Реакции селена и арилселенолов с ацетиленовыми соединениями и синтез биологически активных веществ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Патсаев, Анапия Каныбекович
АВТОР
|
||||
|
доктора химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Шымкент
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1995
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ' КАЗАХСТАН ШЫМКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ НАУК Им. А. В. БЕКТУРОВА НАН РК
РГб од <,
1 Я СЕН 1995 На правах рукописи
ДАТСАЕВ АНАЛИЯ КАНЫБЕКОВИЧ.
УДК 547.4"-547.379-547.722~547.743-'-547.522+661.719.3
. РЕАКЦИИ СЕЛЕНА И АРИЛСЕЛЕНОЛОВ С АЦЕТИЛЕНОВЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ И СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
02. 00. 03 - Органическая химия
Автореферат дисерггащш на соискание ученой степени доктора химических наук
Шымкент 1995 г.
Работа выполнена в Шымхенгсксм государственном медицинском -институте и. в Институте химических:наук им. А.Б.Бектурова НЛН Р
Научный консультант: доктор химических неук, профессор - ЕРШОВ К. Б.
Официальные оппоненты: член-корр. H АН Pi{, доктор хим.наук,
профессор ТОННУРЗШ К.Х-.
доктор химических наук, профессор МЛХШОВ А. Г.
доктор химических наук, профессор ИРИСЫЕГОЗ Ы.П.
Ведущая организация: Институт органического синтеза и углехимии ВДО НЛН РК
Задита состоится " 6 " октября 1995 г. в 10 часов на заседании специ&чизированного совете Д 53.18.01 по заэите диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук при Институте химических неук им. А.Б.Бектурова ИЛИ РК по адресу: 480Ю0, Ллыаты, ул. Ш.Уалихвдова, 106.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химических наук им. А.Б.Бектурова ИЛИ РК
Автореферат разослан " 30 " августа 1995 г.
Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук
Р.Б.Лгшабарова
- I -
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного направления. В последние годы интерес к биологически активным соединениям шестой группы возрастает, а область их применения расширяется. Причиной этого является то, что многие из природных и синтетических веществ, имеющих в своем составе атомы О, Б, За, обладают ярко выраженными антиоксидан-тными, комплексообразующими, радиопротекторными и др. свойства -ми, представляющими значительный интерес с точки зрения различных областей науки и техники. Кроме того, среди этих веществ имеется большое количество соединений, обладающих высокой биологической активностью, нашедших применение в медицине, сельском хозяйстве, промышленности. Особой ценностью отличаются селенсодержащие соединения, которые оказались необходимыми для нормальной гкизнедея-тельности многих растений и животных. Химия органических производных селена стала бурно развиваться в последние годы благодаря возросшему интересу новых направлений науки и техники к селенор -ганическим соединениям. Успехи химии селенсодержащих соединений способствовали развитию теоретических вопросов органической хи -ши и разработке препаративно простых, технологичных и экономичных методов получения разнообразных по строению селенсодержащих производных различных классов органических соединений. Анализ тенденции развития химии селенорганических соединений показывает актуальность этой проблемы и перспективность применения органосе-ленидов во многих отраслях современной науки и техники.
Кроме того, в настоящее время ацетилен и его производные снова привлекают внимание исследователей и технологов как перспективное сырьё для тонкого органического синтеза и для химической промышленности. Это обусловлено тем, что в мире разрабатываются.
различные экономичные технологические процессы производства ацетилена из любых видов угля и органического сырья, а также с каждым годом расширяются применение фрагментов с тройной углерод-углеродной связью для регио- и стереоселективного построения полупродуктов для органической химии и практически полезных препаратов синтетического и природного происхождения. Одним из легкодоступных производных ацетилена является ацетиленовые спирты и гли-коли, исследования превращений которых в разнообразные химически? соединения представляют теоретический и практический интерес.
Таким образом, анализ тенденции развития теоретической и синтетической органической химии и химической технологии позволяют заключить, что исследования в области теории и практики аце-тиленсодержащих соединений являются актуальными задачами, направленными на создание более простых, экономически и экологически выгодных путей получения практически полезных материалов для различных областей народного хозяйства.
В связи с этим возникает необходимость поиска и разработки методов синтеза малотоксичных и в то же время обладающих практически ценными свойствами селенорганических соединений, в частности, ацетилен-, амино-, карбонил- или фосфорсодержащих, которые сами являются • водорастворимыми или легко превращаются в водо -растворимые продукты, способные выступать в качестве высокоэффективных биологически активных веществ.
Цель работы. Исследования регио- и стереоселективности реакции взаимодействия различных производных ацетилена, кетонов, фосфитов с элементным селеном, присоединения арилселенолов по-трой -ной углерод-углеродной связи ацетиленовых аминов,, ацетиленсодер -жащих кислот, эфиров, амидов, кетонов, окисление ацетиленовых гл! колей в сС-дикетоны и их циклизации в 1,2,4-триазины,установлен»
особенностей и закономерностей этих процессов; разработка методов синтеза новых функционвльнозамещенных селен-, серу-, фосфор- и азотсодержащих потенциально биологически активных веществ; изьтс -кание эффективных физиологически активных веществ для нуад меди -цины, сельского хозяйства, а также для улучшения экологической обстановки окружающей среды.
Научная новизна.. Исследована реакция нуклеофильного присое -динения селенолов к оС-ацетиленовым аминам, пропиоловой кислоте, амиду пропиоловой кислоты, эфирам пропиоловой кислоты и ацетиле -новым кетонам. Установлено, что реакция идет в соответствии с "правилом транс-нуклеофильного присоединения" с образованием только цис-изомеров, за исключением реакции с участием эфиров пропио -ловой кислоты, где образуется смесь цис- и транс-изомеров с прэ -обладанием цис-изомера.
Впервые изучена реакция взаимодействия некоторых ацетиленовых спиртов с элементным селеном в присутствии алкилгалогенидов 'в суперосновной среде и установлено, что ацетиленовые спирты подвергаются О-алкилированию с образованием простых эфиров, С-селенирова-нига с сохранением тройной связи, а такле это взаимодействие сопровождается протеканием прямой и обратной реакции Фаворского, приво-- дящей к выделения ацетиленовых гликолей и других соединений.
Впервые исследовано взаимодействие феноксипропинов и их гало-генсодержащих производных с элементным селеном в присутствии алкилгалогенидов в среде ПЖЛ и КОН. При этом установлено, что строение продуктов реакции зависит от природы заместителей фенила в фенокси-пропинах. В случае галогенфеноксипропинов наряду с С-селенировэнными продуктами по тройной связи образуются дифенилселениды, образованные путем заместительного селенирования галогенов в фенильном радикале. Впервые исследованы пути и особенности селенирования цик-логексанона,некоторых пиперидин-4-онов, 1-метилпирролидона-2 с элементным селеном в присутствии электрофила (алкилбромида )
в суперосновной среде и установлено, что эта реакция протекает как с участием карбонильной группы с образованием кеталей и селе-нокеталей, так и С-алкилирования в оО-положении к карбонильной группе; а также продуктов конденсации исходных кетонов.
Впервые установлено, что в суперосновной среде 1-метилпирро-лидон-2 реагирует с элементным селеном и алкилбромидами с раскрытием цикла и подвергается глубоким восстановительно-зашститель-ным превращениям.
Впервые установлена окислительная циклодегидратация дитрети-чных ацетиленовых гликолей под действием фенилиодозодитрифтораце-тата и предложен одностадийный метод получения тетрагидрофуран-3 4-дионов.
. Изучено взаимодействие некоторых бензоилгидразидов, дигидра зида щавелевой кислоты, семикарбазида и тиосемикарбазеда с оС-ди-кетонами с образованием новой группы 1,2,4-фуро/З.4е/-1,2,4-три-азин-3-онов и -тиснов, фенокси-1,2,4-триазин-З-тионов.
Впервые исследовано взаимодействие элементного селена с ди-алкилфосфитами в присутствии вторичных и третичных аминов в кипя щем бензоле и показана возможность получения аммониевых солей диалкилселенофосфорной кислоты.
