Реакции рециклизации N-арилмалеимидов с бинуклеофилами, как общий метод построения гидрированных гетероциклических систем

Зорина, Анна Вячеславовна

Реакции рециклизации N-арилмалеимидов с бинуклеофилами, как общий метод построения гидрированных гетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Зорина, Анна Вячеславовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Реакции рециклизации N-арилмалеимидов с бинуклеофилами, как общий метод построения гидрированных гетероциклических систем»

Автореферат диссертации на тему "Реакции рециклизации N-арилмалеимидов с бинуклеофилами, как общий метод построения гидрированных гетероциклических систем"

На правах рукописи

003450781

Зорина Анна Вячеславовна

РЕАКЦИИ РЕЦИКЛИЗАЦИИ И-АРИЛМАЛЕИМИДОВ С БИНУКЛЕОФИЛАМИ, КАК ОБЩИЙ МЕТОД ПОСТРОЕНИЯ ГИДРИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

чО С'А; ^

Воронеж 2008

003450781

Работа выполнена в Воронежском государственном университете

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Шихалиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Зык Николай Васильевич

доктор химических наук, профессор Егорова Алевтина Юрьевна

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д.Зелинского РАН. (г. Москва)

Защита состоится 31 октября 2008 года в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д.212.038.19 в Воронежском государственном университете по адресу: 394006, г. Воронеж, Университетская пл. 1, ауд.439.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Воронежского государственного университета.

Автореферат разослан « » сентября 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Крысин М.Ю.

Актуальность темы. В настоящее время одной из ключевых проблем молекулярного дизайна новых гетероциклических систем остается проблема выбора доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями для построения на их основе гетероциклических структур. Внимание химиков привлекает получение все более сложно построенных линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем, содержащих как одинаковые, так и различные гетероатомы. Все большее количество как заново синтезированных, так и модифицированных природных соединений находит применение в качестве лекарственных препаратов, антиоксидантов, фунгицидов и инсектицидов, разнообразных добавок в процессах, связанных с обработкой металлов и т.д.

Перспективным субстратом для синтеза наиболее широко используемых азотсодержащих гетероциклических систем являются N-арилмалеимиды. Несмотря на то, что они давно привлекают внимание исследователей, многие аспекты, связанные с их свойствами, остаются открытыми. В частности, не полностью освещены проблемы разработки методов направленного синтеза новых гетероциклических систем на основе реакций рециклизации арилмалеимидов.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета по теме «Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетеро-циклов» (per. № 01.9.90001112).

Цель настоящего исследования заключалась в систематизации данных о реакциях рециклизации N-арилмалеимидов, разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе реакций рециклизации N-арилмалеимидов, а также в изучении хемо- и ре-гиоселективности этих процессов, изучении строения и направлений возможного практического применения полученных соединений. Научная новизна.

• Проведено комплексное исследование по разработке методов направленного синтеза новых линейно связанных и конденсированных гидрированных гетероциклических систем на основе реакций рециклизации N-арилмалеимидов.

• Впервые в реакции рециклизации с N-арилмалеимидами были введены амидины, арилбигуаниды, метил-3-аминокротонат, производные пиразола, 5,5-диметилциклогександион-1,3, производные 1,2-этилендиамина, транс-1,2-циклогександиамин, производные аминоэтанола, 2-аминофенол, цистеамин, производные цистеина, 6,6-диметил-3-тиоксо-1,2,4-триазинан-5-он.

• Найдено, что в результате взаимодействия N-арилмалеимидов с гуанидинами и арилбигуанидами происходит образование пятичленного цикла.

• Установлено, что реакции 1,3-МД^-бинуклеофилов с N-арилмалеимидами протекают региоселективно и приводят к образованию замещенных оксопиперазинонов.

• Впервые предложена методология гетероциклического синтеза с

применением линейных продуктов присоединения нуклеофилов к

двойной связи >1-арилмалеимидов с последующим введением

дополнительного нуклеофильного центра.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения производных пиперазин-2-онов, имидазолонов, тиоморфолинонов и др.

На основании виртуального скрининга т яШсо полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе нуклеофильного присоединения и тандемных реакций рециклизации Ы-арилмалеимидов;

- изучения возможных химических маршрутов взаимодействия И-арилмалеимидов с 2-аминофенолом, 1,3-М,М-бинуклеофильными соединениями, 1,4-Ы,8-бинуклеофилами.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н.Коста (Москва, 2005); 6-ой Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); ХЫ1 Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2006); Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006); IX и X научных школах-конференциях по органической химии (Звенигород, 2006; Уфа, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 5 статей, из них 4 в журналах, включенных в список ВАК, 10 тезисов докладов конференций различных уровней.

Обьем и структура работы. Диссертация, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 116 наименований, изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из 3 глав, содержит 29 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Интерес к свойствам Ы-арилмалеимидов обусловлен наличием у них нескольких реакционных центров и возможностью создания на их основе гетероциклических систем, содержащих как пяти-, так и шестичленные циклы.

1. Взаимодействия Г^-арилмалеимидов с 1,3-бинуклеофилами

В литературе встречается ряд работ, посвященных взаимодействию Ы-арилмалеимидов с некоторыми 1,3-бинуклеофилами, такими как некоторые замещенные тиомочевины и енаминоны. При этом на основе данных ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА, констатируется образование

пятнчленных гетероциклических систем. С целью продолжения изучения особенностей протекания реакций рециклизации малеимидного цикла нами были исследованы взаимодействия Ы-арилмалеимидов с некоторыми 1,3-Ы,]Ч-, С,Ы-, С,0-бинуклеофильными реагентами.

1.1. Взаимодействия Х-арилмалеимидов с 1,3-^,Х-бинклеофилами

Мониторинг условий реакции Ы-арилмалеимидов с амидинами* 1а-в показал, что с максимальным выходом процесс протекает при кипячении исходных соединений в ацетоне или хлороформе. При этом предполагемый химический маршрут реакции включает две стадии: нуклеофилыюе присоединение аминогруппы амидина к двойной связи молекулы Ы-арилмалсимида с последующей тандемной рециклизацией малеимидного фрагмента с образованием замещенных 2-[6-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-5-ил]-М-арилацетамидов 2а-к.

1: а - Х=СН2; б - Х=0; в - Х=ЫСН3;

2: Х=СН2; Аг: а - С6Н5; б - 4-С2Н5ОС6Н5; в - 4-Р,3-С1С6Н3;

Х=0; Аг: г - С6Н5; д - 4-С2Н5ОС6Н5; е - 4-Р,3-С1С6Н3;

ж - 2-С1С6Н5;

Х=1ЧСН3; Аг: з - С6Н5; и - 4-С2Н5ОС6Н5; к - 4-Р,3-С1С6Н3

Структура продуктов 2а-к была подтверждена методом ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии. Для соединения 2ж был проведен рентге-ноструктурный анализ (рис.1), данные которого позволили однозначно определить образование пятичленных гетероциклических систем. На основании полученных данных образование изомерных шестичленных пиримидонов 2'а-к исключается.

' Даная часть работы выполнена совместно с сотрудником кафедры органической химии ВорГУ к.х.н. Ковыги-ным Ю.А.

Несмотря на то, что арилби-гуаниды За-в представляют собой полинуклеофильные соединения, было установлено, что при взаимодействии с М-арилмалеимидами циклизация протекает с участием гуанидинового фрагмента, то есть в этих реакциях бигуаниды ведут себя как 1,3-Ы,Ы-бинуклеофильные реагенты. В данном случае взаимодействие протекает также в две стадии. На первой стадии аминогруппа концевого гуанидинового фрагмента бигуанида присоединяется к двойной связи арилмалеими-да, на второй - малеимидный фрагмент рециклизуется с образованием имидазолонового цикла. В результате реакции был синтезирован ряд замещенных 5-оксо-4,5-дигидро-1И-имидазол-4-ил-Ы-арилацетамидов 4а-и, для которых возможно существование таутомерной формы 4'а-и.

