Разработка новой технологии производства рутина из Sophorae japonicae L. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

ЛШЕЗЯЇЇ ДОК УЗНКСКОЗ ССР ЇЇНСВДУТ ЕКСОРГАШКЗСКОЛ ХЕЗД гл.аклд.А.с.садкова

На правах рукописи-

ДЛЯ СЛУЖебЯОГО ПОЛІ-ЗСЕІІ1І.ЇІ

Экз. Я Р&'СРС'/З'

АБЯУШАЕЖОБА ШПОЯТЙН НУШЖЕЕКОЕЬА

РАЗРАБОТКА НОВОЙ ТЕХНОЛОГИ* ПРОИЗВОДСТВА РУИНА 153 зошжАз ,та?о:ііса;2 . ъ

(02.00.10 - йгоорганзческая химия, хтагся природных з фазаологпчес:® активных Еэг;зсгз)

АВТОРЕФЕРАТ

:ссзртац22 из сслсмпиз ученой степени кандидата тахаотасках наук '

ТАШКЕНТ - 1031

.а

Работа выполнена во Всесоюзном научно-исследовательском ту. кико-гэхнояогЕчэекоы институте медицинской и ьакробиохкличесної иромиалеицоста. ’ ■

Научный руководятель: кандидат технических наук,

старшй научний сотрудник . К.Л.САВЕРОВ ’

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

проф. С. Т.АКРАМОВ

кандидат технических но.ук . У.А.иАИдаЗДСЗ •

' Ведущая организация: Институт химии растительных -" веществ АН УзССР .

Защита диссертация состоится " "__________1991 г.

із_______часов на заседании Специализирована ого сове 1-а

Д.015.21.СІ Института биоорганичаской химии им.академика А.С. Садикога ЛК 5зС0? по адресу: 7001-13. Ташкент, проспект М.Горького, 33. ■ ‘

Аві’ор&гТарат разослал "_______"_____________1391 г.

г\ьня& секретарь Спецкализирозаяиого совета

кандидат химических наук

ОЕДаЯ улрактебютика работы

Актуальность работа. Из иногочисяег"чх лекарс^енных срэд-стз, ири:лоняз:яЕС в настоящее зрзця в медицина, около 4С>:' сос-тавляга? препараты растительного про:1с::о~эдн;;я. Срздя сЗкологч-чзсм;: активных сооднненил, сода?зают:ся в ло::аротз«лки:: растениях | особое внимание заслу;-швают производные фэн:;лбег.зо-пиро-на (голавононды), обладаю-ке разкосторон"икл йнзиологпчоекдлгя свойствами. В насгсяа’эе время на ах основе создали э^ентивниа лекарственные средства различного терапевтического с-Кокга. Ъ связи с этим поиск наиболее богатых флавонондаки лчкарстврпяа растений, разработка эвых и усовершенствование оу^сгв;;:^;’:: технологий производства целевых продуктов медицинского назначения является актуальной проблемой.

Из йлавоноздсв зор"С?.л ^гоэтсл ь в нсстояпое время л г логическое применение в качестве лекарственных пропаратоз иусят ругая к кварцатин.

Следует ответить, что в СССР потребность в витамине ? удовлетворяется, в основном, за счет рутина, которая в несколько раз превышает объем его производства. ДалъкзГшае увеличение ого выпуска вызывает необходимость расширения сырмвой базы внедрения в промышленность прогрессивных технологий.

Настоягдя работа пссвявдка разработке прогрессивной технология производства рутина и метода контроля его производства но количественному содержанию в сырье, полупродуктах, готовой продукции и отходах производства. '

Работа выполнена в соответствии с отраслевой научпо-тех~ вической программой Минмедпрома СССР "Программ научно-исследовательских работ по комплексному использованию лекарственного растительного сырья и разработке оптимальных 1?хлолсгнчес-ких процессов на 1936-1995 гг." (раздел CI.C2.03) и является составной частью плановых научных исследований ЕШЕЙИ (номер госрегистрации 01.88,0031407).

Цепь и задачи исследований. Целью поставленных научтос исследований является разработка нового ’.гегода холичесгвелно-го определения рутина и технологии ег производства как из импортного, так и отечественного сырья.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем последо загального рагпвния слэдувдих задач: '

- разработка метода количественного определения рутина и посталеного' контроля его производства;

. - изучение ді&аіллки накопления флавоновдов в различных ос ганах софори японской по периодам вегетации, произрастающей я те да: терші У ^ ^іекис тана;

- изучение воз:оаностп получения рутина путем й-ерглептатив кого гидролиза биополимеров растительного сырья;

- слтпмпзата: основных параметров технологических процессов экстракция сГ'Лаволоидов и очі. .тки готового продукта;

- разработка научно обоснованной технологии рутина и прок ;і2Кї:є з испытании в прсжліленнцх условиях;

- изучение бисдоступнооти рутина из его лекарственной фос

МЫ М‘3ТОДОМ і”. УІЬ.Гс .