В результате проведенных исследований выявлены особенности и сформулированы некоторые закономерности взаимодействия элемент ного селена с ацетиленовыми и карбонилсодержащими соединениями, фосфитами, присоединения арилселенолов по тройной связи ацетиле новых, аминов и карбонилсодержащих ацетиленовых производных, раз работаны условия окисления ацетиленовых соединений в с0-дикерба нильныз соединения и циклизации их в 1,2,4-триазиновьге производные.
Практическая ценность. Разработаны препаративно удобные условия одностадийного синтеза ряда полифункциональннх селенор -ганичзских соединений,содеряащих ацетиленовую, гидроксильную, аминную, фенильную, фосфатную, селенодиазольную и другие группы, предложены пути их выделения в индивидуальном виде. Впервые разработан одностадийный метод получения простых .эфиров ацетилено -вых спиртов, замещенных дифенилселенидов, аммонийных солей селе-нофосфатов.
Впервые разработан одностадийный метод получения тетрагидро-фуран-3,4-дионов на основе ацетиленовых ^-гликолей с помощью производных гипервалентного иода. Синтезированы новые 3-п-бром-и З-м-нитрофенилфуро/З,4е/-1,2,4-триазины,3,3-бис(фуро/3,4е/-1, 2,4-триазин), 2,3-дигидрофуро/3,4е/-1,2,4-триазин-З-оны, -3-тионы и -3-тиоксипропинилы. В последнем случае показано, что конденсация тетрагидрофуран-3,4-дионов с Э-пропил-2-ил-1-изотиосемикар-базидом является б.олее удобным способом получения таких соединений. Синтезированные соединения являются перспективными полупродуктами для тонкого органического, синтеза.
Разработаны условия синтеза аминоаллилселенидов и карбонил-содержащих селенидов при взаимодействии сзленолов с еС-ацетиленовыми аминами и карбонилсодержащими ацетиленовыми производными.
Получены селенсодержащие тиомочевины, которые обладают противоопухолевой активностью. Установлено, что введение объемного заместителя (фенилизотиоцианат) в молекулу непредельных аминосе-ленидов не приводит к изменению цис-конфигурации исходных аддук-тов.
Установлено, что водорастворимые гидрохлориды непредельных аминоселенидов обладают высокой бактерицидной и фунгицидной активностями. Гидрохлорид 3-метил-3-этил-3-аминоаллил-(сС-нафтил)-се -
ленида является более эффективным дезинфектором туберкулёза и бруцеллёза, чем применяемые на практике. Он же обладает значительной фунгицидной активностью. В виде 5 %-ной мази на вазелине оказывает достаточное лечебное действие.
Рекомендован Казахским научно-исследовательским кожно-вене-рологическим институтом для углубленных фармакологических испы -таний.
Гидрохлорид 2-(1-ашноциклогексил)-этенил-(п-толил)-селени-да обладает психотропной активностью, характерной для группы антидепрессантов.
Установлено, что гидрохлориды аминоселенидов этиленового ряда проявляют антиоксидантную активность : гидрохлорид 3-метил-3-этил-3-аминоаллил-(п-толил)-селенида и гидрохлорид 3,3-диметил--3-ыетиламино аллил-(I-нафтил)-селанида обладают выраженной анти-оксидантной активностью.
Установлено, что 1,2,5-триметил-4,4-ди(бутилселено)пиперидин и 1-метиламино-4,4-ди(бутилселено)бутан проявляют антиоксидантную активность при острой фосфорной интоксикации.
. Установлено, что пиперидиний(дибутил-селенофосфат) и 4,4-бис (п-аминофенилен) селенид обладают выраженной бактерицидной активностью в отношении стафилококка, гнойного стрептококка, синегной-ной палочки и мик>обактерий туберкулёза.
В диссертации на защиту выносятся следующие положения: ■
- результаты исследования взаимодействия ацетиленовых спиртов, феноксипропинов, циклических кетонов и диалкйлфосфигов с элементным селеном в присутствии алкилгалогенидов в супероснов -ной среде; ... .
- разработку одностадийных методов получения простых эфиров ацетиленовых спиртов, новых замещенных дифенилселенидов, аммонийных солей селенофосфатов;
- применение производного гипервалентного иода - фенилиодо-зодитрифторацетата для одностадийной окислительной циклодегидра-тации ацетиленовых гликолей в тетрагидрофуран-3,4-дионы;
- условия синтеза замещенных З-фенил-З- $ -пропинилфуро-/3, 4е/-1,2,4-триазинов и 3,3-бис(фуро/3,4е/-1,2,4-триазина), как перспективных полупродуктов для тонкого органического синтеза и потенциально физиологически активных соединений;
- Результаты исследования реакции нуклеофильного присоеди -нения селенолов к оС-ацетиленовым аминам и карбонилсодержащим производным ацетилена ;
- обнаружение высокой бактерицидной, фунгицидной, психотропной, фосфорнопротекторной и противоопухолевой активностей ряда синтезированных селенорганических соединений.
Публикации и апробация работы. . По результатам проведенных исследований опубликовано : I монография, 24 статьи и .'9 тезисов докладов, получено 3 авторских свидетельства СССР на изобретения, I патент СССР, I патент России.
Материалы диссертационной работы докладывались на У Всесоюзной конференции по химии ацетилена (г.Тбилиси, 1975 г), на У Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу "Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе" (г.Москва, 1988 г) и на научной конференции "Наука и технология - 93" Шно-Казахстанского отделения НАН РК (г.Шымкент, 1993 г).
Структура и объем диссертации.. Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, списка цитируемой лмтературы и п|#южения (акты испытаний синтезированных соединений),, изложена на 309 страницах машинописного текста, включает 33 таблиц.
Первая глава - литературный обзор по синтезу и анализу функционально замещенных селенорганических соединений и их биологи-
г
ческой активности. Главы 11-У - обсуждение результато^собственных
исследований, посвященных синтезу новых селенсодержащих соеди -нений, изучению их физико-химических свойств.
Глава У1 посвящена обсуждению результатов исследований биологической активности синтезированных соединений.
Глава У11 содержит фактический экспериментальный материал, полученный в итоге проведенных исследований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
2. Исследование взаимодействия элементного селена с ацетиленовыми спирт шли, фенокси^пропинами, алкил-галогенидами в суперосновной среде (обсуждение результатов).
2.1. Взаимодействие некоторых ацетиленовых спиртов с элементным селеном в суперосновной среде
В целях разработки условий получения новых селенсодаржащих
ацетиленовых спиртов и____ , изучения их химических и фи -
зиологических свойств наш изучено взаимодействие некоторых ацетиленовых спиртов с элементным селеном в условиях, описанных в работах Б.А.Трофимова. В качестве ацетиленовых спиртов выбрали представителей алифатического-, алициклического- и гетероциклического рядов - диметилэтинилкарбинол (2.3), этинилциклогексвнол (2.1) и 1,2,5-триметил-4-этинилпиперидин-4-ол (2.2).
Взаимодействие этинилциклогексанола (2.1) с элементным се -леном и бутилбромидом проводили в средах. ДМСО или Г1ША в присутствии гидроксидов калия или натрия при различных соотношениях этих компонентов и температуры реакции.
Изменение соотношения реагирующих веществ приводит к увеличению содержания тех или иных продуктов реакции. Например, при низком содержании селена в преобладающем количестве образуются эфиры ацетиленовых спиртов. Удовлетворительные выходы целевых про-
дуктов реакции получены при соотношении селен:этинилциклогекса-нлл:ВиВг:КОН = 1:1,5-2,5:1,5-2,5:3-4. На выход селенсодержащих
в большом количестве образуются ацетиленовые гликоли, олигомеры. Относительно лучшие результаты получены при энергичном перемеши -вании реакционной среды при температуре 85-95°С.
Для вццеления индивидуальных соединений послеуделения ГШГА реакционную массу подвергали шогократному фракционированию. Полученные фракции хроматографировали на колонке с силикагелем.
