Реакции 17-кетостероидов, их 16-арилиденпроизводных и модельных соединений с орто-фенилендиамин и 2-аминотиазолином. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Р Г Б ОД

на правах рукопису

1 З МАЙ 199В :

Хват Олександр Вікторович

¡А

РЕАКЦІЇ 17-КЕТОСТЕРОЇДІВ, ЇХ 16-АРИЛІДЕНПОХІДНИХ ТА МОДЕЛЬНИХ СПОЛУК З ОРТО-ФЕНІЛЕНДІАМІНОМ ТА

2-АМІНОТІАЗОЛІНОМ.

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Харків 1996

Дисертація є рукопі

Роботу виконано на хімічному факультеті Харківського і жавного університету та у лабораторії синтезу гормон УкрНДІ Фармакотерапії ендокринних захворювань.

НАУКОВІ КЕРІВНИКИ - доктор хімічних наук, професор

ОРЛОВ Валерій Дмитрович;

кандидат хімічних наук, с.н.с. ЯРЕМЕНКО Федір- Георгійович.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ - доктор хімічних наук, с.н.с.,

КУТУЛЯ Лідія Антонівна

{Інститут монокристалів НАН Україн

м.Харків);

кандидат хімічних наук, доцент, ШКУМАТ Анатолій Петрович (Харківський державний університет м.Харків).

ПРОВІДНА УСТАНОВА - Державний науковий центр лікарськи

засобів, м.Харків

Захист відбудеться 1996 р. о /¿/ год,

засіданні спеціалізованої вченої ради (шифр Д 02.02.14 при Харківському державному університеті (Україна,3100 м.Харків, пл.Свободи, 4, ауд. 7-80).

З дисертацією можна ознайомитися у Центральній нау вій бібліотеці Харківського державного університету.

Автореферат розіслано "2"^і?іІТМ% 1996 р.

Вчений секретар спеціалізованої ради,

кандидат хімічних наук, доцент Л.О.Слєт;

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження. Природа обрала стероїди як дні з найважливіших регуляторів життєдіяльності людини, псягнення стероїдології дозволили вирішити деякі задачі ггуляції фертильності, боротьби з онкозахворюваннями, ¡.кування ряду ендокринопатій. Одним з перспективних на-зямків у створенні лікарськіх засобів є використання героїда як транспортної форми, здатної переносити при-зплені фармакофорні групи через гемато-енцефалічний ар'єр. Низька гормональна активність похідних андростан-7-она, обраних нами для дослідження, створює сприятливу лтуацію для їх структурної модифікації з метою акцен-уації інших фізиологічних ефектів. Наявність в структурі азових стероїдів та їх 16-ариліденпохідних циклопентано-звого або, відповідно, 2-ариліденциклопентанонового фра-«ентів дає принципову можливість реалізації як відомих закцій гетероциклізації за участю динуклеофілів і цикла-онів, так і виявлення непередбачуваних перетворень, по-'язаних зі специфікою молекулярної будови стероїдів.

Мета дослідження. Дослідження реакцій 17-кетостерої-ів та їх 16-арилідегпохідних з орто-фенілендіаміном (оДА) та амінотіазоліном як можливих шляхів одержання но-их біологічноактивних сполук; вивчення механізмів цих еакцій та встановлення будови та стереохімії речовин, що творюються.

Наукова новизна.

1. Відкрита нова реакція 13Р->13а ізомеризації 17-ке-остероїдів, що відбувається при взаємодії ІЗр-кетону з -ФДА в оцтовій кислоті (НОАс).

2. На підставі встановленої будови проміжних (відпо-ідні азометини на основі стероїдів ІЗа-ряду та о-ФДА) і обічних (сполуки бензімідазольної та феназинової будови

розімкнутим О-циклом) продуктів ізомеризації, що утво-юються при проведенні реакції у відсутності води (толу-л, каталіз пара-толуолсульфокислотою (п-ТвОН)), та реєс-рації парамагнітних інтермедіатів, запропоновано можливі :еханізми виявлених перетворень.

3. Експериментально доведена Е-конфігурація цинамо-льного фрагмента в 1б-ариліденпохідних 17-кетостероїдів Зр- і ІЗа-андростанових рядів у розчинах та кристалічно-[у стані.

4. Встановлено, що реакція 2-амінотіазоліну (2-АТ) з , р-ненасиченими карбонільними сполуками має рівноважний ;арактер і супроводжується утворенням, залежно від умов, :уміші діастереомерів 7-гідрокси-5Н-2,3,б,7-тетрагідроті-¡золо[2,3-а]піримідинів або продуктів їх дегідратації.

