Развитие методов гиперполяризации ядерных спинов с использованием параводорода для приложений ЯМР и МРТ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

БАРСКИЙ ДАНИЛА АНДРЕЕВИЧ

На правах рукописи

Развитие методов гиперполяризации ядерных спинов с использованием параводорода для приложений ЯМР и МРТ

02.00.04 — Физическая Химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Z 2 АПР 2015

Новосибирск — 2015

005567760

005567760

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте -«Международный томографический центр» Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель:

кандидат химических наук Ковтунов Кирилл Викторович

Официальные оппоненты:

Плюс пин Виктор Федорович, доктор химических наук, профессор, Институт химической кинетики и горения им. В. В. Воеводского СО РАН, ведущий научный сотрудник

Маматюк Виктор Ильич,

кандидат химических наук, Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН, ведущий научный сотрудник

Ведущая организация:

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Химический факультет (г. Москва)

Защита состоится 27 мая 2015 г. в 16:00 часов на заседании диссертационного совета Д 003.012.01, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт катализа им. Г. К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук по адресу: 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института катализа СО РАН и на сайте http://www.cateilysis.ru.

Автореферат разослан 7 апреля 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета, д. х. н.

О. Н. Мартьянов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) и магннтно-резонансная томография (МРТ) являются мощными аналитическими методами, позволяющими детально исследовать структуру и свойства различных объектов на макро-, микро-и молекулярном уровне. Магнитные свойства атомов, определяемые наличием у многих ядер собственного момента количества движения (спина), делают возможным использование магнитного резонанса для исследования широкого класса соединений как неорганической, так и органической природы.

Слабая энергия взаимодействия спинов с внешним магнитным полем (~0,2 Дж/моль) делает ядра атомов уникальными «сенсорами», которые отслеживают свойства своего молекулярного окружения, при этом не оказывая на него практически никакого влияния. Благодаря данному обстоятельству ЯМР и МРТ являются неинвазивными методиками: наблюдение над системой не приводит ни к каким изменениям в ее работе. Неинвазивность МРТ позволяет производить мониторинг структуры и функций внутренних органов живых организмов in vivo, что делает ее уникальной и незаменимой медицинской технологией. Важно, что точность, с которой ЯМР и МРТ способны получать экспериментальную информацию, не ограничена длиной электромагнитных волн, используемых при воздействии на объект исследования, а определяется временем наблюдения, зависящем, в основном, от времени ядерной спиновой релаксации и величины доступного сигнала. В связи с этим, увеличение времени жизни ядерных спиновых состояний и интенсивности сигнала ЯМР/МРТ — активно развивающиеся в настоящее время направления научных исследований.

Обстоятельства, которые делают ЯМР и МРТ уникальными, определяют и слабые стороны данных методов. Небольшая энергия взаимодействия спинов с магнитным полем приводит к низкой спиновой поляризации, что, в свою очередь, приводит к низкому отношению сигнал/шум в ЯМР и ограничениям на пространственное разрешение в МРТ. Так, для протонов поляризация в магнитном поле 9,4 Тл при комнатной температуре составляет всего лишь 3-10-5 (или 3-10_3%), означая, что только один спин из 30000 дает вклад в наблюдаемый сигнал. Тем не менее, барьер чувствительности ЯМР/МРТ может быть преодолен искусственно путем создания гиперполяризации — врёменного отклонения заселенностей ядерных подуровней от своей

равновесной величины. Среди известных методик гиперполяризации можно выделить оптическую накачку благородных газов, динамическую, химическую и индуцированную параводородом поляризацию ядер (ИППЯ).

Метод ИППЯ основан на использовании параводорода (изомера молекулы водорода с полным ядерным спином /=0) п реакциях гидрирования или химического обмена. Несмотря на то, что параводород сам по себе не дает сигнал ЯМР, он несет в себе некоторую «упорядоченность» ядерных спинов, скрытую в синглетном состоянии. Данная упорядоченность может быть переведена в наблюдаемую намагниченность посредством различных механизмов. Получаемая таким образом поляризация не зависит от величины внешнего магнитного поля и, в принципе, может достигать 100%. Например, вовлечение параводорода в химические процессы может обеспечить увеличение сигнала ЯМР по сравнению с термическим сигналом на 5 порядков величины в магнитных полях современных ЯМР-спектрометров, и еще больше — в слабых магнитных полях. Так как гиперполяризация создается с помощью химической реакции, становится возможным детектировать интермедиа™ и побочные продукты реакций гидрирования и/или водородного обмена, что является важной информацией и позволяет устанавливать механизмы каталитических реакций с участием водорода.

При использовании параводорода гиперполяризация может быть создана для широкого класса молекул, что открывает перспективы получения гиперпо-ляризованных контрастных агентов для МРТ. Введение гиперполяризованных метаболитов в организм животных или человека с последующей регистрацией сигналов ЯМР позволит отслеживать пути превращений таких молекул в реальном времени. Технология МРТ-визуализации и детектирования сигнала ЯМР от выбранного участка внутренних органов вкупе с использованием молекулярных гиперполяризованных контрастных агентов может стать эффективной для обнаружения различных патологий на ранних стадиях прогрсссирования болезней. Еще более интересна возможность получения сигнала ЯМР гиперполяризованных молекул в слабых магнитных полях, где фоновый сигнал термически поляризованного окружения подавлен.

Тем не менее, несмотря на широкие возможности метода ИППЯ, он до сих пор не используется в медицинской практике. Одна из причин заключается в том, что для осуществления реакции гидрирования или водородного обмена требуются катализаторы, обычно представляющие собой комплексы

благородных металлов; возможность попадания таких комплексов в организм вместе с гиперполяризованными контрастными агентами должна быть полностью исключена. Получение гиперполярнзованпых молекул, отделенных от катализатора, стало возможным при использовании гетерогенных катализаторов гидрирования, однако уровень поляризащш, показанный для таких систем, является достаточно низким. Важно также, чтобы молекулы с неравновесной заселенностью ядерных подуровней были получены в среде, совместимой с физиологической, в то время как в большинстве работ для получения гиперпо-ляризованных молекул используются органические растворители и токсичные металлокомплексы. Еще одна актуальная задача — это создание долгоживущих состояний с неравновесной заселенностью ядерных спиновых уровней.

