестные ранее функциональные производные фуроксана, в том числе нитрофуроксаны, в которых фуроксановые циклы связаны ароматическими, гетероциклическими и 1,3-диаза(нитраза)пропильными мостиками.

1). На основе нитрозирования тетракалиевых солей 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-динитроэтил)бензолов разработан метод получения 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолов, осуществлено их нитрование в ароматическое ядро и выявлено влияние 3- и 4-нитрофуроксанилыюго фрагмента на региоселективность нитрования.

2). На основе доступных гидразидов и азидов фуроксанкарбоновых кислот разработаны методы получения ансамблей полигетероциклических структур, содержащих 2,3 и 5 фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различном сочетании.

3). Впервые исследована реакция Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и тринитрометаном, на основе которой разработаны методы получения N,N'-бис(3-К_фурокеан-4-ил)метилендиаминов и 4-(2,2,2-тринитроэтиламино)фуроксанов и их N-нитропроизводных.

2. Подтвержден предложенный ранее механизм образования 3-нитрофуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей 1-К-1-гидроксимино-2,2-динитроэтанов путем определения констант ионизации оксимного и динитрометильного фрагментов в этих соединениях и сравнительного исследования методами 'H, bC, l4N и 15Ы-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии изомерных 3(4)-нитро-4(3)-11-фуроксаж>в и 3,4-R.2-фуроксана, содержащих '"N-меченые циклические атомы азота.

3. Предложен новый подход к получению нитрофуроксанов и нитрофуразанов на основе диазотирования соответствующих аминофуроксанов и аминофуразанов в водно-органической среде при pH 4-5 в присутствии избытка NaNOj.

4. Дегидратацией 1,3- и 1,4-бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолов в щелочной среде впервые получены изомерные 1,3- и 1,4-бис(4-аминофуразан-3-ил)бензолы, которые были окислены в соответствующие бис(ннтрофуразанил)бензолы.

5. Выявлена высокая ингибирующая и противомикробная активность некоторых синтезированных производных фуроксана против Staphilococcus aureus и E-coli.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. И.В. Овчинников, А.О. Финогенов, М.А. Епишина, A.C. Куликов, Ю.А. Стрелепко, H.H. Махова. Нитрозирование солей 1-гидроксимино-2,2-динитро-1-К-этанов - новый метод получения изомерных 3(4)-нитро-4(3)-11-фуроксанов // Изв. АН, Сер. хим., 2009, с. 2072-2081.

2. I.V. Ovchinmkov, А О. Finogenov, М.А. Epishina, Yu.A. Strelenko and N.N. Makhova. The first synthesis of 1,3- and l,4-bi<3-nitrofiirazan-4-yl)]benzenes and isomeric 1,3- and l,4-bis[3(4)-niîrofùroxan-3(4)yl]benzenes // Mendeleev Commun., 2009, v. 19, p. 217-219.

3. А.О. Финогенов, М.А. Епишина, A.C. Куликов, H.H. Махова, B.A. Тартаковский. Синтез и нитрование ^№-бис(3-11-фуроксан-4-ил)метилендиаминов // Изв. АН, Сер. m, 2010, с. 2054-2059.

4. А.О. Финогенов, М.А. Епишина, И.В. Овчинников, A.C. Куликов, И.В. Ананьев, H.H. Махова. Синтез изомерных 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]нитробензолов нитрованием соответствующих изомерных 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолов И Изв. АН, Сер. хим., 2011, с. 332-337.

5. И.В. Овчинников, Ю.А. Стреленко, H.A. Попов, А.О. Финогенов, H.H. Махова. Исследование механизма образования 3-нитро-4-Я-фуроксанов путем нитрозирования

дикалиевых солей 1-гидроксимино-2,2-динитро-№-этанов // Изв. АН. Сер. хгш., 2011, с. 835840.

6. И.В. Овчинников, А О. Фикогенов, Н.Н. Махова. Первый синтез 1,3- и 1,4-бис[3(4> нитрофуроксан-4(3)-ил]аренов // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции "Энергетические конденсированные системы", Черноголовка, 2008, с. 144-145.

7. А О. Finogenov, A.S. Kulikov, N.N. Makhova. The first synthesis of N,N'-bis(3-R-furoxan-4-yl)-l,3-diamino(dinitramino)propanes // Book of abstracts of 5 International Conference on Organic Chemistry for young Scientists (Inter YCOS-2009), Saint-Petersburg, Russia, 2009, p. 124.

8. A.C. Куликов, A.O. Финогенов, И.В. Овчинников, M.A. Епишина, Н.Н. Махова. Синтез (1,3,4-оксадиазол-2-ил)фуроксанов на основе гидразидов фуроксанкарбоновых кислот // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского, Москва, 2009, с. 247.

9. A.S. Kulikov, A.O. Finogenov, M.A. Epishina, I.V. Ovchinnikov and N.N. Makhova. Synthesis and nitration of 1,3- and I,4-bis(nitrofuroxanyl)benzenes // Book of abstracts of 13 Conference on Organic Chemistry "New Trends in Research of Energetic Materials", Pardubice, Czech Republic, 2010, p. 531-534.

10. Н.Н. Махова, И.В. Овчинников, M.A. Епишина, A.C. Куликов, A.O. Финогенов. Синтез и реакционная способность амино- и нитрофуроксанов // Тезисы докладов II Международной конференции "Техническая химия. От теории к практике", Пермь, 2010, с. 22-27.

11. М.А. Епишина, А.О. Финогенов, И.В. Овчинников, Н.Н. Махова, В.А. Тартаковский. Реакция Манниха полинитроалканов в ионных жидкостях // Тезисы докладов V Всероссийской конференции "Энергетические конденсированные системы", Черноголовка, 2010, с. 171.

