Синтез и свойства ферроценилалкилазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА

На правах рукописи

СИМЕНЕЛ АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ФЕРРОЦЕНИЛАЛКИЛАЗОЛОВ

Специальности

02.00.03 — Органическая химия

02.00.08 — Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2004 г.

Работа выполнена в Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

Научные руководители:

доктор химических наук

Л.В. Снегур

доктор химических наук, профессор Ю.С. Некрасов

Официальные оппоненты:

доктор химических наук К.А. Кочетков

кандидат химических наук М.Д. Решетова

Ведущая организация: Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева Российской академии наук

Защита состоится 22 июня 2004 г в 12 часов на заседании диссертационного совета К 002.250.01 в Институте элементоорганических соединений им. А.Н Несмеянова РАН по адресу: 119991, Москва, ГСП-1, В-334, ул Вавилова, 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН

Автореферат разослан 22 мая 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К 002.250.01 кандидат химических наук

Н П. Авакян

2(6 ££8д

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Реакция ферроценилалкилирования в различных вариантах широко используется для синтеза разнообразных ферроценсодержащих соединений, в том числе ферроценилалкилазолов, обладающих выраженным противоопухолевым эффектом в сочетании с низкой токсичностью. Логика развития этих исследований, а также современные требования фармакологического комитета России, согласно которым для лекарственных препаратов, существующих в двух энантиомер-ных формах, должны быть предоставлены результаты по биологической активности каждой из них, ставят задачу по разработке методов разделения энантиомеров ферро-ценил(алкил)азолов и их энантиоселекшвного синтеза.

Цель работы. Разработка препаративных методов синтеза ферроценилалкиль-ных производных азотсодержащих гетероциклов в энантиомерно обогащенной форме, исследование их строения, физико-химических свойств и биологической активности, а также поиск оптимальных методов определения энантиомерного избытка полученных соединений.

Научная новизна. Предложен новый вариант реакции ферроценилалкилирования сильноосновных гетероциклов в нейтральных средах, с помощью которого осуществлен синтез более 20 новых ферроценил(алкил)азолов. Получен ряд ферроце-новых соединений в энантиомерно обогащенной форме. Разработаны методики определения энантиомерного избытка синтезированных соединений с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В экспериментах на животных обнаружены различия в противоопухолевой активности двух энантиомеров ферроценил(этил)бензотриазола.

Практическая ценность. Разработан простой препаративный метод синтеза ферроценовых производных имидазолов. Предложены способы синтеза ферроце-нил(алкил)азолов с высоким энантиомерным избытком как в условиях межфазного катализа, так и в гомогенных средах. Найдены оптимальные условия аналитического разделения рацемических смесей ферроценилкарбинолов и ферроценил(алкил)азолов. Показана принципиальная возможность создания на основе ферроценил(алкил)азолов эффективных низкотоксичных противоопухолевых препаратов.

РОС н

В!»

"А.ПЬНАЯ ' КА

»«{оРК

Апробация работы. Отдельные части работы были представлены и обсуждены на конференциях-аттестациях «Веснянка» ИНЭОС РАН (2001, 2002, 2003 г.г). молодежном конкурсе научных работ ИНЭОС РАН (2000 г.), Второй региональной научной конференции по органической химии, Липецк (2000 г.), Mark VoFpin Memorial International Symposium "Modern Trends in Organometallic and Catalytic Chemistry", Moscow (2003 г.), Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия упадок или возрождение?», Москва-Углич (2003 г), Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы», Москва (2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах и пять тезисов докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страницах и состоит из введения, 3-х глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 175 наименований, и приложения.

Во введении изложено современное состояние исследований по изучаемым проблемам. В первой главе ("Литературный обзор") рассмотрены методы синтеза оптически активных производных ферроцена, особенности механизма нуклеофильного замещения в ферроценовом ряду, реакции а-ферроценилалкилирования. Во второй главе обсуждены экспериментальные результаты по синтезу, исследованию строения и энантиомерной чистоты ферроценовых соединений. Третья глава ("Экспериментальная часть") содержит описание экспериментального материала, а именно- методы синтеза исходных соединений и ферроценил(алкил)азолов, данные физико-химических методов, подтверждающие строение полученных соединений, способы разделения рацемических смесей на энантиомеры и определения энантиомерного избытка с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Синтез ферроценилалкильных производных имидазолов

Прямой синтез ферроценилалкильных производных имидазолов в условиях кислотного катализа осложнен из-за высокой основности имидазола и его алкильных производных. Поэтому ранее были получены только производные бензимидазола, содержащие электроноакцепторные группы (N02, СР3, СНО и др.). Взаимодействие иодметилата ДЛ'-диметиламинометилферроцена с имидазолом или бензимидазолом приводит к смеси моно- и бмс-ферроценилметильных производных имидазолов с низкими выходами (30 и 15% соответственно).

Нами разработан новый эффективный метод введения ферроценилалкильной группы в молекулу имидазола, основанный на взаимодействии ферроценилкарбитю-лов 1 с Л^-карбонилдиимидазолом (СБ!).

Этим способом были получены различные ферроценил(алкил)имидазолы с высокими выходами (78-89%).

Рис. 1. Молекулярная структура ферроценил(метил)имидазола Некоторые длины связей (А) и валентные углы(°). С(1)-С(б) = 1.500(4), C(6)-N(l) = 1.474(4), N(1>C(7) = 1.367(4), N(l)-€(9)= 1 357(4); C(l)-C(6)-N(l) = 111 0(2), C(7)-N(l)-C(9) = 106 7(3), C(6)-N(l)-C(7) = 1263(3), C(6)-N(l)-C(9) = 126.6(3).

Использование широкого круга ферроценовых спиртов позволило установить некоторые закономерности протекания этой реакции и предложить схему процесса, включающего промежуточную стадию образования карбамата 3.

ОН

CDI

Fe

OH2OI2

0я!

Fe

о

VN

-Hlm

ö'M

Fe

VN

Hlm

R

O^l

Fe

VN

Карбаматная группа ImC(0)0 в а-положении к ферроценильного фрагмента является лабильной и легко элиминируется. Нуклеофильная атака выделившимся на первой стадии имидазолом приводит к продуктам реакции — ферроце-нил(алкил)имидазолам 2. Для подтверждения предположения о промежуточном образовании карбаматов, были получены производные 5а и 5Ь при взаимодействии CDI с со-ферроценилкарбинолами (2-ферроценилэтанолом 4а и 4-ферроценилбутанолом 4Ь), строение которых было подтверждено данными ИК-спектроскопии (полосы поглощения при 1760-1770 см"1 (С=0)) и масс-спектрометрии (m/z (I, %): 324 (80) [М]+ и 352 (100) [М]+ соответственно).

CDI

о

А

Fe

Fe

СН2С12

а п =2 , .

4а,Ь Ьп=4 5а,Ь

Таким образом, промежуточные соединения 3 действительно могут являться ин-термедиатами в этой реакции. Если в исходном карбиноле 6 есть вторая нуклеофильная группа в со-положении (ОН, ЫН2 и др), то происходит внутримолекулярное нук-

леофильное замещение с образованием, в частности, 2-ферроценилтетрагидрофураиа 7.

ОН

бг^1

ОН

CDI

Fe

Fe

О

CH2CI2

о

6

7

Реакции ферроценилкарбинолов с другими имидазолидами неорганических кислот — сернистой (тионилдиимидазол (101)), серной (сульфурилдиимидазол (8В1)) и фосфорной (триимидззолфосфороксид (РТ1)) также приводят к ферроце-нил( алкил)имидазол ам.