Целью данной диссертациотюй работы являлось развитие методов получения гиперполяризации с помощью индуцированной параводородом поляризации ядер для последующего использования в различных приложениях ЯМР и МРТ. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработка теоретической модели, описывающей зависимость уровня поляризации продукта реакции гетерогенного гидрирования параводородом от скорости потока реакционной смеси через каталитический слой. Применение дашюй модели для установления условий наблюдения максимальной поляризащш пропана, образующегося в реакции гетерогенного гидрирования пропилена параводородом на катализаторе Ш1/ТЮ2.

2. Изучение особенностей формирования ИППЯ в реакциях гетерогенного гидрировашш пропипа, пропилена, 1,3-бутадиена и 1-бутина па Pt, Pd, Rh катализаторах, нанесенных на различные оксидные носители.

3. Разработка методик получения пшерполяризованного пропана, образующегося в реакции гетерогенного гидрирования пропилена параводородом в сильных (4,7 Тл) и слабых (0,047 Тл) магнитных полях1, для демонстрации МРТ-изображений.

4. Разработка методики получения гиперполяризованных контрастных агентов в газовой фазе путем барботирования смесей субсграт/параводород через раствор гомогенного катализатора; методика бифазного получения

1 Условия сильного и слабого поля для рассматриваемых ядер определяются величиной параметра х — |7Д5В°|/|27ггде AS — разница химических сдвигов, a J — константа стш-спипового взаимодействия. Если можно говорить о том, что для данной спиновой

системы магнитное поле сильное, если х<1, поле слабое.

контрастных агентов, когда гиперполяризованный продукт образуется за счет стехиометрического гидрирования металлокомплекса, содержащего в качестве одного из лигандов предшественник продукта реакции. 5. Демонстрация эффекта усиления сигнала ЯМР при обратимом взаимодействии субстрата с параводородом в сильных магнитных полях; методика использования гиперполяризованных молекул, полученных посредством обратимого взаимодействия субстрата с параводородом, для получения МРТ-изображений в слабых магнитных полях. Научная новизна результатов, выносимых на защиту: Впервые в мировой практике методом ИППЯ исследованы механизмы реакций гетерогенного гидрирования пропина, пропилена, 1,3-бутадиена и 1-бутина на Pt, Pd, Rli катализаторах, нанесенных на различные оксидные носители. Предложены механизмы реакций гидрирования, включающие в себя стадию парного присоединения водорода к субстрату. Впервые показано наблюдение эффекта ИППЯ при гетерогенном гидрировании углеводородов на массивных металлах и оксидах.

Разработаны новые способы получения гиперполяризованных молекул в газовой фазе. Для этого использовались гомогенные катализаторы при гидрировании субстратов, являющихся газами, а так же стехиометрическое присоединение водорода к гомогенному комплексу переходного металла.

Впервые в мировой практике показано усиление сигнала ЯМР при обратимом взаимодействии параводорода с субстратом в сильных магнитных полях (ранее усиление наблюдалось при обратимом взаимодействии параводорода с субстратом в слабых магнитных полях). Предложен механизм, объясняющий данный эффект.

Впервые получены 3D МРТ-изображения модельных объектов, заполненных гиперполяризованным пропаном с высоким уровнем спиновой поляризации (~1,3%), в магнитных полях 4,7 Тл и 47,5 мТл. Практическая значимость

Полученные результаты являются значительным шагом в сторону применения ИППЯ для усиления сигнала ЯМР и МРТ в медицинских и химических приложениях. Результаты по исследованию механизмов реакций гидрирования углеводородов позволяют утверждать о присутствии парного пути присоединения водорода в реакциях гетерогенного гидрирования. Учет данного

обстоятельства может оказать влияние на развитие новых каталитических систем, способных к селективному гидрированию алкинов и диенов.

Новые методики получения пшерполяризовапных молекул в газовой фазе сделают возможным получение газовых контрастных агентов, а растворение таких газов позволит получать растворы гшюрноляризованных молекул без катализатора, тем самым полностью решая проблему отделения поляризованных продуктов реакции гидрирования от катализатора. Методики получения гиперполяризованного пропана открывают перспективы его применения в медицинских целях. Пропан не токсичен и может быть использован в качестве газового гиперполяризоватшого контрастного агента для МРТ-визуализации воздушного пространства легких. Возможность регистрации сигнала ЯМР/МРТ непосредстветшо па ядрах гН делает гиперполяризованный пропан более доступным, чем используемые в настоящее время для данных целей гиперполяризованные благородные газы (129Хе, 3Не и др.), получение и детектирование которых требует специального оборудования.

Личный вклад соискателя

Весь объем экспериментальных данных (за исключением синтеза и оха-рактеризации катализаторов) выполнен лично либо при непосредственном участии соискателя. Автор также участвовал в разработке плана исследований, обсуждении результатов, формулировке выводов и написании публикаций по теме диссертационной работы.

Апробация работы

Основные результаты по теме диссертации изложены в 2 монографиях и 12 статьях, опубликованных в международных рецензируемых научных изданиях, а также в 29 тезисах докладов российских и международных конференций.

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте «Международный томографический центр» СО РАН (МТЦ СО РАН) в период с 2010 по 2014 гг. в соответствии с планами научно-исследовательской работы МТЦ СО РАН и при поддержке грантов РФФИ 12-03-00403-а, 14-03-00374-а, 14-03-31239-мол-а, 14-03-93183 МСХа, 11-03-93995-ИНИС-а, 11-03-00248-а, президента РФ для поддержки ведущих научных школ и молодых ученых (МК-4391.2013.3), междисциплинарных проектов СО РАН №60, №61, Российского научного фонда 14-13-00445,

14-35-00020 и ОХНМ РАН 5.1.1. С 2012 года по настоящее время соискатель является аспирантом Новосибирского государственного университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка работ, опубликованных по теме диссертации, списка литературы и двух приложений. Полный объем диссертации составляет 157 страниц с 52 рисунками и 5 таблицами. Список литературы содержит 191 наименование.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность исследований, научная новизна и практическая значимость данной диссертационной работы, сформулирована цель, дано описание структуры диссертации.