12. А.О. Финогенов, И.В.Овчинников, Н.Н. Махова. Диазотирование 3(4)-амино-1,2,5-оксадиазолов и их 2-оксидов в слабокислой среде // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Успехи синтеза и комплексообразовакия", Москва, 2011, с. 137.

13. А.О. Финогенов, А.С. Куликов, И.В. Овчинников, М.А. Епишина, Н.Н. Махова. Синтез ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов // Тезисы докладов второй Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", Железноводск, 2011, с. 119.

14. А.О. Finogenov, М.А. Epishina, A.S. Kulikov, N.N. Makhova. Synthesis and nitration of 4-(2,2,2-trinitroethylamino)-3-R-furoxans // Book of abstracts of International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011, p. 138.

Подписано в печать:

11.10.2011

Заказ № 6028 Тираж - 110 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Введение 5 1 Синтез и реакционная способность нитрофуроксанов литературный обзор)

1.1 Синтез нитрофуроксанов

1.1.1 Окисление нитроглиоксимов

1.1.2 Циклодимеризация нитроформонитрилоксида

1.1.3 Дегидратация сс-нитрооксимов

1.1.4 Нитрозирование 2-замещенных 2-гидроксимино-1,1 -динитроэтанов 19"

1.1.5 Окисление аминофуроксанов

1 1.1.6 Другие методы синтеза нитрофуроксанов

1.2 Реакционная способность нитрофуроксанов

1.2.1 Нуклеофильное замещение нитрогруппы в нитрофуроксанах

1.2.2 Восстановительная конденсация нитрофуроксанов

1.2.3 Другие реакции нитрофуроксанов . 34 1.2.4'Трансформация заместителей в нитрофуроксанах 38 1.2.5 Ориентирующее влияние нитрофуроксанильного фрагмента на нитрование ароматичекого цикла

1.3 Биологическая активность производных нитрофуроксанов

1.4 Физико-химические и детонационные характеристики нитрофуроксанов

2 Обсуяадение результатов

2.1 Разработка методов получения 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)-бензолов(нитробензолов) и исследование механизма образования 3-нитро-4-Я-фуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей 1-11-1гидроксимино-2,2-динитроэтанов

2.1.1 Синтез 1,3-и 1,4-бис(4-аминофуроксан-3-ил)(аминофуразанил)-бензолов и их окисление до соответствующих нитропроизводных "

2.1.2 Синтез 1,3-и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолов нитрозированием тетракалиевых солей 1,3- и

1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-динитроэтил)бензолов

2.1.3 Синтез 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)нитробензолов нитрованием соответствующих 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов

2.1.4 Исследование механизма образования 4-Ы-3-нитрофуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей

1 -Я-1 -гидроксимино-2,2-динитроэтанов

2.2 Разработка методов синтеза ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов

2.3 Исследование реакции Манниха аминофуроксанов

2.3.1 Синтез 1,3-бис(3-К-фуроксан-4-ил)динитразапропанов

2.3.2 Исследование реакции Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и тринитрометаном

2.4 Взаимодействие фуроксанил- и фуразанилдиазониевых солей с №N02 в слабокислой среде - новый подход к получению нитрофуроксанов и нитрофуразанов

2.5 Биологическая активность некоторых синтезированных нитрофуроксанов

2.6 Данные по дифференциальному термическому анализу (ДТА) некоторых синтезированных фуроксанов

3 Экспериментальная часть

3.1 Синтез 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов '

3.1.1 Методы синтеза бис(аминофуроксанил)(аминофуразанил)бензолов и их окисления до соответствующих нитропроизводных

3.1.2 Методы синтеза 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолов нитрозированием тетракалиевых солей 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-динитроэтил)бензолов

3.1.3 Методы синтеза 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)нитробензолов нитрованием соответствующих 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов

3.1.4 Исследование механизма образования 4-Я-З-нитрофуроксанов путем нитрозирования дикалиевых солей

1 -Я-1 -гидроксимино-2,2-динитроэтанов

3.2 Методы синтеза ансамблей фуроксановых и

1,3,4-оксадиазольных циклов

3.3 Исследование реакция Манниха аминофуроксанов 109 3.3.1 Методы синтеза 1,3-бис(фуроксанил)динитразапропанов

3.3.2 Методы синтеза и нитрования

3-11-4-(2,2,2-тринитроэтил)аминофуроксанов

3.4 Методы синтеза нитрофуроксанов и нитрофуразанов путём взаимодействия фуроксанил- и фуразанилдиазониевых солей с КаМ02 в слабокислой среде

Выводы

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений в последние десятилетия стала одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и техники (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно-переоценить. Поэтому разработка новых методов синтеза функциональных производных различных гетероциклических структур сохраняет высокую актуальность.

Среди1 пятичленных гетероциклов фуроксан (1,2,5-оксадиазол-2-оксид) занимает особое место, что связано с наличием1 в его молекуле двух активных атомов кислорода в виде «скрытой» нитрогруппы при положительной энтальпии образования, что, наряду с высокой плотностью и низкой летучестью, позволяет синтезировать на его основе высокоэнергетические соединения. С другой стороны, различные производные фуроксана проявляют широкий спектр биологической активности (антибактериальная, антигельминтная, фунгицидная). Некоторые производные фуроксана являются. донорами оксида азота. Важнейшими представителями производных фуроксана являются нитрофуроксаны, которые представляют собою ценные биологически* активные и высокоэнергетические соединения. Одним из подходов- к синтезу нитрофуроксанов является окисление аминофуроксанов. Однако, в эти реакции способны вступать только 4-аминофуроксаны. Трансформацию аминофуроксанов в нитропроизводные путем реакции Зандмейера до сих пор не удалось осуществить. Практически не исследована реакционная способность аминофуроксанов и в других типичных для аминопроизводных реакциях, например Манниха и нитрования. Для выхода к изомерным 3- или 4-нитрофуроксанам в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН были разработаны подходы, основанные на формировании фуроксанового цикла путем циклизации предшественников, уже содержащих нитрогруппу. Однако эти подходы использовались на ограниченном числе примеров, причем были получены структуры, содержащие только один нитрофуроксанильный фрагмент, а соединения, представляющие собой комбинацию нитрофуроксанильного фрагмента и другого нитроазола (включая и нитрофуроксанильный), связанных различными мостиками (ароматическими, гетероциклическими, алифатическими), в литературе практически не представлены.

