Разработка путей стереонаправленного синтеза олеандонолида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

'оссийский химико-технологическнй университет им. Д. И. Менделеева

„ п ^ - На правах рукописи

1 и

<I '""'У*

^ ¡¿и:)

КУЗЬМИН АЛЕКСАНДР СТЕПАНОВИЧ

РАЗРАБОТКА ПУТЕЙ СТЕРЕОНАПРАВЛЕННОГО СИНТЕЗА ОЛЕАНДОНОЛИДА

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1993

Работа выполнена в лаборатории химии углеводов Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор А. Ф. Свиридов.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, старший научный сотрудник Я. В. Возный; кандидат химических наук Л. Н. Койков.

Ведущая организация: Национальный эндокринологический центр РАМН.

Защита состоится Л сре^сагр^ 1993 г, в /У часов на заседгшин специализированного совета Д 053.34.07 в Российском химико-технолопь ческом университете им. Д. И. Менделеева (125190, Москва, А-190, Миусская пл., 9, ауд._),

С диссертацией можно ознакомиться в научно-техническом центре РХТУ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан ^£ 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета

Е. П. БАБЕРКИНА

Актуальность темы. Макролиднав антибиотики (ИА)- новыЗ клеев риродзнх соединений, представители которого отличаются биологи-вским действием против грамшыюантельных бактерий и кокковых вфекций. Благодаря этому некоторые из них, например, эритромицин : , олеввдомицин, спарамицин, лейкомицины и др. получили применена в мэднцинэ и ветеринарной практике в качестве аффективных экврственных препаратов. Кроме того, в результате направленной »«ческой модификации ятих соединений возможно получение синте-песких аналогов МА, обладавдих избирательным действием на оп-I долеиные функции живых организмов.

Помимо ценных фармакологических свойств, МА отличаются знача-1ЛьноЯ структурной сложностью. Наличие лактолого цикла больших гзмеров в совокупности с большим количеством (ДО 12-ТИ в 14-внных НА) и высокой концентрацией оптически активных центров едставляет наибольшую трудность для химического синтеза соединяй этого класса. В настоящее время разработано несколько БЭДектгашх подходов к стереонацравлэнному синтезу, наиболэо универсальный из которых эдполагавт использование проксводш« углеводов в качестве ис-цннх соединений.

Этот подход бил заложен в основу проводимых в нашей стране следований, направленных нл получение химическим путем аглшео-з 14-члешшх МА. Результатом этих исследований в данный момент иютсл полнив синтезы агликоиов НА эритромицтаов А и В- эритро-шдов А и В, а та:сжз синтез двух фрагментов лапкгчюлндз, успеш-осуи;эствлштне, исходя из единого углеводного предшесгвешика-1-ангвдро-р~0"глшопиранози (левоглшозана). ль.работи. Разработка стратегии и поиск возможных путей стере-иравлешюго синтеза агликона 14-членногй МА. олеандомициаа-андонолида, исходя из углеводных предшественников.

_Н^390Я_уови2на_и_щзакт^еск8Я_цвнндсть_Е8 Исходя из единого синтетического предшественника- 1,6-ангцдро-3-0-бензил-2,4-дидепокси-2р4-да-С-мвг.1л-(3-Е-галЕктопираяозн| впервые осуществлены синтезы С1-С7 и С8-С13 Фрагментов олевндонолида и аналогичных фрагментов потенциального синтетического предшественника олоандо-нолида- кислоты Патерсона.

В результате сочленений фрагментов олеандонолида получен (4R.5S.6R,7Б,8Б,11И.12Я,1ЗИ.14Н.15Й)-15-(трет.бутиддиметилсилил-окси)-5,7:11,13-ди-(4-ме токсибснзялддендиокси)-2,4,6,8,12,I4-Гек-саметилгекс8дец-2-ен-10-он, который является предполагаемым синтетическим предшественником ключевого соединения формального синтеза- (4Н, 58, 6Н,7s.es, 11 я, 1гп,13й,14Н,15й)-15-(трет. буталдиме-тилсилилокси)-1О-метилен-5,7:11,13-ди-(4-мотоксиоензилидендиокси)--2,4,6,8,12,14-гоксамйтилгексадоц-2-ена. полученного, в свою очередь, в ходе встречного синтеза из МЛ олеапдомицииа.

Найден эффективный способ синтеза секо-кислоты олеандонолида дутом восстановительного раскрытия макролактонного цикла диизобу-тилвлштйЯглдридом (ДИЧЛГ) и последующего окисления образующего ся альдегида, в также изучена принципиальная возможность протекания процесса ее макроляктопизеции.