Рис. 2. Молекулярная структура ферроценил(бензил)имидазола. Некоторые длины связей (А) и углы С) С(1)-С(6) = 1.499(5), 0(6)- N(1) - 1.487(4), С(6)-С(10) - 1 521(5), N(l)-C(7) = ] 356(5), N(l)-C(9) = 1 360(5); C(l)-C(6)-N(l)= 108 5(3), C(1)-C(6)-C(I0) = 115 8(3), N(l)-C(6)-C(10) =109 6(3), C(7>N(1)-C(9) = 105.7(3), C(6)-N(l)-C(7) = 124.8(3), C(6)-N(l)-C(9) = 129 1(3).

При этом наиболее высокие выходы (Таблица 1) были в реакциях карбинолов с CDI и TDI, что, вероятно, обусловлено образованием в этом случае в качестве сопродуктов газообразных СОг и SO2, тогда как при реакции с SDI и PTI выделяются серная и фосфорная кислоты, которые могут протонировать имидазол и/или окислять ферроце-новый фрагмент до солей феррициния.

N121

Таблица 1 Выходы ферроценил(алкия)имидазолов в реакциях с имидазолидами неорганических кислот

111 1^2 Выход, %

СШ ТШ 8Б1 РТ1

н н 80 75 52 56

н Ме 85 86 48 43

н К 81 87 44 46

н и-Рг 78 83 * —

н РЬ 82 80 50 53

Ме Ме 80 84 — —

Для дальнейших исследований были выбраны имидазолиды сернистой кислоты, так как синтез их прост и не требует применения фосгена, как в случае с имидазолидами угольной кислоты, а выходы ферроценил(алкил)имидазолов высокие При взаимодействии тионилхлорида с различными имидазолами были получены соответствующие диимидазолиды, которые затем введены в реакцию ферроцагилалкилиро-вания (Таблица 2) Эта реакция, как оказалось, является наиболее приемлемым методом синтеза ферроценил(алкил)имидазолов (относительная простота получения, высокие выходы, ненадобность использования токсичных веществ для синтеза исходных соединений (СОС12), простота выделения). Этим способом было получено более 20 новых соединений, относящихся к классу ферроценил(алкил)имидазолов

О

Таблица 2 Выходы ферроценил(алкил)имидазолов в реакциях _ с имидазолидами сернистой кислоты_

я. Кг Имидазольный заместитель в продуктах реакции

,—N 1 г—N ( Усн3 N 1 СО 1

н Н 75 84 85 69

н Ме 86 89 82 75

' - Здесь и далее прочерк означает, что эксперимент не проводился

6

н Ег 87 87 85 73

н п-Рг 83 — 87 —

н РЬ 80 78 75 69

Ме Ме 84 80 76 —

Взаимодействие ферроценилкарбинолов с нуклеиновыми основаниями

н их производными

С целью синтеза биологически активных ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований разработан простой и удобный метод введения ферроцени-лалкильной группы в эти гетероциклы. Соответствующее нуклеиновое основание (I ммоль) растворяли при нагревании в 20 мл диметилсульфоксида, добавляли 1 ммоль ферроценового спирта и нагревали при 100°С в течение двух часов. Продукты выделяли колоночной хроматографией. Таким способом были получены ферроценилал-кильные производные аденина, тимина, цитозина и 5-иодцитозина с выходами 56— 70%. Предложенная методика, благодаря высоким выходам, выгодно дополняет и расширяет известный арсенал методов ферроценилалкилирования нуклеиновых оснований, таких как взаимодействие ферроценилкарбинолов с натриевыми солями нуклеиновых оснований или взаимодействие ферроценил(этил)бензотриазола с аденином в метаноле в присутствии ледяной уксусной кислоты.

ОН

Хм омво О^ф

Ре + I I ч>--— Ре >==(

о ~ й ш" ^ о О-™*

^=14, СН3, С2Н5, РИ Таблица 3. Выходы ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований

Соединение Т.пл., "С Выход, %

9ЛГ-РсСН2Ас1е 242-243 (Т.пл."1" 242-244°С) 70

9Лг-РсСН(СНэ)А<1е 194-195 (Т.пл.л,гг 194-196°С) 65

9ЛГ-РсСН(С2Н5)А<1е Масло 72

9Л'-РсСН(РЬ)Ас1с 110-112 78

1ЛГ-РсСН2ТЪу 215(Тплмт215°С) 60

Ш-РсСН(СН3)ТЬу 192 55

1^РсСН(С2Н5)ТЬу Масло 59

Ш-РсСН(РЬ)ТЬу 180 57

Ш-РсСН2-5-1-Су1 220 73

Ш-РсСН(СН2)Су1 207 82

Ш-РсСН(С2Н5)-5-1-Суг 186 76

1 Д'-РсСН(РЬ)-5 -1-Суг 190 80

Ас1еН - аденин, ТЬуН - тимин, СуШ - цитозин

В данных условиях легко осуществляется ферроценилалкилирование аденина, тимина и цигозина, тогда как при реакции с гуанином продукты образуются в следовых количествах, что, по-видимому, связано с его малой растворимостью в ДМСО При взаимодействии ферроценилкарбинолов с аденозином происходит разрыв глико-зидной связи N-0 и образование в качестве продуктов только 9И-ферроценилалкиладенинов.

Синтез оптически активных ферроценил(этил)азолов

В качестве исходного реагента использовали 1 -(■$)-(+)-ферроценилэтанол, синтезированный по следующей схеме:

о ОН ОАс

а (Сгн5)20 А Ру -а

М(СН3)2 он

^Лснз 1 снз. Су сн

о и /">/ тис ' Яе

1 н|д<сн3)2 " " 1 ' " "

2. Разделение ,£§. 2НгО/ТНР

N. /У-Диметилэтилферроцен был разделен на энантиомеры кристаллизацией с ¿-винной кислотой. В полученном ферроценилэтаноле энантиомерный избыток (ее) по данным ВЭЖХ и поляриметрии составил 97%.

02А

Рис.З Структура гидрата (+) тартрата 5(-)-Л/;Лг-диметилферроценил7тиламина Некоторые длины связей (А) и углы(°): С(10)-С(Н) = 1.510(6), C(ll)-N(l) = 1.532(5), С(11>С(12)=- 1 520(6), С(10)-C(ll)-N(l)= 111.2(4), С(10)-С(11)-С(12) = 114 5(4), C(12)-C(ll)-N(l) =109 0(4)

Для синтеза оптически активных ферроценил(алкил)азолов использовали два подхода: 1) ферроценилалкилирование азотсодержащих гетероциклов, рКг соответствующих кислот которых меньше 6 (бензотриазолы, пиразолы, индазолы), осуществлялось ферроценилэтанолом в водно-органической среде в присутствии борфтористоводородной кислоты при комнатной температуре; 2) фер-роценилэтильные производные азолов с более высокой основностью получали по реакции ферроценилэтанола с CDI и его тионильными аналогами.

При кислотном катализе (как гомогенном, так и гетерогенном) из ферроценилкарбинолов образуются устойчивые а-ферроценилкарбокатионы, которые, как это следует из литературных данных, быстро взаимодействуют с нуклеофилами. В традиционных условиях проведения этой реакции в ледяной или разбавленной уксусной кислоте при высоких температурах наряду с образованием карбениевых ионов происходит также протонирование нуклеофилов и окисление как исходных, так и конечных ферроценовых продуктов до феррициниевых, что резко ограничивает набор субстратов, снижает выходы целевых продуктов и осложняет их очистку. Устранить эти трудности удается путем проведения реакции в двухфазной водно-органической системе, когда ферроценовые компоненты находятся в органической, а борфтористоводородная кислота - в водной фазах. В этих условиях карбениевый реакционный центр эффективно взаимодействует с соответствующим

эффективно взаимодействует с соответствующим нуклеофильным реагентом и практически исключается возможность протекания других побочных превращений (перегруппировка, димеризация, полимеризация, образование простых эфиров и т.п.), поэтому реакция протекает быстро, за 5-10 минут, при комнатной температуре и с высокими, часто количественными выходами.