Путем фракционирования реакционной массы под вакуумом уда -лось выделить 1-бутокси-1-(2-бутилселеноэтинил)циклогексан (2.7).
Представляет- интерес обсуждение путей образования ацетиленового селенида (2.7). Из литературы известно, /что монозамещен-ные ацетилены могутобразовывать в суперосновной среде монозвмещенные ацетиленид-анноны, способные в дальнейшем реагировать с элементным селеном и различными электрофилами, образуя при этом селенсодеряащие соединения.
В условиях изучаемой реакции, бутоксиэтинилциклогексан(2.4) теряя ацетиленовый протон, превращается в бутоксициклогексилаце-тиленид-акион (2.41) по ниже приведенной схеме :
продуктов влияет температура реакции. При нагревании выше 100°С
ВиО П=СН
ВиО. с=сн ит, пмт-л с=е~
КОМ-ГМФТА X , , + С — Г + М
гл чх гм
В дальнейшем ацетиленид-анион (2.41) атакует полиселенидные интермедиа™, которые образованы при расщеплении щелочью (КОН) полимерного металлического селена, и последующее элиминирование атомов селена может привести к образованию ацетиленового селено-нуклеофила - бутоксициклогексилэтинилселенолят-аниона (2.4") :
ВиО С=(Г п Вий С=Сввп 6ио С=С5е"
Н-1 ! 1 гА„
При появлении в реакционной смеси электрофила - бромистого бутила, т.к. его добавляем в реакционную среду позже и по каплям, этинилселеналят-анион (2.411) реагируя с последним, приводит к образованию ацетиленового селенида (2.7) :
ВиО. ,С~СЗе~ „ . ВиО ВиВг
-У
кои
2Аи 2.7
. Очевидно, таким же образом можно представить процесс обра -зования ввделенных в индивидуальном виде ацетиленовых селенидов (2.16, 2.19, 2.20, 2.21) и феноксибензилоксштролиниловых селенидов (2.27, 2.28, 2.30, 2.31, 2.37).
При охлаждении фракции с Т кип. 150-152°С при I мм рт.ст. выпадают кристаллы. Аналитические характеристики этих кристаллов после перекристаллизации соответствуют литературным данным, ацетиленового гликоля (2.8)., Хроматографированием этой фракции на колонке с силикагелем ( Ь 40-100) в системе петролейный эфир
(70-100°С)-этилацетат 20:1 были ввделены 1-бутокси-1-этинилцикло-гексан (2.4), 1-(1-бутоксициклогексил)-2-(1-гидроксициклогексил) ацетилен >(2.9) и. 1-(1-бутоксициклогексилокси)-1-(2-бутилселенил-этинил)циклогексан (2.10).
Так как из реакционной среды были ввделены эфиры исходных ацетиленовых спиртов, нами были проведены специальные опыты для подтверждения пути образования этих эфиров. При взаимодействии этинилциклогексанола (2.1), 1,2,5-триметил-4-этинилпиперкдин-4-ола (2.2) и диметилэтинилкарбинола (2.3) с бутилбромидом в среде -ГМ$ГА в присутствии гидроксида калия при нагревании в мольных соотношениях реагирующих веществ (2.1) или (2.2, 2.3):ВиВч:КСН = 1:1:2 с хорошими выходами были получены бутиловые эфиры этинил- . циклогексанола (2.4), 1,2,5-триметил-4-этинилпиперидин-4-ола (2.5) и диметилэтинилкарбинола (2.6). Наличие в спектрах ПМР сигналов протонов СЕ^О групп в виде триплета при 3,50 м.д. и исчезновение гидроксильной группы при 8.2,15 м.д.(с), а также исчезновение .в . ИК-спектрах валентных колебаний ОН-группы,проявляющегося при 3600 см~*(раствор), подтверждает образование простой эфирной связи. Строение этих эфиров (2.4-2.6) подтверждено с помощью ИК- и ПМР-спектров, а состав методом элементного микроанализа.
Таким образом, нами разработан препаративно удобный способ получения простых эфиров (2.4-2.6) с хорошими выходами при взаимодействии ацетиленовых спиртов (2.1-2.3) с бутилбромидом в супер-
■основной среде.
Н0_С=СН
ВиО П = ГЦ
о
ВиВгчКОН 2.1 ПЧФ ТА
НО С=СИ
ВиО С=СН
Ав 2.2
Ме 2.5
Анализ продуктов реакции, содержащих в своем составе бути ную группу позволяет заключить, что бромистый бутил расходует в два раза больше, чзм ацетиленовый спирт. Это послужило осно нием для проведения реакции взаимодействия этинилциклогексано (2.1), селена и бутилбромида в соотношении 1:0,5:2, т.е. в изб ке последнего . При этом из реакционной массы удалось выделить достаточно хорошим выходом 1-бутокси-1-(2-бутилселеноэтинил)ци логексвн (2.7), а также соединения (2.8), (2.II) и были обнару жены в следовых количествах диселенид.(2.18) .
Бри изучении взаимодействия ¡i -изомера 1,2,5-триметил-4-э нилпиперидин-4-ола (2.2) с элементным селеном и бромистым'бутк в выше описанных условиях (а) и при разделении реакционной сме с помощью колоночной хроматографии удалось выделить 1,2,5-трт тил-4-этинил-4-бутоксипиперидин (2.5), 1,2,5-триметил-4-бутокс 4-(2-бутилселеноэтинил)пиперидин (2.16), 1,2-бис(1,2,5-тримета 4-гидроксипиперидин-4-ол)ацетилен (2.17). Экспериментально был показано, что в этих условиях ^ -изомер пиперидола (2.2) изоме зуется в /3 -изомер и образует смесь этих же соединений (2.5, £ 2.17). ТСХ показывает на наличие небольших количеств других щ дуктов, которые видимо являются производными Y -изомера.
ВиО СЕСЗеВи НО 0 = С ОН
Ае 2.16 Ме ме 2.17 2.18
а) ШТА, КОН
б) ПАШ, КОН, ЗпВг.2 , Н20
Основным продуктом реакции является эфир (2.5) и гликоль (2.17). Селенсодержащий пиперидин (2.16) образуется в незначительном количестве. Кроме того, обнаружены селенсодержащие соеди -нения неизвестного строения. •
Известно, что арилацетилены в среде Ш5ТА+К0Н в присутствии дибромида олова и следов воды реагируют с селеном и алкилбромида-ми с образованием циклических соединений. Нами показано, что в этих условиях огинилпиперидол (2.2) подвергается более глубоким превращениям. При проведении этой реакции в следующем соотношении реагирующих компонентов (2.2):ВиВг\:5е:К0Н:Н20:ЗпВг,2=3:3:1:1,5:1:0,1 из реакционной среды кроме пиперидинового эфира (2.5), селенида (2.16), гликоля (2.17), вццелекы дибутилселенвд (2.11) и дибутил-диселенид (2.18). Образование гликоля (2.17) связано с тем, что в суперосновной среде этинилпиперидол (2.2) подвергается обратной реакции Фаворского. В результате выделяется 1,2,5-триметилпипзри-дин-4-он, который с этинилпиперидолом образует гликоль (2.17).
При изучении селенированил диметилэтинилкарбинола в вышеописанных условиях было показано, что эта реакция также протекает с образованием простого эфира диметилэтинилкарбинола (2.6), тетра -метилбутиндиола и других неустановленных легкокипящих веществ. Из реакционной массы вцделено одно индивидуальное селенсодержащее соединение - 1,3-ди(бутилселено)-3-метилбутин (2.19).
0Н ОВи
Мех1 ^ВиВк КОН Ме>. ' ,
Ме ГМфТА Ме
2.3 2.6
м • „ м ЭеВи
^С-С=С-С + м>-0=С$еВи Ме Ме Ме
2.-19
м ОВи „ п „ Ме ОВи
Мб>С-СЕОН К0Н >
Не пр ГМФТА Ме
2.6 2.20
Ме\
' >Н~С=СЗеВи
Ме
2.21
При селенировании бутилового эфира диметилэтинилкарбинола (2.6) в присутствии бромистого бутила в среде Щ5ТА+К0Н были выделены 1-бутилселено-З-бутокси-З-метилбутин (2.20) и 1гбутилселе-но-3-метилбутин (2.21). Мы предполагаем, что при жестких условиях и относительно высокой температуре диметилэтинилкарбинол (2.6) или его бутиловый эфир в присутствии товарного гидроксида калия, гидроксилсодержащий атом углерода может образовать карбкаггион.