В ходе исследования отработаны метода наращивания углеродной цепи с одновременным построенном хиральных центров заданной кон-, фигурации в условиях ациклического стереоконтроля.

Показвна возможность окисления сульфидов в сульфоны без затрагивания двойных связей, субстратов действием 30% н202 в присутствии (Ш4)2Мо04.

Ряд полученных соединения может быть использован в полном синтезе олеандонолида и бюсшдтетически родственных ому природных соединений.

Апробация получрнтюх результатов. По теме диссертации опубли-

ковано 4 статьи. Материала диссертации были представлены на кок-курсе научных работ КОХ РАН (1992г.).

_Ойьем_дассертации_. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (145 ссылок). Обадй объем диссертации 133 стр.

593зржализ_работи.

В ходе ротросинтетического анализа олеаццонолидэ били выбраны два наиболее реальных варианта его формального синтеза. Согласно первому варианту (Схекы 1 и 3) целевым' соединением является тет-раол (1), трансформация которого в олзандонолид описана в литературе. Это соединение через бис-циклоацетальное производное (2) может быть сведено к специфически защищенной форме секо-кислоты олоандонолида (3), причем, наличие двух МР-ацетальных циклов в положениях 3,5 п 9,11 молекулы секо-кнслоты в сочетении с (Н)-конфигурзцией цонтра 09, в соответствии с данными литературы, будет благоприятствовать протеканию мэкролактонизации ее в макро-лактон (2).

Сско-кислота (3), в свою очередь, черзз альдегид (4)(Схема 2)

и доен (5) сводится к квтопу (6), синтетическими предшественника-

о

ми которого являются даастероомерные смзси (3-кетосулъфоаов (7) и р-гидроксисульфонов (8). Рассечение (8) по связи С7-С8 позволяет выяеить два более простых по структуре соединения- альдегид (9) и сулы1он (10), представляющие собой,соответственно, СЗ-С1Э и С1-С7 фрагменты углеродной цепи олоандонолида.

Идентичность участков С4-С6 и С10-С12 соединений (9) и (10)

С1

позволяет планировать их синтез через единый предшественник-

(И>

о^^у^он олеаидоиошд

О

МР МР

(3)

С-галактопроизводвов (И), исходя из лввоглшкозана (13). Очевидно, что синтез сульфона (10) «южно осуществить также через п-глскопроизводноо (12), содержащее СЗ-С5 участок цепи фрапкента. Переход от левоглксозана (13) к соединениям (11) и (12) описан в литературе.

(3/

ОН 0^6 0^.0 МР МР

I/

У-СНг■

Схема 2

Т0БЙ С1 6 0^6(5)!

МР мР (6) Х-0 <

с '

твъд О й р^у (9) ир ^

о . |-0 |--о

'овЛс^/ГЧ^Ач-0,

тчг тро^гау^ь

твэо

МР МР

(В) Х= мои /

вп.-^сИ,- , пи

(Н) 1 он 03) он Таким образом, формальный стереонапраалешшй синтез олвавдоно-лвда по варианту 1 вклвчает следующие основные этапы:

1) Синтез С8-С13 и С1-С7 фрагментов (соединения (9) и (10), соответственно) путем перехода от производного (11) к его а цикли-

веской форме с последувдим наращиванием углеродной цепи и аостро-энном хиральных центров С2, СЗ и С9; синтез С1-С7 фрагмента путем модификации структуры соединения (12), наращивания цепи и постро-эния центров С5 и С6;

2) Сочленение фрагментов и синтез секо-кислоти (3);

3) ?1акролактош$зация секо-кислота (3) и получение тетраола (1). Вариант 2 предусматривает осуществление синтеза олеандояолзда

iepэз кислоту (14) (Схема 3), которая впервые Сила получено Татерсоном и сотр. и применена имя в синтеза мзгсроладюго гатермедиата (15), как предполагаемого предшественника элеавдомицина.

Ретросинтетический анализ гаюлоты (Н) аналогичен анализу св-:о-кислстн (3), представленному на Схеме 2. Так, синтетическими тредшествешюками кислотн (14) являются диастереомерцые смэси <ето- и гадроксисульфонов (1С) ц (17), соответствешо. Рассечение звязи С7-С8 в (17) дает два соедипения- альдегид (18) и сульфон (19). Последний может бить нолучон путем пореацеталлзащш сходного по структуре сульфона (20), сштез которого из левоглигозана )писап в литературе.

Предшественником альдегэда (18) является ац1таль (21), рассматриваема кат: специфичсога защщепннй С8-С13 фрагмент кислота [14). Это соединенно через интермедиа™ (22), (23), (24) ротро-;интетячески сводится к известному производному (11).

