Реакции альфа-ферроценилалкилирования и синтез биологически активных металлоорганических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

российская академия наук институт элемпнтоорганических соединений ияа.н.Несмелнонл

На правах рукописи УДК 512.957 : 547.77 >

СНЕГУР Любовь Владимировна

реакции а-ферроценилалкилирования и синтез биологически активных металлооргаиических соединений

02.00.08 - химия элемеятоорганических стеууга^ний

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1993 г.

РаСота выполнена в лаборатории механизмов химических

им.А.Н.Несмеянова Российской Академии Наук

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Ю.С.Не1фасов, кандидат химических наук В.Н.Бабин

Научный консультант: кандидат химических наук В.И.Боев

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Л.В.Рыбин, кандидат химических наук В.К.Постнов

Ведущая организация: Институт металлоорганической химии Российской Академии Наук, г.Нижний Новгород

Защита диссертации состойся "22 " илня 1993 г. в 10 час. Еа заседании Специализированного Совета К'002.99.02 в Институте элементоорганических соединений им.А.Н.Несызянова Российской Академии Наук по адресу: 117813, Москва, ул.Вавилова, 28.

С диссертацией иокно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС.

Автореферат разослан "19 " мая 1993 г. Ученый секретарь Специализированного Совета

реакций Института

элементоорганических

соединений

кандидат химических наук

Г.П.Зольникова

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Развитие ином юталлоценов в течение 4-х десятков лет со врешви открытия в 1951 г. ферроцена привело к значительным успехам в синтезе новых соединений фэрро-ценового ряда Ваазое место з ашии ферроцена зангли реакции, протекайте через образование ^-^рроцешшербениэвых ионов. Выяснилось,что реакции ^рроценилалгаширования позволяет получать различные функцдонально занесенные производные ферроцена.

К началу наших исследований (1334 г.) круг танк реакций в основной ограничивался взаимодействием фэрроценилалкильных прэиззодных с ЮЕо^тнкцвоаадьннм органкчаскюя и некоторыми неорганическими субстрата». й>и этом ' использование иэтоды йерроценилалкзшфовзния мели прнкцтлнлъше огрдзЕчегоет как в выборе &рроценсодер®™го агента, так и нушвсфписго соединенна, тзто в ряде случаев пе позволяло осугрстзпть направленный синтез. Нрс«е того, эти методы требовали прпжклта относительно четких условий реакций, что способствовав протеканию побочзыз: процессоз и естественно снияало выход и тестону продуктов фэрроцэнклажилпровашш. Такш образом, достаточно универсальный езштэтмвекнй подход к полонию производных «ерро-ц&нового ряда как с оргаияекотм. так и с шгаллоорганкчес:«-шс за^стител;^, отсутствовал. Шлду тем, результаты практического использования ферроцеповыг соединений доказывал:, чгс

потребность в удоОшс методах синтеза таких соединений существует.

С другой сторона, исследования по изучешга йгологической активности юталаэцвкоа привели к ебяаруаеняя мэташюггзая-легаов, облгдавцис антибактериальной, противовирусной, антиа-

неыячеокой активностью. В начале 80-х годов появился ряд теоретических к экспериментальных работ, свидетельствущих о противоопухолевой активности производных ферроцена. Педь работы. Исследование реакционной способности азсшзе и производных ферроцена в условиях реакции ферроценилалкилирова-ния и синтез биологически активных фэрроценсодеряащих соединений.

Научная новизна и практическая ценность. Разработаны методы прямого «с -форроцентглп милирования ааолов и алкяльяых гомологов ряда ферроцена, с пошгрв которых получены разнообразные функционально замененные азолсодержащие производные ферроцена, а также ди-, три- и полиядернь-е ферроценилалканы. Осуществлен синтез. новых ферроцанилалкильннх производных биологически активных азотсэдер&аадах соединений.

Эти штоды позволяю в ынгких условиях, быстро, в городом интервале выбора исходных нуклеофяльных реагентов и с высокими выходами (70-9QX) получать разнообразные ферроц&пизлкшйкьэ производные. В частности, легко и безопасно быта синтезированы ферроценилалкильныа китропроизводные тетрааола, бензимидазола, бензотриазола.

Способ получения бис-ферроценкладгальных солей азолов и способ фэрроценклалкшшрования ферроцена и алкшзашщэнных ферроценов защищены авторскими свидетельствами.

Обиарузена противоопухолевая активность фэрроценилалкила-золов и бис(фэрро1¥?нилалк51л)азодыевых солей в сочетании с низкой токсичностью. Противоопухолевая активность зтих соединений исследована in vivo на экспериментальных опухохчх и на опухолях человека, трансплантированных животным. По отношения к трансплантатам рака легких человека показана активность ка

- з -

уровне алкилиругпмх штостатиков.

Апробация работы. Материалы диссертации были прэдстазлены на ОбЕЭЫССКозскои коллоквиуме по мэтвдлоорганичэской химии, 15эск-ва, 1934г.; VI Европейской конференции но метаалооргаюгюской хпиии, Рига, 19В5 г.; VI Шддупародной конференции по органическому синтезу, ЕШАХ, Ibcrna, 1S85 г.; IV Всесоганой конференции по хиаяи азотсодеряащп гетероцгасгнчэских соединений, EoEoeváirpeK, 1987 г.; IV Есеповэзой конференции по ыеталлоор-гашческой химии, Казань, 1SC8 г.; V КШАК Сишогиумэ по мз-тадгооргашгогской юпскк, йшренцга, 1989 г.; V Всесоюзной конференции по нзтздгоорганнческой химии, Рига, 1391 г. Публикации. Ш теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 статьи, тезисы S докладов на конфэренцкях, получено 2 авторских сядете дьстга и голоеттельное решение на авторскуп заявку.