Взаимодействие 1-(5)-ферроценилэтанола с азолами в двухфазной среде СН2С1ГН20 в присутствии HBF4 приводит к оптически активным ферроце-нил(этил)азолам с энантиомерным избытком более 90%. Конформационная стабильность промежуточно образующихся а-ферроценилкарбокатионов позволяет отнести полученные ферроценил(этил)азолы к соединениям с (^-конфигурацией. В частности, для продукта ферроценилалкилирования 3,5-диметилпиразола 5'-(+)-1-ферроценилэтанолом методом РСА была установлена структура и абсолютная конфигурация 5-(+)-а-(3,5-диметилпиразолил)этилферроцена (см. раздел, посвященный РСА). Некоторое снижение энантиомерного избытка в продуктах реакции при гетеро-фазном катализе по сравнению с исходным карбинолом связано, вероятно, с тем. что образующийся карбокатион слабо стабилизирован в неполярной фазе молекулами растворителя и имеет меньший энергетический барьер вращения вокруг С-С связи.

Стереохимические эффекты реакций I-(5)-ферроценилэтанола с CDI или его тионильным аналогом существенно различны; если в первом случае энантиомерный избыток составляет всего 18%, то в реакции с TDI он достигает 94% Такое различие в оптических выходах можно объяснить двумя причинами. Одна из них заключается в том, что при реакции с карбонилдиимидазолом в переходном состоянии имеется только один асимметрический центр (у а-углеродного атома, см. Схему на стр 4), тогда как при реакции с TDI переходное состояние диастереомерно из-за неподеленной электронной пары серы, вследствие чего происходит преимущественное образование одного энантиомера. Другим объяснением может служить различие в механизмах реакции, если реакция с TDI осуществляется по механизму S, то при реакции с CDI могут реализовываться два механизма - S,v; и S,v2, что приводит к значительной рацемизации продукта. Так как оптические выходы выше в случае использования тионилдиимидазола, он и был выбран для синтеза других оптически активных ферро-

ценилэтильных производных имидазолов, исходя из 1-(5)-ферроценилэтанола (Таблица 4).

Таблица 4. Энантиомерный избыток ферроценилэтилазолов

Соединение Энантиомерный избыток", ее % [а]2°о Концентрация

ОН 0Ан3 Ре О 97 +30,75 0,6 (метанол)

СН3 Ре О 95 +16,5 0,7 (бензол)

?Н3 СН3 О СНз 92 +78,75 0,4 (бензол)

СН3 о и 95 +28,0 0,6 (бензол)

СНз 91 +10,0 0,3 (бензол)

)-( / \ о

" Определено методом ВЭЖХ

СН3 о ^ 90 +14,0 0,3 (бензол)

СН3 ОНО» Ре О 94 (получен взаимодействием с ТОГ) +18,0 0,35 (бензол)

СНз О^С" Яе ^ О 18 (получен взаимодействием с СИГ) +3,4 0,36 (бензол)

СНз о^сг о и 93 +60,1 0,56 (бензол)

Таким образом было показано, что взаимодействие 1-(5)-ферроценилэтанола с азолами в водно-органической среде является удобным методом синтеза оптически активных ферроценил(этил)азолов. Для синтеза ферроценилэтильных производных имидазолов предпочтительным методом является реакция 1-(5)-ферроценилэтанола с гионилдиимидазолами.

Свойства ферроценил(алкил)азолов

Моноферроценилалкилазолы РсСН(Я)Аг представляют собой в основном кристаллические, окрашенные в желто-оранжевый цвет соединения, растворимые в углеводородах, эфире, ацетоне, устойчивы при хранении на воздухе.

В масс-спектрах всех изученных соединений присутствуют интенсивные пики молекулярных ионов, которые распадаются по нескольким направлениям. Общими из

них, характерными для всех производных ферроцена, является процесс простого разрыва связей металл-лиганд с отщеплением замещенного и незамещенного циклопен-тадиенильных лигандов вплоть до образования катиона свободного железа Характерная особенность фрагментации всех ферроценил(алкил)азолов под действием электронного удара (70 эВ) заключается в протекании перегруппировки с миграцией гетероциклического фрагмента к атому железа, в результате чего образуются ионы, содержащие связь металл - азол.

ИК-спекгры ферроценил(алкил)азолов содержат набор полос поглощения, характерных как для ферроценового фрагмента, так и для гетероциклов. В 'Н ЯМР спектрах присутствуют сигналы незамещенного циклопентадиенильного кольца (синглет в области 3.95-4.05 м.д.), мультиплетов а- и (5-протонов замещенного ферроценового кольца (4.10-4.30 м.д.), сигналы протонов алкильных групп и протонов гетероциклов.

При термическом воздействии (80°С, бензол) а-(2-индазолил)этилферроцен легко изомеризуется в а-(1-индазолил)производное, в качестве побочного продукта образуется винилферроцен, выходы 75 и 5% соответственно.

СН3 СН3

Ре «^А сн Ре }=( II

о ^ о О о

Исследование стереохимии этой реакции на примере 5-(+)-а-(2-индазолил)этилферроцена (ее 90%) с использованием метода ВЭЖХ показало, что образовавшийся продукт - а-(1-индазолил)этилферроцен имеет конфигурацию исходного реагента, т.е. термическая перегруппировка протекает без рацемизации, с сохранением энантаомерного избытка (ее 90%) и без обращения конфигурации. Следовательно, это превращение можно отнести к 1.2-сигматропным перегруппировкам

Разделение энантиомеров и определение энантиомерного избытка методом

ВЭЖХ

С целью анализа энантиомерной чистоты полученных соединений совместно с лабораторией стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН (проф. В.А. Даван-ков, с.н.с М.М. Ильин) были разработаны методики аналитического разделения энан-тиомеров и определения энантиомерного избытка методом ВЭЖХ. В качестве сорбентов был использован силикагель, модифицированный циклодекстринами ф- и у-СЭ) и их производными (Сус1оЬопс1 I 2000); 4-(3,5-динитробенза-мидо)тетрагидрофенантреном ((Л,Л)-^е1к-01); целлюлозой, модифицированной карбамидом (СЫга1се1 ОБ). В таблице 6 приведены результаты анализа рацемических смесей ряда полученных соединений.