Целью настоящей работы является разработка методов синтеза функциональных производных амино- и нитрофуроксанов, содержащих в одной молекуле два и более фуроксановых цикла, связанных различными мостиками друг с другом или с другими азолами, и исследование реакционной способности аминофуроксанов в реакциях Манниха, диазотирования и нитрования.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработать . методы получения изомерных 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов(нитробензолов). Исследовать механизм образования- 4-К-3-нитрофуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей 1 -Я-1 гидроксимино-2,2-динитроэтанов.

2. Разработать способы синтеза ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов, содержащих 2, 3 или- 5 фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различных сочетаниях.

3. Исследовать реакцию Манниха аминофуроксанов с целью- получения

1.3-бис(фуроксанил)-1,3-диазапропанов и 2,2,2-тринитроэтиламинофуроксанов и исследовать возможность нитрования ]МН-фрагментов в полученных соединениях.

4. Исследовать, реакцию; диазотирования аминофуроксанов' и провести поиск условий замены диазониевого иона на нитрогруппу.

Научная новизна.

Исследовано два подхода' к получению 1,3- и

1.4-бис(нитрофуроксанил)бензолов - синтез и окисление 1,3- и 1,4-бис[2-амино

1.2-бис(гидроксимино)этил]бензолов и нитрозирование тетракалиевых солей 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-динитроэтил)бензолов и установлено, что более эффективным является второй подход. В результате исследования впервые получены изомерные 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолы, осуществлено их нитрование в бензольное ядро и выявлена регионаправленность этой реакции. В частности, показано, что при нитровании

1.3-бис(нитрофуроксанил)бензолов 4-нитрофуроксан-З-ильные фрагменты, несмотря на сильный электроноакцепторный характер, проявляют согласованную орто(пара)-ориентацию, в отличие от З-нитрофуроксан-4-ильных заместителей, которые обеспечивают согласованную л*ета-ориентацию. Дегидратацией 1,3- и 1,4-бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолов впервые получены изомерные 1,3- и 1,4-бис(4-аминофуразан-3-ил)бензолы, которые были окислены в соответствующие бис(нитрофуразанил)бензолы.

Подтвержден предложенный ранее механизм получения 3-нитрофуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей 1-11-1-гидроксимино-2,2-динитроэтанов путем определения констант ионизации оксимного и динитрометильного фрагментов) и сравнительного исследования методами 'Н; 13С, 14К и 15Ы-ЯМР спектроскопии! и масс-спектрометрии изомерных 3(4)-нитро-4(3)-11.-фуроксанов и 3,4-К2-фуроксана, содержащих 15№меченые циклические атомы азота.

На основе доступных гидразидов и азидов фуроксанкарбоновых кислот впервые синтезированы! ранее неизвестные ансамбли фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов, содержащие в своем составе два, три или пять фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различном сочетании.

Впервые исследована реакция Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и тринитрометаном (ТНМ), которая привела к ранее неизвестным 1Ч,№-бис(3-К-фуроксан-4-ил)метилендиаминам и 4-(2,2,2-тринитроэтиламино)-3-Б1-фуроксанам, соответственно. Выявлена необходимая для этих реакций кислотность среды (добавление эквимольного количества Н28С>4 в органическом растворителе или использование «кислых» ионных жидкостей) и найдены условия нитрования полученных соединений до нитраминопроизводных.

На примере алкил- и ариламинофуроксанов и аналогичных фуразанов впервые осуществлены диазотирование аминопроизводных этих гетероциклов в слабокислых условиях и трансформация полученных диазониевых солей в соответствующие нитрофуроксаны и нитрофуразаны с помощью т йИи-протекающего нуклеофильного замещения диазониевого фрагмента на нитрогруппу в присутствии избытка №N02

Практическая значимость.

Разработаны методы получения ранее неизвестных функциональных производных фуроксана, в том числе нитрофуроксанов, в которых фуроксановые циклы связаны ароматическими, гетероциклическими и 1,3динитразапропильными мостиками, а именно, изомерных 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолов, изомерных 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]нитробензолов, (1,3,4-оксадиазол-2-ил)фуроксанов, 2,5-бис(фуроксанил)-1,3,4-оксадиазолов, ансамблей из трех фуроксановых и двух 1,3,4-оксадиазольных циклов, К,Ы'-бис(3-К-фуроксан-4-ил)метилендиаминов, М,КР-бис(3-К-фуроксан-4-ил)метилендинитраминов. Кроме того разработан метод получения неизвестных ранее изомерных 1,3- и 1,4-бис(амино- и нитрофуразанил)бензолов.

Разработаны способы синтеза 3-алкил(арил)-4-нитрофуроксанов и 3-алкил(арил)-4-нитрофуразанов на основе реакций диазотирования соответствующих аминов с последующей заменой диазониевого фрагмента^ на нитрогруппу, а таюке неизвестных ранее 3-R-4-(2,2,2-тринитроэтиламино)фуроксанов и их N-нитропроизводных на основе реакции Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и ТНМ.

Исследована противомикробная активность некоторых из синтезированных фуроксанов и выявлена высокая ингибирующая и бактерицидная^ активности 1,3-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]нитробензолов против Staphylococcus aureus и E-coli.

На основе данных дифференциально-термического анализа установлено, что из синтезированных соединений, достаточно высокой термической стабильностью обладают изомерные 1,3- и 1,4-бис(нитрофурбксанил)нитробензолы (ТНР 170-186 °С).