Первая глава является обзором научной литературы по изучаемой проблеме. В первом разделе данной главы дается определение параводорода, показаны физические предпосылки его получения и применения для усиления сигнала ЯМР. Второй раздел посвящен рассмотрению физико-химических основ наблюдения эффекта ИППЯ, а именно, протоколам PASADENA2 и ALTADENA3, а третий раздел посвящен рассмотрению физико-химических основ наблюдения эффекта усиления сигнала ЯМР посредством обратимого взаимодействия параводорода с субстратом (SABRE4). В четвертом и пятном разделах затронуты вопросы о роли реакционных шггермедиатов в экспериментах ИППЯ и SABRE, а также обсуждаются методы получения и применения синглетных ядерных спиновых состояний молекул.

Вторая глава содержит описание материалов, реактивов и оборудования, использовавшихся в работе. Приводятся экспериментальные методики приготовления параводорода, получения гомогенных и гетерогенных катализаторов. Представлены используемые в работе методы усиления сигнала ЯМР с использованием параводорода: PASADENA, ALTADENA, SABRE. Описаны способы получения МРТ изображений гиперполяризованных молекул в сильных и слабых магнитных полях.

2PASADENA — от англ. «Parahydrogen And Synthesis Allow Dramatically Enhanced Nuclear Alignment»

3ALTADENA — от англ. «Adiabatic Longitudinal TVansport After Dissociation Engenders Nuclear Alignment»

4SABRE — от англ. «Signal Amplification By Reversible Exchange»

Третья глава посвящена изложению и обсуждению результатов. Первый раздел данной главы посвящен установлению основных факторов, снижающих интенсивность сигнала ЯМР гиперполяризованного пропана, полученного при гидрировании пропилена параводородом. Построена теоретическая модель процесса, описывающая конверсию, релаксацию и усиление сигнала ЯМР пропана в реакторе идеального вытеснения. Установлены оптимальные условия проведения реакции гидрирования в проточных реакторах с целью наблюдения максимального сигнала ИППЯ. Выведено уравнение, описывающее зависимость уровня поляризации (Р) продукта гидрирования от времени пролета — TOF (от англ. «Time Of Flight») — в ходе проведения эксперимента ALTADENA:

/4г° — 1 \ /1 -tof\

где Хр — доля пара-изомера в исходном водороде, П — доля парности присоединения молекулярного водорода к субстрату, а кг, к'г и к'ор — константы, характеризующие релаксацию поляризации в земном и сильном магнитном поле, а так же орто-пара обмен водорода на катализаторе.

Учет неадиабатичности влета пропана в сильное магнитное поле ЯМР спектрометра с последующей аппроксимацией полученных значений поляризации 3

о

уравнением (1) показал, что максималь- | ный уровень поляризации, который мо- f жет быть получен для пропала при пщри-ровашш пропилена параводородом на катализаторе Rh/Ti02, составляет 6,2±1,3% T0F (с> (см. рис. 1). При этом процент парности

Рис. 1. Профиль поляризации пропана присоединения, показываюпщи, какая до- , „„„

как функция TÜF, измеренный экспе-

ля молекул водорода поступает в продукт рименталыго (закрашенные кружки)

гидрирования совместно из одной молеку- и скорректированный на иеадиабатич-

„ , ноегь влета (пустые кружки); линия — лы водорода, составил о,8±1,4%. Данная „

' ' ' ^ аппроксимация уравнением (1). Пунк-

величина является достаточно большой, тирная лиши — расчет влияния неади-

что не вписьшается в общепринятые рам- ^нчностн изменения профиля магнитного поля на уровень поляризации.

ки механизма гетерогенного гидрирова-

пня — механизма Хориути-Подяни, согласно которому гидрирование протекает полностью диссоциировавшими на поверхности атомами водорода. Установле-mie причин значительного отклонешш механизма гидрирования от механизма Хорнути-Поляни является важной задачей, требующей дальнейшего исследования.

Во втором разделе рассмотрено применение ИППЯ для изучения механизмов реакций гетерогенного гидрирования углеводородов. Методом ИППЯ были исследованы механизмы реакций гидрирования углеводородов Сз (пропни, пропилен) и С4 (1,3-бутадпен, 1-бутан) на Pt, Pd, Rh катализаторах, нанесенных на различные оксидные носители (AI2O3, Si02, ТЮ2, Zr02). Показано, что в реакщш пщрнровапия пропина и пропилена на нанесенных Pd катализаторах участвуют разл1пные акпшные центры. Для Pt катализаторов показано, что в реакции гидрирования 1,3-бутадиена парное и непарное присоединение Нг протекает на одних и тех же типах активных центров. Было исследовано влияние природы носителя на интенсивность сигнала ИППЯ в реакщш гидрирования 1,3-бутадиена на различных платиновых катализаторах. Показано, что максимальная интенсивность сигнала ЯМР наблюдается для катализаторов, нанесенных на ТЮг- Мы предполагаем, что значительное отличие катализаторов М/'ТЮг (где М — Pt, Pd, Rli) от остальных катализаторов связано с сильным взаимодействием металл-носитель, характерным для металлов, нанесенных на диоксид титана. Более того, было показано, что ИППЯ наблюдается при использовании в качестве катализаторов массивных металлов и оксидов, что соответствует существованию для них пути парного присоединения молекулярного водорода.

В третьем разделе описаны результаты использования пшерполярнзо-ванного пропана в качестве кандидата на роль контрастного агента для МРТ. Так, образовавшийся в ходе гетерогенного гидрирования пропилена параво-дородом на Rh/TiCb пропан был использован для получения трехмерных изображений разлн'шых модельных объектов (рис. 2). При этом полученные изображения лишь незначительно уступали по качеству изображениям воды, записанным в тех же условиях.