Таблица 6. Разделение на энантиомеры ферроценилкарбинолов

Соединение Хиральная стационарная фаза к',,к'2 а Элюент

ОН 0Лнз Ре О (й,Л)-\М1е1к-01 7.06/7.93 1.12 СбН,4/г-РгОН 99/1

ОН О у-Сускхкхйпга 8.96/9.43 1 05 СбН,4Л-РгОН 9/1

Очон ре ) Си СЫга1се1 ОБ 5 90/6.45 1.09 С6Н,4/)-РЮН 9/1

СНз Яе О СЫга1се1 СЮ 7.46/11.52 1.54 С6Н14/г-РЮН 99/1

ÇH3 о u Chiialcel OD 7.08/9.59 1.35 C6Hl4/i-PrOH 100/4

?Нз СН3 О СНз Chiralcel OD 3.16/3.64 1.15 C6H14/i-PrOH 99/1

СН3 û-V» Fe ^^ О Chiralcel OD ß-CD Cyclobond I 2000 9.09/10.37 4.01/4.75 3 58/3 83 1.14 1.18 1.07 C6H,(/i-PrOH 100/4 MeOH/H20 70/30 МеОН/НгО 70/30

С2Н5 û^e» Fe ^ О Chiralcel OD 5.44/7.47 1.37 СбН,4/г-РгОН 100/4

Ph Fe ^ О Chiralcel OD ß-CD 9.09/10.37 4 58/5.03 1.18 1 09 С6Н,4/г-РгОН 100/4 Et3N/Me0H/H20/Ac0H 0.4/70/25/0.1

СНз сн3 Fe ^^ О Chiralcel OD 11.07/13.33 1 20 C6Hi4/i-Pr0H 100/4

?2Н5 СН3 ОМ Fe О Chiralcel OD 2 32/9.66 1.16 C6Hu/'-PrOH 100/4

Г /сн> Fe ^ О Chiralcel OD 7 01/7.67 1.09 c6Hl4/;-PrOH 100/4

СН3 O^ô о u Chiralcel OD 8.18/9.17 1.12 СбН14/г-РгОН 100/4

С2Н5 О^Сг О ^ Chiralcel OD 7.74/11 10 1.43 С6Н14/г-РгОН 100/4

С3Н7 О 0 Chiralcel OD 5 71/7 948 1.39 СбНи/í-PrOH 100/4

Ph О u Chiralcel OD 10.05/13 27 1.22 СбН14/г-РгОН 100/4

ÇH3 О ^ Chiralcel OD 7.46/11.52 1.54 СбН14/г-РгОН 99/1

СН3 ОМ СЫга1се1 ОБ 7 08/9 59 1.35 С6Н14/1-РЮН

100/4

ре / \ о и

Хиральное распознавание на колонках с циклодекстринами состоит в образовании комплекса включения между полостью циклодекстринов и молекулами ферроце-нового соединения (Д. Армстронг, 1985) Большинство соединений было разделено на колонках с привитой модифицированной карбаматами целлюлозой Механизм хи-рального распознавания состоит, по-видимому, в образовании стереоспецифичесютх водородных связей между гетероатомами и атомами водорода карбаматных групп. В пользу этого предположения говорит тот факт, что при введении в молекулу гетеро-цикла электроноакцепторных групп (СР3, СООН) и как следствие, уменьшении электронной плотности на гетероатомах не удается достичь полного разделения в условиях как нормально, так и обращеннофазового разделения. Однако это не помешало определить энантиомерный избыток методом ВЭЖХ большинства полученных соединений. На рисунке представлены хроматограммы разделения на энантиомеры 2А'-ферроценилэтилиндазола (д-рацемическая смесь, ¿-энантиомерно обогащенный продукт).

(а) рацемическая смесь , (¿>) энантиомерно обогащенный продукт

Рентгеноструктурное исследование производных ферроцена

Строение четырех полученных соединений (двух в оптически активной форме) было установлено методом РСА в лаборатории рентгеноструктурных исследований ИНЭОС РАН к.х.н. З.А. Стариковой. На рисунках 1, 2, 3 и 5 показаны молекулярные структуры ферроценил(алкил)азолов и (+)-тартрата £-(-)-

диметиламиноэтилферроцена. В таблице 7 представлены основные кристаллографические данные для изученных соединений.

Во всех структурах ферроценил(алкил)азолов циклопентадиенильные кольца ферроценового фрагмента почти параллельны друг другу (межпланарные углы между ними не превышают 0 94°). Атом железа расположен между Ср-кольцами, как правило, ближе к замещенному кольцу. Длина связи Ре-С находится в интервале 2,002-^2,220 А. Угол между замещенным циклопентадиенильным кольцом и гетеро-циклами С(1)-С(6)-Ы(1) равен соответственно 111.0(2)°, 108.5(3)° и 109.8(4)° (для ферроценил(метил)имидазола, ферроценил(бензил)имидазола и 5'-(+)-фер-роценил(этил)диметилпиразола). Такая конформация наиболее оптимальна, поскольку противоположная привела бы к стерическому отталкиванию ферроценильного и гетероциклического фрагментов.

Рис. 5. Структура £(+)-диметилпиразолилэтилферроцена. Некоторые длины связей (А) и углы(°)-С(10)-С(11)= 1 510(7), С(11)-Ы(1) = 1.472(6), С( 11 )-С(12) = 1.526(8), С(10)-С(11)-Ы(1) = 109.8(4), С(10>С(11)-С(12)= 113.5(4), С(12>С(11>Ы(1) =109.9(4).

Таблица 7. Кристаллографические данные для исследованных соединений

Соединение РИ Ре О ^ 1/2 Н20 СН3 Олег ^ Ц+)С4НвОв Н20 /СНз "и ГУ с- ^ А СН3

Формула СаоН^еИг С,4Н„РеК20ь.5 С,8Н27РеК07 С,7Н20РеК2

Молекулярный вес 342.21 275.13 425.26 308.20

Цвет и вид Светло-желтые Оранжевые Желтые пластины Оранжевые

кристаллов пластины призмы призмы

Размер 0.5x0.4x0.2 0.5x0.4x0.25 0.3x0.45x0.5 0.6x0.4x0.3

кристаллов, мм

Кристаллическая Моноклинная Тетрагональная Моноклинная Орторомбическая

упаковка

Пространственная Р2]/с Р432,2 Р2(1) Р2(1)2(1)2(1)

группа

Параметры ячейки:

а, А 10.188(3) 8.9107(8) 7.3665(13) 7.9670(16)

Ь, А 10.917(3) 8.9107(8) 10.3622(17) 8.9670(18)

с, А 14.489(4) 30.742(4) 12.492(2) 21.291(4)

Мее 94.93(2) 90 91.162(4) 90

V, А 1605.5(8) 2440.9(4) 953.4(3) 1521.0(5)

г 4 8 2 4

Орасч., г см"3 1.416 1.497 1.481 1.346

Дифрактометр 81ешеп8 РЗ/РС Вгикег 8МАЯТ Вгикег вМААТ Вгикег вМАЯТ

Т,К 293 140 120 293

Связь между гетероциклом и ферроценом реализуется посредством триады атомов Ы(гетероцикл)-С(мостик)-С(ферроцен). Длина связи N-C (А) равна 1.474(4), 1.487(4) и 1.472(6); C-C„î0— 1.500(4), 1.499(5) и 1.510(7).

Биологическая активность ферроценил(этил)бензотриазола

Биологические испытания ферроценил(алкил)азолов на противоопухолевую активность были проведены в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена (д.б.н., проф. Н.С. Сергеева).

Противоопухолевые свойства энантиомеров ферроценил(этил)бензотриазола изучались в экспериментах in vivo (на мышах-самках линии BDFb вес 20 г). Экспериментальными моделями служили солидные опухоли — перевиваемая подкожно карцинома 755 (Са755) и карцинома легких Льюис (LLC), перевиваемая внутримышечно. Критерием эффективности терапии являлись торможение роста опухоли (ТРО) (Таблица 8) и средняя продолжительность жизни животных (СПЖ). Все исследования проведены на 28 группах животных (5-9 животных в группе), включая контрольные группы (животным вводился физраствор) и группы положительного контроля, в которых животным вводился в терапевтической дозе (8,00 мг/кг) используемый в клинической практике препарат цисплатин. Препараты вводились внутрибрюшинно через 48 час после перевивки опухоли ежедневно 4-х кратно в дозах 0,25 мг/кг, 1,00 мг/кг, 2,00 мг/кг и 4,00 мг/кг в виде водных растворов с 2%-ным содержанием этанола. В таблице 8 приведены результаты испытаний двух энантиомеров 1-(ферроценилэтил)бензотриазола (R и 5) и рацемической смеси в сравнении с положительным контролем (цисплатин) на моделях Са 755 и LLC.