ручная зкзна заботь;. Разработаны коЕые методы количественного определения рутина в сырьо, полупродуктах, субстанцій, -г.іг.сс'гтззнной £огме к отходах производства.

І-Іг.’чеяа д::начі:ко накопления флавоноадов в вегетативна ог г::.:;ах сстогл: японской, произраставшей ка территории Узбзкист: ча. гри этом ус"г>;овлзно, что б качестве сырья для произволе і Гі'і рутина моїсно использовать различные вегетативные органы ос «І-сіК ллоііг.ко;ї ьрп содержании в них целевого продукта не менее

4л ЛИСТЬЧ И ДР.). '

'із*. чэко услоькз промдэчея процесса йер:.:ентг.тітного гидре ЛИ32. биополимеров хлз точной оболочки бутсноз С отборы японской г показана возможность увэлпчзнгя экстрагируекости рутина.

Разработана новкл проделанная технология производства рз тина. . •

Прт;тнчаокая значимость работы. Разработана и испытана ] лром::гле.-:і]ш: условиях ковач технология рутина, обзепечиваю^аі уволичбяиа виходса конечного про;., к та на 15?. Составлен промы: лэнньй регламент. ОЕИдаемнй экономический эффект от вкодренш созданной технологии б объеме производства Ташкентского химш фармацевтического завода составляет 250,С тыс. руб.

Разрабо'.’анн к ыш.цраны ьсэтода количественного олрадалзгад

рута?а, которые включены в Временную фармакслейную г-аты) на снрьэ.

• Лпробаття работа. Основные результаты чсслздсвапкй, из коконные в дасоартагли, долсхены на 7 Езассюзком сп-позиуме по фенольным соединениям (Таллин, 1987 г. сентябрь), на Ксп^зсгш-цил "Создание и освоение процессов использования вторичного сырья" (Москва, 1908 г., декабрь), П Всесоюзной ксьфбрзнщ-п: "Катализ л каталитические пропасен хпмйармпропзвсдстз" (Ташкент, 1989 г., ноябрь). Ш научной конференции молодых учены? и специалистов Ташкентского ийрцацавтического института (ТапйармИ) (Ташкент, 1э90 г., февраль), V Всесоюзном симпозиуме по молекулярной явдкостяоЯ громатографпи (Юрмала, 19^0 г,, ноябрь). ■

Публкдацря. По гема диссертации опубликовано 6 яаучшис работ, в том числа получено одно авторское СРИДЗТЭЛЬОТЕО СССР.

Объем работ, Аиссергацпоннад работа состоит из зг:одй:?ея, обзора литературы, акспери.\:енталько!! части с оо'суждоятм полученных результатов, выводов, списка использованной литзратуок и приложений. Работа я^логана "а 107 страницах машинописного текста, содержит 4 рисунка и 25 таблиц . Библиография включает 122 наименований.

. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ .'

I. Разработка метода количественного определения

• • к» тина

Отсутствие унифицированного катода определения ссдаргания рутин а в исходном сырье, полупродуктах и отходах производства, не позволяет осусэствлэниа контроля его производства и,следовательно, отсутствует возможность объективной оцзнки различных ТОУНСЛОГ2Й выделения конечного продукта.

Нани, по результатам проведанных исследований, раз рабе гая хроматоспектрофотомегрический метод количественного определения рутина, основанный на его извлечена из сырья эти^овш»: спиртом, хроматографическом разделении (пмыэпении тонкослойной хроматографии -ТСХ) и измерении оптической плотности сянр-

говых гЯШгое рутина при длине волны 360 ям.

Оптимизация условий извлечения рутина из сырья была проведена метода.! математического планирования экспа^илаптв, о ео-пользсванием Латинских квадратов. Основными -'акторами были вибрант вра.чя Э' ’.тракциц (час) - (0,5 + 2,0); степень пзуельчэчг

ния (мы) - В (1 + 4); концентрация спирта {%) - С (?0 * 80). Матригд планирования и рэзультатч элсиер'-кентоз приведены г. таблицз I.

Проведэаннй дисперсионный ачаляэ (по критерию Д’нкапа и жзра) гоказал, что кзвлочзнгз рутина кз сырья 1 ->лзссобразно проводить двухкратной обработкой оО^-иым эмяовш спиртом э то~ чение. соответствончо, 1,5 я С,5 часа.