В силу того, что поляризация, получаемая методом ИППЯ, не зависит от величины внешнего магнитного поля, а сигнал термически поляризованного окружения существенно уменьшается в слабых полях, для получения изображе-

3 Пропан (20 мМ), ОСШП = 15 I б Вода (55.6 М), ОСШ(*) = 30

j^z f иш^^^г ШыШ

НКжшзШщиИ^^Н ШШштШбШШЯЯш

Рис. 2. ХН MPT-изображения гиперполяризованного пропана, полученного гидрированием пропилена параводородом на катализаторе Rh/TiCb в условиях эксперимента ALTADENA. а) 3D МРТ изображение гиперполяризованного пропана, текущего через модельный объект спиралевидной формы, б) 3D МРТ изображение неподвижной воды в том же модельном объекте. Оба изображения получены с использованием импульсной последовательности 3D градиентное эхо.

ний гиперполяризованных газов становится предпочтительным использование слабых магнитных полей. По этой причине была исследована возможность получения МРТ-изображений пропана и пропана-Б(ГН2 (продукта гидрирования дейтерированного пропилена) в слабом магнитном поле (47,5 мТл).

С использованием гиперполяризованного пропана-Оц-Нг были получены МРТ-изображения модельных объектов с разрешением (измеренным, как отношение сигнал/шум для выбранного вокселя), превышающим по качеству разрешение МРТ-изображений термически поляризованной воды, записанных в тех же условиях (рис. 3).

Пропан-06-Н2 (1 накопление)

..ШЯИГ

х(мм> х(мм) х(мм) XI I-1-1-

0 3 6

Время (С)

Рис. 3. 2В МРТ-изображения (1 накопление) гиперполяризованного пропана-Оо-Нг, полученные в магнитном поле 47,5 мТл. Размер пикселя — 0,88x0,88 мм2, поле обзора — 28 x 28 мм , время получения каждого изображения — ~0,7 с. Изображение справа получено для термически поляризованной воды (8 накоплений).

В четвертом разделе, описаны методики получения гиперполяризовап-ных контрастных агентов в газовой фазе путем (¡) барботирования смесей субстрат/параводород через раствор гомогенного катализатора, (11) некаталитического гидрирования металлокомплекса, содержащего в качестве одного из лигаидов предшественник продукта реакции. Показана возможность растворения гиперполяризованных газов в жидкости с сохранением поляризации.

Гидрирование газообразных углеводородов, содержащих двойные и тройные связи, было использовано в качестве первой реализации бифазно-го подхода при получении гиперполяризованных молекул. Так, было осуществлено гидрирование пропина и пропилена на гомогенных катализаторах [Ш1(РР113)3С1], [1г(СОБ)(РСу)3(Ру)]РР0 (ССЮ=1,5-циклооктадиен, Су=циклогексил, Ру=пиридин), [Ш1(НВВ)(РРЬз)2]Вр4 (КВВ=норборнадиен), [КЬ(Р(СбН480зКа)3)зС1]-хН20, [т1(РРЬ2-(СН2).1-РРЬ2)(СОВ)]ВГ4. При этом смесь газообразного субстрата с параводородом барботировалась через раствор катализатора, а затем через тефлоновый капилляр поступала в ампулу ЯМР для регистрации спектров. Было показано, что для многих субстратов и катализаторов в таких условиях пшерполяризация ядерных спинов продукта реакции сохраняется, благодаря чему возможно наблюдение эффекта ИППЯ.

Вторым подходом к реализации бифазного процесса стало использование стехиометрической, а не каталитической реакции гидрирования. При взаимодействии с параводородом растворенного в дейтерированной воде комплекса [ГШ(1) (N60) Ь]+ВР^ (1) ненасыщенный лигацд норборпадиен (МВБ) превращался в норборнен (N61^), который, будучи нерастворимым в воде, после элиминирования от металла переходил в газовую фазу (рис. 4). Высокая активность комплексов Р1Ь(1) в реакциях гидрирования обеспечивала высокий коэффициент усиления сигнала ЯМР норборнена, что наблюдалось в спектрах ЯМР как в сильных, так и в слабых магнитных полях.

Водорастворимый комплекс (1) был получен в реакции обмена одного из нор-борнадиеновых лигандов коммерчески доступного комплекса тетрафлюоро-бората бис(норборнадиен)родия(1) с водорастворимым бисфосфиновым лиган-дом (Ь):

[Ш1(1)(ШБ)2]+ВР4+Ь-> [Ш1(1)(1%ТВБ)Ь]+ВР7+^ТВВ (2)

Несмотря на то, что образование гиперполяризовапного норборнена в ходе гидрирования параводородом бьшо исследовано ранее, в данном случае гипер-полярнзованный норборнен впервые был обнаружен в газовой фазе. Интересно, что при комнатной температуре и атмосферном давлении норборнен является твердым веществом с температурой плавления 42 °С и нерастворимым в воде.

Пятый раздел посвящен новому типу экспериментов ИППЯ — усилению сигнала посредством обратимого взаимодействия параводорода с субстратом — получившему название SABRE. SABRE выгодно отличается от других методов гиперполяризащш с использованием параводорода тем, что не требует химической модификации поляризуемого субстрата. Так, в первой работе по SABRE было показано, что поляризация наблюдается для протонов пиридина, являющегося лабильным лигандом иридиевого комплекса, обратимо координирующего параводород. В нескольких работах было высказано убеждение, что наблюдение эффекта SABRE в сильных магнитных полях невозможно, так как при высокой напряженности магнитного поля (>1 Тл) в спиновой системе нет анти-пересечешш энергетических уровней. Контрольный эксперимент в первых работах rio SABRE, казалось бы, подтвердил данные ожидания.

Эксперименты, проведенные нами, показали, что эффект SABRE возможен в сильных магнитных полях, а субстрат подвергается химической модификации

Рис. 4. а) Структура меташюкомплекса (1) и бисфосфинового лиганда Ь. б) Диаграмма образования пшерполяризованного норборнена (КВИ) при присоединении параводорода к комплексу (1). 'Н ЯМР ЛЬТАБЕКА спектры (9,4 Тл) газообразных продуктов реакции при барботироваиии раствора (1) в ПгО в) параводородом и г) нормальным водородом при 70-80°С. Сигналы, отмеченные кружками, соответствуют иорборнану.