Рисунок 1. Молекулярная структура соединения 2ж (по данным РСА)

ЫН ИН

%ААи+

N N №..

Я' »

За-в

мн ны—? о

1 Н 1

Я' 4а-и Аг

53-66%

ш ы—

я. А Л___

N N N ^ ЫН А. Н Н '

Я 4'а-и Аг

3 а = Я: Н; Я': 4-СН3С6Н4; б = Я: Н; Я': С6Н5; в = Я+Я': ¡пс1оШе

4 а = Я: Н; Я: 4-СН3С6Н4; Аг: 4-СН3С6Н4; б = Я: Н; Я': 4-СН3С6Н4; Аг: С6Н5; в = Я: Н; Я': С6Н5; Аг: 4-С1С6Н4; г = Я: Н; Я': С6Н5; Аг: 4-СН3ОС6Н4;

д = Я: Н; Я': С6Н5; Аг 3-С1С6Н4; е = Я: Н; Я':С6Н5; Аг:4-РС6Н4; ж = Я+Я': ЫоШе; Аг: 4-СН3ОС6Н4; з = Я+Я': ЫоШе; Аг: С6Н5; и = Я+Я': ¡пёоШе; Аг: 3,5-диС1С6Н3

1.2. Взаимодействия М-арилмалсимидов с 1,3-С,1Ч- и С,0-бннклсофилами

В продолжение изучения свойств Ы-арилмалеимидов они были введены в реакции с и С,0-бинуклеофильными реагентами.

В литературе всего на двух примерах описано взаимодействие этил-3-аминокротоната с М-арилмалеимидами в среде диэтилового эфира. В ходе этой реакции констатируется образование этил-2-метил-4-[(2-ариламино)-2-оксоэтил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилатов с выходами 40 и 76%, при этом данные ЯМР спектроскопии не приводятся. Нами было подробно изучено взаимодействие Ы-арилмалеимидов с метил-3-аминокротонатом 5 в различных условиях: кипячение в органических растворителях (спирты, диок-сан, диметилформамид, диэтиловый эфир, уксусная кислота) в том числе с применением кислотного и основного катализа. По данным тонкослойной хроматографии во всех случаях наблюдается образование одного и того же мажорного продукта. Анализ ЯМР 'Н спектров выделенных соединений подтвердил для них ранее предложенную структуру замещенных 5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилатов ба-и. При этом химический маршрут реакции предполагает нуклеофильное присоединение СН протона молекулы енамина по двойной связи М-арилмалеимида с последующей рециклизацией малеимидного фрагмента, затрагивающей аминогруппу нуклеофилыюго соединения.

Мониторинг условий проведения реакций показал, что максимального выхода (70-85%) целевых продуктов можно достичь кипячением исходных реагентов в метаноле с добавлением каталитических количеств толуолсульфокис-лоты. Использование кислотного катализа, очевидно, способствует первоочередному присоединению СН протона метил-3-аминокротоната 5 к двойной связи молекулы М-арилмалеимида.

Аг: а - 3,5-диС1С6Н3; б - 4-СООС2Н5С6Н4; в - 4-СН3С6Н4;г - 3,5-диСН3С6Н3; д - 3-СН3С6Н4; е - 3,4-диС1С6Н3; ж - 2,4-диСН3ОС6Н3; з - 3-РС6Н4; и - 4-СН2С6Н5С6Н4

В литературе есть данные, что наибольшей нуклеофильностью в молекуле 5-амино-З-метилпиразола 7 обладает аминогруппа. В результате изучения реакций рециклизации Ы-арилмалеимидов с 5-амино-З-метилпиразолом 7 было

установлено, что присоединение к двойной связи Ы-арилмалеимидов по типу реакции Михаэля протекает именно по данному реакционному центру. Дальнейшая рециклизация малеимидного фрагмента затрагивает 1ЧН-группу пира-золыюго цикла и образуется ряд 2-(6-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-Г*?-арилацетамидов 8а-б. СН-группа пиразольного цикла в реакции не участвует, о чем свидетельствуют данные ЯМР 'Н спектроскопии. На спектрах ЯМР 'Н присутствует синглет СН-протона пиразольного цикла в области 5.50 м.д.

Л-Аг

Аг: а - 2-СН3С6Н5; б - 3-С1,4-РС6Н4

8"а-б

В качестве С,0-бинуклеофила нами был выбран 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ол 9. Оптимальными условиями взаимодействия М-арилмалеимидов с пиразолом 9 также оказалось кипячение смеси исходных реагентов в метаноле с каталитическим количеством толуолсульфокислоты. Присоединение Ы-арилмалеимидов может затрагивать как гидроксигруппу, так и СН-группу мо-

лекулы З-метил-1 -фенил- 1Н-пиразол-5-ола, что может привести к образованию замещенных 4,5-дигидро-1Н-фуро[2,3-с]пиразол-5-ил-Ы-арилацетамидов 10а-е или 4,5-дигидро-1Н-фуро[2,3-с]пиразол-4-ил-М-арилацетамидов Ю'а-е. На спектрах ЯМР 'Н сигнал метанового протона фуро[2,3-с]пиразолонового цикла находится в области 4.10 м.д., что позволяет утверждать образование М-арилацетамидов структуры 10а-е.

Аг: а - С6Н5; б - 4-РС6Н4; в - 3-СН3С6Н4; г - 4-СН3С6Н4; д - 4-ОС2Н5С6Н4; е - 2-СН3, 5-С1С6Н3

В литературе описано взаимодействие М-арилмалеимидов с 1-амино-5,5-диметилциклогексен-3-оном с образованием ариламидов 7,7-диметил-2,5-диоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-4-карбоновой кислоты. Нами была изучена реакция М-арилмалеимидов с 5,5-диметилциклогександионом-1,3 11.

Было установлено, что во всех опробованных условиях наблюдается образование лишь линейных продуктов присоединения по Михаэлю 3-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексанил-1)-1-арилпирролидин-2,5-дионов 12а-в. Наиболее оптимальными условиями проведения процесса является кипячение эквимолярных количеств исходных соединений в смеси изопропилового спирта со щелочью. Эффективность использования КОН и №ОН одинакова.

Попытки дальнейшей циклизации 3-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексан-ил-1)-1-арилпирролидин-2,5-дионов 12а-в кипячением в различных раствори-

телях (изопропиловый спирт, диоксан, бензол, диметилформамид, уксусная кислота) также не дало желаемых результатов. Таким образом, в опробованных условиях раскрытия малеимидного цикла с последующей рециклизацией не происходит. Это можно объяснить существованием соединений 12а-в преимущественно в кетонной форме А (по данными ЯМР 'н спектроскопии), которая исключает возможность дальнейшей рециклизации малеимидного фрагмента, енольная форма Б, в свою очередь, стабилизируется за счет образования водородной связи.

2. Взаимодействия Х-арилмалеимидов с 1,4-бинуклеофилами 2.1. Взаимодействия 1Ч-арилмалеимидов с 1,4-№,>{-бинуклеофилами

Ранее в работах Романенко В.Д. были описаны реакции рециклизации Ы-арилмалеимидов при взаимодействии с о-фенилендиамином. Нами были исследованы подобные процессы для алифатических аналогов о-фенилендиамина. Для данных реакций характерен общий механизм: присоединение одной из нуклеофильных аминогрупп к двойной связи Ы-арилмалеимида по типу реакции Михаэля с последующей тандемной рециклизацией малеимидного фрагмента с образованием оксопиперазинового цикла.

Установлено, что взаимодействие 1,2-этилендиамина* 14 и арилмалеими-дов происходит уже при непродолжительном перемешивании реагентов при комнатной температуре в метаноле и приводит к образованию 2-(3-оксопиперазин-2-ил)-М-арилацетамидов 15а-г. При распространении данного взаимодействия на М,М-дибензилэтилен-1,2-диамин 16 были синтезированы 2-(З-оксо-1,4-дифенилпиперазин-2-ил)-Ы-арилацетамиды 17а-б.