Таким образом, синтез олеяндонолида через кислоту (14) включает следующие основпне этапы:

) Синтез С8-С13 фрагмента (21) из производного (11); !) Синтез С1-С7 фрагмента (сульфопа (19)) путем переацзтализации ;ульфона (20); .

о '

)) Синтез альдегида (18) из ацеталя (21), сочленение его с геав-жровашшм из сульфона (19.) апионом и получение кислоты (14);

вопо ОР ОР,..,. 0>

(«о V

вомд ор ор^о^б Об)

ВОМО ОР

"У'Т1

вомд ор ор

№иг о о

I

С'9)

. РЬБ02 М ,

ПР (20)

0.

бОМО 0 0 ПР (*<)

ВОМО и

(22)

МРМ

О О ^

Р: ТВЪ.

''"1° ВОМ: с6н5асигосн2 -.

с;

4) Осуществлении перехода от кислоты (14) через интермедиат (15) к олвандонолиду.

Поскольку переход от макролактона <(15) к олвандонолиду не осуществлен, в то время как переход от тетраода (1) к олвандонолиду и олеандомицину описан,то болев реальным представлялся вариант 1 а основные усилия были направлены на реализацию именно этого варианта.

2. Синтез секо-кислоты (3) и исследование ее макролактони-звцшь

Одним из ключевых моментов синтеза агликонов НА является проведение макролактопизации их секо-кислот. Успешное протекание этого процесса во многом определяет возможность осуществления синтеза НА. Для успешного проведения макролактонизации важно, чтобы молекула секо-кислоты имела такую конформацаи, при которой ее реагирующие концы оказываются сближены в пространстве. Известно, что на конформации секо-кислоты способны оказывать влияние дазге небольшие изменения в ее структуре. Поэтому возможность протекания процесса макролактонизации секо-кислоты (3) была изучена на первом этапе исследования.

Синтез секо-кислоты (3) осуществлен следупщк. путем (Схема 4): исходный тетраол (1) был получен в пять стадий нз олеацдомицина по известной методике Татсуты и сотр. Ацетализацией тетраола (1) получено Оис-циклоацетальное производное (2). Наиболее очевидный способ получения секо-кислоты (3)- расщепление 'сложноэфирной связи в (2) под действием щелочных реагентов. Однако, обработка (2) системами НаОН в ЕМНЛ-ВиОН (4:1), ЫОН- 30%Н202, МеОНа, 1;-Ви0К-н20-ТГФ не привела деже к образованию следовых количеств секо-кислоты (3).

. В. разработанном альтернативном способа действие на лактон (2) избытка ДИБАГ приводит с высоким выходом к образовании окснальдо-

в

СИ1

ОН О Ó oY-М Р

MP (3)

a) MPCH(01le)2, CSA/CHgClg, 775?. б) ДИБАГ/Е^О, -100°, 88«, в) МСРВА/ фосф. буфер (рН т)(10:1). 57*.

Г) 2,2'-датиобис-(4-t-Bu-1 -iPr-имвдазол), Ph^P, DHAP/PhHe, ЮЯ, Д) TPA^eCNjHgO (4:4:1), 80«.

гида (4),' которые был далее окислен в секо-кислоту (3).

Макролактовизации секо-кислоты (3) в условиях Кори ( длительное кипячение ев с Ph^P и бис-(1-изопропил-4-трет.бутилимвдазол-2-ил) дисульфидом) не происходит. Однако, в результате применения модифицированного метода Кори (макролактонизация в присутствии н.к-димотиламиногшридина (dmap)) лактоа (2) был получен с выходом 10S и по величине угла оптического вращения, спектру ПМР и хрома-тографической подвижности оказался идентичен образцу, полученному ацетализацией тетраола (1).

Последующий кислотный гидролиз (2) приводит к образованию тетраола (1) с высоким выходом.

Э. Встречный синтез и поиск ключевого соединения.

С цельв дальнейшего изучения возможности осуществления синтеза

олэавдрнолвда по пути, представленному на Схеме 2 был проведан

Схема 5

- ' А 1

2 яо о^б

МР

а)Р113Р=СМе2/ТГ5, 48%, б)ТВЗОТГ, ЕгзМ/СН2С12, 82%,

С25) = в)ТБАФ/ТГФ, 94»,

5 Г)03/СН2С12.-70; Ие2Я. 76%.