а

6 5 4 3 2 1 О 6, ррт

за счет водородного обмена, протекающего за время координации к металлическому' центру. Детекция гиперполяризащш в сильном магнитном поле производилась через 3±1 с поле барботирования параводорода через раствор иридиевого катализатора и субстрата, находящийся в ампуле ЯМР внутри спектрометра. Данный экспериментальный подход позволил детектировать эффект SABRE in situ в сильном поле.

Основываясь на анализе полученной информации, мы сделали вывод, что механизм переноса поляризации в сильном магнитном поле существенно отличается от классическою механизма SABRE, действующего в слабом поле. Вместо когерентного перераспределешш поляризации по спиновой системе молекулярного комплекса, в сильном магнитном поле, скорее всего, происходит некогерентный кросс-релаксационный процесс, во многом схожий с ядерным эффектом Оверхаузера, индуцированным спиновой пшерполярнзацпей (эффект SPINOE5).

При использовании в качестве субстрата в SABRE дейтерировашюго пиридина (Py-D5) было найдено, что поляризация наблюдается в спектрах 1Н ЯМР для протонов в орто-положении молекулы частично дейтерировашюго пиридина (Py-Dj-H), более того, ЯМР-снгнал растет с течением времени. Данный факт однозначно свидетельствует о существовании H/D обмена. H/D обмен в реакциях с участием комплексов иридия наблюдался ранее и утверждать, что именно он ответственен за наблюдение эффекта SABRE в сильных мапштных полях нельзя, однако сам факт дейтерообмена в данном процессе является интересным и неосвещенным в достаточной мере в литературе.

Нами также была реализована ЯМР визуализация процесса SABRE в слабых мапштных полях. МРТ-изображения были получены в двух режимах: (i) когда поляризация и детекция осуществлялись одновременно в поле 47,5 мТл (in situ), и (ii) когда поляризация осуществлялась в магнитном поле 5,75 мТл и образец переносился в магнитное поле 47,5 мТл ЯМР томографа для детекции (ex situ). In situ подход позволил получить изображения с размером пикселя 0,75 х 0,75 мм2 (рис. 5а), в то время как ex situ подход позволил получить изображения с разрешением 0,125 х 0,125 мм2 (рис. 56). Несмотря на то, что доступный сигнал в in situ экспериментах меньше сигнала ex situ экспериментов на ~2 порядка, в обоих случаях возможно получать МРТ-изображения с хорошим

5SPINOE — от. англ. «Spin Polarization-Induced Nuclear Overhauser Effect»

О 5 10 * (мм) 0 5 10 х (мм)

Рис. 5. а) Ортогональные проекции (без выделения слоя), полученные с помощью MPT in situ в магнитном поле 47,5 мТл с разрешением (размером пикселя) 0,75 х 0,75 мм2, б) Ортогональные проекции (без выделения слоя), полученные с помощью MPT ex situ в магнитном поле 47,5 мТл с разрешением 0,125x0,125 мм2, в) Фотография раствора пиридина и катализатора в ампуле ЯМР диаметром 10 мм с помещенным внутрь капилляром для подачи п-Нг-

пространственным разрешением. Важно отметить, что изображения in situ (рис. 5а) получены непосредственно во время барботирования параводорода через раствор.

Данный подход, когда параводород используется в качестве источника поляризации, а субстрат, вступающий в обратимое взаимодействие с ним. используется в качестве контрастного агента, может быть применен для визуализации процессов, протекающих внутри химических реакторов. Во многих областях промышленности до сих пор не существует удовлетворительных методик контроля условий проведения газо-жидкостных процессов, в то время как их список включает в себя газоочистку, окисление, хлорирование, гидрирование, гидрофор-милирование и т. п. МРТ в слабом магнитном псше может стать такой методикой, если обеспечить условия наблюдения эффекта SABRE: добавить параводород к потоку газа, а поляризуемый субстрат (даже в небольших количествах) — в жидкость. Изображения, показанные на рис. 5 были получены для субстрата с ядерной поляризацией < 2%, достижение более высокого уровня поляризации в сочетании с улучшенными импульсным! последовательностями (в том числе 3D) может обеспечить лучшее пространственное и временное разрешение.

выводы

1. Предложена теоретическая модель, позволяющая описывать зависимость конверсии, релаксации и уровня поляризации продукта реакции гетерогенного гидрирования пропилена параводородом. Установлены оптимальные условия проведения реакции гидрирования в проточных реакторах с целью наблюдения максимального сигнала индуцированной параводородом поляризации ядер (ИППЯ).

2. Изучено формирование ИППЯ в реакциях гетерогенного гидрирования пропина, пропилена, 1,3-бутадпепа и 1-бутина на Pt, Pd, Rli катализаторах, нанесенных на различные оксидные носители. Предложены механизмы реакций гидрирования пропина, пропилена, 1,3-бугадиена и 1-бутина на нанесенных металлических катализаторах с учетом стадии парного присоединения водорода. Установлено, что в реакции гидрирования пропина и пропилена на нанесенных Pd катализаторах участвуют различные активные центры. Для Pt катализаторов показало, что в реакции гидрирования 1,3-бутадиена парное и непарное присоединение Нг протекает на одних и тех же тинах активных центров. Впервые показано, что ИППЯ наблюдается при использовании в качестве катализаторов массивных металлов и оксидов, что соответствует существованию пути парного присоединения молекулярного водорода.

3. Впервые гиперполяризованный пропан, полученный в ходе гетерогенного гидрирования пропилена па катализаторе Ш1/ТЮ2, был использован для получения трехмерных изображений различных объектов с субмиллиметровым разрешением. Исследована возможность использования гиперполяризован-ных газов (пропана и пропана-Вб-Нг) в слабом магнитном поле (47,5 мТл) для приложений ЯМР и МРТ. Показано, что разрешение МРТ-изображений гиперполяризованных газов (для iiponana-D6-H2 или пропапа-Нз при использовании постоянной РЧ накачки) сопоставимо с МРТ-тображениями термически поляризованной воды.