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей (еще 3 приняты к публикации) и тезисы 9 докладов на конференциях.

Основные результаты, работы представлены на девяти международных, молодежных и общероссийских конференциях в Пардубице (Чешская Республика), Москве, Санкт-Петербурге, Казани, Перми, Железноводске и Черноголовке. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ (грант 09-03-01091-а).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу И' реакционной способности нитрофуроксанов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 138 стр. машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 127 наименований. Для удобства изложения материала в

выводы

1. Предложены новые подходы, позволившие впервые синтезировать неизвестные ранее функциональные производные фуроксана, в том числе нитрофуроксаны, в которых фуроксановые циклы связаны ароматическими, гетероциклическими и 1,3-диаза(нитраза)пропильными мостиками.

1). На основе нитрозирования тетракалиевых солей 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-динитроэтил)бензолов разработан метод' получения 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил] бензолов, осуществлено их нитрование' в. ароматическое ядро1 и выявлено влияние 3-й 4-нитрофуроксанильного фрагмента* на региоселективность нитрования.

2): На основе доступных гидразидов и азидов фуроксанкарбоновых-кислот разработаны- методы получения ансамблей полигетероциклических структур, содержащих 2, 3 и 5 фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различном-сочетании.

3). Впервые исследована реакция Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и тринитрометаном, на основе которой,' разработаны, методы получения К,К'-бис(3-К-фуроксан-4-ил)метилендиаминов' и 4-(2,2,2-тринитроэтиламино)фуроксанов и их К-нитропроизводных.

2. Подтвержден предложенный ранее механизм' образования 3-нитрофуроксанов- при < нитрозировании.дикалиевых солей 1 -Я-1 -гидроксимино-2,2-динитроэтанов путем определения констант ионизации оксимного и динитрометильного фрагментов в этих соединениях, и сравнительного исследования" методами 'Н, 130, и. 15К-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии изомерных 3(4)-нитро-4(3)-К-фуроксанов и 3,4-К2-фуроксана, содержащих 15К-меченые циклические атомы азота.

3. Предлол<ен новый подход к получению нитрофуроксанов и нитрофуразанов на основе диазотирования соответствующих аминофуроксанов и аминофуразанов в водно-органической среде при. рН 4-5 в присутствии'избытка №N02.

4. Дегидратацией 1,3- и 1,4-бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолов в щелочной среде впервые получены изомерные

1,3- и 1,4-бис(4-аминофуразан-3-ил)бензолы, которые были окислены в соответствующие бис(нитрофуразанил)бензолы.

5. Выявлена высокая ингибирующая и противомикробная активность некоторых синтезированных производных фуроксана против Staphilococcus aureus и E-coli.

1. Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова, Химия фуроксанов. Строение и синтез / Москва : Наука, 1996. - 383 с.

2. Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова, Химия фуроксанов. Реакции и применение / Москва : Наука, 1996. 430 с.

3. T.I. Godovikova, O.A. Rakitin, S.P. Golova, S.A. Vozchikova, L.I. Khmel'nitskii, 3,4-Dinitrofuroxan—the First Example of a Pernitro Heterocycle // Mendeleev Commun. 1993. - p. 209-210.

4. Т.И Годовикова, O.A. Ракитин, С.П. Голова, С.А. Возчикова, Л.И: Хмельницкий, Синтез и реакции нуклеофильного замещения 3,4-динитрофуроксана II Хим. гетероцикл. соед. 1994. - с. 529-533.

5. Н.Е. Ungnade, L.W. Kissinger, Nitration of chloroglyoximes: Chlorofiiroxans and other nitration products I/ Tetrahedron 1963. - Vol. 19 - Suppl. 1 - p. 143-154.

6. O.A. Ракитин, B.A. Огурцов, Ю.А. Стреленко, Т.И. Годовикова, Л.И. Хмельницкий, 14N ЯМР спектроскопия нитрофуроксанов - качественный и количественный метод их определения // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1990: - с. 1020-1025.

7. O.A. Ракитин, В:А. Огурцов, Е.А. Хайбуллина, Т.И. Годовикова, Л.И. Хмельницкий, Реакции фуроксаннитроловых кислот с тетраоксидом^ азота // Хим. гетероцикл. соед. 1993. - с. 1283-1287.

8. O.A. Ракитин, В.А. Огурцов, Т.И. Годовикова, Л.И. Хмельницкий, Реакции нитрилоксидов с оксидами азота. Реакции" с тетраоксидом азота // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. - с. 1620-1627.

9. H.H. Махова, В.Г. Дубонос, А.Н. Блинников, И.В. Овчинников, Л.И. Хмельницкий, Региоспецифичный и региоселективный синтез изомерных нитрофуроксанов из непредельных соединений // Ж. орг. хим. -.1997. — 33 -8-с. 1216-1223.

10. O.A. Ракитин, Е.А. Хайбуллина, Т.И. Годовикова, В.А. Огурцов, Л.И. Хмельницкий, Синтез и реакционная способность производных нитрофуроксана //Хим. гетероцикл. соед. 1993. - с. 1117-1120.

11. А. Ракитин, В.А. Огурцов, Т.И. Годовикова, Л.И. Хмельницкий, Реакции нитрилоксидов с оксидами азота. Реакции с монооксидом азота // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. - с. 1623-1627.

12. Behrend R., Schmitz J. //Lieb. Ann. Chem. 1893.-277 - s. 310-321.

13. S. Fumazani, G. Giacoble, R. Martinelli, G. Scippo // Chim. e Ind. (Ital.) 1965. -Vol. 45-p. 1064-1067.

14. N. Levy, C.W. Scaife, Addition of dinitrogen tetroxide to olefins. Part III. Propylene // J. Chem. Soc. 1946. - p. 1100-1109.