Так, в ходе взаимодействия альдегида (4) с изопропшвденфосфэ-раном по Виттигу было получено производное (25)(Схема 5), после-дупцее силилирование которого по гвдроксилыгой группе при С13 приводит к диену (5). Переход от (5) к кетоцу (6) путем последовательного проведения исчерпывающего озонолиза и охефинирования по Виттигу оказался неэффективным ввиду неустойчивости продукта озснолиза в условиях реакции Виттига, вследствие чего в качестве шшчевого соединения выбран диен (5).

Обрятшй переход от диена (5) к альдегиду (4) включает две стадии- десилнлирование (5) тетра-н-бутиламмонайфторидом (ТБАФ) и селективный озополлз полученного продукта (25) по тризамещегоюй двойной связи при С1.

Таким образом, определено ключевое соедишние (диэп (5) и изучен заключительный этап синтеза олеаыдонолвда- переход от (5) к секо-кислоте (3), ее макролактонизация и образование тетраола (1).

Исходили соединением в синтззо альдегида (9) являзтся известный а.р-нетилгликозид (26) (Схема 6). Дебешлшфозалио его пикелег,1 Ронея с последующим порегликози^ррованием и введением О-МРМ-завцттиой 'группы правело к.образования а,р-аллил-глшсозида (29). При удалении- вллильпой защитной группы бил полу-

Й0 ОИРМ П350 О О

хмрм

„ .(26) Й=Вп, И^Мв; Л31) И=Н, Е.=Н; (35)

1 е( 1

^(27) К=Н, Л1 =Ке; >(32) В=Н, И^Вг; ^(28) Н=Н, Н^АИ; ^^(ЭЗ) Я^ВЭ.^Вг; ^(29) Н=МРЫ,Н,|=А11; 5N34) ТНГВБ.И^Н!

^ N30) ВгЮМ.Й^Н! а)На-Щ/МеОН; б)А110Н, ГТТБ/РКН, 81« (общий); в)Ш>ЫС1. НаН, ДДОА, 100«; Г) 1. 1.-ВиОК/ШБО, 2.Не(0Ас)?/«е2С0-Н20 (4:1), 93«: Д)КаВН4тоН, 7035; е)ВгС1, Ру/СН2С12, -35°, 935?; Я)ТВЗОТГ, ЕгзМ/СНгС1г, 100«; 3)15« КОН/МеОН, 92«; И)(С0С1)2, ТтО/С^С^, -60°. Е^Я. 100«. чен мояосахарвд (30), исстановлопие которого борщдридом натрия дает с выходом 70« даол (31).

Первичную и вторичную спиртовые группы в этом соединении необходимо дифференцировать, что было успешно проведено путем его селективного бензоилироввния. Так, в результате обработки (31) бензоилхлоридом при -35° происходит образование с высоким выходом монобепзоата (32). Последуют,?е силилирование его и щелочной гидролиз бензоатноИ группы в образовавшемся ГЕБ-эфире (33) приводят к спирту (34), который, в свою очередь, при окислении ло Сверну легко превращается в альдегид (35) (ССН0=Э,89 м.д.).

Для трансформации альдегида (35) в (9) требовалось удлинить углероднув цепь первого на один атом углерода и пров&стд построение стереоцентра С9. С этой целы» (35) был подвергнут обработке литий бис-(2-датилпрош>нш1)купратом (Схема 7), что привело к образованию единственного изомера- яллилового спирта (36), змэвде-

го, против ожидания, обратную требуемой конфигурации центра СЭ.

Схема 7

лЛлА Ь

иУюуг ТВ50 о он

(36)

гт»"

тв*о 0^0

(37)

а)(Ме2С=СН)2Си1,1/ТГФс -90°,54%; Н

б)004, мзза/сн2с12,э12.

Конфигурация центра СЭ бола установлена анализом данных ПМР

(^>10=2Гц, .1

10,11"

',,5Гц) я данных экспоримшгга по измерения,яде-

рного аффекта Свврхаузера (Я30)([НСЦ]Н9 8$,Н11.7,5$) в циклическом производном (37).

По альтернативному способу синтеза фрагмента альдегид (35), в результате реакции Виттига с карОэтоксиметиладенфосфорзном, образует Е-олефин (Зй)(Схема 8), цис-гидроксилярование которого системой 0а04~ м-оксид н-мзтилморфолина цшо) дает в соотношении 3:1 смесь диодов (39) и (40), легко разделяемую »роматографически. Стереохимия центра С9 в этих соединениях была установлена анализом дагашх ПНР к ЯЭО их циклических ацаталей (43) и (41). Ацеталь (41): ,1д>10=2Гц. ^0>11=2,5Гц,: [Н0Ц]Н9 9%, Н11 88. Ацеталь (43): ^>д-^0и1=2,5Гц, «гд^0=2Гц, [Н0Ц]НЗ 1%, ни 7$.