з

Направленість гетероциклізації визначається першим ст пенєм процесу: взаємодією ендоциклічного атома азоту 2-з р-С атомом пропенонового фрагменту.

5. Встановлена просторова будова ізомерних 5,7-диз міщених 7-гідрокси-5Н-2,3,6,7-тетрагідротіазоло[2,3-а]л римідинів.

Практична значимість.

1. Розроблено новий простий одностадійний спос

одержання 13а-17-кетостероїдів шляхом епімеризації віди відних сполук ІЗр-ряду, який відкриває принципово не можливості для розробки технології одержання антигесз генних препаратів, зокрема ІШ-486 та його аналогів,

основі ІЗа-естрону та його метилового етеру. Запропоног

но нову якісну кольорову реакцію на 17-кетостероїди.

2. Розроблено методи синтезу 5,7-дизаміщених-7-гі

рокси-2,3,6,7-тетрагідро~5Н-тіазоло[2,3-а]піримідинів аналогів препаратів з імуномодулюючою активністю.

3. Виявлено декілька сполук з високою фармакологічь активністю.

Автор виносить до захисту.

-використання реакції 17-кетостероїдів з орто-феї лендіаміном та його похідними у оцтовій кислоті як нове методу синтезу ІЗа-стероідів заснованому на ізомеризаі стероїдних кетонів ІЗр-ряду;

-встановлення структури продуктів взаємодії орто-^ нілендіаміну та 17-кетостероїдів у толуолі з каталі: пара-толуолсульфокислотою;

-розробку методів синтезу та встановлення стереохії

16-ариліденпохідних 13а- та 13р-17-кетостероїдів;

-пояснення факторів, що спричиняють пасивність І ариліденпохідних 17-кетостероїдів у реакціях з динукл офілами;

-розробку методів синтезу заміщених 7-гідрок(

2, 3, 6, 7-тетрагідро-5Н-тіазоло[2,3-а]піримідинів і 2,3-; гідро-5Н-тіазоло[2,3-а]піримідинів на основі реакції а; ненасичених альдегідів та кетонів з 2-амінотіазоліном вивчення хімічної поведінки і стереохімії продуктів, утворюються.

Апробація роботи. Матеріали дисертації були повіді лені на 5 конференціях: на XVI Українській конференції органічної хімії (Тернопіль, 1992); на науково-практичі конференції "Патогенез, клиника и фармакотерапия эндок] нопатий" (Харків, 1993); на XVII Українській конферені з органічної хімії (Харків, 1995); на науково-практич] конференції "Научные достижения и проблемы произволе

;карственных средств" (Харків, 1УУ5); на З'їзді Польсько хімічного товариства ( Люблін, 1995).

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 138 ?орінках машинопису з 32 таблицями та 8 рисунками. Робо-і складається зі вступу, 5 глав, висновків та списку лі-гратури з 124 найменувань. Перший розділ є літературним ’лядом реакцій о-ФДА з цикланонами, синтезу і власти-)стям 16-ариліденпохідних 17-кетостероїдів та ІЗа-стеро-іів. У наступних трьох розділах викладено результати іасних досліджень та їх обговорення. П'ятий розділ ста-)вить собою експериментальну частину.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

. РЕАКЦІЇ 17-КЕТОСТЕРОЇДІВ З О-ФДА - НОВИЙ ШЛЯХ ДО 13а-

СТЕРОЇДІВ.

Реакція здійснювалась у киплячій крижаній оцтовій іслоті або у її водних розчинах у присутності атмосферно кисню на протязі 3-6 годин. о-ФДА та кетостероїд >ались у еквімольних кількостях. У всіх випадках у реак-ийній суміші не було зафіксовано продуктів конденсації ;тостероїдів з о-ФДА. Але при цьому було виділено сте-зїдний продукт, котрий несподівано виявився продуктом зомеризації 18-метильної групи вихідного стероїда, яка давела до зміни її орієнтації з 13р на 13а, тобто зміни шу зчленування колець С і й з транс на цис. Дослідження жазали, що такій ізомеризації підлягають 17-кетони ес-эанового 5а-, 5(3- і Д5-андростанових рядів (Схема 1) . У