Овг.ги и структура реДоты. Диссертация излолэнг на 117 страги-цгх, no^epizi? 27 рпсунгав и 7 тгблнц и состоит аз введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, с.кспзрк,эк1альяой час;и, выводов, с таска цигируешй лштерзту-ры,(98 какпзвоаеипй) и прпго^тэнля, в котором приведены «.•яес-спеетры фзсрсцзииз зкклгго лоз, результаты псштгш-й про-'гж:ог-пу^:олег:ой ектлвпости йэрраценшзлыыазодгвкх препаратов и лихгргтуркый экскурс, поехш^иакй противоопухолевой активности щюзч?0Д5ыг ряда ¡¡«рроцига.

: 0СЮОТ2 С0)(&ЖШ2 РАБОТУ 1. Материалы и г.зток: исследсвгдг7

В настогщзя ргботе в реакции << -фэрроценилглкилкрованкя изучены три типа d. -окскпропзводяых фгрроцепа :

карбинолы с рзз'птчзчии згьйстктеляни у -угле родного атома

.(«*.- оксиметил) ферроцен, (=<.-оксиэтил) ферроцен к (А-оксибен-зпл) ферроцен, подученные по модифицированный наш методикам;

бкфункцЕнадьный гетерогннуляркый 1,1-бис(<><.-океиэтил) ферроцен;

симметрично захглэнный 1,1-дизтил-3-(=ч -оксиэтил)фэрро-цен, синтезированный вами впервые.

В качестве нухжеофильшг субстратов в реакции прямого ферроцеЕилглкнлированкя ксследовапн представители различных классов органических и метал лпорганическиз: соединений :

пятячленные полиазотистые ароматические гетероцгаслы -азолы, а именно, диааолы, триазолы, тетрззолы и их беяэоаналоги;

мэталлоорганическса производные - ферроцен, полиалкшфер-роцэны, соли фэррнцкния и полиалкилферрициниев, азаферроцаи;

соединения, обладащие бшлогической активностью - цикло-фосфян, фторурацил, ткофосфашд. Эти соединения используются в клинической практике в качестве канцэростатических препаратов.

В реакция ферроценилалкширования были исследованы глпко-

I '

за и диацетонгликоаа, а также 2-деэсксицитидин - природный нуклеоаид, некоторые «<-аминокислоты.

Исследованы следуйте мэталлоорганические соединения: карбонилы железа - при взаимодействии с с<.-оксиалкилферро-цэнами - препаративно и методом ЭПР-спектроскопии;

циклопентадиэнильные производные - цикдопентадненилмарга-нецгрикарбонна и циклопентандиенил таллия.

Для доказательства состава и строения синтезированные соединений использовались методы 1Н ЯМР, В НИР, Ш-, УФ- и ЭПР-спектроскошш, шсс-спектрометрии," рентгеностругаурного анализа, «эссбауэровской спектроскопии.

Исследована цитотоксичность синтезированных препаратов в экспериментах in vitro. Острая токсичность определена в экспериментах in vivo с использованием возрастании: доз препаратов. Противоопухолевые свойства препаратов изучались in vivo на моделях экспер:пентальных перевиваемых опухолей, индуцированных метилхолантреном ЫХ-11; на вирусиндуцированком эритролейкозе Раушгра, на клетках мастоцитомы Р- .815,

Исследования противоопухолевой активности препаратов ферроценового ряда проведены in vivo на »длят с солидными опухолями - аденокарциномой 755 и меланошй В 16, а также с ге-шцнтобластозои. Сценка противоопухолевой активности синтезированных препаратов проведена в экспериментах на животных с помощью подкапсухьного теста на 13 видах злокачественных опухолей человека различней локализации и гистологической формы.

2. Общие особенности реакции прямогод.-!£ерроЕ5Еидаддштроваяия в 2-х фазной систем хдористьй штиден-вортя» рзстЕор борфто-РИСТОЕОДОГОДПОЙ кислоты 2.1. ВзагЕяздейстзк.з («¿.-океиалкил) ферроценов с азолами и натриевыми солями асолов

Известно, ччо (^-скснашшл) фьрроценн легко протокируится при Езаимодэйствш; с с.члыш!^» кислотам:!, преврзгрясь далее в термодинакичесгси стабильнее л-фйрдоцештлкарбэнкоЕкэ поны, некоторые из которых ранее бгта выделгны в етдб устойчивых солэа :

FcCH(OH)R + НХ rcCH(O^R+ FcCKR+ X" (1)

где Fc=(,[S- CsHf)Fe(

ibi полагали, что генерируя в кислой среде *-ферроценил-

карбкатконы в присутствии азола, сможем осуществить реакцию прямого ферроденилалсшфовашш бев промежуточного выделения соли карбения. Используя описанные ниже условия реакций, мы смогли разреннть ряд осложнений, возникающих обычно при^фер-

рпцрртт тсттлфгтяиии.