Структура полученных соединений подтверждена методом ЯМР 'Н спектроскопии.

45-84%

15 = Я: Н; Аг: а - С6Н5, б - 4-СН3С6Н4, в - 4-С1С6Н4, г - 3-СР3С6Н4 17= Я: СН2С6Н5; Аг: а - 3-СН3С6Н4; б - 4-СН,ОСйН4

Аналогично, с образованием шестичленного цикла, протекает взаимодействие трсшс-1,2-циклогександиамина* 18 с М-арилмалеимидами. Однако, в данном случае реакция протекает при кипячении в метаноле. Таким образом был получен ряд 2-(3-оксодекагидрохиноксалин-2-ил)-Ы-арилацетамидов 19а-г.

Аг: а - С6Н5, б - 4-СН30-С6Н5, в - 4-Р-С6Н5, г - 3,4-0СН20-С6Н5

В случае 2-[(2-аминоэтил)амино]этанола 20 возможны три направления реакции присоединения к двойной связи молекулы N-3,5-дихлорфенилмалеимида с участием первичной, вторичной аминогрупп или гидроксилыюй группы. Вследствие высокой реакционной способности первичной аминогруппы соединения 20, а также влияния стерических факторов, именно данная группа участвует в реакции присоединения. Дальнейшая гете-роциклизация затрагивает вторичную аминогруппу 2-[(2-аминоэтил)амино]этанола 20. Структура полученных М-(3,5-дихлорфенил)2-[4-(2-гидроксиэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]-ацетамида 21 подтверждена данными ЯМР 'Н спектроскопии.

* Дания часть работы выполнена совместно с сотрудником кафедры органической химии ВорГУ к х н. Ковыги-ным Ю.А.

2.2. Взаимодействия арилмалсимидов с 1,4-14,0-бипуклеофилами

В качестве 1,4-М,0-бинуклеофилов были выбраны 2-аминофенол и ряд Ы-замещенных 2-аминоэтанолов.

В литературе имеются данные, что при взаимодействии 2-аминофенола с Ы-арилмалеимидами в среде пропанола наблюдается образование 3-(2-гилроксифениламино)-1-арилпирролидин-2,5-дионов. Таким образом, в данных условиях реакция останавливается на стадии присоединения аминогруппы 2-аминофенола по двойной связи арилмалеимида.

Нами установлено, что при использовании метанола удается достичь увеличения выходов продуктов реакции. Об образовании линейно связанных систем 23а-в свидетельствуют данные ЯМР 'Н-спектроскопии.

Была изучена возможность дальнейшей рециклизации малеимидного фрагмента соединений 23а-в. Найдено, что в опробованных условиях (кипячение в диоксане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, уксусной кислоте, изопропиловом спирте с каталитическим количеством щелочи) исходные линейно связанные системы 23а-в остаются в неизменном виде.

Установлено, что при кипячении 2-аминофенола 22 и арилмалеимидов в изопропиловом спирте с каталитическим количеством гидроксида натрия или калия (природа металла в данном случае значительного влияния не оказывает) процесс идет по альтернативному пути. По-видимому, первоначально происходит переамидирование молекулы арилмалеимида с участием аминогруппы бинуклеофила, а затем присоединение гидроксигруппы 2-аминофенола 22 к двойной связи интермедиата 24'а-г по типу реакции Михаэля. В качестве мажорных продуктов наблюдается образование 2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-ил)-М-арилацетами-дов 24а-г. Структура соединений 24а-г подтверждена методом ЯМР 'Н спектроскопии. Подобный механизм описан в литературе для реакции 2-аминофенола и малеинового ангидрида.

При распространении данной реакции на 2-аминоэтанол 25 было найдено, что при кипячении исходных реагентов в спиртах, диоксане, диметилфор-мамиде происходит образование продуктов 3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-арил-пирролидин-2,5-дионов 26а-б, то есть, и в этом случае процесс останавливается на стадии присоединения аминогруппы бинуклеофила к двойной связи арилма-леимида. Использование щелочного катализа также не дало желаемых результатов. В ходе реакции происходило сильное осмоление реакционной массы, образование смеси продуктов, разделить которую не удалось.

Таким образом, в результате взаимодействия 2-аминоэтанола 25 с Ы-арилмалеимидами были синтезированы 3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-арилпирролидин-2,5-дионы 26а-б, структура которых подтверждена данными ЯМР 'Н спектроскопии. В спектрах присутствует сигнал протона аминогруппы в виде мультиплета при 4.60 м.д, сигнал гидроксильной группы в области 3,9 м.д.

Аг: а - 4-/-С3Н7С6Н4; б - 4-СН3С6Н4

Найдено, что взаимодействие 2-этиламиноэтанола 27 и 2-бензиламиноэтанола 28 с арилмалеимидами протекает уже при комнатной температуре в среде диоксана при добавлении каталитических количеств триэти-ламина.

29 = Я: С2Н5; Аг: а - 4-Ме-С6Н4, б - 4- С6Н50- С6Н4, в - З-Р- С6Н4,42-68% г - 4-СООЕ1- С6Н4;

30 = Я: СН2С6Н5; Аг: а - 3,4-0СН2СН20-С6Н3, б - 3,4-0СН20-С6Н3, в - 3,5-диМеО-С6Н3, г - 3-МеО-С6Н4

В этих случаях возможно присоединение по типу реакции Михаэля как амино-, так и гидроксигруппы с замыканием цикла по оставшейся функциональной группе. Однако, на наш взгляд, по аналогии с незамещенным амино-этанолом присоединение по типу реакции Михаэля аминогруппы соединений 27, 28 является предпочтительным. В результате реакции образуются 2-(4-Я-2-оксоморфолин-3-ил)-Ы-арилацетамиды 29а-г, ЗОа-г. Структура продуктов 29а-г, ЗОа-г подтверждена данными ЯМР 'Н спектроскопии. Сигнал метанового протона оксоморфолинонового цикла находится в области 3.40 м.д., что более характерно для 1ЧСНСО, а не ОСНСО группировки.

2.2. Взаимодействия 1Ч-арилмалеимидов с 1,4-8^-бинуклеофилами

Наличие в 8,1Ч-бинуклеофилах меркапто- и аминогрупп предполагает возможность протекания присоединения по типу реакции Михаэля каждого из нуклеофильных центров с последующей циклизацией малеимидного фрагмента по оставшейся функциональной группе. Учитывая более нуклеофильный характер меркаптогруппы и данные ЯМР 'Н спектров полученных гетероциклических структрур, можно предположить, что реакции присоединения протекают с участием ЯН-группы.

Одним из наиболее распространенных 8,М-бинуклеофилов, используемых в синтезе гетероциклических соединений, является цистеамин 31, взаимодействие которого с Ы-арилмалеимидами приводит к образованию шестичлен-ных гетероциклов (тиоморфолинонов). Так как используется гидрохлорид 2-меркаптоэтиламина 31, то оптимальными условиями проведения реакции является перемешивание при комнатной температуре в среде метанола с эквимоль-ным количеством триэтиламина, который выступает в качестве акцептора хло-роводорода. Структура 2-(3-оксотиоморфолин-2-ил)-Ы-арилацетамидов 32а-г подтверждена данными ЯМР 'Н спектроскопии.

Аг: а - 2-СН3С6Н4, б - 2-СН3ОС6Н4, в - 4-РС6Н4, г

-4С6Н50-С6Н4

Я литературе опмгягтм п^яимодействия М-арилмалеимидов с некоторыми аминокислотами, содержащими дополнительные реакционные центры. Нами установлено, что при взаимодействии арилмалеимидов с цистеином 33 больших выходов и сокращения времени протекания реакции можно добиться при кипячении исходных соединений в водно-спиртовой среде с добавлением каталитических количеств гидроксида аммония. При этом образуются 5-оксо-6-арилкарбомоилметилтиоморфолин-3-карбоновые кислоты 34а-д.