іпадку З-гідрокси-17-кетостероїдів андростанового ряду Св,г,є) на склад продуктів реакції суттєвий вплив має жцентрація використаної кислоти: у крижаній НОАс відбу-іється ацилювання по 3-гідроксигрупі як початкового, так ізомеризованого стероїда, у 60-80% кислоті спостерігаться утворення суміші ацильованих та неацильованих проектів, проведення реакції у 40-50% НОАс повністю інгібує далювання 3-гідроксифункції. Естрон (їж) у подібних умо-зх ізомеризується з виходом 71% без ацилювання. Після звершення процесу з реакційної суміші крім ізомерного гтону, вихід якого становить 45-70%, виділялись початко-ш стероїд або його ацетат (20-50%) і Ы-ацетил-о-ФДА 70-80%), а також незначна кількість неідентифікованої. /міші продуктів окислення і самоконденсації о-ФДА. Будо-і всіх індивідуально виділених сполук підтверджена ком-іексом спектральних вимірювань, для сполуки ІІє -РСА, а їкож порівнянням з відомими літературними даними. .

Подібна ізомеризація не відбувається у випадку 12-гто- та 17-0-гомо-кетостероїдів. З,17-Дикетостероїди в здібних умовах реагують з о-ФДА з утворенням високоплав-

ких і малорозчинних 3-спіробензл.мідазолінових похідни Заміна оцтової кислоти на пропіонову та триметилоцтову Схема І. о о

І и ї*і => II и Яі

а Н а-Н Н X а н а-Н н

б Н р-н Н X б н р-н н

в а-ОН а-Н н XX в а-ОАс а-Н Н

в а-ОН а-Н н XX г а-ОН а-н Н

г р-он а-Н н X д Р-ОАс а-н Н

г р-он а-Н н XX е р-он а-н Н

д р-ОАс а-Н н X д Р-ОАс а-н Н

е р-ОАс зв1 язок X є Р-ОАс зв язок

є р-он зв 1 язок XX ж р-он зв язок

ж ОН — н X 3 ОН — Н

3 оме — н X и ОМе — Н

х- НОАс 98-85 %; хх- НОАс 50-45 % .

виключає І3р~>13а ізомеризацію. Кип'ятіння стероїду з > ФДА в СГ3С02Н, або НОАс з додаванням НСЬ04, або в МеОН додаванням Н2304 приводить до скелетних перегрупувань ст> роїдів за участю кільця О без утворення кетонних прі дуктів реакції. Заміна о-ФДА на його 4-заміщені похід: не приводить до принципових змін у виході продуктів із< меризації. Тоді як з орто-амінофенолом або пара-толуїді ном ізомеризація не відбувається.

При проведенні реакції між дегідроепіандростероном (ДА)(Іє) з о-ФДА в толуолі з каталітичними кількостями безводної п-ТбОН одержано з незначним виходом високоплаї кий малорозчинний продукт. Його ПМР-спектр в СГ3С020 містить дублетний сигнал 18-Ме групи, суттєво зміщений у сильне поле синглет протонів 19-Ме групи, а також типов* А2В2 мультиллет протонів орто-дизаміщенного бензольного кільця. Ідентичність довгохвильової області поглинання е

:ектронних спектрах сполуки III та 2-метилбензімідазолу, також молекулярна маса одержана з мас-спектру з іоніза-єю осколками розпаду ядер С£г52 обгрунтовують запропоно-ну структуру для сполуїси III (Схема 2). Одночасно зі ¡олукою III з реакції виділено темно-оранжевий продукт, ¡ектр люмінесценції якого подібен з таким для модельних іназинових систем, тобто така сполука може бути продук->м подальшої конденсації III з о-ФДА і має структуру IV. 'хема 2.

аналогічних умовах 5а-андростанон (Іа) реагує з о-ФДА, ДА з 4-метил-о-ФДА, з утворенням азометинів V, VI, від-івідно (Схема 2) . Будова цих сполук доведена з викори-'анням спектральних (14, ЯМР-1Н,-13С) та хімічних ме->дів. Зокрема в спектрах 13С відсутні сигнали С(17)=о при :0-225 м.д. і спостерігаються С(17)=Ы при 183-186 м.д., гідроліз азометинів у м’яких умовах кількісно приводить > відповідних кетонів ІЗа-ряду (На,ж) . Ізомеризовані '-кетостероїди не реагують з о-ФДА за згаданих умов, го->вним чином у наслідок просторових перепон.