9,10-сип-Диол (40) далее периодатиым расщеплением был превращен в альдегид (35), что позволило вовлечь его в повторный цшсл превращений. 9,10-ашги-Диол (39) в результате восстановления, последующих внутримолекулярной окислительной ацэтализации и расщешшпия диольпой группировки образовал, наконец, альдегид (9) (аС1Ю=ю,05 м.д.), обладающий требуемой,

(35)

а

- Ч^^ссуа теьо ог1РМ , (38)

I5

ан 3

Схема 8

ОН

N

Т&ьи о ОН

ЧГ1РМ ..г

твы) о о

твьб о \

он МРИ (39)

О

твъо

мр(д)

№ <—

ТБ50 О ОИ ЧМРИ е\

.... 9«

(42)

ТВ90 0^6

ИР(МЗ)

^ИР

И Нац

а)Р1-13Р=СНС00Е1/ТГФ,78г; 0)0в04.ШО/Ые^О-^О (4:1 ),91Х;

В)СПС!,МЗЗА/СН2С1г,9ОТ: Г)ЫаЮ4/ТП>-Н20 (4:1),85%;

д)1,1А1Н4/Е^0,-30-10о, 91«: е)так же как в), 99*;

Ж)РЪ(0Ао)4/ЫеСИ, НаОАо,-20°,51!6. корректно доказанной конфигурацией всех таролышх центров.

Как было указано ранее (см.ц.1), получеле этого Фрагмента может быть осуществлено несколькими путями, т-»::, в литературе описан синтез близкого по структуре сульфону ПО) соедонения-сульфона (20) из 1,0-ангрдро-2,4-дидезокси-2,4-ди-С-мотил--(З-и-глжопиранозы (12) чгфнз промежуточные соединения (44) и (45)(Схема 9).

Очевидно, что. синтез сульфона (10) из (20) может быть осуществлен путем замены концевой нетллеиовой связи в последнем на

р _^ йема 9

о 0 РЬ502 V

МР'(1»5) ПР(20)

-О I I

2) V

V * РЬ^У3 V

¿¡9 (/,6) x (но)

рь$0/

мр

а) 1.Нв(0Ао)2/Ме2С0-Н20 (4:1); 2.Ме2С=РИг3/ТГФ,-60°,53а!;

б)ЗОТН202, (т4)2»о04,60°/Ме2С0,77Ж.

вопропилеповую. и такая трансформация била осуществлена позже [Схема 12), однако, более рациональным представлялось получение :ульфона (10) из синтетического предшественника сульфонэ (20)-датианв (44).

Гидролизом дитиановой группы с последующей обработкой ::ромежу-гочного альдегида итзоггрошшщеи^юа^раном по Виттягу (14) было феврящено в фонилсульфид (46), окисление сульфидной группы в готором усрва сопровождается эпоксидированием. двойной связи. В гезультате слецяальчо проведепного поиска был найдзп селективный »кислитель- 30% Н2о2 при катализе (Ш4)2Ио04, применение которого гозво-тчло с выходом 77Ж получить требуемый сульфон '' 0).

Синтез сульфона (10) также может, быть осуществлен, исходя из ьгалэхтогфоизводного (11), который ранее использовался в синтезе !0-С13 фрагмента агликона (см.п.4). Причем в этом случае эффек-

тивность синтеза олеацдонолида выше за счет использования единого синтетического предшественника (11) в синтезе обои фрагментов.

Так, Б-галактопроизводное (11) путем меркаптолиза, ацэтонирования н введения заадатной о-НРМ-грушш образует соединение (24) (Схема 10), гидролиз дитиановой группы в котором дает альдегид (47).

V0 "

- О'й

"V

(21)

ООО

т

ОН ЧГ1РМ

о О ПРИ

Схема 10

.о

4-6 о ОН *

^ \г

ъ

он

О ОН У1РИ

(5-1)

(50)

а(ОА.С )2 ,С(1С03/Ме2С0,50%;

б)ТВК0,ВР3ОЕ12/СН2С12,-80°,55%;

в)БВа,ЦЗЗА/СНгС12,7вЖ; Г)АсОН-НгО-ТГФ (4:1:1),60°,37Ж; Д)1.Ка104/Ме2с0-Н20 (4:1), 2.11ЗВН4^0Н,92%.