Уст".чоблэнп, что лучаей системой для хро:.:атографгчзсч.го разделения ..лсбокогдоб является скэсь растворителей; хлорофос - митанол - вода (8С:2С:3). Элшроаание рутина дроводолосэ з дааамическпх условиях в течение 30 минут. Оптическая плотность зллатоп измерялась на спектрофотометра СФ-26 по второй полоса г^глс^нля при длхле воляы ЗСО км., так как она является болеа интенсивной. Процентное содержание иутика б сырье расчг.гивгиось в лерес-чете Г1 абсолютно сухую массу по следующей ;То;'.:уло:

ь гух1Сссо Дт

?20"'"0(1Си - в)

где: X - г.рсцэнткое содержание ругика, %;

Р И 15

о "I навеска ГУ тана-стандарта к ксследуимого .

, образца, г;

1>0нОт- оптлчзскпз плотности растворов ?угина-сгандар-та а исследуемого образца;

У1 - объем этанольного экстракта, мл; •

V - объем раствора рутина-стандарта, мл; .

в - влажность исслздувмого образца,*. -

Р'зрзбота1иая методика кэлпч'ответного оптадолбнзи рутлка от суЕ:ствувспй лтличаатся быстротой одрздчлондя, исключает применение ядовитого растворителя - мзтагк л. Созданной катод мокет бнть использован для опрэдолэ.чи,: рутина в других рутини-

М&грицэ планирования к результаты экспорженга

А / В ! Bj ! Вр ' В3 ! В4 ! Сумма по А! Срэдноа

• *1 С1 20,0 С2 19,9 С3 20,4 С4 20,0 с0,3 20,0

^2 С2 20,2 Со с' *^J,C С4 19,0 С1 20,2 80,2 20,0

Ло о С3 21,3 п 21,5 С1 19,9 С2 ОТ п . і 84,0 21,0

а4 С4 21,2 С г 18,9 С2 20,8 С3 20,5 81,4 20,35

Суша по В 63,3 79,8 80 ,f 61,9 і Т“ = 3^5,9

Срадноо 20,8 19,8 20,2 20,5 S2- С645,92

С1 Є о С3 С4 т2 =

Суша по С 79,0 82,1 82,8 32,С 105225,9

Срэдяэе 15,7 20,5 20,7 20,5 К 16

s* - с,умг.:а квадраїов всох результатов; Г1 - квадрат общего итога; я - число наблюдений.

содеряздих объектах. Так, нами, с помощью данного метода, с целью контроля производства, было изучено содержание'рутина в . различных образцах прелгыслэ иного сырья, полупродуктах к от::о-' дал производства-ругана, а такте в вегетативных органах соборы японской, произрастаэдей на территории Узбекистана.

Соответствующие результаты исследований приведены в таблицах 2 л 3. '

Таблица ?.

Содержание Рутина в различных органах сойор^ японской ло фагам раззития (е % от воздусно-сухой массы)

Органы! рапто-! Фаза развития !Содерна-! ! нпэ ру- ! зг ! 1 ^ I И,!

пил 1 Листья Еутонизация ! тина * ! 5.7 ! 0,0320 ! 0,0800 .3,4

Дазтзние ' . 3,4 0,0670 0,1158 4,1

Пжо; Еошвйкв ' 154 . 0,0230 0,0678 5,0

Бутона Начало к конец бутонизации 25,0 0,1000 0,1414 1,0

21,0 0,0250 0,0707 1.0

Цвета Цветении 18,0 0,1670 0,1828 2,6

Плоди От начала плоде: ;оие- 7,1 0,0520 С,0313 з.и

нет до их созревания ' 6,2 0,0750 0,0330 . Сг г

4,9 0,0357 0,0380 2,7

3,4- С,0670 0,1150 . 4,0

з2 - дисперсия; '

- стандартное отклонение срэднего значения; • и - относительная оаяСка. ' • '

Из разу.и тагов, представленных в таблице 2 видно, что наибольшее количество рутина содэряат бутона 2 листья со.рорк, собранные в "ериод со буюнизадии, а такт-е плода - в период пяо-докодзндя, Полученные данные говоря? о тон, что гсгользсзанле счетов п листьев зойоры, .для получения рутина, позволит распирать сыоъввуэ базу ого производства. •

Как видно ль результатов таблица 3, шрот бутоноь софоры японской содеригг свыие 2,С$ рузлна, что составляет почти 21,0#

9

Содержание рутина в исходном сырье, подупродуй гах ого производства и их ызтолотчвск^., характеристики

Бутоны софоры японской 22,53 21,90 21,00 20,59 27,5 10~г 0,37 4,2

Технический продукт но опреде-ляе тся 61,30 £2, СО 61,80 1,52 2,08 3,4

Шрот бутонов софоры японской 2,20 2,05 2,50 3,6 Ю"3 0,10 4,5

Водный маточник 0,03 0,02 0,03 6,4 Ю“7 0,00 4,7

от его общего содержания в сырье. Следовательно, при существующей технологии, налбольпно аотари целевого продукта (рутина) происходят па стадии экстрагирования, где Н9 достигается полнота его извлечения.