В литературе есть данные об успешном проведении реакции между гидрохлоридом метилцистеината и 3,5-дихлорфенилмалеимидом в смеси дихлор-метан-метанол с образованием продуктов присоединения меркаптогруппы исходного эфира к двойной связи малеимида. С целью оптимизации условий проведения процесса и осуществления дальнейшей циклизации нами были исследованы взаимодействия М-арилмалеимидов с коммерчески доступным гидрохлоридом этилового эфира цистеина 35 в различных растворителях.

д - 2-С2Н5ОС6Н4

При этом установлено, что реакция присоединения и последующая реакция рециклизации протекают уже при комнатной температуре в полярных растворителях, и наилучшие выходы целевых продуктов достигаются при использовании этанола с эквимольным количеством триэтиламина, который выступает в качестве акцептора хлороводорода.

Строение этиловых эфиров 5-оксо-6-арилкарбомоилметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты Зба-д подтверждено данными ЯМР 'Н -спектроскопии. На спектрах ЯМР 'Н протон ЫН-группы тиоморфолинового цикла присутствует в виде двух синглетов при 7.80 и 8.00 м.д., сигнал протона амидной группы находится при 9.80 - 10.00 м.д., сигнала метанового протона (С,,) тиоморфолинового цикла представлен в виде двух квартетов при 3.72 и 3.98 м.д. Удвоенный набор сигналов объясняется существованием соединений Зба-д в виде смеси диастереомеров.

3. Взаимодействия 1Ч-арилмалеимидов с циклическими бинуклеофи-

В целях более систематического изучения реакций рециклизации Ы-арилмалеимидов была исследована возможность их взаимодействия с гетероциклическими системами, содержащими несколько нуклеофильных центров на примере 6,6-диметил-3-тиоксо-1,2,4-триазинан-5-она 37.

лами

З8'а-ж

Аг: а - 4-СН3С6Н4, б - 2-С1С6Н4, в - 3-СР3С6Н4, г -4-СН3,3-С1С6Н3, д - 4-РС6Н4, е- 4-С2Н5ОС6Н4, ж - 4-С6Н5ОС6Н4

Оптимальными условиями взаимодействия данного фиазинона с Ы-арилмалеимидами является кипячение в метаноле в течение 5 часов. Присоединение по типу реакции Михаэля возможно как по ИН-группе, через образование интермедиата З8'а-ж, так и по меркаптогруппе. Однако, согласно данным ЯМР 'Н спектроскопии в ходе реакции образуются 1Ч-арил-4,4-диметил-3,8-диоксо-1 -тиоксогексагидро-6Н-пиразоло[ 1,2-а][ 1,2,4]триазин-6-карбоксамиды 38а-ж. То, что меркаптогруппа в реакции не участвует можно объяснить предпочтительным существованием исходного триазинона 37 в тиокетонной форме.

4. Рециклизация 1Ч-арилмалеимидов с участием вторичных нуклео-фильных центров

Исследована возможность рециклизации малеимидного фрагмента линейно связанных систем 12а-в путем введения дополнительной нуклеофильной группы. Попытки использовать в качестве нуклеофилов первичные алифатические и ароматические амины не увенчались успехом. Использование гидразин-гидрата 39 позволило осуществить рециклизацию имидного фрагмента 3-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексил)-1-(4-метоксифенил)пирролидин-2,5-диона 12в. Первоначально происходит взаимодействие гидразингидрата с карбонильной группой замещенного циклогександиона-1,3 12в с образованием гидразона 40 и последующей реакцией рециклизации. Таким образом, взаимодействие протекает через образование вторичного нуклеофильного центра. В спектрах ЯМР 'Н полученного продукта присутствует синглет двух протонов аминогруппы в области 4.75 м.д, что исключает структуру 42, содержащую цинно-линацетамидный цикл. Вышеизложенное позволяет констатировать образование 2-(1-амино-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-ил)->Ц4-метоксифенил)ацетамида 41.

В результате нуклеофильного присоединения ароматических гидразидов 43 к Ы-арилмалеимидам нами были синтезированы Ы-[1-арил-2,5-диоксопир-ролидин-3-ил]-Я-гидразиды 44а-г. Попытки осуществления дальнейшей рецик-лизации в различных условиях не увенчались успехом. Возможно, это связано с низкой нуклеофилыюстыо ССЖН группы соединений 44а-г. Как и в предыдущем случае, рециклизацию малеимидного фрагмента гидразидов 44а-г удалось осуществить через введение вторичного нуклеофильного центра.

46а-г

R1 43-57%

н I N-Ar

диоксан / R,NCX Г

45а-г О 47-56%

\ Н О

Ч^Л,

NH О

Rl'

45а-г: а - X=S; R1=C6H5; б - X=S; R1=4-FC6H4; в - X=0; R1=4-C1C6H4; г - X=0; R1=3-C1C6H4 46a: R=C6H5; X=S; R,=C6H5; At=4-FC6H4; 466: R=C6H5; X=S; R,=4-FC6H4; Ar=3-CH3OC6H4;

46b: X=0; R,=4-C1C6H4; Ai=4-CH3OC6H4; R=

46r: X=0; R1=3-C1C6H4; Ar=4-CH3OC6H4; R=

При взаимодействии линейных продуктов 44а-г с изоцианатами или изо-тиоцианатами 45а-г наблюдается образование замещенных 2-оксо(тиоксо)-имидазолидинонов 46а-г. По нашему мнению, реакция протекает через стадию присоединения молекулы изо(тио)цианата к аминогруппе гидразида. Образовавшийся при этом новый нуклеофильный центр участвует в рециклизации малеимидного фрагмента гидразидов 44а-г.

Результаты виртуального скрининга in silico

В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г. Москва

httir/'/www ihmc msk ni/PASS/). Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех полученных соединений. Из 1033 видов биологической активности, прогнозируемых в настоящее время программой PASS, 13 предсказаны с вероятностью, превышающей 70%. Из прогноза следует, что исследуемые соединения с высокой вероятностью могут являться антиэпилептиками, антикон-вульсантами, аналептиками, антипиретиками и обладать другими видами биологической активности.

Выводы

1. Проведено комплексное исследование реакций рециклизации арилмалеимидов при их взаимодействии с различными 1,3- и 1,4-бинуклеофилами, позволившее осуществить направленный синтез новых линейно связанных и конденсированных полигетероциклических систем.

2. Методом РСА установлено, что взаимодействие N-арилмалеимидов с амидинами и арилбигуанидами протекает хемо- и региоселективно с образованием пятичленного имидазолонового цикла.

3. Установлено, что реакции 1,4-Ы,Ы-бинуклеофилов с арилмалеимидами протекают региоселективно и приводят к образованию замещенных оксопиперазинонов.

4. Показано, что в зависимости от условий проведения процесса взаимодействие арилмалеимидов с 2-аминофенолом протекает по разным химическим маршрутам с образованием либо линейно связанных арилпирролидиндионов, либо конденсированных систем, содержащих бензо[1,4]оксазиновый цикл.

5. Предложен новый способ конструирования тиоморфолинового цикла взаимодействием N-арилмалеимидов с 1,4-8,Ы-бинуклеофилами.

6. Впервые осуществлены реакции рециклизации N-арилмалеимидов путем введения вторичных нуклеофильных центров в промежуточные линейно связанные соединения.

7. На основании скрининга in silico выявлены перспективные вещества, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять некоторые виды биологической активности.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Зорина A.B. Новый вариант реакции рециклизации N-арилмалеинимидов при их взаимодействии с аминоазолами / Ю.А.Ковыгин, А.В.Зорина, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2004. -№9. - С.1406-1408.