Необходимое наращивание цешз альдегида (47) с одновременным построением центров С2 и С3 предоолагалось осуществить в рззуль-тате взаимодействия его с три-н-бутшафотилоловом (ТБКО). Известно, что этот реагент отличается высокой свн-свлективноотыз в реакциях с хиралышми альдэгкдаш, что позволяет использовать его для построения иолшшралышх углеродных цепей природшх сое,синений.

Действительно, взаимодействие (47) с ТБКО при иромотировации ВК^ОЕЧ^ 1фиводат к образованию даастереомерной смеси, из которой с выходом 55% был выделен 2,3-син-;3,4-син-изомер (48). Стереохи-

мия центров С2 и СЗ была установлена спектральным изучением циклического производного (49), полученного ацетализацией соединения (48). Денные ЯЭО (Ша11]НЭ 1058, Н5 1035) а величины КССВ (<т, ,=2Гц»

«Ц 3,4

«I, Р=10Гц) указывают на пространственгти сближенность протонов Ндц, 1ЕЗ н И5, что соответствует 2,3-син;3,4-сш-конфигур8Ции продуктов (48) и (49).

Снятие изопропялиденовой защиты в (48) приводит к триолу (50), иериодатпое расщепление виц-диольной группировки в котором с последующ®* восстановлением промежуточного моносахарида позволило получить даол (51).

Схема 11

(52) (53) (54)

МРПО 0 ИРЛо ОИ

(55) (56)

а)1М НСг/ТГФ-НрО (4:1),86%; 6)1 .РЬ(ОАо)4/МеСГ1, ИаОАо.-ЗО0;

2.МаВН4/1-РгОН-СНС13(4:1 ),7е«; в^аСЦ.Ру/СНзС^.ЮОЖ;

Г)Иб(0Ас)2,СйС03/Ме2С0-Н20 (4:1 ),7856: ддаКО.ВРзОЕ^/С^С^,

-90°,753; 0)15% КОН/МеОН,60°,98%.

Это соединение также может быть образовано из ацетонида (24) ■олее Э1Ыективным способом (Схема 11). В результате кислотного идролиза ацетонид (24) был трансформирован в диол (52). асщеплвние диольпой группировки последнего тетраацетатом свинца последующим восстановлением приводит к образованию спирта (53), осло защиты гидроксильной группы которого в виде бензоата (54) и идролиза дитиана с общим выходом 60« выделен альдегид (55).

Наращивание углеродной цепи последнего и построение центров С2

в СЗ осуществлено обработкой его ТБКО в присутствии промотора-вгуж^, аналогично переходу (47)-(43). В результате, с выходом 9635 была получена смесь изомеров, из которой хроматографией был выделен требуемый изомер (56) с выходом 75%. Щелочным гидролизов это соедтаение количественно было переведено в даол (51).

Переход от диола (51) к сульфоцу (10) показан на Схеме 12. Обработка (51) смесью ть^з^-Ви^Р в пиридине с высоким выходом дает сульфид (57), который в результате внутримолекулярной окислительной циклизации был трансформирован в известный ацеталь (45). Окисление последнего МСРВА приводит к образованна сульфона (20), идентичного по своим физико-химическим характеристикам сульфону . (20), описаному в литература.

Схема 12

' ИРМ о он МРМО ои о а

(5-1) С51) ('&) ^р .

оа оо

а)Р1г252,Ви3Р/Ру,91Ж; б)1ЮС] Д'ЗЗА/СН2С12,86Я; В)ЦСРВЛ./СН2С12,

100Ж; Г) 1 .0з04,На104/Ме2С0-Н20 (4:1), 2)Ме2С=РР113/?ГФ,43г.

, Последующая трансформация (20)-(10), возможность осуществления которой Сила рассмотрена виши, включает дне стадии- окислительное расщеплсш'е двойной' связи первого и взаимодействие образовавшегося альдегида с шющхншлвденфосфораном по Битенгу.

В итоге, осуществлен синтез С1-С7 фрагмента (сульфона (10)) несколькими путями и проведено корректное доказательство конфигу-

р8ций всех его хиральных центров.

6. Синтез С1-С7 и С8-С13 фрагментов__кислоты Патерсона

.(14)(сульфона (19)_и ацеталя (21).

В соответствии с синтетическим планом, рассмотренным в п.1 зврвнм этапом синтеза кислоты (14) (Схема 2) является получение эе С1-С7 и С8-С13 фрагментов.

Схема ТЗ

гЪ 111и 6 . ЛаШЛ

ад 0^0 . И6%0Н0Н РЬ802 •

ир (20) (52.) ш

а) 1^1x3/0^012-^0(10:1); 2.15Ж кон/меон,55°;

б)СМР,С5А/СН2С12° 92% ОТ (20).