15. GB Pat. № 613853, B.L. Walworth, Chem. Abstrs., 1949, 43, 541 If.

16. А.Д: Николаева, Ю.Н. Матюшин, В.И{ Пепекин, B.C. Смелов; В.В. Булидоров, Т.И. Булидорова, А.Я. Апин, Новые веяния в химии фуроксанов // Изе АН СССР. Сер. хим. 1972. - с. 965-967.

17. V. Ovchinnikov, N.N-. Makhova, L.I. Khmernitskii, Generation of Nitro Formonitrile Oxide as an Intermediate for, the Preparation of Dinitrofuroxan // Mendeleev Commun. 1993. - p. 210-212.

18. A. Angeli, Sull'azione degli'acidi nitrico e nitroso sopra alcune sostanze organiche // Gazz. Chim. Ital. 1892. - Vol. 2211- p. 325-341.

19. V.G. Dubonos, I.V. Ovchinnikov, N.N. Makhova, L.I. Khmernitskii, A New Regiospecific Synthesis of1 Isomeric 3(4)-Aryl-4(3)-nitro-l,2,5-oxadiazole 2-Oxides // Mendeleev Commun. 1992. - p. 120-122.

20. A. Kunai, T. Doi, T. Nagaoka, H. Yagi, K. Sasaki, Stereoselective Synthesis of (£T)-2-Hydroxyimino-2-phenylacetonitrile by Photolysis of. 4-Azido-3-phenylfurazan 2-Oxide //Bull. Chem. Soc. Jap: 1990.- Vol. 63 - p. 1843-1846.

21. H. Wieland, Ueber Additionsreactionen mit nitrosen Gasen // Lieb. Ann. Chem. -1903,-328-s. 154-163.

22. N.N. Makhova, I.V. Ovchinnikov, V.G. Dubonos, L.I. Khmel'nitskii // 37 Proc. Beijine Int. Symp. Pyrotech. Explos. 3rd 1995. -p: 233-235.

23. N.N. Makhova, M.A. Epishina // Proc. 27th of Int. Annual Conf. of ICT.-Karlsruhe 1996. - p. 134-137.

24. M.A. Епишина, И.В. Овчинников, H.H. Махова, Синтез оксима З-амино-5-нитробензальдегида и его превращения в 3,4-бис(3-амино-5нитрофенил)фуроксан и изомерные 3(4)-(3-амино-5-нитрофенил)-4(3)-нитрофуроксаны II Изв. АН Сер. хим. 1997. - с. 2232-2235.

25. А.Д. Николаева, Д.Н. Зиятдинов, Р.Г. Каримов // Химия и технология элементоорганических соединений и полимеров 1976. — 5 - с. 35-36.

26. R. Calvino, V. Mortarini, A. Gasco // Eur. J. Med. Chem. Chim . Ther. 1980. -Vol. 15 - p. 485-488.

27. H.H. Махова, И.В. Овчинников, Б.JI. Хасапов, Л.И. Хмельницкий, Синтез изомерных 3(4)-нитро-4(3)-фенилфуроксанов // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1982.- с. 646-651.

28. N.N. Makhova, A.N. Blinnikov, L.I. KhmePnitskii, The Schmidt Rearrangement of Methyl'Furoxanyl-Ketones and Furoxancarboxylic Acids: a-New Synthetic Route to Aminofuroxans II Mendeleev Commun. 1995. - p. 56-57.

29. V. Ovchinnikov, A.N. Blinnikov, N.N. Makhova, L.I. Khmernitskii, The Curtius Rearrangement of Azidocarbonylfuroxans: Some Peculiarities and the Synthesis of Aminofuroxans II Mendeleev Commun. 1995. - p. 58-59.

30. A.C. Куликов, H.H. Махова, Реакции бромацетильных производных фуроксана и фуразана с S-нуклеофилами II Изв. АН, Сер.хим. — 1998. с: 137142.

31. А.Н. Блинников, А.С. Куликов, Н.Н. Махова, Л.И. Хмельницкий, Синтез и реакционная способность а-гидроксиалкил(бензил)фуразанов и\ а-гидроксиалкил(бензил)фуроксанов // Изв. РАН, Сер. хим. 1996. - с. 17821788.

32. И.В. Овчинников, Н.Н. Махова, Л.И. Хмельницкий, B.C. Кузьмин, Л.Н. Акимова, В.И. Пепекин, Динитр'одиазенофуроксан новое сверхмощное взрывчатое вещество// Доклады Академии Наук - 1998. — 359 - 4 - с. 499-502.

33. Л.Н. Акимова, Г.Т. Афанасьев, В.Г. Щетинин, В;И. Пепекин, Взрывчатые свойства 4,4'-динитро-3,3'диазенофуроксана // Химическая физика 2002.21-3-е. 93-96.

34. В.В. Одинцов, С.А. Губин, В.И. Пепекин, Л.Н. Акимова, Определение формы и размера кристаллов алмаза за детонационной волной в конденсированных взрывчатых веществах II Хим. Физика 1991. - 10 -5 - с. 687-696.

35. N.N. Makhova, A.N. Blinnikov, New version of mononuclear heterocyclic rearrangement//Mendeleev Commun. 1999. - 17-19.

36. Jr.H. Godt, J. Quinn, A study of the nitric acid oxidation of cyclohexanol to adipic acid II J. Amer. Chem. Soc. 1956.-78-p. 1461-1464.

37. A. Gasco, V. Mortarini, G. Rua, A. Serafino, Unsymmetrically substituted furoxans. Methylnitrofuroxan: Its structure and behavior toward nucleophilie substitution II J. Heterocycl. Chem.1973. Vol. 10 - p. 587-590.