2. Зорина A.B. Реакции рециклизации арилмалеинимидов при взаимодействии с производными аминоэтанола /A.B. Зорина // Труды молодых ученых.-Воронеж, 2004.-Вып. 2. - С.35-38.

3. Зорина A.B. 1,2-Бинуклеофилы в реакции с арилмалеинимидами / A.B.

Зорина, Ю.А. Ковыгин, Х.С. Шихалиев // Вестник Воронежского государственного университета. Серия Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2005.-№ 1. - С.39-41.

4. Зорина A.B. Гетероциклизация циклических енаминонов в реакциях с малеимидами / М.Ю.Крысин, Х.С.Шихалиев, A.B. Зорина, В.В.Петров, Е.С.Нефедов // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005г.: сборник тезисов - Москва, 2005. - С. 215.

5. Зорина A.B. Рециклизация арилмалеимидов при взаимодействии с бинуклеофилами как общий метод построения гидрированных гетероциклических систем / Х.С.Шихалиев, A.B. Зорина, Ю.А.Ковыгин, М.Ю.Крысин // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005г.: сборник тезисов - Москва, 2005. - С.88.

6. Зорина A.B. Реакции рециклизации арилмалеинимидов при взаимодействии с Ы,8-бинуклеофилами / A.B. Зорина, Х.С. Шихалиев // Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки: труды 1-го Международного форума (6-й Международной конференции), 12-15 сентября 2005 г. - Самара, 2005. - ч. 9. Органическая химия. - С.32-35.

7. Зорина A.B. Новые гетероциклические системы на основе реакций рециклизации арилмалеимидов с 2-аминофенолом / A.B. Зорина, Х.С. Шихалиев // XLII Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии, 17-21 апреля 2006 г. Секция химии: тезисы докладов - Москва, 2006. - С.28.

8. Зорина A.B. Реакции рециклизации арилмалеимидов при взаимодействии с М,0-бинуклеофилами / A.B. Зорина, Х.С. Шихалиев // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. -Воронеж, 2006. - № 1. - С.39-42.

9. Зорина A.B. Новые гетероциклические системы на основе реакций рециклизации арилмалеимидов с пиразолонами / A.B. Зорина, Х.С. Шихалиев, М.Д. Пешков // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых: материалы международной научной конференции, 10-12 сентября 2006 г. - Астрахань, 2006. - С.78.

10. Зорина A.B. Метиловый эфир 6-оксо-4-(3,5-дихлорфенил)карбамоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-З-уксусной кислоты / A.B. Зорина, Х.С. Шихалиев, М.Д. Пешков // Азотсодержащие гетероциклы. - Москва, 2006. - Т.2. - С. 118

11. Зорина A.B. Новые гетероциклические системы на основе реакций рециклизации арилмалеинимидов с 1Ч,М-бинуклеофилами / A.B. Зорина, Х.С. Шихалиев, М.Д. Пешков // Азотсодержащие гетероциклы. - Москва, 2006. - Т.2. -С.118

12. Зорина A.B. Исследование взаимодействия арилмалеимидов с некоторыми М,С-бинуклеофилами / A.B. Зорина, Ю.А. Ковыгин,Х.С. Шихалиев // IX научная школа-конференция по органической химии: тезисы докладов, 11-15 декабря 2006 г. - Москва, 2006. - С. 165.

13. Зорина A.B. Реакции 2,4,6-триаминопиримидина с N-арилмалеинимидами.

Синтез лОгТДСИСПрОБаННЫХ ДИашИНОПИрИМИДОПИрИМИДИНОБ / П.С.р0МаН0Б, М.Ю.Крысин, Х.С.Шихалиев, A.B. Зорина, В.В.Петров // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2007. - № 1. - С.49-50.

14. Зорина A.B. Новые реакции рециклизации малеимидов / A.B. Зорина, Х.С.Шихалиев // X научная школа-конференция по органической химии: тезисные доклады, 11-15 декабря 2006 г. 26-30 ноября Уфа, 2007. - С.166

15. Зорина A.B. Реакции циклизации с применением производных непредельных дикарбоновых кислот и некоторых бинуклеофилов / С.М. Медведева, A.B. Зорина, Ю.А. Ковыгин, A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Международная конференция по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», посвященная 140-летию Российского химического общества имени Д.И. Менделеева, Санкт-Петербург, 16-19 июня 2008г.: тезисы докладов - Санкт-Петербург - С.69.

Работы № 1,3,8,13 опубликованы в изданиях, входящих в перечень ВАК.

Подписано в печать 25.09 08. Формат 60*84 5/!6 Уел псч. л. Тираж 100 экз. Заказ 1783

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издатсльско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Зорина, Анна Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.Обзор литературы.

1.1. Реакции циклоприсоединения.

1.1.1. Малеимиды в реакциях диенового синтеза.

1.1.2. Малеимиды в реакциях гетеродиенового синтеза.

1.1.3. Малеимиды в реакциях 1,3-Диполярного присоендинения.

1.2. Реакции малеимидов с нуклеофильными реагентами и тандемные реакции рециклизации.

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов.

2.1. Взаимодействия N-арилмалеимидов с 1,3-бинуклеофилами.

2.1.1. Взаимодействия N-арилмалеимидов с 1,3-МДчГ-бинуклеофилами.

2.1.2. Взаимодействия N-арилмалеимидов с 1,3-C,N- и С,0-бинуклеофилами.

2.2.Взаимодействия N-арилмалеимидов с 1,4-бинуклеофилами.

2.2.1. Взаимодействия N-арилмалеимидов с 1,4-^^бинуклеофилами.

2.2.2. Взаимодействия N-арилмалеимидов с 1,4-^О-бинуклеофилами.

2.2.3. Взаимодействия N-арилмалеимидов с 1,4- ^8-бинуклеофилами.

2.3. Взаимодействия N-арилмалеимидов с циклическими бинуклеофилами.

2.4. Рециклизация N-арилмалеимидов с участием вторичных нуклеофильных центров.

2.5. Результаты виртуального скрининга in silico.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Реакции рециклизации N-арилмалеимидов с бинуклеофилами, как общий метод построения гидрированных гетероциклических систем"

Цель настоящего исследования заключалась в систематизации данных о реакциях рециклизации N-арилмалеимидов, разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе реакций рециклизации N-арилмалеимидов, а также в изучении хемо- и региосе-лективности этих процессов, изучении строения и направлений возможного практического применения полученных соединений.

Научная новизна.

• Установлено, что реакции 1,3-М,Ы-бинуклеофилов с N-арилмалеимидами протекают региоселективно и приводят к образованию замещенных оксопиперазинонов.

• Впервые предложена методология гетероциклического синтеза с применением линейных продуктов присоединения нуклеофилов к двойной связи N-арилмалеимидов с последующим введением дополнительного нуклеофильного центра.

На основании виртуального скрининга in silico полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

На защиту выносятся результаты:

- изучения возможных химических маршрутов взаимодействия N-арилмалеимидов с 2-аминофенолом, 1,3-К,>Т-бинуклеофильными соединениями, 1,4-М,8-бинуклеофилами.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н.Коста (Москва, 2005); 6-ой Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); XLII Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2006); Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006); IX и X научных школах-конференциях по органической химии (Звенигород, 2006; Уфа, 2007).

Объем и структура работы. Диссертация, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 116 наименований, изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из 3 глав, содержит 29 таблиц.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

2. Методом PC А установлено, что взаимодействие N-арилмалеимидов с амидинами и арилбигуанидами протекает хемо- и региоселективно с образованием пятичленного имидазолонового цикла.

3. Установлено, что реакции 1,4-М,1Ч-бинуклеофилов с арилмалеимидами протекают региоселективно и приводят к образованию замещенных оксопиперазинонов.