В среде сильных кислот действительно легко генерируются карбениевш юны, но столь же легко протонирухтгся и азолы по схеые 2, становясь неэффективными в реакциях нуклеофильного замещения.

АгН + НХ =ч==- АгН+ Х- . *- г! . (2)

Кроме того, известно, что в кислых средах легко проходит окисление ферроценовой системы до феррицЕКиевой. Окислении подвергается гак исходное, так и конечное ферроценоисе производное, что в итоге приводит к сняяеакю выхода и сложностям очистки целевого продукта. Это является одной из проблем, не-решаемых известными методами ферроценилалкилироваяил. Разрешить противоречие наи удалось, прибегнув к использованию 2-х фазной водно-органической системы растворителей и применяя принцип разделения, когда ферроценовые компоненты системы находятся в органической фазе, а кислота - в водном растворе.

В качестве органического компонента среды мы выбрали ш-тилендихлорид, который почти не «вшивается с водой (в 100 г СН2С32растворяется 0,239 г Н20 прп 20®С). Донорность (0) С^С12 по данным. У.&Лпапп практически отсутствует (для сравнения -донорность ДИЗО - 29.8, тетрагидрофурана - 20.0, дкзтилового эфира - 19.2) и, следовательно, метияендихлоркд не доляен конкурировать с азолом за место з координациоинной сфере *<.-углеро-

да, и карбкатионы будут выделяться з активной нестабилвзиро-ванной растворителем форме. Иетилендихлорид хорош растворяет исходные ферроцекилкарбинолы, что позволило работать с концентрированными растворам! (1-2 моль/л). /Это приводило к образованно высоко: стационарных концентраций карбениевыг шнов и сущэственно повыпало скорость реакции. Это, в свою очередь,

о

позволило работать в низкотемпературном диапазоне - 20-30 С, т. е. па 30-90°зше используемого в традиционных схемах, а такие, обеспечив интенсивное переиешвгние реагентов, сократить вреш реакцкх дэ нескольких минут.

В таблице 1 суммированы услоеия реакции ¡¿врроцзнилалкили-рования по нааеку методу в сраппении с литературными данные Таблиц 1. Услзе:ш ¡кгакцки фэрроцсншгш-ллироваяия

1-1-

| Усгов:л | Ега метод

I I

л--1--1

¡В, П. Твердооебов | 1_ Б. Веский 11, | ?.98о г. | 1975 Г.

|1 Соотношение | РсСН( И) ОК: | реагэптов |асол=1:1 |2 Кислотный |НЗг^ (годная) | гатагоэ | |3 Рас'гЕсрггтель СК. С12 ¡•1 Тсмюратург! 20-30аС |5 2реия реацтт: 5 «сшут 15 Выделение |кстарение ! ¡СН^Ь,

I I

|7 Еыход

| 95%

| РсСН( К) ОН: 0-аойл- ', ГсСНОН: пкперидин Л

|та?разол=1: (2-2.5) | =1:4 ¡СК^ССОН (ледяезя) |СЙ}С00Н(ледя;тг«:)

I I

|СН СООН (ледтная) | Н,О-СН.СОСН | ео°С | каление •

I 1,5 час | 12 час | зксгракцик (с. псдо-) экстракция, далее 1 грезо»), кристалла-1 ¡фзсталлияапкл |зация |щн хроматография

I 73-85% | 95% |

2.2 Общая »¿е то дика синтеза ферроценилалкилнзолов

Детали! прямого ферроценклалкилирования ааолов были отработаны на реакции ыеаду ^ -оксиметил) ферроценом и бенаот-рнааолидом натрия :

К суспензии бензохриазолида натрия (140 мт, 1 ммэль) в безвод-

нилкарбинола, после растворения которого к реакционной скеси прилито 0,18 мл 452-лого водного раствора НЕ^при интенсивном перемешивании, переживание продолжено в течение 5 минут, затем к раствору прилито 10 мл дистиллированной воды и 10 мл ди-з г илового эфира. Образовавшийся осадок отделан, органический раствор промыт водой до рН 5-6 и посла удаления растворителей присоединен к основной части осадка, вновь промыт гексаноы и водой и высупвн над оксидом фосфора. ГЬ луча но 300 мг пороико-сбрааного веЕрстаа. Влсод 96Х. Пэ результатам анализов это Н-( фэрроценнлиетил) бензотриазол.

Эта методика была применена сначала для ферроценидадкиди-рования ааолов, а аатем - других органических , а затем и ие-таллоорганическах субстратов. Способы выделения в некоторых случаях требовали специфического подхода к полученному продукту и поэтому различались, но суть метода ферро^шиалкшшрова-шш сводилась именно к приведенной здесь обпрй методике.

(3)

ном метилендихлориде (1 мл) присыпано 220 мг (1 ммоль) фэрроце-

3. «■<. -Фэрсоценидялкилирование азотистых гетероциклов 3.1-. Шноферроценилалкилирование азолов

При взаимодействии эквимолышх количеств (с*-оксиал-клл) ферроцена, азола (или натриевой соли азола) и борфтористо-водородной кислоты (457.-ный водный раствор) в среде хлористого метилена легко образуются ферроценилалкилазолы. В таблице 2 приведены азолы, исследованные в реакции феррсщэшиалкилирова-ния. Конечный продукт либо выпадал в виде осадка, либо пысажи-вался из реакционного раствора эфиром, либо наделялся после удаления метилендихгорида, и, как правило, не требовалось его дополнительной очистки.