Запропонована нами реакція ізомеризації проходить за іастю парамагнітних інтермедіатів. Це, насамперед, під-іерджується реєстрацією спектру ЕПР для гарячих розчинів ітону та о-ФДА в НОАс, які мають синє забарвлення. На-шь, низька концентрація парамагнітних частинок та скла-іість спостережуваного сигнала не дозволили одержати та ізшифрувати тонку структуру генерованого радикалу.

Принагідно зазначимо, що перебіг простого парамагнітно каталізу в такій ізомеризації виключається на під-?аві дослідів, в яких о-ФДА було замінено М,Ы-диетил-п-інілендіаміном, здатним при кип'ятінні в НОАс утворювати ітіон-радикали, або стабільним іміноксильним радикалом.

В жодному з цих випадків ізомеризації не відбувалос Тобто, парамагнітний інтермедіат є продуктом взаємодії ФДА зі стероїдним кетоном.

Є дві принципові можливості для його виникнення: попереднє утворення катіон-радикалу та його наступна ф£ гментація внаслідок одноелектронного розриву С(13)—С(З зв'язку за рівнянням А-В - е'->АВ+*->А*+в*, де роль окисі вача відіграє кисень (шлях А,Схема 3), або термічний і молітичний розрив з утворенням бірадикалу, стабілізова* го гіперкон'югаційно на С(13) та дативно на С(17) (пи Б, Схема 3) . В обох випадках рушійною силою ізомеризаі Є утворення бІЛЬШ терМОДИНаМІЧНО ВИГІДНОГО ЦИС-С/С CПOJ чення в' ІЗа-стероїді. На даному етапі досліджень ми можемо надати перевагу одному з цих неальтернативних пи хів, невиключаючи можливості реалізації в процесі реакі кожного з них. На користь утворення інтермедіату катіс радикальної природи свідчить той факт, що синє забарвле ня киплячих розчинів о-ФДА і кетостероїду характерне ■] кож для солей Вюрстера, які утворюються в подібних умої з пара-фенілендіамінів. Наприклад, в УФ спектрі реакці ної суміші о-ФДА і Іа в НОАс спостерігається дві см> поглинання при 560 та 626 нм, тоді як для Синього Вюрса ра 560 та 610 нм. Виникнення синього забарвлення є хара терним саме для 17-кетостероїдів і не властиве для кето-, 2-гідроксиметилен-З-кето-, 3,17-дикето-, 3-кеа

З-кето-А4, Лс-стероїдів, що дозволило запропонувати цю іакцію як якісну.

В біологічному експерименті вивчено вплив андростеро-• (Ів), його ІЗа-аналога (ІІг) та відповідних За,17р-ан-юстандіолів, як представників андрогенів, що не здатні юматизуватися, на окремі ланки статевого розвитку і ре-юдуктивної функції самок щурів.

. 16-АРИЛІДЕНПОХІДНІ 17-КЕТОСТЕРОЇДІВ 13а- ТА 130-РЯДІВ ТА ПРОБЛЕМА ЇХ РЕАКЦІЙНОЇ ЗДАТНОСТІ.

На основі дегідроепіандростерону (Іє), його ацетату :е), 5а-андростан-17-ону (Іа) та 17-кетонів ІЗа-ряду la,ж) розроблено методи синтезу низки 16-ариліденпохід-[X VIIa-п та VIIIa-г (Схема 4). Сполуки синтезовано ме-’Дом альдольної конденсації стероїдного кетону з відпо-дним бензальдегідом в умовах лужного каталізу. Слід .значити пасивність ІЗа-ізомерів 17-кетостероїдів у цій ;акції, яка для свого завершення потребує більш жорстких юв (метилат натрію, кип'ятіння до 10 годин) ніж у видку кетостероїдів з природною конфігурацією. Різниця в ■акційній здатності між ізомерними 17-кетонами настільки ■ттєва, що при введенні в реакцію їх суміші в осадок видає практично чисте 16-ариліденпохідне ІЗр-епімера, а а-кетон, який не прореагував, залишається у розчині, ка різниця пояснюється значним екрануванням підходів до рбонільної групи з p-боку 19-метилом і аксіальними пробами при С(8) та С(11), а з a-боку 18-метилом. Застосу-ння лужного каталізу дозволяє при одержанні 3-гідрокси-хідних VIІє—н використовувати не лише 3-гідроксистерої-:, а й їх більш дешеві ацетати, які омилюються під час акції. Ацетати 3-гідроксипохідних (VIIo,n) одержано .плюванням оцтовим ангідридом в піридині відповідних Зр-:ів УІІє,л. Будова одержаних сполук підтверджена спек-іальними даними (14, ЯМР-1Н,-13С, мас-). Для визначення «фігурації цинамоїльного фрагменту в 16-ариліденпохід-х 17-кетостероїдів нами використані ефект ароматичного -зчинника в ПМР спектрах і величина гетероядерної КССВ. вчення ASIS ефекту показало, що сигнали протонів арома-чного та стероїдного фрагментів зсуваються в сильне по, тоді як хімічний зсув СНр-метинового протону при за-ні CDCL3 на CgDg зменшується. Це є ознакою Е-конфігура-ї. Величина КССВ (3.7 ± 0.6 Гц), одержаної з ЯМР-13С ектру сполуки VII6 в режимі "gated selective" з розв'я-ою від сильнопольної частини протонного спектру, відпо-дає цис-розміщенню С=0 і =С-Нр зв'язків, тобто, Е-кон-гурації цинамоїльного фрагменту.