В свою очередь, последний взаимодействует с
Л- '--Н •
СЦ^ анионидом селена и бутилбромидом с образова-
нием соединений (2.19). Вьщеление селенида (2.21), видимо, явля -ется результатом протонирования вышеупомянутого карбкатиона в суперосновной среде.
Анализируя экспериментальные данные, полученные при взаимо -днйствии ацетиленовых спиртов с элементным селеном и бутилброми -дом в суперосновной среде можно заключить, что реакция сопровож -дается сложными процессами замещения, расщепления, изомеризации, присоединения, восстановления и т.д.
2.2. Реакции замещенных феноксипропинов, алкилгалогенидов с элементным селеном в суперосновной среде
Анализ литературных данных и патентных источников показывает, что среди производных ацетилена разнообразные по строению арилокси- и гетероарилоксипропиниловые спирты и их производные относятся к малоизученной группе ацетиленовых соединений. Разработка условий получения феноксипропиниловых селенидоз и изучение их реакционной способности представляет теоретический и практи -ческий интерес.
Для достижения поставленной цели в качестве исходных продуктов нами были использованы феноксипропин (2.22), п-метилфеноксй-пропин (2.23), о-хлорфеноксипропин (2.24), п-фгорфеноксипропин (2.25), бензилоксипропин (2.26).
Нами в целях изучения реакционной способности феноксипропинов и синтеза функционально замещенных селенидов изучена реакция вышеуказанных пропаргилозых эфиров фенолов (2.22-2.26) с элементным селеном и этил- или бутилбромидами в среде ГМ5ГА в присутствии товарного гидроксида калия при нагревании.
Реакцию проводили при мольном соотношении 5е:(2.22) или (2.23): Е1Вг (или ВиЗг) = 1:2:2. Нагревание реакционной смеси продолжали до израсходования всего количества фкнильных эфиров (2.22, 2.23). (ПО ТСХ на пластинках "З^и-Ро?-У1/-254")> ПРИ этом из реакционной среды были выделены (3-феноксипроп-1-инилбутил)селе-
2.2 2
2.23
2.28
над (2.27) и /3-(п-метилфенокси)проп-1-инил/-(эгил)селенид (2.28) в качества основных продуктов этого щэоцесса.
Наряду с этим было показано, что при замене алкилбромидов на п-броманилин ожидаемый феноксипропинил (п-аминофенилен)селенид не образуется. Основным продуктом становится ди(п-аминофенилен)се -ленид (2.29).
С целью установления влияния атомов галогена на направлен -ность реакции изучено взаимодействие галоидзвмещенных феноксипро-пинов с элементным селеном и бутилбромидом в суперосновной среде и апротонных биполярных растворителях или в присутствии дихлорида .олова и воды. В качестве исходных соединений были использованы о-хлор-(2.24) и п-фторфеноксипропины (2.25), бромистый бутил и эпихлоргидрин.
2.22
р„ £е,и-ВгСбМ«а» КОИ « ГМФТА
Условия 1и 2. -И
ЗЬ0С%С=С5еВи+ 2.30,2.3-1
2.24,2.25
+
2.32
2.33
5е
- 17 -
2.24,2.30 И = И Я'= Н, 2.25, 2.31 И = Н И* = Р
1) Бе - ВиЗ - Н20 - ЗпЗг2 - КОН - ГШ к
2) Эе - СЮТо - СН - СНо - ГШТА - КОН
2 \ / 2
• 0
В случае взаимодействия о-хлорфеноксипропина (2.24) и п-фтор-феноксипропина (2.25) с металлическим селеном,' бутилбромидом в присутствии воды, дибромида олова в среде ГШТА+КОН (условие I) путем вакуушой перегонки и дальнейшего хроматографирования на колонке из реакционной массы удалось вьщелить в индивидуальном виде ожидаемые (2-хлорфеноксипропинил)бутилселенид (2.30) и (4-фтор-феноксипропинил)бутилселенид(2.31). А также из реакционной среды были вьщелены 2,2-бис/(3-бутоксипроп-2-инилокси)фенилен/селенид (2.33) и 4,4-бис-/проп-2-инилокси)фенилен/селенид (2.34) с низкими выходами.
Следует отметить, что при взаимодействии о-хлорфеноксипропина с элементным селеном и эпихлоргидрином (условие 2) в суперос -новной среде реакция идет с небольшими саморазогревом и проходит значительное осмоление. Путем хроматографирования на колонке из реакционной среды нам удалось вьщелить в индивидуальном виде 2,2-бис/(проп-2-инилокси)фенилен/селенид(2.32).
Полученные экспериментальные данные позволяют заключить, что процесс взаимодействия галогенофеноксипропинов с элементным селеном в присутствии галогенсодержащих электрофилов относится к группе сопряженных реакций, приводящих к образованию дифенилселе-нидов. Это послужило основанием для проведения встречных синтезов в суперосновной среде для подтверждения вышеизложенных реакций и для получения дифешлселенидов нового ряда. Так, привзаимодейст-вии металлического селена с хлорбензолом или п-броманилином в среде ГЮТА+КОН нам удалось путем фракционной перегонки выделить в индивидуальном виде соответствующие селениды : дифенилселенид
(2.36) выход 55 %, 4,4-бис(п-ашнофенилен)селенида (2.29, выход
30 о*-©
2.35 'А 2.36
ф 2.2 9
Однако в аналогичных условиях нам не удалось ввделить ожидаемый бис(2-аминофенилен)селенид при взаимодействии п-хлорани -лина с элементным селеном в суперосновной среде.
Наш было показано, что при взаимодействии металлического селена с бензилоксипропином (2.26) в присутствии бутилбромида в суперосновной среде в качестве основного продукта реакции образуется алленовый селенид (2.38) и в малом количестве ацетиленовый селенид (2.37). ^^ОН^ОСН^СЕСЗеби ^-СНаЬСН=С=Ш|Ви
Таким образом, нами была показана возможность синтеза заме -щенных феноксипропинилселенидов и дифенилселенидов. Эти соедине -ния представляют интерес в синтезе новых селенсодержащих биологически активных веществ и мономеров для получения высокомолекулярных соединений.
3. Исследование реакций нуклеофильного присоединения селенолов к моноацетиленовым производным
Мы исследовали влияние различных факторов на стереоспецифи-чность реакции нуклеофильного присоединения селенолов к моноацетиленовым производным с целью определения границ -действия "правила транс-нуклеофильного присоединения".
В качестве селенолов были взяты селенофенол (3.1), о-селено-крезол (3.2) и п-селенокрезол (3.3), п-хлорселенофенол (3.4) и 1-селенонафтол (3.5).
Из моноацетиленовых производных исследованы первичные, вторичные и третичные оС-ацетиленовые амины (3.6), пропиоловая кис-
лота (3.7), амид пропиоловой кислоты (3.8), пропилэтинилкетон (3.9), фенилэтинилкетон (З.Ю), метиловый (З.П) и этиловый (3.12) эфиры пропиоловой кислоты.
В качестве растворителя во всех опытах использовался этанол, за исключением опытов, поставленных для изучения влияния растворителей на стереоспецифичность реакции присоединения.
При установлении структуры полученных адцукгов, в частности, при изучении вопросов цис-, транс-изомерии, мы использовали дан -ные ИК- и ПМР-спектроскопии.
3.1. Реакции присоединения селенолов к оС-ацетиленовым аминам
Синтезы проводили путем добавления ацетиленовых аминов к раствору селенола в этиловом спирте при эквимолярном соотношении реагентов. Присоединение протекает со значительным температурным эффектом. Поэтому реакции проводились при комнатной температуре с последующим подъемом температуры и вьдержкой при 70°С в течение 3 часов. Присоединение к ацетиленовым аминам проводилось без ката -лизатора. В результате взаимодействия были получены продукты присоединения селенолов по ^-углеродному атому ацетиленовой связи с образованием непредельных аминоселенидов цис-строения (3.13).