4. Разработаны и реализованы методики получения гиперполяризованных контрастных агентов в газовой фазе путем (i) барботирования смесей суб-страт/параводород через раствор гомогенного катализатора, (ii) некаталитического гидрирования металлокомплскса, содержащего в качестве одного из лигандов предшественник продукта реакции. Показана возможность растворения гиперполяризованных газов в жидкости с сохранением поляризации.

5. Впервые продемонстрирована возможность наблюдения эффекта SABRE в сильных магнитных полях. Показано, что в ходе реализации SABRE поляризация наблюдается не только для субстрата (пиридина), вступающего в обратимое взаимодействие с параводородом, но и для ортоводорода, ди-гидрида и некоторых протонов лиганда иридиевого комплекса. Предложен механизм данного эффекта, который включает в себя некогерентный перенос поляризащш за счет кросс-релаксации, индуцированной модуляцией диполь-дипольных взаимодействий между ядрами. Продемонстрирована ЯМР спектроскопия и томография процессов, протекающих в ходе водородного обмена на иридиевом комплексе в слабых магнитных полях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Монографии:

[1] К. V. Kovtunov, V. V. Zhivonitko, I. V. Skovpin, D. A. Barskiy, I. V. Koptyug. Pamhydrogen-Induced Polarization in Heterogeneous Catalytic Processes / In: Hyperpolarization Methods in NMR Spectroscopy. Topics in Current Chemistry. Ch. 5, Ed. Kuhn, Lars T.; Springer Berlin Heidelberg, 2013. ISBN: 978-3-642-39727-1.

[2] V. V. Zhivonitko, К. V. Kovtunov, I. V. Skovpin, D. A. Barskiy, O. G. Salnikov, I. V. Koptyug. Catalytically Enhanced NMR of Heterogeneously Catalyzed Hydrogénations / In: Understanding Organometallic Reaction Mechanisms and Catalysis. Experimental and Computational Tools. Ch. 7, Ed. Ananikov, Valentine P.; Wiley-VCH, Weinheim, 2014. ISBN: 978-3-527-33562-6.

Публикации:

[1] К. V. Kovtunov, I. E. Bcck, V. V. Zhivonitko, D. A. Barskiy, V. I. Bukhtiyarov, I. V. Koptyug. Heterogeneous addition of H2 to double and triple bonds over supported Pd catalysts: a parahydrogen-induced polarization technique study // Phys. Chem. Chem. Phys. — 2012. - T. 14. — C. 11008-11014.

[2] D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov, A. Primo, A. Corma, R. Kaptein, I. V. Koptyug. Selective Hydrogénation of 1,3-Butadiene and 1-Butyne over a Rh/Chitosan Catalyst Investigated by using Parahydrogen-induced Polarization // ChemCatChem. — 2012. - T. 4, № 12. — C. 2031-2035.

[3] К. V. Kovtunov, D. A. Barskiy, O. G. Salnikov, A. K. Khudorozhkov, V. I. Bukhtiyarov, I. P. Prosvirin, I. V. Koptyug. Parahydrogen-induced Polarization (PHIP)

in heterogeneous hydrogénation over bulk metals and metal oxides // Chem. Commun. - 2014. - T. 50. - C. 875-878.

[4] K. V. Kovtunov, V. V. Zhivonitko, I. V. Skovpin, D. A. Barskiy, O. G. Salnikov, I. V. Koptyug. Toward Continuous Production of Catalyst-Free Hyperpolarized Fluids Based on Biphasic and Heterogeneous Hydrogénations with Parahydrogen // J. Phys. Chem. C. - 2013. - T. 117, № 44. — C. 22887-22893.

[5] K. V. Kovtunov, D. A. Barskiy, R. V. Shchepin, A. M. Coffey, K. W. Waddell, I. V. Koptyug, E. Y. Chekmenev. Demonstration of Heterogeneous Parahydrogen Induced Polarization Using Hyperpolarized Agent Migration from Dissolved Rh(I) Complex to Gas Phase // Anal. Chem. — 2014. - T. 86, № 13. — C. 6192-6196.

[6] K. V. Kovtunov, D. A. Barskiy, A. M. Coffey, M. L. Truong, O. G. Salnikov, A. K. Khudorozhkov, E. I. Inozemtseva, I. P. Prosvirin, V. I. Bukhtiyarov, K. W. Waddell, E. Y. Chekmenev, I. V. Koptyug. High-resolution 3D Proton Hyperpolarized Gas MRI Enabled by Parahydrogen and Rh/Ti02 Heterogeneous Catalyst // Chem. Eur. J. — 2014. - T. 20, № 37. - C. 11636-11639.

[7] K. V. Kovtunov, M. L. Truong, D. A. Barskiy, I. V. Koptyug, A. M. Coffey, K. W. Waddell, E. Y. Chekmenev. Long Lived Spin States for Low-field Hyperpolarized Gas MRI // Chem. Eur. J. — 2014. - T. 20, № 45. — C. 14629-14632.

[8] D. A. Barskiy, K. V. Kovtunov, I. V. Koptyug, P. He, K. A. Groome, Q. A. Best, F. Shi, B. M. Goodson, R. V. Shchepin, A. M. Coffey, K. W. Waddell, E. Y. Chekmenev. The feasibility of formation and kinetics of NMR Signal Amplification by Reversible Excliange (SABRE) at high magnetic field (9.4 T) // J. Am. Chem. Soc. — 2014. -T. 136, № 9. - C. 3322-3325.

[9] A. M. Coffey, K. V. Kovtunov, D. A. Barskiy, I. V. Koptyug, R. V. Shchepin, K. W. Waddell, P. He, K. A. Groome, Q. A. Best, F. Shi, B. M. Goodson,

E. Y. Chekmenev. High-Resolution Low-Field Molecular Magnetic Resonance Imaging of Hyperpolarized Liquids // Anal. Chem. - 2014. — T. 86, № 18. — C. 9042-9049.

[10] D. A. Barskiy, K. V. Kovtunov, I. V. Koptyug, P. He, K. A. Groome, Q. A. Best,

F. Shi, B. M. Goodson, R. V. Shchepin, M. L. Thiong, A. M. Coffey, K. W. Waddell, E. Y. Chekmenev. In situ and Ex situ Low-field NMR and MRI Endowed by SABRE Hyperpolarization // ChemPhysChem. — 2014. — T. 15. — C. 4100-4107.