Схема 4.

№ соед. R R, R*

VII а Н н н н

б _//_ -//- -ц- 4-СНз

в -II- -II- 4-ОСНз

г -//- -//- 4-CL

Д -//- -//- -//- 3-Вг

е -//- н Н 4-N02

є зр-он зв' язок Н

ж -II- -II- 4-СН3

3 -//- 4-ОСНз

и -II- _//_ 4-CL

і -II- -II- 4-F

ї -II- -п- 4-Вг

к -и- -//- З-Вг

л -II- -II- 4-NOz

м _//_ -//- 4-NMe2

н -//- -II- 4-OCF2H

о Зр-ОАс -//- Н

п Зр-ОАс зв' язок 4-N02

VIII а Н Н н Н

б зр-он зв' язок Н

в зр-он -//- 4-ОСНз

г зр-он зв1 язок 4-OCF7H

Рентгеноструктурні дослідження сполук Vilo І VII] засвідчили, що 16-ариліденпохідні як 13(5-, так і 13а-ря;г в кристалічному стані також мають E-конфігурацію. Врахс вуючи подібність спектральних даних для сполук типу VII VIII, висновок про E-конфігурацію цинамоїльного фрагмент можна розповсюдити на всі обговорені ариліденпохідні.

A.M.Dawidar et al (Indian J.Chem.,1985) описали одер жання діазепінових систем зі сполук типу VII та о-ФД/ Нами було пров.едено повторне вивчення цієї реакції і прикладі речовин Vila,є,з, л. Марними зосталися зусюи одержати діазепіни не лише в описаних умовах, а й при вр

ю

користанні спиртів (етанол, бутанол), толуолу, ДМФА, як розчинників та НОАс та n-TsOH, як каталізаторів. Навіть ;плавлення ариліден похідних з біс-гідрохлоридом о-ФДА їх іє змінювало. Єдиними новими стероїдними продуктами решці! при кип'ятінні реагентів у крижаній НОАс у випадку шолук Vile,з,л були відповідні 3-ацетати. Подібну інерт-іість сполуки типу VII виявили в реакціях з тіосечовиною, юданідом амонію, 2-амінотіазоліном. Цьому причиною, оче-шдно, є просторові перепони для атаки С(17)=0 групи та іесприятлива стерика можливих інтермедіатів у таких гете-юциклізаціях.

3. ЦИКЛОКОНДЕНСАЦІЯ а,Р~НЕНАСИЧЕНИХ АЛЬДЕГІДІВ ТА КЕТОНІВ З 2-АМІНОТІАЗОЛІНОМ.

При взаємодії 2-амінотіазоліну (2-АТ) з а, р-ненасиче-шми карбонільними сполуками (IX) в ацетоні при кімнатній температурі, яке триває від декількох діб до двох міся-іів, нами одержано два основних типа продуктів: тетрагід->о-(X) і дігідро-5Н-(XI)-похідні тіазоло[2,3-а]піримідину ! Схема 5). Спроби проведення реакції в інших умовах увен-іалися успіхом лише у випадку реакції 2-АТ з бензилідена-іетоном (ІХг) - продукт Хг, 4-СН30-халконом (ІХЇ) - XIї і І' -СНзО-4-Ш2-халконом (ІХм) - Хм. В іншіх же випадках ви-;ористання більш жорстких умов приводило лише до утворен-ія складної нероздільної суміші продуктів розкладу і кон-іенсації 2-АТ.

Схема 5.