К>-С=СН -Н^ Й «V, 3.6 к х 3.13
X = кн2, ЫНСНд, Ы(СН2СН2)20, И(СН2)5
И , И1 = алкил ; Я + 1\' = циклоалкил
Аг= п-СбН4СН3, о-С6Н4®3, п-СбН4И, 1-нафтил
Во всех опытах не наблюдалось присоединения к образовавшимся адцуктам второй молекулы селенола.
Чтобы исключить возможность цис-, транс-изомеризации про -дуктов реакции в условиях перегонки, очистка веществ проводилас1 через гидрохлориды при комнатной температуре.
Строение полученных вдцуктов подтверждено данными ИК- и ГМ -спектроскопии.
Используя метод ПМР, мы исследовали термодинамическую ус -тойчивость аддуктов и возможность цис-, транс-изомеризации вцце-ленных продуктов. Найдено, что в условиях реакции получаемые цис изомеры устойчивы. Пара-толилпроизводныз (3.18), которые наиболе легко переходили в транс-форму, подвергались изомеризации в услс виях высокотемпературной перегонки (128°С /3 мм). Пара-хлорпроиг водные (3.38) подвергались изомеризации только после 6-часового УФ-облучения ртутно-кварцевой лампой ПРК-2. При образовании тра:-изомера в ПМР-спектре смеси цис-, транс-изомеров соединения (3.3 помимо сигналов исходных цис-изомеров ( <5 5,6 м.д. и 8 6,19 м.д. с ^ н^Нв = появились сигналы протонов в транс-положении
( 6 5,75 м.д. и 6 6,35 м.д.), константа спин-спинового взаимоде£ ствия которых 0 д ^ = 16,0 Гц.
При образовании транс-изомера соединения (3.38) появляются сигналы протонов в транс-положении ( 5 5,92 м.д. и § 6,62 м.д.) с й ^ = 16,0 Гц, попимо сигналов исходного цис-изомера ( § 5,
м.д. и ^ 6,29 м.д.) с Л н и = 10,0 Гц.
А В
Достаточная термодинамическая устойчивость адцуктов, образу ющихся при присоединении селенолов дает возможность сделать достоверное заключение о стереоспецифичности реакции. Введение элек тродонорных (п-СНд, о-СНд) или электроакцепторных (п-С1) замести телей в фенильный радикал селенола, а также замена фенильного ра дикала более объемным нафтильным, не привели к отклонению от "правила транс-нуклеофильного присоединения". На стереоспецифич-ность реакции не повлияли также различные заместители у ацетиле новой компоненты. Независимо от арильного радикала селенола и
применяемого ацетиленового амина в результате реакции образуются аддукты только цис-строения. Таким образом, реакция присоединения селенолов по тройной связи ot-ацетиленовых аминов идет в полном соответствии с "правилом транс-нуклеофильного присоединения".
3.2. Реакции присоединения селенолов к карбонилсодержа-щим моноацетиленовым производным
Мы исследовали реакцию нуклеофильного присоединения селено- , лов к харбонтсодерхащж моноацетиленовым производным.
Синтезы проводились в инертной атмосфере в растворе этанола при эквимолярном соотношении реагентов. Ацетиленовые кетоны (3.9, 3.10) и амид пропиоловой кислоты (3.8) реагируют с селенолами (3.1-3.5) со значительными температурным эффектом, тогда как про-пиоловая кислота (3.7) привоединяет селенолы (3,1-3.5) только в присутствии щелочного катализатора (CÍ^ONa). Эфиры пропиоловой кислоты (3.II, 3.12) реагируют с селенолами (3.1-3.5) как с катализатором, так и без катализатора. В присутствии щелочного ката -лизатора экзотермическая реакция завершается за несколько минут, для проведения реакции без катализатора требуется нагревание при 50-60°С в течение 2 часов. Двдукты (3.64-3.66) кристаллические вещества, состав и строение их подтверждены данными элементного анализа и спектрами ИК и ПМР.
FK ^
R—C-C=CH.+ HSeAr —^ NC=0 ^
О ' 3.1-3.5 н' ЧН
3.7-ЗЛО Ш
R000 Se*r R0C0 Ц R0-C-C=CH 4- HSeAr—h + \=c
Ku no ii_3-5 H -7 » H7 \eAr
¿.11,3,12 Z л E
3.65 3.66
Изомерный состав полученных продуктов контролировался непосредственно после реакции физико-химиче.ским исследованием реакционной массы.
Следует отметить высокую региоспецифичность реакции присое динения селенолов к карбонильным производным ацетилена. Во всех случаях нуклеофил ориентируется в /3-положение относительно карбонильного фрагмента в соответствии с распределением электронной плотности в карбонилацетиленовой группировке.
Наблюдается высокая стереоспецифичность присоединения селе ■ нолят-енионов к карбонилсодержащим ацетиленовым соединениям. К ацетиленовым кетонам, пропиоловой кислоты и амиду пропиоловой ки( лоты селенолы присоединяются в соответствии с правилом транс-нук-леофильного присоединения с образованием Z-изомеров. При присоединении селенофенола к пропиоловой кислоте в присутствии каталитических количеств этилата натрия выделена /3-фенилселеноакрило-вая'кислота (3.73) с Т пл. 89°С, для которой по данным ПМР спектра определено цис-строение.
Нарушение транс-присоединения наблюдалось только в случае эфиров пропиоловой кислоты: к метилпропиолату (3.11) и этилпропи-олату (3.12) селенолы присоединяются с образованием адауктов 2-и Е-строения. Соотношение изомеров различно; для исследованных нуклеофилов : максимальное образование Е-изомера наблюдалось в случае селенофенола (3.1) ( Z:E = 83:17), минимальное - для се-ленокрезола (3.3) (91:9). Соотношение изомеров в опытах с ката -лизатором и без катализатора одинаково. Количественное соотношение изомеров рассчитывали по спектрам ПМР : дублетные сигналы ви~ цинальных протонов Е-изомера вследствие значительно больших зна -чений разности химических сдвигов 6Н и ¿^2.20 м.д.)
нэ совпадают с дублетами ¿-изомеров. Соотношение изомеров в случаен производных метилакрилатов (3.80-3.81) контролировалось такж
по соотношению интенсивностей синглетных сигналов метильных радикалов эфирных групп : в Е~ изомерах наблюдается сильнопольный сдвиг синглета на Д80.14 м.д.
Для исключения возможности цис-, транс-изомеризации в уело -виях реакции была исследована термическая устойчивость адцуктов (3.80-3.84). Было найдено, что нагревание в течение 8 часов при 70-80°С не изменяет соотношения взятой в опыт смеси изомеров. Изомеризация была успешной в результате нагревания при 200°С : вре- ' мя полупревращения 2~ в Е-изомер при этой температуре 4,5 часа. Таким образом, несмотря на сравнительно большую стабильность Е-изомера, можно полностью исключить термодинамическое превращение
2~ в Е-аддукт в условиях реакции (2-3 часа при 50-60°С), т.е. образование смеси изшзров в случае эфиров пропиоловой кислоты (3.11, 3.12) определяется кинетическим контролем.
Таким образом, реакция нуклеофильного присоединения селеног лов к карбонилсодержащим ацетиленовым производным проходит более стереоспецифично по сравнению с тиолами: имеет место только трансприсоединение с образованием 2-изомеров. Исключение составляют . эфиры пропиоловой кислоты, которые реагируют с селенолами с образованием смеси 2- и Е-изомеров с преимущественным содержанием 2-адцукта.