[11] K. V. Kovtunov, M. L. Truong, D. A. Barskiy, O. G. Salnikov, V. I. Bukhtiyarov, A. M. Coffey, K. W. Waddell, I. V. Koptyug, E. Y. Chekmenev. Propane-D6 Heterogeneously Hyperpolarized by Parahydrogen //J. Phys. Chem. C. — 2014. — T. 118, № 48. — C. 28234-28243.

[12] D. A. Barskiy, O. G. Salnikov, K. V. Kovtunov, I. V. Koptyug. NMR Signal

Enhancement for Hyperpolarized Fluids Continuously Generated in Hydrogénation Reactions with Parahydrogen // J. Phys. Chem. A. — 2015. — T. 119, № 6. — C. 996-1006.

Тезисы конференций:

[1] Барский Д. А., Ковтунов К. В. Исследование механизма реакции гидрирования 1,3-бутадиена и 1-бутина на нанесенных платиновых катализаторах с использованием индуцированной параводородом поляризации ядер // Сборник трудов XLIX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», 16-20 апреля 2011, Новосибирск, том «Химия», стр. 8.

[2] Барский Д. А., Ковтунов К. В., Коптюг И. В. Исследование механизма реакции гидрирования 1,3-бутадиена и 1-бутина на нанесенных платиновых катализаторах с использованием параводорода // Сборник трудов XXI Менделеевской конференции молодых ученых, посвящешюй 300-летшо со дня рождения М. В. Ломоносова и Международному Году Химии, 24-29 апреля 2011, Дубна, стр. 4.

[3] Koptyug I. V., Lysova A. A., Skovpin I. V., Baxskiy D. A., Kovtunov К. V., Zhivonitko V. V. Parahydrogen-induced polarization in heterogeneous catalytic hydrogénation // Proceedings of the XII International Symposium on Magnetic Field and Spin Effect in Chemistry and Related Phenomena, May 15-20, 2011, Noordwijk, The Netherlands, p. 48.

[4] D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov, I. V. Koptyug. Strong NMR signal enhancement by Parahydrogen Induced Polarization (PHIP) for study mechanism of heterogeneous hydrogénation // Proceedings of the International Symposium and Summer School «Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter», Saint-Petersburg, Russia, June 27-July 1, 2011, p. 23.

[5] Koptyug I. V., Lysova A. A., Skovpin I. V., Kovtunov К. V., Zhivonitko V. V. Multinuclear and hypersensitive MRM in heterogeneous catalysis // Proceedings of the 11th International Conference on Magnetic Resonance Microscopy «Joint Topic Conference on NMR in Well Logging and Core Analysis», Beijing, China, August 14-18, 2011, p. 29.

[6] Kovtunov К. V., Zhivonitko V. V., Lysova A. A., Skovpin I. V., Barskiy D. A., Koptyug I. V. Recent Advances in MR imaging of Heterogeneous Catalysis // Proceedings of the 33-rd Discussion Meeting of the MR Spectroscopy Division EUROMAR 2011, August 21-25, 2011, FVankfurt am Main, Germany, p. 35.

[7] Kovtunov К. V., Zhivonitko V. V., Sagdcev R. Z., Skovpin I. V., Barskiy D. A., Koptyug I. V. Parahydrogen-Induccd Polarization and Heterogeneous Catalysis //

Proceedings of the international conference «Spin physics, spin chemistry and spin technology», Kazan, Russia, November 1-6, 2011, p. 14.

[8] Барский Д. А. Индуцированная параводородом поляризация в гетерогенном катализе // Сборник трудов 8-ой зимней молодежной школы-конференции «Магнитный резонанс и его приложения — SPINUS», Санкт-Петербург, 27 ноября - 3 декабря 2011, стр. 36.

[9] D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov. Mechanism of 1,3-butadiene and 1-butyne hydrogénation over supported metal catalysts evaluated by PHIP // Proceedings of the Young Scientists Conference dedicated to 70-th anniversary of R. Z. Sagdeev, International Tomography Center, Novosibirsk, Russia, December 11, 2011, p. 5.

[10] Лысова А. А., Барский Д. А., Федорова 3. А. Приложения метода ЯМР томографии в гетерогенном катализе // Сборник трудов всероссийской молодежной научной школы-конференции «Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии», 14-22 мая 2012, Омск, стр. 7.

[11] Барский Д. А., Ковтунов К. В. Гидрирование ненасыщенных углеводородов ряда С4 на нанесенных металлических катализаторах с использованием параводорода // Материалы XLX Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс", 13-19 апреля 2012, Новосибирск, том Химия, стр. 15.

[12] D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov, I. V. Koptyug, I. Е. Beck, V. I. Bukhtiyarov. The study of mechanisms of 1,3-butadiene and 1-butyne hydrogénation on Pt and Pd supported catalysts by parahydrogen-induced polarization // Proceedings of the 15th International Congress on Catalysis, Munich, Germany, July 1-6, 2012, p. 149.

[13] D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov, I. V. Koptyug. Heterogeneous hydrogénation of hydrocarbons over supported metal nanoparticlcs investigated by means of parahydrogen-induced polarization // Proceedings of the International Symposium and Summer School «Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter», Saint-Petersburg, Russia, July 9-13, 2012, p. 11.

[14] D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov, I. V. Koptyug. Application of parahydrogen-induced polarization for studying heterogeneous catalytic hydrogénation of hydrocarbons // Proceedings of the VIII International Voevodsky Conference «Physics and Chemistry of Elementary Chemical Processes», Novosibirsk, Russia, July 15-19, 2012, p. 124.

[15] D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov, I. V. Koptyug. Parahydrogen-induced polarization for studying mechanisms of Ct-hydrocarbons heterogeneous hydrogénation // Proceedings of the School for Young Scientists «Magnetic Resonance and Magnetic Phenomena in Chemical and Biological Physics», Novosibirsk, Russia, July 16-21, 2012, p. 61.