В эти: условиях большинство азолов легко и с количественными выхода^! алкоируется, образут; ферроиешоалкилааолы, которые приведены в таблице 2, там ко даны их выгоды. Из данных таблицы 2 видно, что более основные эзоды, например имидзгол, бенэимкдазол, не дат продуктов феррспепшалкшшрования. Это хгргстерно для гетероциклов с рЕ основания более 5,5. Угнее

, о. '

основное гетероциклы дает продукты ферропенилзлкилирования двух типов: нейтраныпя, типа РсСШ-Аг и соли - РсСНК-АгК+ХГ

Для гетерощкгов с 1,3-сЕ.тггяанжм протсла к ферроценнль-ного остатка тип продукта, в первув очередь, определяется кеслотпос-твп азола Если ;кход1шй гетеродвкл - слабая кислота с рК^кчсжш > ю, то образуется соль, а более сильные кислоты дата нейтральный продукт.

фи 1,2-связызашш протона и РоСНИ-фрагмента основным фактором, опре.челтгцпм итог реакции, сказывается, вероятно, пространственный. Еследстзне отталкивания вокально расположенных протона и ферроцешышетилыюго фрагмента катионы РсСНДАгН"'" не образуются.

Таблица 2. рК Азодов и их способность к моноферроценилалкилированию .-:-:-1-1-1-=-1

н ркл рКа | Продукт реакции

п/п | Соединение кис- осно-|моноалкилировашга

лоты ванин|формула Выхода

1 |Шидагол (1пй) 14.5 1 6.95| -

2 11-Метилбенэимидазол - 5.57| -

3 12-Метил-5( 6) -аыинобензи-|мидазол 1 6.8Ц _

4 |Бензкмдаэол (В1тН) 13.2 5.53| ' " -

5 |2-Бензилбенаимидазол 12.0 <5.53\Вг-В1пгСИ-Рс 15

6 12-Штидбензимидазод - 6.191 Ме-В1пН*СН,Рс(ВРГ 55 * * 4.371№, 1пН*-СНРс( Вр 75

7 12-Штшг-б-нитробенаиш- -

|дазол 1

8 1б-Зитробензимидяаод - 3.48 |КС>- Хп^-ШГсС Е1р~ 70

9 |2-(Трифториетокси)фторие-1 - <5.53|СГ-0-СНГ-В1т-СНГс •3 £ 93

| тилбензиаидазо л \

10 |3,5-Димепшшразол - 4.33|(Ме)рг-СН Ио £ 2 96

11 |Пиразол (ргН) 14 2,521 рг-СН^с 96

12 |1,2,4-Триазал (ТгН) 10 г^Цг-сн^гс 96

13 15-Мэтллбеизотрпазол - <1,17|Мг-ЕТг-СНгЕс"** 90

14 11,2,3-Траагол (ТгН) 9.42 1,17 (Тг-Ш^с 96

15 | Еензотриазол (ВТгН) 8.57 <1,17|ВТг-СНгРс 96

16 15-Бр0ЫбеЕ30триаэ0л - <1,17|Вт-В1г-СНгРс*+ 80

17 15-Еитробензотриазод - < 1,17! Юг-ВТг-СН2Гс ^ * 90

18 |5-Аминотатраэол (ЮЬТЪН) 6.00 |НН-П-СН,Гс г 2. 90

19 15-Еинилтетразол - |(СНг=СН>Т1-СНгГс 96

I_1_' '_1_1

- 11 -

*) Соотношение реагентов FcCH( R) СН: AzH: HBF = 1 : 1:2 **) Дополнительно образуется соль (FcCH2)2A21"(B!^

Высокая активность нуклеофильного реагента шгет приводить к блокировке реакции ферроценилалкилирования по двум причинам: из-за образования нереакционноспособныг азолий-катконов или низкой концентрации электрофильного реагента - «*.-ферро-ценилкарбениезых ионов, благодаря связыванию протоков нуклео-филом. В данном случае репащэй оказывается вторая причина, поэтому, используя удвоенное количество кислоты, шено алккли-ровать даже 2-штилбензимидазол (схема 4).

¿/СН, + FcCH.OH

н

|Yl С Г -h FcCH,0H

СН,

кго/снгсег

N

СИ,Fe

«i

СН,Гс

BGT (4)

(5)

SH 4- FcCHjüH ■.

1 нго/сн2сег

S-CH,Fc

(Б)

-Ы'

Н н

Более того, дале использование в качестве нуклеофчльного

реагента протонировслякх зголов (папраиер, хлористого бензо-тризголкя) не ял гнется препятствием для алялировавия (схема 5). С другой стороны, наличие в шидззольном ядре донерного заместителя, являвшегося реа;цгонным цгнтром нуклеофильной природы, приводит к ориентации па него злестрофильной атаки. В результате, 2-меркллтсбеЕзнмпдаэол, например, претерпевает 5-алгалироЕание (схема 6).