38. M'.A. Bianco, A. Gasco, B. Mortarini, A. Serafino, E. Menziani // Farmaco Ed. sci. 1973. - Vol. 28 - p; 701-706.

39. В.Г. Андрианов, A.B: Еремеев, Важнейшие представители оксадиазолов IIЖ. орг. хим. 1984. - 20 - с. 150-155.

40. R. Calvino, В. Mortarini,- A. Gasco, М.А. Bianco, M.L. Ricciardi // Eur. J. Med. Chem. 1977. - Vol. 12 - p; 157-160.

41. R. Ferioli, G.C. Folco, C. Ferretti, A.M. Gasco, C. Medana, R. Fruttero, M. Civelli, A. Gasco // British J. Pharm. 1995. - Vol. 114 - p. 816-819.

42. V. Zavarzina, O.A. Rakitin, L.I. KhmeFnitslii, Substitution of the Nitro Group in Chloronitrofuroxan by N- and O-Trimethylsilyl Derivatives // Mendeleev Commun. 1994. -p: 135-137.

43. R. Calvino, A. Gasco, A. Serafino, D.J. Viterbo, Unsymmetrically substituted furoxans. 3-Nitro-4-phenylfuroxan: reaction with sodium methoxide and X-ray structural analysis // Chem. Soc. Perkin Trans.II- 1981. p. 1240-1247.

44. A.C. Куликов, И.В. Овчинников, С.И. Молотов, Н.Н. Махова, Синтез производных фур океана на основе азида1 4-аминофуроксан-З-карбоновой кислоты // Изв. РАН, Сер. хим. 2003. - с. 1727-1733.

45. А. Ракитин, Т.И. Годовикова, Ю.А. Стреленко, Л.И. Хмельницкий, Необычная реакция нитрохлорфуроксана с аммиаком // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. - с. 2394-2395.

46. O.A. Rakitin, N.V. Obruchnikova, L.I. Khmel'nitskii, A mild convenient synthesis of heterocyclic triphenylphosphine imines // Phosphorus, Sulfur and Silicon -1993.-Vol. 78-p. 309-312.

47. A.N. Blinnikov, N.N. Makhova, Novel synthesis of 3-monosubstituted furoxans // Mendeleev Commun. 1999. — p. 13-15.

48. T.I. Godovikova, S.P. Golova, S.A. Vozchikova, E.L. Ignat'eva, M.V. Povorin, L.I. Khmel'nitskii, New Synthesis of 2,3-Polymethylenepyrido2,3-tf?.pyrimidines // Mendeleev Commun. 1995. - p. 194-195.

49. Т.Н. Годовикова, С.П. Голова, C.A. Возчикова, E.JI. Игнатьева, M.B. Поворин, Л.И. Хмельницкий, Новый метод синтеза 1,2,3-триазол-1-оксида // Хим. гетероцикл. соед. 1996. - с. 675-678'.

50. A.N. Blinnikov, N.N. Makhova, L.I. Khmel'nitskii, New approaches to the preparation of azofuroxans II Mendeleev Commun. — 1999. p. 15-17.

51. A. Ракитин, О.Г. Власова, A.H. Блинников, H.H. Махова, Л.И. Хмельницкий, Фосфиниминофуроксаны: синтез и окисление до диазеноксидопроизводных // Изв. АН, Сер.хим. -1991.-е. 523-527.

52. В. Goehrmann, H.J. Niclas, Vergleichende Untersuchiingen zur Aryluminierung von Bezofuroxan-Derivaten // J. Pract. Chem. 1990. - 332 - s. 1054-1061.

53. R. Calvino, A. Gasco, E. Menziani, A. Serafmo, Unsymmetrically substituted fiiroxans. Chloromethylfuroxans // J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20 - p. 783785.

54. A. Gasco, A.J. Boulton, Furazans and furoxan oxides. The structures and tautomerism of some unsymmetrically substituted fiiroxans // J. Chem. Soc. Perkin. Transit- 1973.-p. 1613-1617.

55. В.Г. Андрианов, M.A. Шохен, A.B. Еремеев, C.B. Бармина, Влияние заместителей на относительную стабильность изомеров фуроксана // Хим. гетероцикл. соед. 1986. - с. 264-266.

56. М: Calleri, G. Ranghino, P. Ugliengo, D. Viterbo II Act. crystallogr. 1986. - Vol. 42 - p. 84-87.

57. V. Ovchinnikov, N.A. Popov, N.N. Makhova, L.I. Khmel'nitskii, V.A. Schlyapochnikov, Nitroformonitrile Oxide in the Reaction of 1,3-Dipolar Cycloaddition // Mendeleev Commun. 1995. - p. 231-232.

58. A. Defilippi, G. Sorba, R. Calvino, A. Garrone, A. Gasco II Arch. Pharm. 1988. -Vol. 321 - p. 77-80.

59. R. Calvino, B. Ferrarotti, A. Gasco, A. Serafino // Gazz. Chim. Ital. 1983. 113 -p. 811-813.

60. R. Ferioli, G.C. Folco, C. Ferretti, A.M. Gaseo, С. Medana, R. Fruttero, M. Civelli, A. Gaseo // British J. Pharm. 1995. - 114 - p. 816-820.

61. R. Calvino, R. Fruttero, D. Chigo, A. Bosia, G.P. Pescarmona, A.J. Gaseo // Med. Chem. 1982. - 353-p. 296-301.

62. M. Ferioli, A. Fazzini, G.C. Folco, R. Fruttero, R. Calvino, A. Gaseo, S. Bongrani, M. Givelli, No-mimetic furoxans: arylsulphonylfuroxans and related compounds // Pharmacol. Res. 1993. - 28 - p. 203-212.

63. A.M. Gaseo, A. Di Stilo, G. Sorba, A. Gaseo, R. Ferioli, G.C. Folco, M. Givelli, P. Caruso II Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther. 1993. - 28 - p. 433-435.