2. Разработка технологии производства рутина . из бутонов софоры японской

' 2.1. Исследование влияния температуры процесса

и степени измельченности сырья на экстра' гируемость рутина •

• С цельи увеличения выхода целевого продукта нами было изучено влияние основных факторов технологического процесса на экстрагируамость рутина. Из результа.ов лроводпнныу иссде-

довапкй следует, что при температура ваша 7С°С начинается интенсивное извлечение флавонондоз кз скрья. Если при температура 50°С для достижения равновесного состоялся тчабуетсй не менее 2 чзсов, " ) при 12?°С - достаточно I ч 20 шт. Дальнейшая "повышение температуры, в частности до 130°С, незначительно -увеличивает скорость экстрагирования рутина. Поэтому экономически нецелесообразным является проведение экстракта при Т9М-пзратурах выио 125°С (рпс.1). В связи с згкм дальнейшие иссля-дозашш наш проводилась при температура 125°С.

Гис.1 Влияние температура на экстрдгируекость рутина -

Результату исследований по пзучэзкз блпякгл гтепенп -це-мельченясстЕ скрья на зкстрагируомость рутина ионазали, что уволичэппэ стелет: дисперсности данного сцрья технологически значительно •. слосняєї процесс разделения гкстракта от прота, хотя наблюгаетсг пебояэшог, пог-тка 1%, увеличение вихода рутина. Это, видело, объясняется Т6И, что плеточные сіеикп бутонов соборы имеют малую толщину и их каїольчзнио нознлчиталь-

но мэняат удельную поьэрхность экстрагирования, ХОТЯ При этом резко увеличивается эго уплогнлв::ость. 3 связи о этил дальнейшие исследования 'пссводились с использованием цельного товарного сырья.

2.2. Ферментативный гидролиз биополимеров сырья и оптимизация процесса экстрагирования

Лровэдэнныа исследования стапени распределения постадиинш: потерь производства рутина покаьаля. что соска трехкратно:»;, извлечения, при гидро:лодула 1:26, в шроте остается до 21,0/» (табл.л) целевого продукта от ого исходного количества в сирье. С целью более полного извлечения рутина, нами била изучена возможность увеличения степени его згстрагпруемости дуг. :ар-

Табялца 4

Распределение потерь на стадиях получения технического ругшш по существующей на ТаоХКЗ технологи

Наны о н сватаз п с лу лродалгоэ на стадиях производства !Содэр:кан1ТР рутина, \% от исходного кол-!ва в сырье Шотзш рутинна, %

Извлечения: I 60,8 О

П 14,7

Ш ' 3,5

Шрот бутонов ссхрори 21,0 21,С о ’

японской •

Маточник 11,0 11,0

Технический продукт 64,4

Механические потери 3,6

г 1 1 1 1 1 1 1 1 £! 35,6

гдэнтативного гидролиза биополимеров бутонов с эфоры (табл.5). Температура и pH среда бняи в продолах оптимальной активности каждого фермента. ■

Как видно из табл.5, а-либолььзИ выход дегкво наблюдается при $ор.внгаттюЯ обработке сырья цоллокоыюгкнем, мальгаво-

• Таблица 5

Влияние ферментативной обработки сырья на ' выход технического продукта

ЛДти»и-*.ЧСВ£Ш10 | фэрмантов | ) Заход техн. рутина <-7 /0 У Активность йорг.:еята, ед/г