Реакционная способность спиртов РсСН(И)0Н в реакциях фер-

- 12 -

роцеяилалгашфовгния убывает в ряду:

К = Н > скл> сснг, что хорошо шлет быть проиллюстрировано при анализе выгода продуктов реакций с гексаметилентетрамином: Рс-СН-М,С£нТвгГ Гс-СК-К С К+ЕР<~ Рс-СН-И С

н сн3 с,н5

выход 98% выход 60% не образуется

Ызнсфорроигнилалкилазолы РсСНК-Аг

« 11Л с ели типа РсСНН-АгН* представляет собой кристаллические,окрашенные, как правило, в ¡элто-оранаевые цвета соединения, растворимые в углеводородах, эфире, ацетоне, ДЖО, устойчив ьк при гранении на Еоздухе в течение 3-5 лет. В таблице 3 суммированы спектроскопические характеристики некоторых монсферроценилалкилазо-лов( стр. 2и).

1&сс-спекгры ферроценилзаолов (см. таблицу 3) обычно содержат пики молекулярных ионов М+( интенсивность 80-100%). Основной путь распада молекулярных ионов включает элиминирование моле^лнрного азота (для производных РсСШ-ВТг, где К = Н, Мэ, РЬ, это подтверждается присутствием в масс-спектрах ме-тастабильных ионов) или НСМ-фрагыэнта, азольного фрагмента и постепенный распад ферроценилалкильной группировки. Основная часть ионов в масс-спектрах производных бензотриазолов - это железосодержащие ионы.

ИК-спекгры моноферроценоалкилазолов содержат обычный набор полос поглгаэния, характерных как для ферроценовой компоненты, так и для гетероцикла. Следует отметить, что образущи-еся тетрафгорборатвие соли (это в большей степени относятся к дизамэщрнным азолам, описанным нике) легко идентифицируются по интенсивной широкой полосе поглощения Щ -аниона в области 1100-1000 см,' не перекрывая^ерроценовые полосы поглоп^ния в

этой же области.

Столь же традиционно выглядят спектры'н ЯМР ферроценидал-килазолов, включая сигналы незамещенного Ср-кольца з виде синглета, мультиплетов* к^-щютоное замещэнного кольца, различные сигналы протонов алкильного мостика и прогонов гетероциклического кольца. Сигналы протонов солей типа [ЁсСШ-Агн]^ ВГ^-обычно несколько смещены в область слабых полей по сравнении с соответствующими нейтральными молекулами.

ЯМР ^спектроскопия была использовала для изучения изомерии производных триазолов. При ферроценилалкклировании нейтральных гетероциклов мы обнаружили строгую региоселективность реакции, ярпводяцуи к образованию только 1-изс«аров. Однако, при изучении реакции с участием Иа-солеЯ азолов была обнаружена менее строгая их селективность. В частности, при взаиш-действииА-ферроцэжшфенилкарбинола с бенэотриазолидом натрия были выделены 1- и 2-изомеры с выходами 88% и 12%,. соответственно. Еа рис. 1 (а, б) показаны спектры протонов бензог-рушшровки гетероциклов. Видно характерное различие в спектрах симметричного (рис. 16) и несимметричного изомеров (рис. 1а).

Рис. 1. ПНР спектр (а) 1-(л-ферроценилфенял) бэнзотриазола;

7

8

8

7

(б) 2-(<л-ферроценилфенш1) бензотриазола

3.2. Ди- и триферроценилалкшированш азолов

Большая легкость к высокая скорость реакции моноферрсце-нилалкшшрозания побудили кас исследовать возможность введения второй фэрроценилалмдакой грушш в азол. Изучение юдэльной реакции между И-(=<.-форроценилметил)бепзотриазоломом и («с-оксиме-тил) ферроценом показало принципиальную возможность кватерниза-ции по используемой схеме: НВР^

РсСН2ВТг + РССН20Н--РсСН2ВТг-СНгГс')" (7)

Нг0/СНгС12 (20) В связи с этим мы провели прямое взаимодействие между бензотриазолом и карбинолом в присутствии НЗР^ с соотношением реагентов 1 : 2 : 2 и получили соль 20. Расширение этой реакции на другие гетероцикды привело к получению группы соответствующих изострукгурных производных..

Реакции кватернизации протекают при комнатной температуре в течение 5-8 минут, образующиеся соли не требуют специальных методов очистки, так как вэделяпгся пргхтическк в аналитически чистом виде. Полученные соединения представляя? собой кристаллические вещества, устойчивые на воздухе, хорош растворимые в ацетона, димэтилсульфокскде, но нерастворимое в гексалэ, бензоле, воде. Способ получения бис-ферро17.еЕ111алк1Ш.ЕЫх содей аз о лов зэпщен авторским свидетельством.

Дэказательством строения сслёй зтох'о типа ямагясь данные рентгепостругегуряого анализа тетрафхорЗораха Сис(фарриценилме-тил)бензотриазолия (см. рис.2). Это исследование было вшолне-но в совестной работе с Ы. X. Дтафаровш, А. С. Бацановым и Ю. Т. Стручковым (лаборагорит рентгеностоукгурных исследований ЙЕЭОС Российской Академии Наук). Структура соединения построена из дискретных катионов и эаисксга Атомы Ре шест обычную сзкдзтевуп ■ коср&гнацаю £ -дикшпеятадиэяияьЕьад кольцами. Сг плоскости гетерощвигз фергюцекижеткльны: группы направлены е

одну сторону. Упаковка ионов в кристалле осуществляется на оОьганых вандерваальсовых расстояниях.