Полученные результаты свидетельствуют о выраженной, сравнимой с используемым в клинической практике препаратом цисплатином, противоопухолевой активности фероценилалкилазолов при более чем на порядок низкой токсичности.

Таблица 8. Торможение опухолей карциномы 755 (доза 0 25 мг/кг) и карциномы легких Льюис (доза 4 00 мг/кг) на 12 день после введения препаратов (введение препаратов 4-кратное ежедневное внутримышечное) Доза цисплатина - 8мг/кг

LDJO Са755 LLC

Соединение мг/кг ТРО ТРО СПЖ

(5>FcCH(CH3)BTr — 61.8 68.1 10.8

(fi)-FcCH(CH3)BTr — 10.5 69.9 18.7

(Д S)-FcCH(CH3)BTr 630 46.0 74 7 <: 1%

Цисплатин 18 69 7 65.3 17.1

Кроме того, противоопухолевый эффект существенно различается для энантиомеров, что отчетливо проявляется в зависимости ингибирования роста опухоли Са755 от дозы препарата.

доза, мг/кг

В малых дозах (от 5 до 20 мг/кг) энантиомеры имеют одинаковую активность, тогда как при увеличении дозы до 90 мг/кг активность одного из энатиомеров в ~ 6 раз выше.

Таким образом, результаты биологических испытаний свидетельствуют о принципиальной возможности создания на основе ферроценилалкилазолов низкотоксичных противоопухолевых препаратов.

выводы

1. Выявлены основные закономерности взаимодействия ряда ферроценилкарби-нолов с азолами и нуклеиновыми основаниями. Предложен новый стереоселек-тивный вариант реакции а-ферроценилалкилирования азолов как в гомогенных средах, так и в условиях межфазного катализа.

2 Разработаны методики аналитического и препаративного разделения рацемических смесей некоторых ферроценилалкилазолов на энантиомеры с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3. Осуществлен синтез более 40 новых производных ферроцена, включая оптические изомеры, состав и строение которых установлены методами ВЭЖХ, рент-геноструюурного анализа, масс-спеюрометрии, ИК- и ПМР-спектроскопии.

4. В экспериментах на животных обнаружена различная противоопухолевая активность двух энантиомеров ферроценил(этил)бензотриазола

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 JI.B Снегур, А А. Сименел, Ю.С. Некрасов, В.Н. Бабин, М.М. Ильин, В А Даван-ков, И.А Родина, Н.С. Сергеева, Сб материалов второй региональной научной конференции по органической химии, Липецк, ноябрь, 2000 i., с. 26 Синтез оптически активных ферроценил(алкил)азолов.

2. A.A. Simenel, Е.А, Morozova, Yu.V Kuzmenko, L V. Snegur, J Organomet Chem, 665 (2003) 13. A simple route to ferrocenyl(alkyl)imidazoles.

3 A.A. Simenel, Yu V. Kuzmenko, E.A. Morozova, M.M Ilyin, I.F. Gun'ko, L.V. Snegur, J Organomet Chem, 688 (2003) 138 Synthesis and enantiomeric resolution of ferro-cenyl(alky l)azoles.

4 A.A. Simenel, Yu.V. Kuzmenko, E.A. Morozova, I.F. Gun'ko, L.V Snegur, Сб материалов международного симпозиума "Modem trends in organometallic and catalytic chemistry", Moscow, May, 2003, p 167. Synthesis of biologycally active ferro-ceny l(alkyl)azoles.

5 A.A. Сименел, E А Морозова, Ю В. Кузьменко, И.Ф. Гунько, JI.B. Снегур, Сб материалов 4-ой всероссийской конференции по органической химии, Москва-Углич, май, 2003, с. 143, Синтез ферроценилалкильных производных имидазолов.

6 ИФ Гунько, A.A. Сименел, М.М Ильин, JI.B. Снегур, Сб. материалов Всероссийского симпозиума «Хроматография и хроматографические приборы», Москва, март, 2004, с. 211 Синтез и разделение энантиомеров ферроце-нил(алкил)имидазолов.

7 А.А Сименел, Ю.В. Кузьменко, М.М Ильин, Л В CHeiyp, Ю С. Некрасов, Сб. материалов Всероссийского симпозиума «Хроматография и хроматографические приборы», Москва, март, 2004, с. 212 Синтез и определение энантиомерного избытка методом ВЭЖХ оптически активных ферроценил(этил)азолов.

8. A.A. Сименел, Ю.В. Кузьменко, М.М. Ильин, В.В. Гуменюк, JT.B. Снегур, Ю.С. Некрасов, Изв АН Сер. xuM , 2004, № 4, с 988 Синтез и свойства оптически актив-

Подписано в печать 20.05.2004 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 198

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д.1. т. 264-30-73 \vww.blok01 centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, переплет диссертаций.

РНБ Русский фонд

2006-4 10477

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ДАННОЙ РАБОТЕ

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Синтез ферроценилкетонов 5 1.1.1 Моноацилирование ферроцена

1.2. Синтез спиртов ферроценового ряда 9 1.2.1 Синтез рацемических ферроценилкарбинолов

1.2.2. Энантиоселективное восстановление ферроценилкетонов до спиртов

1.2.2.1. Ферментативное восстановление

1.2.2.2. Энантиоселективное восстановление карбонильной группы ацилферроценов в соединениях включения

1.2.3. Восстановление хиральными боргидридами

1.2.4. Восстановление модифицированными алюмогидридами

1.5. Синтез ферроценилкарбинолов при помощи металлоорганических соединений

1.6. Разделение рацемических смесей на энантиомеры 19 1.6.1. Синтез а-аминопроизводных ферроцена 22 1.6.1.2. Синтез аминов из производных циклопентадиена

1.7. Нуклеофильное замещение в ряду а-производных ферроцена 24 1.7.1. Строение а-ферроценилкарбкатионов и механизм реакции нуклеофильного замещения у а-углеродного атома ферроцена

1.8. Ферроценилалкилирующие агенты и реакция ферроценилалкилирования 29 1.8.1. Ферроценилалкилгалогены

1.8.2. Л^-диметиламинометил ферроцен и его аналоги

1.8.3. а-Ферроценилкарбинолы

1.8.4. Ферроценил(этил)бензотриазол

1.9. Ферроценилалкильные производные нуклеиновых оснований

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Ферроценилалкилирование азотсодержащих гетероциклов

Ферроценилалкилирование низкоосновных азолов

Синтез ферроценилалкильных производных имидазолов 42 Взаимодействие ферроценилкарбинолов с нуклеиновыми основаниями и их производными

Синтез оптически активных ферроценил(этил)азолов

Свойства ферроценил(алкил)азолов 57 Разделение энантиомеров и определение энантиомерного избытка методом

ВЭЖХ 58 Окислительно-восстановительные свойства ферроценил(алкил)азолов

Масс-спектральные данные

Рентгеноструктурное исследование производных ферроцена

Противоопухолевая активность ферроценил(алкил)азолов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Реакция ферроценилалкилирования в различных вариантах широко используется для синтеза разнообразных ферроценсодержащих соединений, в том числе ферроценилалкилазолов, обладающих выраженным противоопухолевым эффектом в сочетании с низкой токсичностью. Логика развития этих исследований, а также современные требования фармакологического комитета России, согласно которым для лекарственных препаратов, существующих в двух энантиомерных формах, должны быть предоставлены результаты по биологической активности каждой из них, ставят задачу по разработке методов разделения энантиомеров ферроценил(алкил)азолов и их энантиоселективного синтеза. Поэтому целью настоящей работы является разработка препаративных методов синтеза ферроценилалкильных производных азотсодержащих гетероциклов в энантиомерно обогащенной форме, исследование их строения, физико-химических свойств и биологической активности, а также поиск оптимальных методов определения энантиомерного избытка полученных соединений.