Амплоризпн НЮХ 14,5 АС 2000 pH 4,7-5,5 Т=50-55°С

ь*а.1г.тавокори!з ПОХ 17,0 ПА - п _ и pH 4,0-5,0 Т=35-38 С

ЦбД7лТЭрИН ГЗл 14,0 600 pH 4,5-6,0 Т=45-50°С

Цеяливарпдкн 16,6 А сл о pH 5,3-5,5 £ О о о

Цоллоконингив гюх 19,0 ПА 3 pH 3,8-4,5 £ ' Е сл о о

Пектофоэти--Н ГЗХ 18,3 НА 97 pH Т=45 С

Без (г,0р».;знта 15,0

ыор^сн к лехто^оэгидино;.!. Эго связано с частичным разруь’ени-е:.: кгсточиоЗ оболочки.. ВСЛЭДСТГ.КС чего процесс дисуузии водс>-р-ст2 0ркг.ак флавоноадов ускоряется. При проведении дальнейших псслбювани-Л на:.т нспоиьэоьался пекто&оэтидпн, т.к. ь настоящее грэля оп выпускаемся промиллекностьв. . '

Но разработанной- технологии, процессы ферментативного гидролиза биополимеров сырья и экстрагирования флавонеидоз из. него ведутся в одна.:, реакторе. При этом многочисленные Аактс-рь оказывают влпякив на ход протзкания стес процессов. Позто-ГУ, в целях сокращения. кояячзсгва прсводдгдэс экспериментов, ва.ил проведана оптязация данных процессов с примя.ченкэм г.:а~ ”5:.:дг:геелкях методов планирования экспэрп.\'знта. 3 качестве основных факторов варьирования при построении полного фактор-

.л .

.чого эксперимента были прияятг: температуры ферментации (^С) -Хръ диапазона 35~45°С; концентрация фермента {.%) - 0,2+0,5; цродолкнтельность Ерзыенк фзрментации (минуты) - - ЗО-5-оО;

pH срэды - - 1,5-1-1,о; гидромодуль экстрагирования - Х§ -

1:18 Т;44. В качестве параметра оптимизации процессов принят

выход технического продукта (У). Б раз?льтате реализации эксперимента, в соответствии с планом матрицы, быдз получены

адекватные (по критерию Фипера) регрессионные уравнения:

У-=65,41+0, бЗХх-0, Э7}:2+2,14Х3^5, ЗСХ4+С, 19Х5-1, 17Х3+7,

У2=65,41-0,97Х2+2,14Х3+0,23Х.-1,17Х1Х3+7,ПХ^

Анализ уравнений регрессий показал, что оптималыпик условиями проведения процесса гэ р.-лен таг.'ивного гидролиза с последу ада Й экстракцией являатся следузсгэ: концентрация $зр:генга -

0,32 (от Езса сырья); ярёми лер-.-ентащ:.': - 30 кия; температура ферментации - 45°С; pH ср-здц - 4,5; Есе;.уг экстрагирования -

2 ч 1С мн. с обда гидэо;.'одул‘.п,1 1:18 (Табл.6).

Результаты проведениях 31:спери:.:знгоз позе о или сократить ■ из:.: длительность процесса экстрагирования с 3,5 час. до 2 час. 10 мин., снизить расход экстрагента и, соответственно, продолжительность отделения экстракта от арота и зре:/л его охлак-данпя. При этом полнота извлечения блавоясидов достигает 94,Н%.

2.3. Исследование процесса очистки технического ру тина

По существующей технологии очистку продукта производят растзсрсниз:.: его в кипяцен этаноле (1:2") с последугзцяу отделением раствора от нерастгори;.:их в спирте высокомолекулярных сседпкянк.?, оггояхо£ спирта и удалением из состава продукта квэрцетина путем перевода его в водорастворимую натриевую соль. Здесь концентрация этанола и его саогкспганг к' количеству расг-вернмого рутина играют о; зделязаугэ роль в енкяеяпи расхода растворителя и увеличении кощюсти стадии технологического процесса. ' '

£ля поиска оптимальных условий процесса нами был использован ^етод математического планирования эксперимента. Использовали двухфакторный эксперимент в виде 1/2 реплики от полного плана факт зного эксперимента.

Критерием оптимизации явилось количество очиненного рутина. Ссновныа ([акторы <5ыли ксследовачи в следуощих пределах:

Х^ - концентрация. этанола, в % (от.75 до 56), Х2 - соотношение технического продукта и этанола, в кг/л (от 1:23 до 1:37).