XI і -м XII м,н

)R=CH3, R =Н; 6)R=Ph,R1=H; в) R=4-N02, RX=H; г)R=Ph,Н^СНз;

;)R=4-MeO-Ph,Rl=CH3; e) R=4-CL-Ph, R^CHa; є)R=4-F-Ph, R —CH3; QR=4-Me2N-Ph,R1=CH3; 3) R=Ph, R1=Et; и) R=Ph, R^Ph; i)R=Ph, =4-CHa-Ph; i)R=Ph,R1=4-MeO-Ph; к) R=4-CH3-Ph, Rx=Ph; л^=4-L-Ph,R^=Ph; m) R=4-N02-Ph,R1=4-Me0-Ph; H)R=4-F-Ph,R1=Ph.

n

Суттєвим недоліком обраного методу є мала швидкість пє ребігу реакції, але враховуючи наші досліди з варіювання умов (нагрівання в ацетоні, спиртах, ДМФА, ДМСО, каталі кислотами) та її тривалості, цей метод є найбільш прий нятним для синтезу сполук типу X. Здебільшого це пояс нюсться хімічною нестійкістю одержуваної тіазоліно піримідинової системи та лабільністю рівноваги реакції 2 АТ з а,р~ненасиченими карбонільними сполуками, яка легк зміщується в бік початкових реагентів. Так, спроби пере кристалізації сполук типу X та XI зі спиртів ведуть до ї розкладу та осмолення. До розпаду та дегідратації вед розчинення сполук ряду X у ДМСО, при цьому у ПМР спектр з'являються відповідні сигнали 2-АТ та а, р-ненасиченно карбонільної сполуки, а також характерні дублети Н-5 т Н-6 протонів похідних ряду XI. Нестійкість одержувани сполук та лабільність рівноваги в реакції 2-АТ з а,р ненасиченими карбонільними сполуками обумовлює залежніст перебігу реакції нестільки від ступеня активації реакцій них центрів у молекулі оксосполуки, скільки від її сте реохімії та просторових перепон для підходів до реакцій них центрів. Для альдегідів, бензиліденацетонів та бен зиліденметилетилкетону основним продуктом реакції з 2-А є 7-гідрокси-тетрагідропохідні Ха-з, причому у випадк бензиліденацетону продукт Хг утворюється навіть в достат ньо жорстких умовах. Для халконів основними продуктами дегідропохідні XI, а продукт ряду X вдалося одержати малим виходом лише з незаміщенного халкона. 4-ЫСь-Халкон

4-Р-халкон, бензиліденпінаколін, дибензиліденацетони, 2 бензиліденциклопентанон і 2-бензилідентетралон в реакці з 2-АТ не вступали. Ці факти пояснюють причину наших не вдач при намірі здійсніти конденсацію 2-АТ з 16-ариліден 17-кетостероїдами. Структура всіх одержаних сполук дове дена за допомогою фізичних методів (ЯМР-1*-!,-13С, 14 спектроскопія, мас-спектрометрія з іонізацією осколкам поділу 252С£) .

За даними спектрів ЯМР у розчинах гідрокситетрагідро

альним протонами при С-вказує на те, що в переважаючому ізомері протон при С-7

похідних типу X спосте рігаються сигнали дво ізомерів, які відрізня ються взаємною орієнта цію замісників при Ста С-7. Для сполуки X аналіз констант спін спінової взаємодії Н-7

XIII

XIV

аксиальним та екватори

ваторіальний. Це підтверджується близкістю констант .9 та 4.6 Гц) , що характерно для 3Jea та 3Jee КССВ. Таким ном при реакції кротонового альдегіда з 2-АТ утворюють-два ізомера: з аксіально-екваторіальним (XIII) та ді-ваторіальним розміщенням гідроксильної і метильної груп співвідношенні 3:1. В ПМР спектрах сполук Хб,в спосте-гається підспектри двох ізомерів (XV, XVI). Аналіз СВ на Н-5 и Н-7 для цих ізомерів показав, що мажорний омер має конфігурацію з діаксиальним розміщенням замісників при С-5 і С—7 (5.0, 8.5 Гц і 3.8, 4.8 Гц, відповідно), а в мінорному ізомері реалізується конфігурація з ді-екваторіальним розміщенням замісників (12.0 4.0 та 9.5, 4.2 Гц) .- Спів-

відношення цих ізомерів становить 4:1,. з перева-нням ізомеру XV. Два ізомери зафіксовано також у розчи-х в CDCL4 для сполук Хг-ж,и. Аналіз КССВ на протонах >и С-б показав, що обидва сигнали відповідають аксиаль-й орієнтації Н-5 протону (12.1-5-12.8, 3.6-Н.1 Гц) , тобто т взаємодії бензиліденацетонів і халкону з 2-АТ утво-іється суміш ізомерів: імісників R і R1 (XVII) і з екваторіальним роз-.щенням R і аксиальним (XVIII) у співвідносні 5:1 для Хг-ж і 3:1 ія Хи.