[16] Д. А. Барский, О. Г. Сальников, К. В. Ковтунов, А. К. Худорожков, В. И. Бухти-яров, И. В. Коптюг. Влияние состава и структуры металлических катализаторов и их оксидных форм на парный путь присоединения водорода в реакции гетерогенного гидрирования // 2-ая Всероссийская научная конференция «Методы исследования состава и структуры функциональных материалов», 21-25 октября

2013, Новосибирск, стр. 183.

[17] M. L. Thiong, F. Shi, P. He, A. M. Coffey, D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov, I. V. Koptyug, K. W. Waddell, B. M. Goodson, E. Y. Chekmenev. High-Field Signal Amplification by Reversible Exchange (SABRE): Activation and Mechanism of NHC-Ir Catalyst // Proceedings of the Experimental Nuclear Magnetic Resonance Conference 2014, March 23-29, 2014, Boston, USA, p. 53.

[18] V. Zhivonitko, K. Kovtunov, I. Skovpin, D. Barskiy, O. Salnikov, I. Koptyug. Hyperpolarization of nuclear spins in heterogeneous hydrogénations and beyond // Proceedings of the EUROMAR 2014, Magnetic Resonance Conference, June 29 -July 3, 2014, Zurich, Switzerland, p. PS274.

[19] I. V. Koptyug, V. V. Zhivonitko, К. V. Kovtunov, I. V. Skovpin, D. A. Barskiy, O. G. Salnikov. Nuclear spin isomers of molecules for signal enhancement in NMR and MRI // Proceedings of the Modern Development of Magnetic Resonance (MDMR)

2014, September 23-27, 2014, Kazan, Russia, p. 27.

[20] D. A. Barskiy, O. G. Salnikov, К. V. Kovtunov, I. V. Koptyug, M. L. Truong, A. M. Coffey, E. Y. Chekmenev. Parahydrogen polarized propane: dependence on the reactant flow rate using heterogeneous catalyst and demonstration of fast highresolution 'll 3D MRI // Proceedings of the COST Eurohyperpol meeting 2014, June 27-29, 2014, Zurich, Switzerland, p. 25.

[21] O. G. Salnikov, К. V. Kovtunov, D. A. Barskiy, I. V. Koptyug. Investigation of mechanisms of heterogeneous hydrogénation a,/?-unsaturated carbonyl compounds by parahydrogen-induced polarization (PHIP) // Proceedings of the COST Eurohyperpol meeting 2014, June 27-29, 2014, Zurich, Switzerland, p. 103.

[22] I. V. Koptyug, V. V. Zhivonitko, К. V. Kovtunov, I. V. Skovpin, D. A. Barskiy, O. G. Salnikov. Nuclear spin isomers of molecules: properties and application for signal enhancement in NMR and MRI / / Proceedings of the XXXVI Finnish NMR symposium, June 4-6, 2014, Pikku-Syote, Finland, p. II.

[23] O. Salnikov, K. Kovtunov, D. Barskiy, I. Koptyug. New approaches for production and application of parahydrogen-induced polarization (PHIP) in heterogeneous hydrogénations // Proceedings of the EUROMAR 2014, Magnetic Resonance Conference, June 29 - July 3, 2014, Zurich, Switzerland, p. SE547.

[24] D. Barskiy, К. Kovtunov, I. Koptyug, P. He, F. Shi, B. Goodson, R. Shchepin, A. Coffey, K. Waddell, E. Chekmenev. NMR signal amplification by reversible exchange (SABRE) at high magnetic fields // Proceedings of the EUROMAR 2014, Magnetic Resonance Conference, June 29 - July 3, 2014, Zurich, Switzerland, p. SE546.

[25] D. A. Barskiy, К. V. Kovtunov, I. V. Koptyug, В. M. Goodson, A. M. Coffey, M. L. IVuong, E. Y. Chekmenev. Low-field NMR Spectroscopy and Imaging Via Parahydrogen-based Hyperpolarization: Towards Catalyst-free Molecular Contrast Agents and MRI of Industrial Hydrogénation // Proceedings of the School for young scientists «Magnetic Resonance and Magnetic Phenomena in Chemical and Biological physics», September 7-11, 2014, Novosibirsk, Russia, p. 40.

[26] O. G. Salnikov, К. V. Kovtunov, D. A. Barskiy, I. V. Koptyug. New approaches for production and application of parahydrogen-induced polarization (PHIP) using heterogeneous hydrogénations // Proceedings of the School for young scientists «Magnetic Resonance and Magnetic Phenomena in Chemical and Biological physics», September 7-11, 2014, Novosibirsk, Russia, p. 85.

[27] V. V. Zhivonitko, К. V. Kovtunov, I. V. Skovpin, D. A. Barskiy, O. G. Salnikov, I. V. Koptyug. Hyperpolarization of nuclear spins in heterogeneous hydrogénations and beyond, Proceedings of the 12-th International Conference on Magnetic Resonance in Porous Media (MRPM-12), February 9-13, 2014, Wellington, New Zealand, p. 27.

[28] Ковтунов К. В., Барский Д. А., Сальников О. Г., Бухтияров В. И., Коптюг И. В. Индуцированная параводородом поляризация ядер (ИППЯ) — новый метод исследования гетерогенных процессов гидрирования // Сборник трудов II Российского конгресса по катализу «РОСКАТАЛИЗ», 2-5 октября 2014 года, Самара, Россия, стр. 47.

[29] Барский Д. А., Коптюг И. В., Ковтунов К. В. Развитие приложений ЯМР и МРТ на основе индуцированной параводородом поляризации ядер // Сборник трудов XXVI симпозиума «Современная химическая физика», 20 сентября - 1 октября 2014 г., Туапсе, Россия, стр. 33.

БАРСКИЙ ДАНИЛА АНДРЕЕВИЧ

РАЗВИТИЕ МЕТОДОВ ГИПЕРПОЛЯРИЗАЦИИ ЯДЕРНЫХ СПИНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПАРАВОДОРОДА ДЛЯ ПРИЛОЖЕНИЙ ЯМР И МРТ

Автореф. дисс. на соискание учёной степени кандидата химических наук.

Подписано в печать 27.03.2015. Заказ №25. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Отпечатано в издательском отделе Института катализа СО РАН 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 5 http://catalysis.ru