Опыты проводились в двухкратной повторяемости, в результате которых получено уоавнениа регрессии: ,

Оптимизация процессов ферментации и экстракции

13аблша 6

$ Н.&т£ица_п:иии£ования

£унк1ря отклика_____________

Уровни факторов и интервалы юс Еарь-

одыта!-т ! Х1 1 *2% Х4 % ! т ! I » V У ? ср. идования Уровень Х1 *2 Хо О х4 Х5

I. к *<• + 69,00 69,80 69,40 69,95 Основной 40,4 0,35 ,4С 3,7 1:26

2. • + - — + — 72,90 74,10 73,30 72,75 Низший 35,0 0,2 30 2,9 1:18

3. + - + - 54,60 52 26 53,43 54,25 Верхний 45,0 0,5 50 4,5 1:44

4. + + *• + 59,26 54,97 56,94 56,13 Интервал варьирог-:- нпя 5,0 0,15 10 1,8 1:03

5. • + + + 61,23 63,37 62,40 62,81

6. + 7. + + + — - 60,34 74,10 60,43 73,70 60,43 60,01 73,70 74,63 •Единица измерения °С % Ш1Н рн

б. + *** + гг + 70,10 69,30 69,70 69,75

У = 65,41-0,97Х2-;-2,14Хз+0«2;!Х4-1,17X^3+?,И^Хз

У = 79,22. + 1Д9Х1 + 1,6?Х2 - 6,01х| - 2,2Х|

Значимость коэффициентов оценена по критерии Стыодеята и установлены следую'лие оптимальные параметрк процесса: концентрация этанола 85$, соотноганиз растворителя и технического продукта 1:31, которые позволили снизить р; ход растворителя на 18;%, увеличить мошчость процесса на 20$.

Установлено, что в процесса пэ£ года кверцэтлна в ого натриевой соль небольшое количество рутина (около В%) также образует с иона!/,л натрия Еодорастворимоо соединение и боэвсзврат'

теряется. Разработанная нами технология очистки гопнического и

рутина позволила исключить эту стадии из технологического процесса СООТБОТСТВ.уЮ!нИ9 ПОТОРИ.

В составе полученного рутина сод-зртанив кварца тина но пре-вкхает 5%. Показателя его качества соответствует требованиям Госйармкоиои.

3. Технология производства рутина из бутонов саЮрц японской и результаты ее испытаний

з лромиз;хенпостк

Б=слл проведены три серии испытании разработанной технологии рутина лрог^яг^лзиних условия:: ПО "Уотямфгрм" (акт испытания, утвержден главным ин-онерсм объединения, г.Матвиенко В.Л.), описание которой приводится нике.

I. Стадил получения технического продукта,

Б экстрактор заливают 1100 л воды, при проведении перемешивания зягрутдят 3 л уксусной кислоте, 4 кг ацетата натрия,

0,4 кг гТ.огмонта и 120 кг растительного сырья. Тэтчера туру получение:} смеси доводят до 45сС п э эгл>: условиях она находится в точение 30 (.'ия. По истечении г того времени температуру поднимают до Т25°С, давление - до 1,5 ам и процесс экстракции рутина, зедзтся в этом рэ:пзг.:е з тэчсниэ I ч 20 мин. Затем горячи-* экстракт отделял г от шрота и слпвапт в кристаллизатор., Бторичпуп гкстракхкз сырья проводят в этом ~е речике к течение 40-50 мин. Объод;цпш':т экстракт схллглпптся до 18-20°С, ли-пакхиЯ твхякчасхиЯ рутин отделяется ст кагочаого рзстпора и сушится при температуре 8С~£5°0.

. Технологическая Ьхема производства рутина.

' 2. Сталия долучання йармакопэйкого рутпж.

' Б реактор заліза»? І2СЗ л 85^-ного гтанола, нагрузавг 42 кг технического продукта и растворопяа рутина проводят при та;,шарагу рэ килонгя растворителя в течение 45 мин. Затем сііоєь ох-лавдао? до 30-40°С и фильтруют. Из фильтрата отгоняю? спирт, из кубового остатка кристаллизует рутил, цвйтрифугяруз? и ;:ром?лм-от аго 9и£-нш этанолом в гочаняэ I часа. Пзл.учочпыГт рутин сушится при тмпзратурз 80~85°С и затем разыалшгается.

Промкилазнка пспн'чщид разработа:-но2 технологии дали сладуга-цис результаты: •

- длительность проведения общего тзхнсяогкчесхого цикла сокращена на 65; •

- мощность производства увеличена на £СЙ; '

- выход готового продукта поещйзя на 15,1.

Использований результатов созданной технологии с учатом сял-езнея расхода исходного сырья, экстрагента, растворителя, а так-гз умзньэения энергозатрат позволяют получить эклюми-гзсаай эф£акг - 260 гкс.рубьзй, гри годозем объеме производства 35 тонн ругина. '

На кафедрах фармакологии ТапЗарьй з Янского ГосЖ было проведано с^звнитальноо фа рм з к с лс£;п а с к о а изучение образцов ругана, получэаних по разработакно! №я технологии. Установлена идентичность ого фаг^акологичаских свойств с рутином, выпускаемым в настоящее время лреаютлзяносгьв. ' ■ .