Молекулярна та кри-?алічна структура спорки Хз встановлена ме->дом РСА. Знайдено, що кристалічному стані ;алізується геометрія ізомеру, який переважає в розчи-іх. В ньому тіазоліновий цикл має твіст-конформацію, пі-імідиновий цикл - конформацію спотвореної софи, феніл ж С-5 та етил при С-7 мають екваторіальну орієнтацію.

Деякі сполуки ряду X в біологічному експерименті вия-їли значну антитироїдну активність, але їх подальше вив-гння у цьому напрямку не доцільне з огляду на нестій-Ість цих сполук.

з діекваторіальним розміщенням

XVII XVIII

нГ

5 НООч/ ;

-Ph

XV

н7

XVI

із

висновки.

1. Відкрита нова реакція 13ß-*13a изомеризації 17-кет стероїдів, яка відбувається при дії на стероїди орт фенілендіаміну та його похідних у киплячій оцтое кислоті, або її водних розчинах. Реакція характе£ зується простотою проведення, а також высоким ступе* перетворення і має загальний характер для 17-кетоса роїдів 5а-, 5р-андростанових та эстранового ряді Стереохімія одержаних сполук доведена методом ренті ноструктурного анализу.

2. Виявлено, що при проведенні реакції 17-кетостероїдів орто-фенілендіаміном в толуолі, при каталізі пара-а луолсульфокислотою, утворюються відповідні азометиь які легко гідролізуються до 17-кетостероїдів ІЗа-ряд: а також бензімідазольні та феназинові похідні з ві критим кільцем D стероїдного ядра.

3. Розроблено умови синтезу 16-ариліденпохідних 17-кеі стероїдів 13р- і ІЗа-андростанових рядів. На підста даних фізико-хімічних досліджень {ЯМР, РСА) встановд но їх стереохімію, строго доведено Е-конфігурацію и намоільного фрагменту, яка обумовлена домінуючим впл вом стеричних факторів. Виявлено, що пасивність спол цього ряду у реакціях з динуклеофілами пояснюєть особливостями стереохімії цинамоільного фрагменту.

4. Встановлено, що реакція 2-амінотіазоліну з а,Р~ненас ченими карбонільними сполуками має рівноважний хара тер, а її напрямок визначається взаємодією ендоциклі ного атома азоту тіазолінового ядра з ß-атомом вугле пропенонового фрагменту.

5. Виявлено, що у випадку а, ß-ненасичених альдегідів р акція з 2-амінотіазоліном обмежується утворенням гідроксипохідних тетрагідротіазоло[2, 3-а]піримідин тоді як у випадку сх,р-ненасичених кетонів процес ві бувається глибше, з дегідратацією та утворенням похі них дигідротіазоло[2,3-а]піримідина.

6. Виявлено, що похідні 7-гідрокситетрагідротіазоло[2, а]піримідина утворюються у вигляді діастереомерн пар. На підставі даних ЯМР і РСА встановлено взаєм орієнтацію замісників при С-5 і С-7 атомах у кожному ізомерів, що утворюються.

Основні результати дисертації викладено в публікаціях:

1. Яременко Ф.Г., Хват О.В., Орлов В.Д. Синтез и ст реохімія 16-ариліденпохідних 17-кетостероїдів // X Українська конференція з органічної хімії.-Тези доп відей.-Тернопіль.-1992.-С.132.

Разработка технологии получения дигидротестостерона из дегидроэпиандростерона / л.К.Борозинец, В.Н.Вакула, И.М.Гелла, Г.С.Заславская, А.В.Хват, А.Н.Сова, Ф.Г.Яременко // Науково-практична конференція "Перспективы создания и производства лекарственных средств на Украине".-Тези доповідей.- Одеса.- 1993.-C.78. Yaremenko F.G., Khvat A.V. A new one-pot synthesis of

17-oxo-13a-steroids of the androstane series from their 13ß-analogues // Mendeleev Communications. -1994.-№ 5- P.186-7 .

Хват A.B., Яременко Ф.Г. Новая цветная реакция 17-ке-тостероидов // Науково-практична конференція "Патогенез, клиника и фармакотерапия ендокринопатий".-Тези доповідей.- Харків.-1994.-C.34.