3.3.'.Исследование влияния природы растворителей на стерео-специфичность реакций нуклеофильного присоединения селенолов к моноацетиленовым производным
Нами исследовано влияние природы растворителей на стереоспе-цифичность реакций нуклеофильного присоединения селенолов (3.3) к оС-вцетиленовым аминам (3.6) и к карбонилсодержащим моноацетиленовым производным (3.7-3.9). С этой целью присоединение селенолов проводилось как в протонных (этиловый спирт), так и в апро -тонных растворителях, таких как диметилформамид (ДМЗА) и гекса -
метилфосфортриамид (ГМ5ТА). Синтезы проводили путем добавления аце тиленового производного к раствору селенола при перемешивании в атмосфере инертного газа (аргон, азот) и выдержке при температуре 60-70° в течение 2-3 часев. Реакция менее экзотермична при прс ведении опытов в среде апротонных растворителей. Нуклеофильное присоединение селенолов (3.3) к сС-ацетиленовым аминам (3.6) идет без катализатора. Очевидно, процесс катализируется за счет ос -новности самого амина, т.е. в процессе реакции образуется катион ННд"1" за счет неподеленной пары электронов у атома азота :
[^С-СЕСН + нзеАг ^Ьд./С-снсн + Аг5е~ н [Ц и з.з N^з*
Присоединение селенолов (3.3) к пропиоловой кислоте (3.7) катализировалось метилатом натрия :
МеО" + АгБеН ^ МеОН + АгЗе",
Присоединение селенолов (3.3) к амиду пропиоловой кислоты (3.8) и к ацетиленовым кетонам (3.9) происходит без катализатора. Вероятно, арилселенидный анион ( АтБе ) образуется благодаря высокой поляризуемости связи 2е-Н в селеноле :
/\rSeH Агве~ + Н+
Анализ изомерного состава продуктов реакции проводился на основании данных ПМР-спектров. Константа спин-спинового взаимодействия % г, = 10,0 Гц указывает на то, что. так же как в про-А В
тонных растворителях, при проведении реакции в апротонных растворителях продукты реакции представляют собой цис-изомеры. Воз -можные транс-изомеры не были обнаружены.
Таким образом, показано, что природа растворителя не оказывает заметного влияния на стереиспецифичность реакции нуклеофиль-ного присоединения селенолов (3.3) по тройной связи сб-ацетиленовых аминов (3.6) и карбонилсодерже'цих моноацетиленовых производные
(3.7-3.9) и данное взаимодействие протекает строго стереоспецифи-чно и в полном соответствии с "правилом транс-нуклеофильного присоединения".
Мы полагаем, что присоединение селенолов к о^-ацетиленовым аминам, пропиоловой кислоте, амиду пропиоловой кислоты и ацетиленовым кетонам идет по механизму "согласованного" действия нуклео-фила АгБе"" молекулы спирта через переходное состояние "А":
„ „_„,, . „ _ ОлНсОН
Аг$еН ^АгБе" +Н+ Ух &Дг
0=0* \
° У. /еДг ->- С=С + С,Н50°
./ \
н н
с2н5о--н н " „А"
При проведении реакции в среде апротонного растворителя в переходном состоянии "А" участвует вторая молекула селенола.
3.4. Получение селенсодержащих гиомочевин
Нами исследовано взаимодействие непредельных селенсодержащих аминов (3.63) с фенилизотиоцианатом (3.85) :
К К НН-С-МН-СЙН5
3.63 3.85 Б з.бб
, й , алкил, К + И'= циклоалкил
Аг\ = о-С6Н4СН3, п-С6Н4СН3, п-С6Н4С1, 1-нафтил . Исследуемые амины (3,63) реагируют с фенилизотиоцианатом (3.85) уже при смешивании реагентов. Для окончания реакции реакционная масса нагревалась до 60°С и вьщерживалась 2 часа при этой температуре. .Образовавшиеся тиомочевины (3.86) - кристаллические вещё-ства, растворимые в обычных органических растворителях. Очистка лолучэнных тиомочевин проводилась перекристаллизацией из метанола.
- 26 -
При синтезе непредельных селенсодержащих тиомочевин были взяты непредельные аминоселениды цис-строения ( н = Ю,0 Гц). Анализ ПМР-спектров полученных тиомочевин (3.87-3.96) показывает, что при присоединении фенилизотиоцианата (3.85) по аминогруппе аминоселенидов (3.63) пространственное положение заместителей у олефиновой связи сохраняется и полученные аддукты имеют цис-стро-ение, т.к. константа спин-спинового взаимодействия ^ Н = 13,0 Гц. А В
Таким образом, введение объемного заместителя (Фенилизотио»» цианат) (3.85) в молекулу непредельных аминоселенидов (3.63) не привело к изменению конфигурации исходных аддуктов.
4. Синтез селен- и тетрагидрофурансодеркащих биологически активных веществ
4.1. Применение фенилиодозотрифторацетата для получения замещенных тетрагидрофуран-3,4-дионов.
В целях разработки одностадийного метода превращения ацетиленовых гликолей в теграгидрофурандионы, мы решили использовать поливалентные соединения иода. При этом предположили, что высоко-реакционноспособный ФИГФА может одновременно выступать в качестве окислителя тройной связи и циклодегидратирующего агента.
Взаимодействие ацетиленовых гликолей (4.19 и 4.20) с четы -
ди
рехкратным избытком фенилиодозМрифторацетата (ФИТФА) проводили
при нагревании в системе хлороформ:ацетонитрил:вода. Появление
малиновой окраски, является признаком образования тетрагвдрофур§и-
через
3,4-дионов. В наших опытах^екоторое время реакционная масса приобретает малиновую окраску, которая исчезает при обработке водой.
0« ОН
Я'/1 ^
о о ъ » " п
я' он ио а'
ДХ Xя
к.ги^.гг
Oí СС
CnI
■z I
zs.
0=0 I
-s
С)
zz
S
af
о о о
CJ
■ см го -5 =с 5V.
CJ
II с£
II
оС
СО
CV»
i
ji о: i
ее
<г см
s s
—< CM
Cní <rJ <p
0 II
NHjf-NH-C'-C-NH-NHn
0 II
ce
3: z
I
a—«y I
s.
ca
эГ
Q О
Таким образом, нами было'впервые установлено, что ацетиленовые гликоли (4.19 и 4.20) под действием ФИТ5А подвергаются одно -временно протекающим процессам окисления тройной связи до дикето--группы и циклодегидратации дикетодиола (А) с образованием 2,2, 5,5-тетраметилтетрагидрофуран-3,4-диона (4.21) и 7-оксо-диспиро (5.1.5.2)пентадекан-14,15-диона (4.22) с высокими выходами, строение (4.21 и 4.22) подтверждены с помощью ИК-, УФ-, ПМР-спектро-скопии и масс-спектров.
4.2. Синтез некоторых 3-замещенных 1,2,4-триазинов с селе-нодиазолов на основе кетонов тетрагидрофуранового ряда
Нами при получении З-звмещенных 1,2,4г-триазинов применена конденсация ацилгидразидов с твтрагидрофуран-3,4-дйонами (4.21 и 4.22) в уксусной кислоте, содержащей ацетат аммония.
При взаимодействии м-нитробензоилгидразида, п-бромбензоил -гидразида и диоксодигидразида с тетрагидрофуран-3,4-дионами (4.2! и 4.22) в присутствии ацетата аммония в горячей уксусной кислоте были синтезированы с высокими выходами 5,7-дигццро-5,5,7,7-тетра метил-3-(м-нитрофенил)-фуро/3,4е/-1,2,4-триазин (4.23) и 5,7-ди-гидро-5,7-диспироциклогексил-З- (м-нитрофенил) -фуро/3, 4е/-1,2,4-триазин (4.24), 5,7-дигидро-5,5,7,7~тетраметил-3-(м-бромфенил)-фуро/3.4е/-1,2,4-триазин (4.25) и 3,3-бис(5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметилфуро/3,4е/-1,2,4-триазин) (4.25).
Строение синтезированных соединений установлено по совокупности данных элементного анализа,ИК- и ПМР-спектроскопии. В ИК-спектрах соединений (4.23-4.26) появляются характерные полосы пс глощения.