4. Разработка метода колнчаеівапзог,о определения . рутина в субг^'азциг я определенна чго блодос- ..

тупностп из лекарственной фора . •

Существуй? 1 ыотод полсчзст^зьного определения рутина в ■. иуосуанции, включенный в Госудьостганнуи гармаяспею X издания, основал на его еиахтпсфотоиотричеоксм определении с прпкзнеяиеи абсолютного спирта. Труднодсступкосїь абсолютного спирта препятствует дгс нирокому применения в практика проведения фазана- .

ДІГ30Б. ' ► ■

Наин такие разработан спектрофотогетрический мятод, отлачл-тачьной особенностью которого является использование болзо стабильных водных растворов рутила, исключая применение абсо- •

лунного ( а гидов ого ) сшірта и руткна-г-аидарта'.' ’

. В ходе разработки метода количественного оіседо; іпвя бнла изучена стабильность спиртового и водного растворов руткпа, контроль за кот poll проводі'ли по УЗ-спактрам изучаемого раствора (рис.2).

. . Рио.2, 'Зависим . ,гь одгкчэской плотности

. спиртового /I/ е водного /2/ раст. воров рутина от Ераменк, снятий

: ■ Г ■ • яря • X *= 300 и 353 нм соогваг-

: : OTB8SLO

, Ноотабильность эгавольннх растворов рутина связана о иро-дьаопм окисления флавонспдос, которое происходит при их длительном хранении. Эго необходимо .учигивагь при использован/" .^•аядартанх растворов флавонои^ов. Такси образом, «ля колича-'сязанясп олределаная ругана в суботаации более приемлемым < являемся ксрсдбэовааиз ого вэдкнх растворов, v Ризрайогавный ивгод бал апрсбзрован я ЦЭЛ ТаиХЗЗ (2>-бл.7] •а ярдазнен срз изучении Лиодоотудпссги лекарственной форма ' рутгяа. , • ’ !

Таблица 7

Репультага количоственного определения рутина в свезепрлготовлонннх растворах

_ ________Содвгзаяиа^г^тпна.^/ь___________.

?астЕор:ттэль •

95£-ниП ЭГПЛвНОВЫЙ спирт

! дистиллированная ! вода

I. 720381

2. 650683

3. 20189

4. 301°9

95, 76 Г-7,30 100,02 100,03 98,41 37,79

97.30 й6,Ь<

97.30 38,25 97,90 93,50

93.09 99,70

100,70

1(0,73

100,50

101,20

96.49

95,00

95.90

97.09

з;, 01

96.90

Для описания процесса растворения действующего зовдства лэ таблеюк с аспользойаягюм футхщп распределений Зейбулла, получено уравнение регрессии:

1 -озгр [ - ^ ^ ] •

которое дает удозяогЕоюязльнне рззулыагы 52 - Со,00027-0,00094).

. Таблица’8

”Л!И9 тика рас: "ВС/рОНГЛ 5 :аблагск рутина методом г. Л VI! го

С ! поопуск ! £ 31 _ ■ х,<* Б К • -Зг-

50 об/и шн

10 0,756 0,1215 0,25755 40,71 0,372 0,035 С,00064

20 0,633 0,1656 0,24345 58,50 0,583 0,002

го 0,633 0,1886 0,24775 69,99 0,710 -0,009

40 0,592 С,2277 0,25180 77,08 0,791 -0.Э11

30 0,562 0,2503 0,25390 85,01 0,821 0,029

I- ! 2 ! і • 4 : 5 ! 6 ! "7 t 8

100 об/ мин

10 0,733 0,1343 0,25425 45,76 0,433 0,020 0,00027

20 0,743. 0,2233 0.2SS00 74,35 0,750 -С,006

30 '\53С 0,275? .0,25465 93,37 0,937 -0,00-1

40 0,528 7^ N. СМ о 0.2А45 27,66 1,00. -0,021

50 0,516 0,2374 0,25X05 58,72 1,000 -0,013

150 об/ акн

10 0.7СЗ 0,1530 0,24715 53,40 G,442 0,002 0,00094

20 0,524 0,2048 0,24845 71,55 0,730 -0,015

30 0,567 0,2462 0,25210 84,23 0,851 -0,009

40 0,530 ' 0,<;757 0,25430 93,5' 0,915 0,020

50 0,524 0,2607 0,24885 97,12 0,935 0,036

■ Результат, приведенные в таблице 8, показали, что лредло-

аанная модель адаивахно описывает ирацосс раехгорбкия рутина. в воде при вращзнип корзинка со езороехг 50,100 и 150 об/мин. Изучение канзтики расхвсрэнип таблеток рутина негодою in vitro, с использованием .разработанного метода количественного определения рутина в собсханцид показало, чхо они отвачаюг требованиям Ш 43-1500-65. • . • ‘

ВЫВОДЫ .