Яременко Ф.Г., Хват О.В., Шишкін О-В. Нова изомериза-ція 17-кетостероїдів // XVII Українська конференція з органічної хімії.-Тези доповідей.-Харків.-1995.-С. 32 . Синтез и стереохімія гідрогенізованих похідних тіазо-лопіримідинів / Ф.Г.Яременко, 0.В.Хват, 0.В.Шишкін, О.А.Боряк, Б.І.Уграк, Е.І.Міхедькіна // XVII Українська конференція з органічної хімії.-Тези доповідей.-Харків.-1995.-С.569.

16(Е)-Arylidendehydroandrostanony: synteza, stereoche-mia і reakcje z dinukleofilami / F.Jaremenko, A.Chwat, W.Orlov, W.Prezdo // З'їзд Польського хімічного товариства .-Люблін.-1995.-Р.23.

Синтез и антитиреоидное действие гетероциклических производных с изотиурониевым фрагментом / В.В.Натаров,

A.A.Бастрыгина, Т.С.Божко, О.В.Бородина, В.Е.Литаров,

B.И.Петрук, А.Н.Сова, А.В.Хват, Ф.Г.Яременко // Науково-практична конференція "Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств".-Тези доповідей. -1995 . - Харьков.-С.59.

"Способ получения 13а-1, 3, 510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она и его метилового эфира" / В.В.Натаров,

Ф.Г.Яременко, А.В.Хват, В.Д.Орлов,- Заявка на патент Россії № 95105227 от 06.04.1995 г.

"Спосіб одержання 13а-1, 3, 510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она та його метилового ефіру" / В.В.Натаров, Ф.Г.Яременко, О.В.Хват, В.Д.Орлов.-Заявка на патент України № 95041723 від 17.04.1995 p.

Хват А.В. Реакции 17-кетостероидов, их lfc-арилиденпр изводных и модельных соединений с орто-фенилендиамин и 2-аминотиазолином.

Диссертация на соискание ученой степени кандида химических наук по специальности 02.00.03 - органическ химия. Харьковский государственный университет. Харько 199 б.

Изучены реакции 17-кетостероидов 5а-, 5р-андростан вых и зстрановых рядов и их 16-арилиденпроизводных с о то-фенилендиамином(о-ФДА) и 2-аминотиазолином (2-АТ). О крыта новая реакция 13р~>13а изомеризации 17-кетостеро дов, происходящая при взаимодействии стероидного 13р-к тона с о-ФДА в уксусной кислоте. На основании строен промежуточных и побочных продуктов реакции, регистрац парамагнитных интермедиатов предложены возможные механи мы реакции. Экспериментально доказана Е-конфигурация ци намоильного фрагмента в 16-арилиденпроизводных 17-кет стероидов 13р- и 13а-андростановых рядов в растворах кристаллическом состоянии. Изучена реакция 2-АТ с а,р-н насыщенными карбонильными соединениями и определены направленность и структура образующихся производных т азолопиримидина.

Khvat А. V. Reactions of the 17-ketosteroids, the 16-arylidenederivatives and model compounds with ortb phenylenediamine and 2-aminothiazoline.

The thesis submited for a candidate's degree in cb mical sciences in speciality 02.00.03 - organic chemi try. Kharkov state university. Kharkov, 1996.

The reactions of the 17-ketosteroids of 5a-, 5

androstane and estran series, their 16-arylidene deriv tives with ortho-phenylenediamine (o-PDA) and 2-aminoth azoline (2-AT) have been researched. The new reaction 13p-»13a isomérisation which occured as a result of inte action of 17-ketosteroids with o-PDA in acetic acid discovered. On the basis of structure of the intermec ates and side products the possibile mechanismes of th isomerisation were proposed. By experimental data the configuration of a cinnamoil fragment of the 16~ai lidenederivatives of the 17-ketosteroids 13p- and 13 series has been proved. The reaction of 2-AT with a,P~t saturated carbonyl compounds has been studied. 1 direction of the reaction and the structure of the obta ning tetrahydro- and dihydrothiazolopyrimidines dérivât ves have been investigated.

Krno4QBi слова: 17-кетостеро1ди, орто-фен1ленд1аш

2-ам1нот1азол1н, 13a-, 13Р~конф1гурац1я, 1зомеризац1 16-арил1денпох1дн1, Е-конф1гурац1я, диг!дро-, тетраг1др т1азолоп1рим1дини.