С целью расширения сферы применения тетрагидрофуран-3,4-ди-онов в создации 3-замещенных 1,2,4-триазинов, мы обратились к синтезу 3-оксо(тио)производных этого класса азогетероциклов.
- 29 -
Для получения 3-оксо(тио)замещенных дигидрофуротриазинов проводили циклоконденсацига тетрагидрофуран-3,4-дионов (4.21 и 4.22) с эквимолярнкы количеством семикарбазида или тиосемикарба-зида в две стадии : сначала в уксусной кислоте были получены се-микарбазоны и тиосемикарбазоны, которые в дальнейшем, без предварительного выделения,, были превращены в циклические продукты
(4.31-4.34) водным раствором едкого натра (40 %).
X
\ //
/ с
0Ч о мо -А х
„ \\ // \\ // Г?
4.2М.2 2 42 7-//.30 4 31 — 4 34
4.27, 4.31 : И = н'=СН3, X = 0. 4.28, 4.32 : К. = Д1 = СН'3, X = Я
4.29, 4.33 : й - К'= -<СН2)5-, X = 0.
4.30, 4.34 : Я - Н'= -(СН2)5-, X =5.
При осуществлении контроля за ходом протекания реакции с помощью ТСХ на пластинках "Силуфол-Т7\7г-254" нами установлено, что циклизация тиосемикарбазонов (4.28-4.30) уже происходит при нагревании смеси шурандионов и тиосемикарбазида. Это говорит о том, что тиосемикарбазоны более реакционоспособны, чем семикарба-зоны (4.27-4.29) и нет необходимости в дополнительном нагревании . их для получения циклических продуктов. Легкость образования триазинового кольца (4.32 и 4.34) можно легко объяснить тем, что замена атома кислорода в боковой цепи на атом серы увеличивает вклад резонансных структур А или В, которые облегчают образование циклических продуктов.
I, н У? ^
А) <С\ 2 Х Н^-Ч-Х"
А Б
Для оптимизации условий синтеза 1,2,4-триазинов (4.32, 4.34), а также во избежание образования смеси продуктов, мы исследовали конденсации дикетонов (4.21 и 4.22). с основанием тиосемикарба-зида в абсолютном спирте.
Наш при нагревании тетрагидрофурандионов (4.21, 4.22) со свободным основанием тиосемикарбазида в безводном спирте, были получены вещества, которые по температуре плавления, растворимости и спектральным характеристикам отличались от тиогидразонов (4.28, 4.30) и 1,2,4-триазинтионов (4.32, 4.34).
На основании данных элементного анализа, ИК-, ПМР- и масс-спектров полученным веществам приписаны дигидратные формы дигид-ротриазинового цикла (4.35, 4.36).
и .5 \ //
о п а
Ь ЦП ^О^
4.35 : К = СН3 , 4.36 : й - К' = -(СН2)д- ч.-"'4-013
Нами при нагревании соединений (4.35 и 4.36) в бензоле с наседкой Дина Старка в течение Ю часов и последующей перекристаллизации продуктов этой операции, получены вещества, которые по. температуре плавления и спектральным характеристикам соответствуют ранее полученным образцам триазинтионов (4.32 и 4.34). В ИК-спектрах полученных продуктов (4.32 и 4.34), записанных в таблетках КВч, имеются полосы поглощения при 3408-3430 см- Ш=£1-Н) . и 1220-1240 см_1(С=5 ), что подтверждает существование их только в тионной форме (4.32 а и 4.34 а). Так, в спектре отсутствуют полосы поглощения при 2550-2600 см-*; соответствующие колебаниям
5-Н-связи. Спектры ПМР соединений (4.32 и 4.34), записанные в даСО-Ы^, как Было указано выше, доказывают наличие тионтиольной таутомерии в молекулах триазинтионов (4.32 а,б и 4.34 а,б).
\ // SM N N _ tf \
R>OcR, " r^V«
ß'/^o^R' й'АОЛД.
4.32a,4.34a 4.32<Г, 4.345"
На спектрах ПМР интенсивность сигналов при S 11,5 и 9,42 м.д. приблизительно одинаковая. На'этом основании можно предположить , что. димзтилсульфоксидном растворе тион-тиольная формы находятся в равновесии. К сожалению, из-за плохой растворимости сое -динений (4.32 и 4.34) не удалось изучить их ПМР-спектры в других растворителях^
Таким образом, нами были получены 5,5,7,7-тетраметил-5,7-ди-гидрофуро/3,4е/-2,3-дигидротиазин-3-он(тион) (4.31, 4.32) и 2,3, 5,7-тетрагидро-5,7-диспироциклогексилфуро/3,4е/-1,2,4-триазин-З-он(тион) (4.33,. 4.34). В случае триазинтионов показан переход их в тиольную форму в растворе ДМСО.
Способность соединений (4.32 и 4.34) находиться в тион-ти-ольном равновесии, использована нами для введения ацетиленовой группировки в их молекулы.
Для синтеза З-(г-пропинилтио)- триазинов (4.37, 4.38) были проведены взаимодействия соединений (4.32 и 4.34) с бромистым пропаргилом в водно-спиртовой щелочи при температуре 45-50°С.
tf S SH HCHC-CHj-S
\ // / V
;И\ ^
W = \J у
роъ
4.52а,434а 4.32<ГД34<Г «7,438
Однако, этот метод не обеспечивает хорошие выходы 3-пропинилтио-
1,2,4-триазннов (4.37 и 4.38). С целью повышения выхода пропини-'
лированного продукта нами изучена возможность одностадийного
синтеза триазинов (4.37 и 4.38). Для этой цели предварительно был синтезирован й -(2-пропинилтиокси)изосемикарбазид (4.39) с высоким выходом в виде бромистоводородной соли.
5 Э—ОН^-СЕСН
ноне-сн^; н^—
4.39
Строение полученного соединения установлено на основании данных элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии. Взаимодей ■ ствием 3-(2-пропинилтиокси)изосемикарбазида (4.39) с тетрагидр! фурандионами (4.21 и 4.22) были получены с хорошими выход шли 5, 7,-дигидро-5,5,7,7-теграметил-З-(2-пропинилтио)-фуро/3.4е/-1,2, 4-триазин (4.37) и 5,7-дигидро-5,7-диспирогексил-3-(2-пропинил • тио)-фуро/3.4е/-1,2,4-триазин (4.38).
нс=с-нго-$
О О ^
4.37,4.38
Данные элементного анализа, ИК- и ПМР-спектров полученных соединений, полностью совпадают с данными соединений (4.37 и 4.: синтезированных путем алкинилирования. 1,2,4-триазин®ионов (4.32 и 4.34) с бромистым пропергилон. Проба смешения этих образцов депрессии в температурах плавления не дает.
Таким образом, можно заключить, что тетрагидрофуран-3,4-ди оны являются удобными объектами для конструирования 3-замещенны 1,2,4-триазинов.
Селенодиазолы являются многоцелевыми синтонами для разнооб разных химических превращений. Нами при взаимодействии семикарб
зонов 2,2,5,5-тетршлетилтетрзгидрофуран-3-она (4.40) и 2,5-диме -
тил-2,5-диэтилтетрггидрс4уран-3-она (4.41) с диоксидом селена во
влажном диоксане синтезированы 1,2,3-селенодиазолы (4.42, 4.43) :
О
о ^^-с-ш ^
// НгМ-ЦМ-С-ИНг // ^ у)*
Ш, Ш ШДФ
Получение селенодиазолов открывает широкие возможности для использования тетрагидрофуранов в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. Структура соединений (4.42 и 4.43) доказана данными элементного анализа, ИК- и ПЫР-спектроскош:и.
4.3. Синтез селенодиазолов и некоторых селенсодержацих соединений на основе циклогексанона, пиперидин-4-онов и Ы-метилпирролидона
Гетероциклизация карбо- и карбазоциклических кетонов при взаимодействии их с семикарбазидами и диоксидом селена преврати -лась в перспективыный прием в синтезе разнообразных по строению с циклических систем.