Глава 1. Литературный обзор Синтез производных ферроцена с центральной хиральностью

Известно два принципиально различных подхода к синтезу оптически активных ферроценилкарбинолов. Первый — гидролиз изначально оптически активных производных ферроцена, второй — энантиоселективное восстановление кетонов ферроценового ряда. Исторически сложилось так, что с 60-х годов оптически активные карбинолы а-ферроценового ряда получали исключительно гидролизом соответствующих аминов или других производных, которые предварительно получали в оптически чистом виде разделением рацемической смеси. Но с развитием химии катализаторов энантиоселективного синтеза, в последнее время стал возможен синтез карбинолов через стадию энантиоселективного восстановления ферроценилкетонов.

1.1. Синтез ферроценилкетонов

При синтезе ферроценилкетонов наиболее часто применяется реакция ацилирования, с которой собственно и началось исследование процессов замещения атомов водорода Ср-колец в ферроцене [1]. В зависимости от соотношения реагентов, характера взятого катализатора, а также его количества при ацилировании ферроцена получаются как moho-, так и/или симметричные диацилферроцены. Для ацилирования ферроцена и его производных используются различные ацилирующие агенты. При этом реакция протекает в более мягких условиях, чем ацилирование бензола.

1.1.1 Моноацилирование ферроцена

Моноацилферроцены получаются при ацилировании ферроцена такими ацилирующими агентами, как гапогенангидриды или ангидриды карбоновых кислот в присутствии хлористого алюминия при эквимольном соотношении реагентов и катализатора. Однако наряду с монокетоном почти всегда образуется примесь 1,Г-дикетона.

О1"

Ре о

Если хлористый алюминий взят в избытке, то всегда образуется дикетон даже при эквимольных количествах ферроцена и галогенангидрида. Розенблюм и Сантер [2] утверждали, что при избытке хлористого алюминия ферроцен протонируется выделяющимся хлористым водородом и осаждается в виде комплекса с хлористым алюминием, который не ацилируется:

СюНюРе + А1С13 + НС1 -► (С1оНцРе)+(А1С14)

Таким образом, после протонирования части ферроцена ацилирующий агент оказывается в избытке, что приводит к дизамещенному продукту.

Следует подчеркнуть, что А1С1з катализирует также ряд других превращений ферроцена и его производных. Так при действии на ферроцен хлорангидридов карбоновых кислот, имеющих электроноакцепторные заместители (например, хлорангидриды терефталевой, п-нитробензойной и хлоруксусной кислот), в присутствии хлористого алюминия происходит окисление ферроцена, до феррициния, а ацилферроцен образуется с небольшим выходом [3-5] или не получается вовсе [4,6]:

А1С13 + н2о, гп

С5Н5)2ре + ЯСОС1 -^ (С5Н5)2Ре---► (С5Н5)2ре

37-64%

Я = р-Ы02СбН4, С13С, С12СН, С1СН2, р-С1СОС6Н4, ЕЮОС

В присутствии ВБз или 8пр4 ферроцен окисляется в меньшей степени, но и не ацилируется этими хлорангидридами [3-6].

Кроме того, хлористый алюминий катализирует процессы с разрывом связи Ср-Бе (замена циклопентадиенильного кольца на ареновое, обмен циклопентадиенильными кольцами между ферроценом и ацилферроценом, частичная деструкция ферроценового ядра).

РСОС1 Ре

А1С1?

Моноацилирование ферроцена можно проводить в присутствии более мягких, чем хлористый алюминий, катализаторов (хлорное олово, фосфорная кислота).

Наиболее распространенный и доступный способ получения моноацетилферроцена — ацилирование ферроцена уксусным ангидридом или хлорангидридом уксусной кислоты в присутствии А1С13. Строгое соблюдение условий реакции, а именно, эквимольное соотношение реагентов, синтез в атмосфере аргона, использование ферроцена, не содержащего следов влаги, предварительное получения комплекса ацилирующий агент*А1С13, температурный режим, использование свежей алюминиевой стружки для создания восстановительной среды и предотвращения окисления ферроцена, все это позволяет получать как ацетилферроцен, так и другие ацилферроцены с высокими выходами. В настоящее время моноацетилферроцен промышленно доступный продукт.

Моноацетилферроцен можно получить при действии на ферроцен силикоангидрида уксусной кислоты и четыреххлористого олова [7]: О

БпСЦ

4 Ре + 81(0С(0)СН3)4 -- 4 Ре

- ЭКОНЬ

Методика аналогична разработанной для ацилирования пятичленных гетероциклов [8].

Уксусный ангидрид ацилирует ферроцен до моноацетилферроцена в присутствии фосфорной кислоты [9,10], треххлористого бора [11-13] или МДОг^О [14].

Описано моноацилирование ферроцена ацилхлоридами в присутствии карбонила молибдена в качестве катализатора [15].

Мо(СО)6

С5Н5)2Ре + ЯСОС1 --—С5Н5РеС5Н4СОК

При взаимодействии ферроцена и хлорангидридов хлоруксусных кислот в присутствии А1СЬ происходит частичная замена хлора на водород. Так, в случае хлорацетилхлорида наряду с хлорацетилферроценом образуется ацетилферроцен. В случае дихлорацетилхлорида получается дихлор- и монохлорацетилферроцен. Реакция ферроцена с трихлорацетилхлоридом приводит лишь к дихлорацетилферроцену [3]: О

Некоторые литературные данные об ацилировании ферроцена представлены в таблице 1.

Таблица 1. Моноацилирование ферроцена

Ацилирующий агент Растворитель Катализатор Выход, % Литература

ЕЮОС1 СН2С12 А1С13 48 [16]

Е&ОУО (ЕСО)2О Н3Р04 48 [17]

ВСО^О СН2С12 А1С13 53 [18] л-РгСОО СН2С12 А1С13 90 [19]

-РгСОС1 Е^О АУА1С13 69 [20]

-РгСОС1 л-С7Н16 Мо(СО)6 41 [15]

РЬСОС1 СН2С12 А1С13 85 [6]

РЬСОС1 я-С7Н16 Мо(СО)6 73 [15]

РИСОС! Ег2о MgBг2 50 [14]

Попытка использования в качестве растворителей ионных жидкостей [21] не привела к значительному увеличению выходов ацилферроценов, которые составляли 10-89%. Существенное влияние на выход реакции оказывает кислотность среды. Так, при соотношении 1:1 ионной жидкости (1-этил-З-метил имидазолий иодид) и хлористого алюминия реакция ацилирования не протекает.

Наибольшая конверсия происходит при соотношении 1:1,2 а при увеличении соотношения до 1:3 основными продуктами реакции являются диацилферроцены (до 85%).

В последнее время получило развитие направление в котором ацилирующий агент готовится in situ. Так, при взаимодействии карбоновых кислот с трихлоридом фосфора в присутствие А1С1з ферроцен ацилируется с выходами 80-96% [22]. При этом в зависимости от соотношения реагентов получены только моно или дизамещенные ферроцены. При взаимодействии ферроцена с карбоновыми кислотами и трифторуксусным ангидридом на кислой окиси алюминия протекает только моноацилирование с выходами 55-98% [23].

выводы

1. Выявлены основные закономерности взаимодействия ряда ферроценилкарбинолов с азолами и нуклеиновыми основаниями. Предложен новый стереоселекгивный вариант реакции а-ферроценилалкилирования азолов как в гомогенных средах, так и в условиях межфазного катализа.