64. RU Pat. 2123046, Донор оксида азота и активатор растворимой формы гуанилатциклазы, 26.12.97.

65. R. Fruttero, G. Sorba, G. Ermondi, M. Lolli, A. Gaseo, Unsymmetrically substituted furoxans, Structural investigations in benzenesulfonylfuroxan derivatives and related compounds II II Farmaco 1997. - 52 - p. 405-411.

66. R. Fruttero, D. Boschi, A. Di Stilo, A. Gaseo, The furoxan system as a useful tool for balancing "Hybrids" with mixed aj-antagonist and NO-like vasodilator activities // J. Med. Chem. 1995. - 38 - p. 4944-4950.

67. R.M. Paton in Comprehencive Heterocyclic Chemistry I, A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon, Oxford, 1984, 6, 393.

68. R.M. Paton in Comprehencive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Pergamon, Oxford, 1996, 4, 229.

69. В.И. Пепекин, Пределы органических взрывчатых веществ по скорости детонации и мощности // Доклады Академии наук 2007. - 414 - 6 - с. 781783.

70. С.Б. Викторов, С.А. Губин, И.В. Маклашова, В.И. Пепекин, Прогнозирование детонационных характеристик безводородных взрывчатых веществ IIХим. Физика 2005. - 24 - 12 - с. 22-46.

71. V.I. Pepekin, B.L. Korsunskii, Yu.N. Matyushin, Explosive Properties of Furoxanes // Combustion, Explosion, and Shock Waves 2008. - 44 - 1 - p. 110114.

72. P.С. Степанов, JI.A. Круглякова, A.M. Астахов, Кинетика' и механизм термораспада некоторых 4-замещённых 3-метилфуроксанов II Журнал общей химии 2009. -19-с. 346-347.

73. В.Г. Прокудин, Г.М. Назин, Г.Б. Манелис, О механизме термического разложения фуразанов и фуроксанов II Докл. АН СССР 1980. - 255 - 4 - с. 917-920.

74. В.Г. Прокудин, Г.М. Назин, И.В. Овчинников, Термический распад изомерных 3(4)-нитро-4(3)-фенилфуроксанов в газовой фазе // Известия АН Сер.хим. 1987. - с. 2841-2844.

75. Р.С. Степанов, JT.A. Круглякова, Упругость паров и термическое разложение 1-этил-3-нитро-1,2,4-триазола // Кинетика и катализ 1996. - 37 - 3 - с. 339340.

76. Т. Mukaiyama, Т. Hshino, The reactions of primary nitroparaffms with isocyanates II J. Amer. Chem. Soc. 1960. - 82 - p. 5339-5342.

77. A.R. Gagneux, R. Meier, Aminofuroxane. Synthese und Struktur // Helv. Chim. Acta 1910. - 53 - p. 1883-1892.

78. SW Pat. 496721, C. Lehmann, A. Gagneux, E. Renk, Chem Abstr., 1971, 75, 20406р.

79. A.B. Sheremetev, N.N. Makhova, W. Friedrichsen, Monocyclic furazans and furoxans IIAdv. Heterocycl. Chem. -2001. 78-p. 66-188.

80. L.A. Errede, J.M. Hoyt, The chemistry of xylylenes. Some reactions of p-xylylene that occur by free radical intermediates // J. Am. Chem. Soc. — 1960. 82 p. 436439.

81. В.Н. Kim, E.J. Jeong, Multiple Cycloadditive Macrocyclization: An Efficient Method for Crown Ether-Type Cyclophanes, Bis-Calix4.arenes and Silamacrocycles // Synthesis 2001. - Vol. 14 - p. 2191-2202.

82. G. Ponzio, C. Cerrina, Ricerche sulle diossime // Gaz. Chim. Ital. 1928. - 58 - p. 26-35.

83. M. Kamlet, D. Glover, Substituent effects in the charge-resonance spectra of 1,1-dinitroalkane anions // Tetrahedron Lett. 1960. - p. 17-20.

84. M. Kamlet, D. Glover, Ultraviolet Absorption Spectra of 1,1-Dinitroalkane Salts // J. Org. Chem. 1962. - 27 - p. 537-543.

85. JI. Гаммет, Основы физической органической химии / Москва : Мир, 1972. -376 с.

86. А. Альберт, Е. Сержент, Константы ионизации кислот и оснований / Москва : Химия, 1964. 64 с.

87. G. Nikonov, S. Bobrov in Comprehencive Heterocyclic Chemistry III, A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven and R.J.K. Taylor Eds, Elsevier, Amsterdam, 2008, vol. 5, 315.

88. J. Hill in Comprehencive Heterocyclic Chemistry I; A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds., Pergamon, Oxford, 1984, vol.6, 427.

89. J. Hill in Comprehencive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees Eds., Pergamon, Oxford, 1996 vol.4; 267.

90. J. Suwinski; W. Szczepankiewicz in Comprehencive Heterocyclic Chemistry III, A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven and R.J.K. Taylor Eds, Elsevier, Amsterdam, 2008, vol. 5, 397.

91. B.S. Holla, R. Gonsalves, S. Shenoy // Eur J Med Chem 2000. 35 - p. 267-269.

92. B. Narayana, K.K.V. Raj, B.V. Ashalatha, N.S. Kumary // Arch Pharm 2005. -338-p. 373-377.

93. M.T.H. Khan, M.I. Choudhary, K.M. Khan, M. Rani, Atta-ur-Rachman, Structure-activity relationships of tyrosinase inhibitory combinatorial library of2,5-disubstituted-l,3,4-oxadiazole analogues // Bioorg. Med Chem. 2005. - 13 -p. 3385-3395.

94. V.L. Pachhamia, A.R. Parikh И J Indian Chem Soc. 1989. - 66 - p. 250-255.

95. A.G. Kashaev, A.V. Zimichev, Synthesis of 2-R-6-R'-4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)quinolines II Russ J Org Chem. 2009. - 45 - p. 1734-1735.