. I. Разработаьы ковке глеаодк количесхванасго определение рутина в исходном сырьа, полупродуктах, готовой продукции и отходах производства, лоаволлюдие осуществлять поехадийний • коагрохь его производства, .

Изучена динамика накопления рухина е раалачаьос вегегатив-ных органах оофоры японской, произрастающей па территории -Узбекистана. Для получения рухина показана возможность использования нараду с бутонами, хакго лиегьез и цветов софора

■ японег.ой. ■ .

S. Впервые изучав процесс йэрчентатпьной обработки батонов оо-• : $оры с далі» гидролиза биополимеров ого клеточной оболочки.

, Показано,что гсдолізуешо длгг а той цзли но л юли тиче сие фор' їіег: ч.приводят к повшэнив эксхрагируеиости (цдазоасидов до

4. Оптимизацией процессоэ ферментации и экстракции методом математического планирования установлены следующие оптимальные технологические параметры:

- концентрация фермента - 0,3%;

- pH среды ферментации - 4,5; •

- температура ферментации - 45°С; ,

- продолжительность Бремени фермс,кгсции - 30 минут;

- гидромодуль двухкратного экстрагирования - 1:16;

- продолжительность времени экстрагирования - 2 ч 10 мин при температуре 125°С.

5. Найдены оптимальные параметры процесса очистки технического рутина (концентрация спирта 85%, гидромодуль 1:31), позволяющие исключить стадию прсмывки продукта раствором бикар- ' боната натрия и сократить длительность процесса.

6. На основании результатов проведенных исследований разработана новая технология рутина, обеспечивающая 1 ;личение выхода конечного продукта на 15% , без изменения существующего аппаратурного оформления производства. Созданная технология испытана в промышленных условиях ТашХФЗ. Разработан промышленный регламент на производство рутина.

7. Совместно с сотрудниками ЦНШ1 ТалЗармИ и кафедрой фармакологии Глинского - мединститута проведено сравнительное фармакологическое изучение рутина, полученного по новой технологии и показана его идентичность с препаратом, применявши в настоящее время в медицинской практике. Изучена биодоступность го-точой лекарственной форлы рутина методом т :*6га.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Сабиров К.А., Абдуллабекова В.Н., Демиденко О.В., Хаги А.М. Использование растительных отходов фитохимических производств. // Тез.докл.Зсесоюзн.научнс-техн.конф, "Создание и освоение процессов использованля вторичного сырья". -М. -I988.-C.64.

2. Абдуллабекова В.И., Сабиров К.А., Соколов 1ч.В., Гунар В.И. Количественное определение рутина.при переработке софоры японской. //Хим.фарм.журнал. -1988. -№11. -С.1367-1370.

3. Сабиров К.А., Абдуллабекова В.Н., Рахимов М.М. ,Рахматулла — ев Т.У., Хасанов Х.Т. / Способ получения рутина. А.С.

й 1608887 СССР. ?Ш А61 г:35/75.

4. Абдуллабекова В.Н., Сабуров К.А., Кацудоз Т.М.. Пак З.А. Урав^энгэ калибровочной г.ригоИ дли метода-кол., .гствониого определения руг ;а II Тез.докя.П Всесойзн.коиф. "Катализ

е каталитические процесс; м'-мфар^производств". - М. - 1985.

- 4.2. - С.97. ■

5. Абудллабекова З.Н., Пак Б.А. Вегэтатгвнко органы отечественной софоры японской; - есуочняк получения рутина. // Таз.докл. Ш-научн.коаф.молодшс ;/нкх :: специалистов ТашЗармИ, посвященной 20-лотию со дня ровдания прой.А.1.и.1уртазаева. - Ташкент. - 1920. - С.10.

6. Абдуллабекова В.К., Хапкмог К.Х. Вздолэние форы софорн япон-

ской в городских посадках с высоки содержанием рутина в пяодоэдеыектах. II Сб.статей "Вопросы защитного лесоразведения в Узбекистане”. - Ташке!... - 1390. - С.66-71. ,

Подписано в печать Л. О$.31/. Заказ 55 » Тираг о О экз.

Отпечатано на ротапринте ‘ в ПК с ВЦ НІЮ "Кибернетика" АН УзССР 700125, г.Ташкент-125, ул.$.Ходааева, 34