2. Разработаны методики аналитического и препаративного разделения рацемических смесей некоторых ферроценилалкилазолов на энантиомеры с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3. Осуществлен синтез более 40 новых производных ферроцена, включая оптические изомеры, состав и строение которых установлены методами ВЭЖХ, рентгеноструктурного анализа, масс-спектрометрии, ИК- и ПМР-спектроскопии.

4. В экспериментах на животных обнаружена различная противоопухолевая активность двух энантиомеров ферроценил(этил)бензотриазола.

107

1. R.B. Woodward, М. Rosenblum, М.С. Witing, J. Amer. Chem. Soc., 74, 1952, 3458

2. M. Rosenblum, J.O. Santer, J. Amer. Chem. Soc, 81, 1959, 5517

3. K. Schlögl, H Egger, Monatsh. Chem., 94, 1963, 376

4. В.Д. Тюрин, H.C. Наметкин, С.П. Губин и др., Изв. АН СССР. Сер.хим., 1968, 1866

5. Е.Б. Соколова, Г.П. Чалых, С.П. Суслов, ЖОХ, 38, 1968, 537

6. R.L. Schaaf, С.Т. Leuk , J. Org. Chem., 28,1963, 3238

7. A.H. Несмеянов, Э.Г. Перевалова, P.B. Головня, O.A. Несмеянов, ДАН СССР, 97,1954, 4598. а)Ю.К.Юрьев, Г.Б. Еляков, ДАН СССР, 86, 1952, 337; б)Ю.К.Юрьев, Г.Б. Еляков, З.В. Белякова, ДАН СССР, 102,1955, 113

8. P.J. Graham, R.V. Lindssey, G.W. Parshall, J. Amer. Chem. Soc., 79, 1957, 3416

9. R. Riemsehneider, D. Helm, J. Liebigs Ann. Chem., 646,1961, 10

10. G.D. Broadhead, J.M. Osgerby, P.L. Pauson, J. Chem. Soc., 21, 1958, 650

11. C.R. Hauser, J.K. Lindsay, J. Org. Chem., 22,1957, 482

12. C.R. Hauser, J.K. Lindsay, J. Org. Chem., 22,1957, 906

13. A.H. Несмеянов, A.H. Пушин, B.A. Сазонова, Изв. АН СССР. Сер.хим., 1978, 1685

14. Н. Alper, S.H. Kempuer, J. Org. Chem., 39,1974, 2303

15. M.D. Rausch, L.E. Coleman, J. Org. Chem., 23,1958, 107

16. A.H. Несмеянов, Э.Г. Перевалова, В.Д. Тюрин, С.П. Губин, Изв. АН СССР. Сер.хим., 1966, 1938

17. K.L. Rinehart, R.I. Curby, P.E. Sokol, J. Amer. Chem. Soc., 79,1957, 3420

18. E.L. De Joung, J. Org. Chem., 26,1961, 1312

19. B. Floris, J. Org. Chem., 41,1976, 2774

20. A. Stark, B.L. MacLean, R.D. Singer, J. Chem. Soc., Dalton Trans, 1999, 63

21. M.D. Vukicevic, Z.R. Ratkovic, A.V. Teodorovic, G.S. Stojanovic, R.D. Vukicevic, Tetrahedron, 58, 2002, 9001

22. B.C. Ranu, U. Jana, A. Majee, Green Chemistry, 1999, 33

23. Organometallic Compouds, Vol I, Compounds of Transition Metalls (2nd ed), Springer Verlag Berlin-Heidelberg- New York, 1966, P. 265

24. C. Moise, D. Sautrey, J. Tirouflet, Bull. Soc. Chem. France, 1971, 4562

25. C. Moise, J. Mughier, Bull. Soc. Chem. France, 1973, 1382

26. M.D. Rausch, A. Siegel, J. Org. Chem., 33,1968, 4545

27. C.U. Pittman, B. Surynarayanon, J. Amer. Chem. Soc., 96, 1974, 7916

28. E.C. Winslow, E.W. Brewster, J. Org. Chem., 26,1961, 2982

29. Don Kaufman., R. Kupper, J. Org. Chem., 39,1974, 1438

30. P.L. Pauson, W.E. Watts,/. Chem. Soc., 1963, 2990

31. Sh.-J. Jong, J.-M. Fang, Ch.-H. Lin, J. Organomet. Chem., 590,1999, 42

32. Г.-Л. У., E.B. Соколова, И.Е. Членов, А.Д. Петров, ДАН СССР, 137,1961, 111

33. К. Schlogl, A. Monar, Monatsh. Chem., 92,1961, 219

34. A. Ratajczak, В. Misterkiewicz, J. Organomet. Chem., 91,1975, 73

35. В. Misterkiewicz В., J. Organomet. Chem., 224,1982, 43

36. A.T. Nielsen, W.P. Norris, J. Org. Chem., 41,1976, 655

37. A.H. Несмеянов, Л.П.Юрьева, О.Т.Никитин, Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1969,1096

38. A. Ratajczak, В. Misterkiewicz, Chem. L. Lnd., 20,1976, 902

39. В.И. Соколов, Л.Л. Троицкая, О.А. Реутов, ДАН СССР, 237, 1977, 1376

40. В.И. Соколов, В.Л. Бондарева, Изв. АН СССР. Сер. хим., 1987, 460

41. В. Koppenhocfer, U. Epperlein, A. Jakob, Chirality, 10, 1998, 548

42. Н.С. Brown, J. Chandrasekharan, P.V. Ramachadran, J. Amer. Chem. Soc., 110, 1988, 1539

43. E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Amer. Chem. Soc., 109, 1987, 5551

44. J. Wright, L. Frambes, P. Reeves, J. Organomet. Chem.,476,1994, 215

45. A. Ratajczak, A. Palka, B. Misterkiewic, Bull. Ac. Pol.: Chim., 28,1980, 593

46. R. Noyori, S. Suga, K. Kawai, S. Okada, M. Kitamura, S. Oguni, M. Hayashi, T. Kaneko, Y. Matsuda, J. Organomet. Chem., 382,1990, 19

47. P. Canonne, G. Foscolos, R. Harder, J. Organomet. Chem., 178, 1978, 331

48. Y. Matsumoto, A. Ohno, S. Lu, T. Hayashi, Tetrahedron: Asymmetry, 4, 1993, 1763

49. K. Schlogl, M. Fired, Monatsh. Chem., 95,1964, 558

50. G.W. Gokel, I.K. Ugi,Angew. Chem. Int. Ed., 10,1971, 191

51. D. Marquarding, H. Klusacek, G. Gokel, P. Hoffmann, I.K. Ugi, J. Amer. Chem. Soc., 92, 1970, 5389

52. S. Allenmark, K. Kalén, Tetrahedron Lett., No36, 1975, 3175

53. A. Ratajczak, H. Zmuda, Bull. Ac. Pol. Chem., 22,1974, 261

54. N.W. Boaz, Tetrahedron Lett., 30, №16, 1989, 2061

55. R. Herrmann, I. Ugi,Angew. Chem. Int. Ed., 18, 1979, 956

56. G.R. Knox, J.D.Munro, P.L. Pauson, G.H.Smith, W.E.Watts, J. Chem. Soc., 1961, 4619

57. H.C.L. Abbenhuis, U. Burckhardt, V. Grämlich, A. Togni, A. Albinati, B. Müller, Organometallics, 13, 1994, 4481

58. T. Suzuka, M. Ogasawara, T. Hayashi, J. Org. Chem., 67, 2002, 3355

59. S. Wu, S. Lee, P. Beak, J. Amer. Chem. Soc., 118,1996, 715

60. P. Dodey, B. Gautheron, Tetrahedron Lett., 1975, 2981

61. Э.Г. Перевалова, М.Д. Решетова, К.И. Грандберг, Методы элементо-органической химии. Железооргаиические соединения. Ферроцен., Москва, Наука, 1983,317