96. S.D. Shaposhnikov, N.V. Korobov, A.V. Sergievskii, S.V. Pirogov, S.F. Mel'nikova, I.V. Tselinskii, New Heterocycles with a 3-Aminofurazanyl Substituent//Tto J Org Chem. -2002. -38-p. 1351-1355.

97. A. Gasco, V. Mortarini, G. Rua, E. Menziani, Synthesis and structure of some asymmetrically substituted'furoxans // J. Heterocyl. Chem. 1972. - 9 - p. 577-580.

98. T. Isobe, T. Ishikawa, 2-Chloro-l,3-dimethylimidazolinium Chloride. A Powerful Dehydrating Equivalent to DCC // J. Org Chem. 1999. - 64 - p. 69846992.

99. R.D. Chambers; C.A. Heaton; W.K. Musgrave, Polyfluoroheterocyclic compounds. Some reactions of tetrafluoroisonicotinic acid and pentafluorobenzoic acid IIJ Chem Soc (C) 1968. - 15-p. 1933-1937.

100. G. Galaverna, R. Corradini, A. Dossena, R. Marchelli, Diaminomethane dihydrochloride, a novel reagent for the synthesis of primary amides of amino acids and peptides from active esters // Int. J. Pep. Protein Res. 1993 - 42 - p. 53-57.

101. S. Cummings, Mannich Reaction Mechanisms II J. Org. Chem. 1960. - 25 -p. 419-423.

102. А.Б. Шереметев, Нитро- и аминофуразаны // Рос. хим. ж. им. Менделеева 1997. - XLI - с. 43-54.

103. И.В. Целинский, С.Ф. Мельникова, С.Н. Вергизов, К вопросу о нитровании метиленбис(аминофуразанов) // Журн. органич. химии 1995. -31-с. 1234-1237.

104. R.L. Wilier, R.S. Day, Synthesis and properties of methylene-bis-(nitraminofiirazans) II J. Heterocycl. Chem. 1992. - 29 - p. 1835-1839.

105. A. Kakanejadifard, A. Saniei, F. Delfani, M. Farnia, G.R. Najafi, The reaction of 3,4-diamino-l,2,5-oxadiazoles with formaldehyde II J. Heterocycl. Chem.-2Wl.-M-v. 717-718.

106. A. Gunasekaran, T. Jayachandran, J.H. Bouer, M.L. Trudell, A convenient synthesis of diaminoglyoxime and diaminofurazan: Useful precursors for the synthesis of high density energetic materials // J. Heterocycl. Chem. 1995. - 32 -p. 1405-1407.

107. M.B. Peori, K. Vaughan, V. Bertolasi, An X-Ray Crystallographic Study of the Novel Aminal bis-(p-Ethoxycarbonylphenylamino-)methane // J. Chem: Cryst. -2009. -39-p. 178-181.

108. B.B. Авдонин, Г.А. Волков, П.В. Галкин, Получение и свойства N-фтор и ^нитробис(2,2,2-тринитроэтил)мочевины // Изв. АН. Сер. хим. 1992. -с. 1857-1861.

109. US Pat. 2731460, F.R. Schenck, G.A. Watterholm, Chem. Abst., 1956, 50, 7125.

110. US Pat. 3306939; M.E. Hill, Chem. Abstr., 1967, 66, 104676.

111. H. Feuer, T.J. Kucera, Notes Preparation of 2,2,2-Trinitroethanol // J. Org. Chem. - 1960. - 25 - p. 2069-2070.

112. M.Ä. Epishina, I.V. Ovchinnikov, A.S. Kulikov, N.N. Makhova, V.A. Tartakovsky, Henry and Mannich reactions of polynitroalkanes in ionic liquids // Mendeleev Commun. -2011. 21 - p. 21-23.

113. Т.И. Годовикова, O.A. Ракитин, Л.И. Хмельницкий, Диазотирование в сильнокислых средах слабоосновных ароматических и гетероциклических аминов // Успехи химии 1983. - 52 - с. 777-787.

114. O.A. Ракитин, O.A. Залесова, A.C. Куликов, H.H. Махова, Т.И. Годовикова, Л.И. Хмельницкий, Синтез и реакционная способность фуразанил- и фуроксанилдиазониевых солей // Известия АН, Сер. хим. -1993.-с. 1949-1953.

115. Л.И. Багал, М.С. Певзнер, Н.И. Шелудякова, В.М. Керусов, Гетероциклические нитросоединения // Хим. гетероцикл. соед. — 1970. с. 265-269.

116. Л.И. Багал, М.С. Певзнер, А.Н. Фролов, Взаимодействие солей диазония бензольного ряда с нитритом натрия в отсутствие катализатора // Ж. Орг. Хим. 1969. - 5 - с. 1820-1829.

117. O.A. Ракитин, О.Г. Власова, Л.Ф. Чертанова, Л.И. Хмельницкий, Сульфилиминофуроксаны: синтез, структура и окисление нитро- и нитрозопроизводных // Изв. АН ССР, Сер. хим. 1990. - с. 1625-1629.

118. С.А. Шевелев, В.И. Ерашко, A.A. Файнзильберг, Нитрофуроксаны -важнейшие представители химии гетероциклов // Изв. АН СССР, Сер. хим. -1976.-с. 2725-2729.

119. G.M. Sheldrick И Acta Crystallogr. 2008. - А64 - p. 112-115.

120. P. Gruenanger // Atti Acad. naz. Lincei. Rend. Cl sei. fis. mat. e natur. -1954.-16-p. 726-731.

121. Л. Гаммет, Основы физической органической химии / Москва : Мир, 1972. 376 с.

122. А. Альберт, Е. Сержент, Константы ионизации кислот и оснований / Москва : Химия, 1964. с. 64.