В синтеза С1-С7 фрагмента олэавдонолвда (см.п.5) в качестве промежуточного соединения использовался сулъфон (20)(Схема 12), который может быть успешно применен для получения сульфона (19) (Схема 13). Так, последний был получен с общим выгодой 92Ж путем замены МР-ацетальной группы в (20) на 0-изопропилиденовуи через образование промежуточного диола (58).

Схема 14

• \ 0 о ^ о о ^ он о ^

(59)ЧмРМ

0^,0 и — сц-н

а) 1.1И НС1/ТГФ-Н20(4:1), 2.РЬ(ОАо)4/МеОТ,АсОК,-40°,75Ж; б )МеЫ£С1, -100° ,Э&%1 В)БШ,М53А/СН2С12,82Ж.

Исходным соединением в синтезе С8-С13 фрагмента (ацеталя (21 является о-галактопроизводное (Ц) (Схема 14).

Меркантолиз (11), а детонирование и введение О-МРМ-защитш группы дает известное соединение (24). Кислотным гидролизом его последующим окислительным расщеплением виц-диольной группиров! получен альдегид (23), обработка которого метилмагнийхлоридс приводит к образованию единственного изомера- (1311)-спирта (59; Конфигурация центра С13 в последнем била установлена на основаш величин КССВ его циклического производного (60) («т.^ 13=2И "^12 8 также ПР3 паблвдении ЯЭО на протонах мотальне

группы при С13 и Н11 при предоблучении протона Нед.

Далее спирт (59) был превращен в бэнзилоксиметиловый эфир (22) (Схема 15), который, в свои очередь, в результате гидролж образует альдегид (61). Взаимодействие (61) с дитианитом лита даэт 9,10-син-изомер (62) в качестве основного продукта реакциг Стереохимия центра С9 (62) была установлена путем изучения спект ральных свойств циклического ацеталя (21), полученного внутримолекулярной окислительной циклизацией (62). Величины КСС (<19 10=^6>11=2,5Гц) и наблюдение ЯЭО на протонах Н9 и НП'пр

Схема 15

(59) ^«пр

вйПО о вомо о о вомо о ОН

Й НаЦ- .

а^ОМСХД-Р^ШЯ/СН^СЛ^.ЭТЖ; б)%(0Ао)2,Сс1СО3/Ме2СО-Н2О (4:1); в)1,3-дятиан-литий/ТГФ,-90°,61% (от (22)); г)СВд,мзза/

зедоблучении протона Нац указывают на пространственное сближение Э, Н11, Н8Ц, что соответствует 9,10-сш-конфигурации ацвталя 31) и, следовательно, спирта (62).

В итоге, из углеводных предшественников- ц-галвкТо- и п-глюко-роизводных (соединения (11) и (12 ), соответственно) осуществлен Кективный синтез С1-С7 и С8-С13 фрагментов олвандонолида в ана-эгичных фрагментов кислоты Патерсоне (14) в анантиомерно-чистом яде с корректно доказанной конфигурацией всех хиральных центров.

Далее полученные фрагменты олеавдонолида были использованы в ^членении и синтезе кетова (6), метшюнирование которого с обращением диена (5) предположительно должно стать завершающей ста-

эй формального синтеза агликона. о

7.Сочленение С1-С7 и С8-С13 фрагментов (альдегида (9)_я

сульфона. (10)).и.синтез кетона (6). '

Схема 16

Л * ^ фЩШ^

.0 0 0 «V0 1йъ6

мр мр мр :я) мр

>д) (10)

- •

] о твьо О/ V

МР

а)п-ВиМ,<10),-60Р,затем (9)/ТГФ,7855; б)(СОС1)2,имзо/СН2С12, В^-А1/ТГФ-Н20 (10:1).7656.

При .сочла не нии фрагментов был использован метод Жулиа. Так, вза модействие альдегида (9) с анионом сульфона (10) (получен in situ обработкой н-бутаплитием раствора сульфона (10) в ТГФ) приводит к образованию диастереомерной смеси р-гидроксисульфопов (8)(Схема 16), которая затем била окислена по Сверну в смесь р-кетосульфонов (7). Десульфирование последней амальгамой алюминия в кипящем водном ТГФ с выходом 76Ж дает кетон (6).

Наличие 9,10-анти-коцфигурации (6) било подтверждено наблюдением ЯЭО на протонах Н7 и НЮ при предоблучепии протона Н9.