62. A.Z. Kreindlin, P.V. Petrovskii, M.I. Rybinskaya, A.I. Yanovskii, Yu.T. Struchkov, J. Organomet. Chem., 319,1987, 229

63. A.Z. Kreindlin, F.M. Dolgushin, A.I. Yanovskii, Z.A. Kerzina, P.V. Petrovskii, M.I. Rybinskaya, J. Organomet. Chem., 616, 2000, 106

64. M. Cais, J.J. Dannenberg, A. Eisenstadt, Tetrahedron Lett., 1966, 1695

65. E.A. Hill, J.H. Richards, J. Amer. Chem. Soc., 83,1961, 3840

66. A.H. Несмеянов, Б.А. Сурков, И.Ф. Лещева, В.А. Сазонова, ДАН СССР, 222, 1975, 848

67. T.D. Turbitt, W.E. Watts, J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt II, 1974, 177

68. G.W. Gokel, D. Marquarding, I.K. Ugi, J. Org. Chem., 31,1972, 3052

69. S. Allenmark, K. Kalén, A. Sandblom, Chem. Scripta, 1,1975, 97

70. S. Allenmark, Tetrahedron Lett., 1974, 371

71. K. Chnor, Y. S ok, G. Tainturier, A. Gautheron, Tetrahedron Lett., 1974, 2207

72. L.J. Beckwith, G.G. Vickery, J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I, 1975, 1818

73. S. Allenmark, A. Grundström, Chem Scripta, 4,1973, 69

74. В.Н. Боев, JI.B. Снегур, В.Н. Бабин, Ю.С. Некрасов, Успехи химии, 66, 1997, 677

75. Т.Т. Tidwell, T.G. Traylor. J. Am. Chem. Soc., 88, 1966, 3442

76. R.A. Benkeser, W.PJr. Fitzgerald. J. Org. Chem., 26, 1961, 4179

77. Синтезы органических препаратов, сборник №12, Москва, Мир, 1964, 73

78. В.И. Боев, ЖОХ, 48, 1978,1594

79. А.Н. Несмеянов, Химия ферроцена, Москва, Наука, 1969

80. В.А. Миронов, М.Д. Решетова, Н.И. Ворона, ЖОХ, 49,1979, 2521

81. В.П. Твердохлебов, И.В. Целинский, Б.В.Гидаспов, Н.Ю.Васильева, Ж.Ор.х., 14,1978, 1320

82. U. Burckhardt, L. Hintermann, A. Schnyder, and A. Togni, Organometallies, 14, 1995, 5415

83. H.C. Хрущева, O.B. Шахова, В.И. Соколов, Изв. АН. Сер. хим., 2003, 2033

84. В.И. Боев, A.B. Домбровский, ЖОХ, 57,1987, 938

85. J1.B. Снегур, Дисс. канд. хим. наук, ИНЭОС РАН, Москва, 1993

86. В.И. Боев, A.B. Домбровский, ЖОХ, 54,1984, 1863

87. JI. Гаммет, Основы физической органической химии, Москва, Мир, 1972

88. В.И. Боев, A.B. Домбровский, ЖОХ, 52,1982, 1693

89. Т. Джилкрист, Химия гетероциклических соединений, Москва, Мир, 1996, 351

90. В.В. Гуменюк, Ж.В.Жилина, Ю.С.Некрасов, В.Н. Бабин, Ю.А. Белоусов, Изв. АН. Сер. хим., 1997, 172

91. S-C. Chen, J. Organomet. Chem., 202,1980, 18393. .D. Meunier, I. Ouattara, B. Gautheron, J. Tirouflet, D. Camboli, J. Besançon, Eur. J.Med. Chem., 26,1991,351

92. Ю.С. Некрасов, Ж.В. Жилина. B.B. Гуменюк, В.Н. Бабин, JI.B. Снегур, Росс, хим. ж., 41,1997, №4, 117

93. С. Price, M. Aslanoglu, C.J.Isaac, M.R.J. Elsegood, W. Clegg, B.R. Horrocks, A. Houlton, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1996, 4115

94. A. Houlton, C.J. Isaac, A.E. Gibson, B.R. Horrocks, W. Clegg, M.R.J. Elsegood, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1999, 3229

95. J. Fang, Z. Jin, Z. Li, W. Liu, J. Organomet. Chem., 674,2003, 1

96. R.P. Hanzlik, P. Soine, W.N. Soine, J. Med. Chem., 16,1979, 33

97. L.V. Popova, V.N. Babin, Yu.A. Belousov, Yu.S. Nekrasov, A.E. Snegireva, N.P. Borodina, G.M. Shaposhnikova, O.B. Bychenko, P.M. Raevskii, N.M. Morozova, A.I. Ilyina, K.G. Shitkov, Appl. Organomet. Chem. 7, 1993, 85

98. Л.В. Снегур, Дисс. докт. хим. наук, ИНЭОС РАН, М., 2002

99. В.В. Гуменюк, З.А. Старикова, Ю.С. Некрасов, В.Н. Бабин, Изв. АН. Сер. хим., 2002, 1744

100. L. V. Snegur, V. I. Boev, Yu. S. Nekrasov, M. M. Ilyin, V. A. Davankov, Z. A. Starikova, A. I. Yanovsky, A. F. Kolomiets, and V. N. Babin, J. Organomet. Chem., 1999, 580, 26

101. A.A. Simenel, E.A. Morozova, Yu.V. Kuzmenko, L.V. Snegur, J. Organomet. Chem., 665, 2003, 13

102. A.A. Simenel, Yu.V. Kuzmenko, E.A. Morozova, M.M. Ilyin, I.F. Gun'ko, L.V. Snegur, J. Organomet. Chem., 688, 2003, 138

103. W. Fischer, Synthesis, 2002, 29

104. H.A. Staab, Angew. Chem., 74,1962, 407

105. Ж.В. Жилина, Дисс. канд. хим. наук, ИНЭОС РАН, М., 1999

106. A.R. Katritzky and Ch.W. Rees, Eds., Comprehensive Heterocyclic

107. Chemistry, Pergamon Press, New York, 1984, 5, 169-303.

108. В.В. Гуменюк, З.А. Старикова, Ю. С. Некрасов, В. Н. Бабин, Изв. АН. Сер. хим., 2002, 1744

109. D. Armstrong, W. DeMond, В. P. Czech, Anal. Chem., 1985, 57, 48

110. S.N.Paiser, R.G.Bergman, J. Organomet. Chem., 621, 2001, 242

111. A. Harada, K. Saeki, S. Takahashi, Carbohydr. Res., 1989, 192, 1

112. A.J. Deeming, Comprehensive Organometallic Chemistry, G.Wilkinson, F.G.A. Stone, E.W. Abel (eds.), Pergamon Press, 1982, 481.

113. N.F. Blom, E.W. Neuse, H.G. Tomas, Transition. Met. Chem. 12 (1987) 301.

114. J.C. Swarts, E.W. Neuse, G.J. Lamprecht, J. Inorg. Organometal. Polym. 4 (1994)143.

115. Некрасов Ю.С., Зверев Д.В, Белоконь А.И., Изв. РАН. Сер. хим. 1998, N7, 1374.

116. Ю.С. Некрасов, Э.Э. Тепфер, Ю.Н. Сухарев, Изв. РАН. Сер. хим. 1993, N2,381.