Как и для моноядерных производных, необходимо отметить удивительную легкость, с какой происходит введение второй фер-роценилалкильной группы в гетероциклическую систему. Хорошо известно, насколько трудно проходит кзатернизация азолов ал-кильнами и аралкильными реагентами. Это еще одно проявление высокой реакционной способности л-ферроценшкарбениевых ионов. Отметим, что провести кватеряиэацию азолов в аналогичных условиях бензиловым спиртом не удается.

Если в гетэроцикле имэпгся дополнительные реакционные центры нуклеофильной природы, например аминогруппа, то в этом случае становится возможным введение третьего ферроценилал-кильного заместителя (схема 3) : ,

Ряс. 2. Строе* реррсцешш:етил)(Зензотриазоли2

СНЛ

тетрафторбората

о<■ -Ферроценилалкилирование производных ряда ферроцена При изучении реакции ферроценилалкилирования было обнаружено, что иногда атака Fc-карбениевого иона.бывает направлена на сак карбинол FcCH(R)0H, в этом случае получается прсстыэ эфиры FcCH(R)-0-(R)CHFc.

Такие результаты подтолкнули нас к исследованию аффект ив-

П WfTf II nnnp^ цчч rfv^ ГЛ Т > ^ ТТ11Г ** W -Г Г Т* Т» Л Тт /А • .ТГ TN 1 wr\

dJiiV'iJuipUbcuix^i (де^риЦсгоо i if ni/

найдено, что при взаимодействии зквкмокькых количеств («л-окси-зтил) ферроцена и ферроцена в растворе С^С^псд действием водного раствора HBfy образуется смесь продуктов алюыгаровазия ферроцена в окисленной форме. После восстановления реакционной смеси аскорбиновой кислотой или Na^O^K хроматогргйжи на оксиде алюминия выделены ба- и трехгядэрные комплексы (общий выход 80%) :

HBF^

FcCH(kfe)0H + FcH -- FcCH(Ue)-Fc + FcCH(te)-Fc-(ife)CHFc

H20/CH2C]2 (9)

Был найден способ, позволяющий избегать окЕсления продолов резкции - слкюирование проводилось в присутствии юсстааози-теля, е качестве которого использовался 1,1-дизтплфэрроцен. Ба основе этой реакции (схема 9) наш: разработан способ получения 1,1-дифэрроценилзтана и его гоаилогсе, ксчорий защищен авторским свидетельством Этим способом пазучэнн производив 1,1-дизтилферроцена и сиш.-октаметшдэрроцэна: HBF^

FcCH(Не)0Н+ EtFc-- FcCH(Ue)-Et,Fc+FcCH(ife)-EtFc-(lfe)CKFc

£ ' 2

Н20/СН2С1^ - (10)

РсСН(Мэ)ОН+КЬРс

нэп,

гаже и?)-Мг гс 8

си)

Более того, оказалось возможным алкилировать даже соль 1,1-дизтилферрициния:

РсСН( Мэ) ОН+Е^сРр" .2 6

НВ^

РсСН( М?) -Е1Рс+РсСН( Ме)-ЕЬРс- (Мг) СКРс г г

(12)

^О/СН^СП-

Азаферроцен гладко реагирует с (-ч-оксиэтил) ферроценом:

Г

Ре +

сн-он

Ма ад

^о/сн2сег

Яе

Гс

ВР^ (13)

Полученный Л-(«а-ферроцеЕилэтил)азаферроцек тетрафгорборат (выход 9бХ) представгает собой биядерноэ солеоЗразвое соединение, в котором реализуется Н-С связь.

5. Противоопухолевая акгидност^ ферроценидалкиааэолоз и блс( ферроцентая-таил) азодиешх содей В настоящей работе впервые обнаружена противоопухолевая акгиЕпость юно- и баферроценозых производных азолоз типа: -СНЯ-Лг +

гс. Ре ВРь

Исследования проведены в Институте эпидемиологии и микробиологии :ш.Га!илеи я 1±>сксвском научно-исследовательском Институте онкологии им. Герцена.

Постановка такого рода исследований была основана на теоретических и экспериментальных работах, сЕидетельствущах о

противоопухолевой активности соединений фэрроценового ряда.

Б 1979 г. была разработана шдель молекулярного механизма злокачественной трансформации клеток, индуцированной хяки-ческтй! канцерогенами (ЕЕБабин, ЕU.Раевский, А.ЕДубинин, А. Ф. Свиридов, А. Я. Шэрман, 1979 г.). Авторы сформулировали некоторые принципы дизайна молекул противоопухолевых препаратов. В качестве одного из везмогяых перспективных направлений исследований было креддожно изучение противоопухолевой активности производных Оифэрроценитена, содержащих функциональные группы. Вскоре эксперименты подтвердили, в известной стэпеЕи, предполагаемув эффективность соэдкнекий феррсценового ряда Соли феррицинкк - тетратлорферрат (II) и тряхлорацетат - оказались активный! га отншэння к аирггной карциноме Зрлиха (Р.Kepf-Maier, h'.Kopf, Е.V.'.Keuse, i9G4 г.).

Раар&битзнние Hais екнтетггчеекке пс~оды к получений соединений с двумя и белее фэрроцакгыацьныж гакзегетеаоз позволили синтезировать такие соединения для исследсвапля кг биологического действия.