Карбонильная группа атого соединения занимает в КР-ацеталъном цикле аксиальное положение, что делает возможным лепсий переход ее в термодинамически более устойчивое экваториальное положение при действии на кетоц основных реагентов через образование промажу точной енольной формы. г

Дня предотвращения протекания нежелательного процесса зпимери-зации соседнего с карбонильной группой центра С9 следовало избегать воздействия на кетон (6) щелочной среды, поэтому при выборе способа метиленирования его в диен (5) сильноосновные реагенты не использовались.

Однако, все попытки осуществить металенированиэ (6) при помощи различных рэагентов окончились неудачей. Так, применение метилеп-тр1ф;iBuiJocjopaпа в различных растворителях, Me-jSiCHgM^oi (реагент Штерсона), Ph^CHli (фосфоран Кори), системы Cll^lg-Smlg, катиллатия, а такте системы Tiai4-e.n-Cll2Bi-2 (реагент Ломбарде) но привело к образованию диена (5) даже в следовых количествах. Под действием систекн.Cp2ZrCl2Zn-CH2I2 наблюдалось полное разр^еше молекулы субстрата.

Такая инертность кетона (6) может быть обьяснена пространственной затрудненностью его карбонильной группы, обусловленной наличием в молекуле 9,11-МР-ацетального цикла.

Тагам образом, в результате сочленения фрагментов получен предполагаемый предшественник кдичевого соединения (5)- кетон (6). И хотя конечлуп стадию синтеза- метиленирование кетона (6) осуществить не удалось, очевидно, что успешное ев проведение и, следова-гельно, завершение формального синтеза олеацдонолида связано либо г более тщательным подбором метилвнирущего реагента, либо с возможностью осуществления трансформации (6)-(5) иным способом.

ВЫВОДЫ

1. Разработана стратегия стереонвправленного синтеза агликона 4-членного макролвдного антибиотика олеандомицина-олеандонолвда,

О

ссходя из производных 1,6-ангидро-р-п-глтопирагозы (левоглп-:озана).

2. Впервые осуществлен синтез секо-кислота олеандонолида из леавдомицина и изучена возможность ее макролактонизации; в ходе того исследования получено клшевое соеданещ» формального син-еза олеавдонолвда-(4Н,53,6н,73,83,11Н,1гн,13Н,14й,15Н)-15-(трет. утаадиметилсилилокси)-10-метилен-5,7:11,13-ди-(4-метоксибензи-идендиокси >-2,4,6,8,12,14-гексаметиягбксадец-2-ен.

3. Впервые осуществлен синтез С1-С7 и С8-С13 фрагментов лвандополида и аналогичных фрагментов потенциального сяятетачес-ого предшественника олеэвдоколвда- кислота Патерсоиа из единого рздшоственника- 1,6-аж^фо-3-0-бе!ШШ1-2,4-дидазокся-2.4-дз-С-зтал-р-в-галактоштрапозы.

4. В результате сочленения С1-С7 и С8-С13 фрагментов олеацдо-элида сянтезироваз (41г,53,бй,78,85,11Н,12К,13ВИ41?,.15Н)-15-грет.бутилдиметилсилялокси)-5,7;11,13-ди-(4-мвтоксибензнлиден-гокси)-2,4,6,8,12,14-гексаметилгексадец-2-ен-10-он- предпола-эемнй предшественник ключевого соединения синтеза.

5. Показана возможность селективного окисления сульфидов в су. действием системы ЗОЖ H202-(NH4)gHoO4, применение которой позвол проводить окиеленив без затрагивания двойках связей субстратов.

_Основноа^атериалдкссвртащи_из^

1.Свиридов А.Ф., Яшунский Д.В., Кузьмин Â.C., Кочетков Н.К. Синтез макролидных антибиотиков. Сообщение 21. Ретросинтетическй анализ олеандонолида и изучение макролактонизацнд его секо кислотц./^ IföB.AH СССР. Сер. хим. 1991. N9. С.2133-2136.

2. Свиридов А.Ф., Яшунский Д.В., Кузьмин A.C., Кочетков Н.К Синтез макролидвых антибиотиков. Сообщение 22. Синтез С8-С13 фрагмента олеандонолида.// Изв.АН СССР. Сер. хим. 1991. N9. С.2136-2142.

3. Sviridov А.Р., Yaehunsky D.V., Ruz'mln A.S., KochetКоv N.K Stereoeeleotive Synthesis of the С-8-С-1Э Segment of Oieandonoli de.// Mendeleev. Coianun. 1991. N1. P.4-6.

4. Çviridov A.F.. Kuz'min A.S., Yaehunsky D.V., Koohetkov N.K-Novel Stereoeeleotive Synthesis of the C-1-0-7 Segment of Oleandonolide and Lankanolide. // Mendeleev. Commun. 1992. N2. P.65-67.