5. Предложен новый способ конструирования тиоморфолинового цикла взаимодействием N-арилмалеимидов с 1,4-8,№бинуклеофилами.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Зорина, Анна Вячеславовна, Воронеж

1. Cooper D., Trippet S. Some rearrangments of unsaturated phosponate esters / D. Cooper, S. Trippet // J. Chem. Soc., Perkin Trans.-1981.-vol.l.-P.2127-2133.

2. Diastereofacial selectivity in Diels-Alder reactions of a diene having a stereogenic center carrying a silyl group adjacent to the diene system / I. Fleming etal. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1- 1989.-vol.l.-P.2023-2030.

3. Mc Dougal P.G., Rico J.G., Van Derveer D. Direct p-lithiation of 2-alkoxy dienes: use in an asymmetric Diels-Alder reaction / P.G. Mc Dougal, J.G. Rico, D. Van Derveer// J. Org. Chem.- 1986.-vol. 51, N.23.-P.4492-4494.

4. Fleming // Pure Apple Chem.-1988.-vol.60.-P.71-78.

5. Trost B.M., Shimizu M. 2,3-Bis(trimethylsilyl)methyl.-l,3-butadiene. A Conjunctive Reagent for Tandem Diels-Alder Reactions/ B.M. Trost, M. Shimizu//J. Am. Chem. Soc.-1982.-vol.l04.-P.4299-4301.

6. Mc Dougal P.G., Oh Y-I., Van Derveer D. Synthesis of the furanoheliangolide ring skeleton / P.G. Mc Dougal, Y-I. Oh, D. Van Derveer //J. Org. Chem.-1989.-vol.54,N.1.-P.91.

7. Tso H-H., Malapaka Chandrasekharam. Generation of isothiazole analogues of o-quinodimethan from isothiazolo-3-sulfolenes / H-H. Tso, Malapaka Chandrasekharam // Tetrahedron Lett.-1996.-vol.37, N.24.-P.4189-4190.

8. Cava M.P., Deana A.A. Condensed cyclobutane aromatic compounds. IV. The pyrolysis of l,3-dihydroisothianaphthene-2,2-dioxide: a new synthesis of benzocyclobutene. / M.P. Cava, A.A. Deana // J. Am. Chem. Soc.-1959.-vol.81.-P.4266-4268.

9. Honek J.F., Mancini M.L., Belleau B. 3-Acety 1-2,5-dihydrothiophene-1,1-dioxde as a stable precursor of 2-acety 1-1,3-butadiene / J.F. Honek, M.L. Mancini, B. Belleau // Synth. Commun.-1984.-vol.14, N.6.-P.483-491.

10. Synthesis and reactivity of a stable precursor of 2-cyano-1,3-butadiene. / P.G. Baraldi et al. // Tetrahedron.-1988.-vol.44, N.20.-P.6451-6454.

11. Chou T.-S., Hwang L.-J. An unusual base-induced debromination reaction of 3,4-dibromo-3-methoxycarbonylsulfolane / T.-S. Chou, L.-J. Hwang // Heterocycles.-1989.-vol.29, N.7.-P. 1383-1390.

12. Heterocyclic fused 2,5-dihydrothiophene S,S-dioxode as precursor to heterocyclic o-quinodimethanes / L.M. Chaloner et al. // Tetrahedron.-1992.-vol.48, N.37.-P.8101-8116.

13. Wojciechowski K. Reaction of aza-ortho-xylylenes generated from 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides / K. Wojciechowski // Tetrahedron.-1993.-vol.49, N.33.-P.7277-7286.

14. Tome A.C., Cavaleiro J.A.S., Storr R.C. Generation and trapping of 5,6-dimethylenepyrimidine-4-ones in Diels-Alder and Michael additions / A.C. Tome, J.A.S. Cavaleiro, R.C. Storr // Tetrahedron.-1996.-vol.52, N.5.-P.1723-1734.

15. Polycyclic aryl- and heteroarylpiperazinyl imides as 5-HTjA receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure activity relationship studies / M. Abou-Garbia et al. // J. med. Chem.-1988.-vol.3L-P.1382-1392.

16. Synthesis of extended linear aromatics using tandem Diels-Alder aromatization reactions / J.L. Morris et al. // J. Org. Chem.-1994.-vol.59, N.21.-P.6484-6486.

17. Petrzilka M., Grayson J.L Preparation and Diels-Alder reactions of hetero-substituted 1,3-dienes / M. Petrzilka, J.L Grayson // Synthesis.-1981.-P.753-786.

18. Mehrabini F., Pindur U. Synthesis of new bis(tetrahydropyrrolo3,4-b.carbazoles) with a functionalized diaryl spacer / F. Mehrabini, U. Pindur // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 2001.- P.1406-1412.

19. Pfeuffer L., Pindur U. New reactions of 3-vinyl- and 3-(2-propenyl)indoles with N-phenylmaleimide: 4+2. cycloaddition, ene reaction, and dimerization / L. Pfeuffer, U. Pindur // Helv. Chim. Acta.-1988.-vol.71, N.2.-P.466-467.

20. Fisher M.J., Overman L.E. Synthesis and Diels-Alder reactions of 5-alkenil-1,3-dienes / M.J. Fisher, L.E. Overman // J. Org. Chem.-1988.-vol.53, N.l 1.-P.2630.

21. Diene-transmissive hetero-Diels-Alder reaction of cross-conjugated azatrienes: a novel and efficient method for the synthesis of ring-fused nitrogen heterocycles/ T. Saito et al. // Chem. Commun.-1997.-vol.il.-P.l013-1014.

22. Bodwell G.J., Pi Z. Electron deficient dienes 1. Normal and inverse electron demend Diels-Alder reaction of the same carbon skeleton / G.J. Bodwell, Z. Pi // Tetrahedron Lett.-1997.-vol.38, N.3.-P.309-312.

23. Тереньтев П.Б., Карцев В.Г., Кост A.H. Реакция N-фенилмалеинимида с 2- и 4-винилпиридинами / П.Б. Тереньтев, В.Г. Карцев, А.Н. Кост // Химия Гетероциклических Соединений.-1980.-№ 8.-С. 1075-1078.

24. Mikio H., Todashi К. Синтез и реакции циклоприсоединения тиоазуленоциклона и тиоазуленоциклон-8,8-диоксида / Н. Mikio, К. Todashi // Chem. and Pharm. Bull.-1981.-vol.5.-P.1244-1252.

25. Schlessinger R.H., Ponticello G.S. Furano3,4-d.thiepin: a nonclassical heteroaromatic system / R.H. Schlessinger, G.S. Ponticello // Tetrahedron Lett.-1969.-P.4361-4364.

26. Hoffman J., Schlessinger R.H. / J. Hoffman, R.H. Schlessinger // J. Am. Chem. Soc.-1970.-vol.92.-P.5263.

27. Rautenstrauch V. Abnormal Pdn-catalyzed cyclization of l-nethyl-l-(2-trimethyl-silynyl)-2-propenyl acetate / V. Rautenstrauch // J. Org. Chem.-1984.-vol.49, N.5.-P.950.

28. Мариничева Т.Е. Взаимодействие N-замещенных малеинимидов с некоторыми циклическими диенами / Г.Е. Мариничева // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов.-Саратов.-1996.-С.182.

29. Ward D.E., Gai Y., Zoghaib W.M. Diels-Alder Reactions of Activated 2H-Thiopyrans / D.E. Ward, Y. Gai, W.M. Zoghaib // Can. J. Chem.-1991.-vol.69, N.10.-P. 1487-1497.

30. A base-catalysed Dieles-Alder reaction of N-tosyl-3-hydroxy-2-pyridone / H. Okamuro et al. // Tetrahedron Lett.-2000.-vol.41.-P.8317-8321.