Исследованы следующие ыеталлооргакические соединения:

1" (1) Fe-Ct" (г) Et/с^Тз (з)

Не

(-5-)

(3)

Ме

(6)

(7)

т

Установлено, что все соединения малотоксичны, ЛД для них

л

составляет величину порядка 350 ыг/кг.

Противоопухолевые свойства препаратов изучались in vivo на различных экспериментальных моделях опухолей (опухоли, индуцированные метилхолантреном - ЫХ-11 -, вирусиндуцированный зритролэйкоз ■ Раушера, мастсцитоьа P-S15", аденокарцкнзиз. 755, меланома В 16).

В целом установлено, что ссе изученные препараты в той иди иной мере ингибируют развитие опухолей, наиболее эффективными оказались соли бис( фэрроцекилалкил) азолов 5, 6, 7. В частности , препарат 5 более, чем з 30 раз замедляет скорость развития опухоли УЗС-11.

In vivo проведена оценка противоопухолевой активности препаратов 1, 3, б и 9 по отношению к опухолям человека (под-капсульный тест). Ба рис. 3 показано действие препарата 9 на ЕЕОСКОклеточнкй рак легкого человека. Видно, что при использовании препарата в . дозе 4,5 мг/кг регрессия опухоли превыпает 407.. В этом случае зМеет препарата находится на уровне ци-тсстатжов алкилирулдэго типа.

La a

ís20 0. _

Доза, препирг.тл ¡ мс/кг

Э*М*ЕКТ,

«1

i»

e^e ^...... ' _

f

05 1S" 30 H.S

Бис. 3. Влияние - !»<-ферроцеш1лэтял)бекзогриззол:эс ..... (9) на рост трансплантатов опухолей человека (плоскоклеточный рак легкого) под капсулой почки иммунодэпрэссирован-кых мышей

Логика работы побудила нас синтезировать ферроценилап-кильные соединения на основе применяемых в настоящее время в клинической практике цитостатиков. Используя разработанный нами метод ферроценилалкмирования, мы получили производные цик-лофосфана и фторурэщила,. рассчитывая усилить их эффект введением активного Рс-алл сильного фрагмента, коюркй к тому аг об--ладает высокой лшюфилъностьс. Более того, мы надеемся на общее снижение токсичности вновь синтезированных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы ^.-ферроценилашшфованш азолов и ал-кильных гомологов ферроцена в двухфазной системе.

2. Синтезированы моноферроценилалкидззолы, бис(ферроценилал-кил)азолиевые соли, ди-, три- и пслкферроценшшкапы. Получено 47 новых соединений.

3. Мэтодзьм ИК-, *Н ШГ-епеетрсскошш м нзсс-спогстрокетрзш нзу-чено строение синтезкроЕгЕшл: соедапений.

4. &£?тод ©<- ферроценилалкклирования пржэнен для получения ■ Рс-алкяльных производных некоторых ззэтсодер.гащах биологически активных соединений (^-аинзокислояы, г-дезокеицетидкн, циклафэсфан, фторурацил, уротропин).

5. ОснарулеЕа противоопухолевая активность феррсцекклаитлззо-лов и бис( ферроцекилал^ыО азолхеянх солей в экспериментах на животных (в сочетании с низкой токсичность») соединений).

6. Исследовано противоопухолевое действие некоторых ферроцени-лалкилазолов на опухоли челочекз, трансплантированные жи-воткым. По отношению к трансплантатам рака легких человека показана активность на уровне алкилирущих цитостатикоЕ.

Основкые результаты диссертации изложены в следуЩЕ работах:

1. ЕС. Кочеткова, а И. Боев, Л. Е. Попова, Е Н. Бабин, «А-Оерроценилалкилпровгние аниона Сэнготриазола, Ивв. АН СССР, сер. пш. (1986)1397

2. а С. Еочетковг, 2. К Боев, ЛЕШ попа, а а Бабин, Р. Б. Штгри-кова, Е ¡1 Еодареюсо, Способ получениа^-фэрроценилалкилышх солей азолоз, Авт. свид. СССР N 1320212, 25 сентября 1935 г.

3. Е С. Кочеткова, В. И. Боев, JL В. Попова, П. L Белоусов, P.RJ&-терикова, а Е Бабин, «с- Ферроценилалкидирование азолов, Тезисы 71 Европейской кокф. но метаиоорг. химии, Рига, 1985 г., с. 86

4. N. S. Kochetkova, L V. Popova, R. М. Salimov, Yu.A. Pelousov Y. I.Boev, R. B. filterikova, V. M.Babin, Ferrocene Derivatives

- in Synthesis of Substituted Nitrogen Heterocycles, Vf IUPA0 International Conference on Organic Synthesis,USSR Moscow, 1986, p. 204

5. a E Бабин, E А. Белоусов, ааГуменпк, Р.Н.Салиыов, X а Попова, а И. Боев,P. RМатерякова, Азолы а реакциях с металле-органическими соединениями переходных металлов, Тезисы IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, Вэвосибярск, 1987 г., с. 71

6. a R Прохоров, а Г. Сырквн, Е R Дзбрякова, P. R Цатерикова, Л. Н Попова, В. Е Бабин, Л Г. Кирьянов, О.Е Суворова, 1L А. 7л-церноз, Т. ЕСорокина, А. Е Сыроваткин, Каталитически-активные яелезнш покрытия и "усы", получении? разлояешгэм в газовой фазе некоторых фэрроценовых соединений, Тезисы V Всесоюзного совещания "Тфицекенпе кэталлоорганичсскнх соединений для получения неорганических покрытий и материалов", г.Горький, 1087 г., с. 38 ■