31. Шушерина Н.П., Пилипенко B.C., Киреева O.K. и др. Диеновый синтез с 2-пиронами и 2-пиридонами. XXVIII. 1-алкил-3-метил-2-пиридоны и их тиоаналоги в реакции диенового синтеза с N-фенилмалеинимидом /

32. H.П. Шушерина, B.C. Пилипенко, O.K. Киреева и др. //Журнал органической химии.-1980.-№ 11.-С.2390-2395.

33. Diels-Alder cycloadditions of diene-substituted N-ethoxycarbonyl-2-methyl1.2-dihydropyridines with N-phenylmaleimide / G.R. Krow et al. // J. Heterocyclic Chem.-1985.-vol.22.-P. 131.

34. Tomisawa H., Nakano H., Hongo H. High pressure Diels-Alder reaction of l-methyl-2(li7)-pyridones having a phenyl group with vV-phenylmaleimide / H. Tomisawa, H. Nakano, H. Hongo // Heterocycles.-1990.-vol.30, N.I.-P.359-362.

35. Tomisawa H., Nakano H., Hongo H. A synthesis of a new type heterocyclic compound using Deils-Alder ccycloaddition of 2-methylene-l,2-dihydropyridines / H. Tomisawa, H. Nakano, H. Hongo // Heterocycles.-1992.-vol.33,N. 1 .-P. 195-202.

36. Diels-Alder cycloaddition using phenyl-2(l#)-pyridones as dienes / H. Nakano et al. // Heterocycles.-1994.-vol.39, N.2.-P.723-728.

37. Tomisawa H., Nakano H., Hongo H. A synthesis of a new-type heterocyclic compound by using Diels-Alder reaction of 2-methylene-1,2-dihydropyridine derivative / H. Tomisawa, H. Nakano, H. Hongo // Heterocycles.-1989.-vol.28, N. 1 .-P.51 -54.

38. Mitsunore O., Nobory M. Синтез и валентная изомеризация циклооктаа.трополона / О. Mitsunore, М. Nobory // Chem. Lett.-1981.-vol.8.-P.l 165-1168.

39. Herkstroeter W.G., Schultz A.G. direct observation of metastabl intermediates in the photochemical ring clouser of 2-naphthyl vinyl sulfides/ W.G. Herkstroeter, A.G. Schultz // J. Am. Chem.-1984.-vol. 106, N.19.-P.5553.

40. Kane J.M. Пирроло1,2-с.тиазол, неклассическая конденсированная система, содержащая тиазольный цикл / J.M. Капе // J.Org. Chem.-1980.-vol.26.-P.5396-5397.

41. Sutcliffe О.В., Starr R.C., Gichirist T.L. Cycloadditions to pyrrolol,2-cjthiazoles and pyrazolo[l,5-c.thiazoles / O.B. Sutcliffe, R.C. Starr, T.L. Gichirist // Tetrahedron.-2000.-vol.56.-P. 10011 -10021.

42. Burtin G.E., Hadge D.J., Selwood D.L. New synthesis of KT 5823 indolocartazde aglycone / G.E. Burtin, D.J. Hadge, D.L. Selwood // Heterocycles.-2000.-vol.53, N. 10.-P.2119-2122.

43. Corrie J.E.T. A convenient synthesis of N-(7-dimethylamino-4-methacoumarin-3-yl)-maleimide incorporating a novel variant of the Pechmann reaction / Corrie J.E.T. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-1990.-vol.7.-P.2151-2152.

44. Isolation and structure of rebeccamycin a new antitumor antibiotic from nocardia aerocoligenes / D.E. Nettleton et al. // Tetrahedron Lett.-1985,-vol.26,N.34.-P.4011-4014.

45. Acid-induced dimerization of 3-(lH-indol-3-yI)maleimides. Formation of cyclopentindole derivatives / J. Bergmann et al. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 .-2000.-voL7.-P.2615-2621.

46. Barrett A.G.M., Broughton H.B. Two total synthesis of showdomycin and related studies / A.G.M. Barrett, H.B. Broughton // J. Org. Chem.-1984.-vol.49.-P.3673.

47. Barrett A.G.M., Broughton H.B. Two total synthesis of showdomycin and related studies / A.G.M. Barrett, H.B. Broughton // J. Org. Chem.-1986.-vol.51.-P.495.

48. Synthesis of N-alkyl substituted indolocarbazoles as potent inhibitors of human cytomegalovirus replication / M.J. Slater et al. // Bioorganic and Medicinal Chem. Lett.-2001.-vol.ll.-P.1993-1995.

49. Synsesis of granulatimide analogues bearing a maleimide instead of in imidazole / B. Hugon et al. //

50. Thomas I.P., Ramsden J.A., Kovacs T.Z. Covalent adhesion; organic reactivity at a solyd-solyd interface through an inter- bead Diels-Alder reaction / LP. Thomas, J.A. Ramsden, T.Z. Kovacs // Chem Commun.-1999.-P.1507-1508.

51. Waldner A. Synthesis and application of a highly efficient, homochiral dienopile / A. Waldner // Helv. Chim. Acta.-1988.-vol.71.-P.486.

52. Reliquet A., Besbes R. Reliquet F., Meslin J.C. / A. Reliquet et al. // Phosphorus, Sulfur, Silicon relat. elem.-1992.-vol.70.-P.211-217.

53. Boger D.L. Diels-Alder reactions of azadienes / D.L. Boger // Tetrahedron.-1983.-vol.39, N.18.-P.2869.

54. Sakamoto M., Nozaka A., Shimamoto M. Diels-Alder reaction of benzylidene(cyano)methyl-l,3-benzoxa/thiazoles as stable l-azabuta-1,3-dienes / M. Sakamoto, A. Nozaka, M. Shimamoto // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.-1995.-vol. 13.-P. 1759-1770.

55. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений // Мир.-1996.-С.111-142.

56. Крысин М.Ю. Генерирование и реакции карбонилидов при термолизе а-окисей 2-арилиден-1,3-индандионов / М.Ю. Крысин // Москваю-1989.-С.34-44.

57. Крысин М.Ю., Анохина И.К., Петров В.В. и др. Молекулярный дизайн гетероциклических систем на основе природных 2-метилен-1,3-индандиона / М.Ю. Крысин, И.К. Анохина, В.В. Петров и др. // Вестник ВГУ: Проблемы химии и биологии.-2002.-Т. 1.-С.29-33.

58. Grigg R., Thianpatanagul S. Decarboxylative transamination. Mechanism and applications to the synthesis of the heterocyclic compounds. / R. Grigg, S. Thanpatanagul // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1984.-P.180-181.

59. Decarboxylative transamination. A new route to the spirocyclic and bridgeheadnitrogen compounds. Relevance to a-amino acid decarboxylases / R. Grigg et al. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1984.-P.182-183.

60. Cycloaadition reactions relevant to the mechanism of the ninhydrin reaction. X-Ray crystal structure of protonated ruhemann's purple, a stable 1,3-dipole / R. Grigg et al. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1986.-P.421-422.

61. Iminium ion route to azomethine ylides from primary and secondary amines / H. Ardill et al. //J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1986.-P.602-604.

62. Grigg R., Surendrakumar S., Vipond D. The decarboxylative rout to azomethine ylides. Stereochemistry of 1,3-dipole formation / R. Grigg, S.

63. Surendrakumar, D. Vipond // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1987.-P.47-49.

64. The decarboxylative rout to azomethine ylides. Mechanism of 1,3-dipole formation / R. Grigg et al. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1987.-P.49-51.

65. Tandem intramolecular Michael addition and 1,3-dipolar cycloaadition reactions of oximes; versatile new carbon carbon bond formation methodology / P. Armstrong et al. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1987.-P.1327-1328.

66. Grigg R. Prototropic routes to 1,3- and 1,5-dipoles, and l,2-ylidesA applications to the synthesis of heterocyclic compounds. / Grigg R. // Chem. Soc. Rev.- 1987.-vol. 16.-P.89-21.

67. Grigg R., Gunaratne H.Q.N., Kemp J. X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles. Part 1. Background and scope / R. Grigg, H.Q.N. Gunaratne, J. Kemp // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.-1984.-P.41-46.

68. Grigg R., Gunaratne H.Q.N. Bronsted and Lewis acid catalysis of X=Y-ZH cycloadditions / R. Grigg, H.Q.N. Gunaratne // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1982.-P.3 84-3 86.

69. Development of a chiral stabilized azomethine ylid. A chiral relay system / A.S. Anslow et al. // Tetrahedron: Asymmetry.-199l.-vol.2, N.3.-P.169-172.

70. Palacios F., Ochoa de Retana M.M., Pagalday J. Synsesis of new bis(tetrahydropyrrolo3,4-b.carbazoles) / F. Palacios, M.M. Ochoa de Retana, J. Pagalday // Org. Prep. Proced Int.-1995.-vol.27, N.6.-P.625-635.

71. Jauregg T.W., Zirngibe L. The addition of dienophiles to l,5-diene-3-ynes differs on the conditions / T.W. Jauregg, L. Zirngibe // Chimia.-1965.-vol.19.-P.393.

72. Diels-Alder reactions with some N-substituted maleimides / A. Mustafa et al.// 1965.-vol.78.-P.145.

73. Awad W.I., Omran S.M.A.R., Sobhy S. Conversion of 2(3H)-furanones into 1,3,4-oxadiazoles / W.I. Awad, S.M.A.R. Omran, S. Sobhy //J. Chem. U.A.R.-1963.-vol.6.-P.l 19.

74. Booth C.A., Phip D. Efficient recognition-induced acceleration of a 3+2. dipolar cycloaddition reaction / C.A. Booth, D. Phip // Tetr.Lett.-1998.-vol.39, N.38.-P.6987-6990.

75. Amarasekara A.S., Pathmasiri W.W. Competitive 3+2. and [4+2] cycloaddition reactions of 2-furaldehyd phenylhydrason with alkens / A.S.Amarasekara, W.W. Pathmasiri // Bulletin of the Chemical Society of Japan.

76. Pastor S.D., Hessell E.T. 3-(4-Hydroxyphenylthio)pyrrolidine-2,5-diones / S.D. Pastor, E.T. Hessell // J. Heterocycl Chem.-1988.-vol.25.-P.807.

77. Pasto D.J. 1,2,4-Triazoles / D.J. Pasto// Tetrahedron.-1984.-vol.40, N.l5.-P.2805.

78. Агболян С.Г., Лулукян K.K., Григорян Г.В. Реакция первичных и вторичных енаминов с N-арилимидами малеиновой кислоты / С.Г. Агболян, К.К. Лулукян, Г.В. Григорян //Армянский хим.журнал.-1975.-XXVIII.-№4.-С.328-331.

79. Smyth D.G., Nagamatsu A., Fruton J.S. Some reactions of N-tthylmaleimide / D.G. Smyth, A. Nagamatsu, J.S. Fruton // J. Amer. Chem. Soc.-1960.-vol.82.-P.4600-4604.

80. Katrizky A.R., Fan W.-Q., Li Q.-L. Synthesis von 5-ring heterocyclen aus Maleinimiden / Katrizky A.R., Fan W.-Q., Li Q.-L. // J. Heterocycl Chem.-1989.-vol.26.-P.885.

81. Katrizky A.R., Fan W.-Q. Color and Constitution. Part 8. Some novel dyestuffs containing indoxyl residues / Katrizky A.R., Fan W.-Q. // J. Heterocyclic Chem.-1988.-vol.25.-P. 1287-1292.

82. Efficient 2-Amino-2-Thiazolin-4-ones or 2-Iminothiazolidin-4-ones formation from thioureas and maleimides under solvante-free conditions / T. Shimo et al. // Heterocycles.-2007.-vol.71, N.5.-P.207-210.

83. Augustin M., Rudorf W.D., Pasce R. / M. Augustin, W.D. Rudorf, R. Pasce // Z. Chem.-1974.-vol.14.-P.434.

84. Hahn H.-G., Nam K.D., Mah Н. A simple construction of 2-phenylimino-l,3-thiazolidin-4-ones / H.-G. Hahn, K.D. Nam, H. Mah // Heterocycles.-2002.-vol.7.-P. 1283-1289.

85. Friedmann E., Marrian D.H., Simon-Reuss I. Mitosis of chick fibroblasts in the presence of unsaturated imides and sulfur compounds / E. Friedmann, D.H. Marrian, I. Simon-Reuss // Biochimica et Biophysica Acta.-1952.-vol.9.-P.61-64.

86. Smyth D.G., Tuppy H. Acylation reactions with cyclic imides / D.G. Smyth, H. Tuppy // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Protein Structure.-vol.168, N.2.-P.173-180.

87. Stabilities of the fluorescent SH-reagent eosin-5-maleimide and its adducts with sulfhydryl compounds / E. Majima et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects.-1995.-vol.1243, N.3.-P.336-342.

88. Shin H-C, Rankin G.O. Cuclization of a Cysteine Conjugate of N-(3,5-dichlorophenyl)succinimide / H-C Shin, G.O. Rankin // J. Heterocycl Chem.-1988.-vol.25.-P.589-590.

89. Юб.Романенко В.Д., Кульчитская H.E., Бурмистров С.И. Реакция N-арилмалеинимидов с о-амино(тио)фенолами / В.Д. Романенко, Н.Е. Кульчитская, С.И. Бурмистров // Известия ВУЗов. Химия и хим. Технология.-1972.- т.ХУ.-№9.-С.1361-1363.

90. Ю7.Вельчинская Е.В., Кузьменко И., Кулик JI.C. Образование производных 1,2-оксазинов / Е.В. Вельчинская, И. Кузьменко, JI.C. Кулик // Хим. фарм. журнал.-1999.-М? 3.-С.40-42.

91. Ballini R., Bosica. G. A Simple Construction of 2-Phenylimino -1,3-Thiazolidin-4-ones / R. Ballini, G. Bosica. // Tetrahedron.-1995.-vol.51, N.14.-P.4213 -4222.

92. Chemoselektiv, accelerated and stereosective aza-Michael addition of amines to N-phenylmaleimide by using TMEDA based receptors / Y. Bi et al. //Tetrahedron.-2004.-vol. 15, N.23.-P.3703-3706.

93. Trost B.M., Lee D.C. Synthesis of Five-Membered Heterocycles from Maleinimides / B.M. Trost, D.C. Lee // J. Org. Chem.-1989.-vol.54.-P.2271.

94. Sunitha K., Balasubramanian K.K., Rajagopalan K. Thermal rearrangement of a-(aryloxy)methylacrylic acids: a facile synthesis of 3-methylcoumarins / K. Sunitha, K.K. Balasubramanian, K. Rajagopalan // Tetrahedron.-1985.-vol.26, N.36.-P.393.

95. Жунке А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии / А.Жунке // "Мир".-Москва.-1974.-С.87-126.

96. Studies on heterocyclic amidines: synthesis of new azaindene derivatives / M.H. Elnagdi et al. // Archiv der pharmazie.-1988.-vol.321, N.12.-P.851-854.

97. Лебедев B.T. Масс-спектрометрия в органической химии / В.Т. Лебедев // "Бином. Лаборатория знаний".-Москва.-2003.-С.264-268.

98. Петров В.В. Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных / В.В. Петров // Воронеж.-2006.-С.67-85.

99. Teitei Т. The synthesis of (3l-oxo-3',4'-dihydro-2'h-r,4'-benzothiazin-2'yl)acettic acid and (3,-oxo-3',4,-dihydro-2,h-r,4'-benzoxazin-2'-yl)acetic acid-derivetives / T. Teitei // Austr. J. of Chem.-1986.-vol.39, N.3.- P.503-510.121