-227. Л EБалабанова, XЕ Попова, Р.Е. Уатэрикоза, ЕЕ Бабин, Г. А. Швехгеймер, Спектральные характеристики комплексов с переносом гаряда на основе прокзводкых ферроцена, содержащих бекзотриазолилметильные. фрагменты, Тезисы 1.V Всесоюзной конференции по меташзорганической хшии, Казань, 1388 г. т.З, с. 50

8. Л. Е Попона, В.ЕРабин,Р. Б. Иатерикова, ЕИ.Воез, Способ получения 1,1-дзферроценклатаЕа к его гомологов, Авт. свид СССР Н 1643552, 16 декабря 1388 г.

9. ЕР.Сыркин, ЛЕПопова, И.ЕДрбряхпьа, Ё'Е Црохоров, ЕЕ. Бабин, П. А. Белоусов, Ц. А. йшернов, А. И. Сыроваткин, Еихензд-ные' кристаллы и жлезные покриия, погучаехще кг паров некоторых соединений ферроцена, №.тэрхаш 1 Украинской Республиканской конференции "ГагоСтгнос; пс-дучопие нэзыд фу'ШЩИО БОЛЬНЫХ ьатгфчалов и ШйБОХ", Ухг&род, 1989 г. вып. х, с. 25

10. L. V. Popova, V. >!. Bab in, FL В. ifeterlicova, V. I. Pcsv, A.E. Snegireva, N. К Borodina, Б. \L Shaposhnikova, 0.5. Bychsnko,

' Synthesis of Ant i tun.or C^n^ounds in trie Ferrooenylal.4ylation Reaction of Kitroftsn Eases, V IUPAC Syzpcsiuii on OrgarcAktallic Chsmistry,. Italy, Florence, - 1989, p. 28

11. jI E Полова, R E ёйи;, P. Б. Штериюва, К. И, -Вдавогр^эва, {йррогрншшишароззк» ^га?г£юрг?£дгскяз: ■ создеп&нйй, Тезисы V ВсесомЕой ¡сощооранции по ктаг ьшорга^юской хк-иш, Рига. 1991 г., с. 2S8

12. EK-Eoes, Е it Бетавкоурт, JL В. Попова, ЕЕБзбин,

ы. -Сзрроценилалкылпровгние шлищунгадаональнш ' нуклесфллъ-соедкнегай, КОХ, 61(1991)1651

13. Е. А. Чернышв, В. Г. Сыркин, JL В. Попова, Особенности процессов и химизм термической диссоциации ферроцена и его производят, Материалы VI Всесоюзного совещания "Применение металлоорганических соединений для получения неорганических покрытий и материалов", Нижний Новгород, 1991 г., с. 54

14. Л. R Попова, К Б. йэрозова, А. И. Ильина, В.&.Бабин, К. Г. Щитков, Е С. й?красов, ЕЛ Борисов, И. Г. Русаков, А. В. Снегире-ва,В.И.Еоэв, Н. С. Сергеева, О. К. Скотникова, Н. П. Бородина, Г. U. Пйпишикоза, Трикодиды алкилза1ещеннызс катионов феррл-цяеия, обладание протизсопухолавсй активностью, - положит, решение по заявке N 5017279/14 от 30 марта 1992 г.

15. LY.Fopova, V. N. Babin, Yu. A. Belousov, Yu. S. Nekrasov, А. Е. Snegireva, N. P. Boredina, G. M. Shaposhnikova, 0. B. Bychsnco, P. M. Raevskii, N. B. Ifciosova, A. I. Ilyina, K. a Shittov, Antitumor Effslcts of Binuclear Ferrocene Derivatives, Appl. Organonet. Chen., 1993, v. 7, p. 85

Таблица, 3. Спектроскопические характеристики некоторых моноферроценилалкилазолов

Соединение Ц> по тас>л.2) З-МеЗЬ-пН | -СН^с (ЗР4) ~ ! { 2- (СРдОСНР) ВЬТТСН^РС ВТг-СН^Рс

(6) | (9) ! (75)

ИК (в табл. КВг) | -

(см"1)

Рс-Л1к 3022,1418,1100,1002, 824 ¡3108,3007,1438,1110, 1018,826 3093,2995,1458,1104, 1002,615 '

Лг 1620,1520,1460 }1540,1479 1337,1240,1218 •

другие колзбания 1007-1070 [1240,1191 1162

ГН ЯМР (£, ррт) (ОТд^СО (ср3)2со

сн3 3.22(5, ЗН) { 1 -

С5И5 • 4.20-4.61(т, 9Н) ! 1 4.24(5, 5Н)

с5н4 1 1 4.1.7(5, 2Н) ,4.43(5 ,2Н)

СНт 5.68(5, 2Н) 5.72(5,2К)

к, другие г.ротолы 7.61-8.18(т, 4Н) 8.45(ушир.5, 1Н) 7.33-8.00(гп, 4Н)

Масс-спектр !

(интенсивность 1

пиков), ш/ е 1

мМм-и2)+, - | 432(87%), 404, 317(100$), 289

(м-лг)+ м-+ 1 193(73$) ! 199, 158.5

м