В качестве исходных соединений нами выбраны циклогексанон -(4.48), КС-метилпирролидон (4.49) и 1,2,5-триметилпиперидин-4-он ■ (4.50). Семикарбазоны вышеназванных кетонов получили путем взаи -модействия их с солянокислым сеыикарбазидом в присутствии эквимо-лярного количества трнэтилаыина. Полученные семикарбазоны (4.51 --4.53) вступили в реакцию во влажном диоксане с диоксидом селена с небольшим саморазогревом. Таким образом были-вьделены в индиви -дуальном виде (2,3-диаза-1~сэлена)циклогексен (4.54), (2,3-диазо -1-селена)-Н-метилпирролидин-2 (4.55) и (2,3-диаза-1-селена)-1,2, 5-триметилпиперидин-З-ен (4.56) с выходами 22 ^ 15 %, 13 % соответственно.
ыынеомнг 1У
н2ммнсомн2,- нее Дч. 5ео2
ер— у ^
Ш 4.51
О ^НСОШи
О"0"3 «3* > О1"'"3 ^
449 к.ъг 455
Ме
0( ИМСОГ^ ^^^
ме В^ы. ' '
N
(¿1е Ме ^е
¿1.50 4.53 456
Таким образом, показана возможность синтеза селенодиазолов карбо- и азоциклических кетонов путем взаимодействия их с семик базидом и диоксидом селена во влажном диоксане. При этом устано лено образование семикарбазона Ы-метилпирролидона (4.52) и сел нодиазола (4.55), полученного на его основе.
Нами, в целях установления реакционной способности кетонов в суперосновной среде и поиска новых биологически активных веще исследовано взаимодействие циклогексанона с бромистым бутилом в присутствии селена и в его отсутствии.
Взаимодействие циклогексанона (4.48) с элементным селеном : бромистым бутилом в соотношении 2:1:2 проводили в. среде гексаме тилфосфортриамида. (ГШТА) в присутствии гидроксида калия. При э1 тонкослойное хроматографирование реакционной смеси показало обр зование сложной смеси продуктов. С помощью колоночной хроматогр фии из этой смеси в индивидуальном виде удалось ввделить только два продукта: 1,1-ди(бутилселено)циклогексан (4.57) и 1-бутокси циклогексен (4.58) с выходами 48 % и 15 %.
веВи ВиО .
"б
4.57
458
-}- 4.58
4.5Э
и О
При проведении этой реакции в отсутствии селена были вьделе-«ы енольный эфир (4.58) (выход 20 %), 1,1-ди(бутокси)циклогексан (4.59) (выход 23 %) и 2-(циклогексилиден)гб-(1-гидроксициклогек-сил)циклогексанон (4.60) (Выход 40 %). Сравнительный ТСХ-анализ продуктов, полученных в результате этих двух реакций показал, что соединения (4.59) и (4.60) образуются и в.присутствии селена. Кроме того, следует отметить, что в отсутствие селена продукт самоконденсации циклогексанона (4.60) становится преобладающим компонентом реакции. Из реакционной смеси не удалось выделить про -цукты С- или 5е-алкилирования углерода в сО -положении к карбонилу. Возможно, они образуются в очень малых количествах. . ..В дальнейшем наш изучена реакционная способность кетонов азоциклического ряда в реакции с'элементным селеном и бутилброми-дом в суперосновной среде. В качестве кетонов азоциклического ряда были использованы Ы-ыетилпирролидон (4.49), 1,2,5-триметилпи-перидин-4-он (4.50) и 1-этоксиэтилпиперидин-4г-он (4.61).
В случае взаимодействия пиперидонов (4.50, 4.61) с элементным селеном в среде Ш5ТА+К0Н (условие I) при хроматографировании реакционной среды были ввделены в индивидуальном виде 1,2,5-три-метил-4,4-ди(бутилселено)пиперидик (4.62) с выходом 30 % и 1-(2-этоксиэтил)-4,4-ди(бутилселено)пиперидин (4.63) с выходом 36 %.
Ме-т^Л г. , МеУуВи
-Ме. ^Лме кыЛме
Ае Йа
о 450 о
и II
О Ог0и
у
СНпСИ20С2Н5 СН2СНа0С2Н5 СН2СН20С2Н. Ш 4.61 4.65
1. Эе. ГЬЙТА, КОН, ВиВг
2. ГЖГА,. КОН, ВиВг ;
При проведении этой реакции в отсутствии селена (условие 2) удалось выделить в чистом виде только продукты С-алкилирования исходных кетонов: 3-бутил-1,2,5-триметилпиперидин-4-он (4.64) и 3-бутил-1-(2-этоксиэтил)пиперидин-4-он (4.65) с выходами 38 % и 32 % соответственно.
Реакция взаимодействия М-метилпирролидона-2 (4.49) с элемен тным селеном в присутствии бромистого бутила (условие I) в суперосновной среде проходит относительно быпгро и с небольшим саморазогревом (40-50°С). ТСХ анализ реакционной среды показал на образование сложной смеси продуктов. Путем хроматографирования реак -ционной смеси на колонке удалось в индивидуальном виде ввделить I-метиламино-4,4-ди(бутилселено)бутан (4.66) выход 42 %) и 1-ме-тиламино-4-бутилселенобутанон-4'(4.67) (выход 12 %). При проведении этой реакции в отсутствие селена 5 условие 2) в индивидуальном виде был вццелен 1-метиламино-4-бутоксибутан (4.68) с выхо -дом 55 %.
о
II
С
I 5е8и
сш
хмнен3
37 -
>8е8 и ОН
1 х За8и -ь
. Ш3
466 'тпипз4.6 7
. СН208ы
(0Н2)3 ^ЫНСНз 466
I. 5е,кон, вивг, П-15ТА ■ 2. КШ, вивг, ПИТА
Таким образом, нами впервые изучено взаимодействие некоторых циклических кетонов с элементным селеном в присутствии бутилбро-мида в суперосновной среде. При этом установлено образование ге-минальных ди(алкилселенидов) и ди(алкокси) эфиров.а также раскрытие пирролидонового цикла.
5. Взаимодействие элементного селена с диалкилфос-фитами в присутствии аминов
С целью установления закономерности и получения новых потенциальных физиологически активных соединений нами было изучено взаимодействие элементного селена с алкилфосфитами в присутствии первичных, вторичных и третичных азотсодержащих оснований. Реакция была проведена в среде кипящего абсолютного бензола при непрерывном перемешивании и при эквивалентном соотношении реагирующих веществ. Реакцию проводили до полного израсходования исходных компонентов. Ход реакции- контролировали с помощь» ТСХ на пластинках " вШи^ов-И1Г- 254" Было показано, что при взаимодействии эквимольных количеств реагирующих веществ время полного связывания взятого в реакцию элементного селена зависит от строения как.
аминной компоненты реакции, так и от объема алкильной группы в дизлкилфосфитах. В качестве алкилзамещэнных фосфитов были взяты димзтил-, дизтил-, диизопропил-, дибутилфосфиты (5.1-5.4). В ка честве органических оснований были выбраны триэтиламин, пипери -дин, пиридин и анабазин.
При взаимодействии элементного селена с алкилфосфитами (5.1 5.4) в присутствии триэтилашна в кипящем бензоле были ввделены : индивидуальном виде соответствующие четвертичные соли: триэтилам моний (диметилселенофосфат) (5.5), триэтиламмоний (диэтилселено-фосфат) (5.6), триэтиламмоний (диизо-пропилселенофосфат) (5.7) и триэтиламмоний (дибутилселенофосфат) (5.8) с высокими выходами, на взятый селен .
и. - С6не
+ И1 ^ ПП\ I
5.5-5.8
О
+ + 8е • ' ^^ } 5.1 5М
0
(Н5С2)3Йи[зе--^Р (0А)2]
5.1, 5.5 К = СН3; 5.2, 5.6 й = С2Н5; 5.3, 5.7 И = изо-СдНг,
5.4, 5.8 И = С4Нд.
Следует отметить, что продолжительность взаимодействия диме-тилфосфита с селеном в присутствии триэтиламина от начала реакци; до полного израсходования элементного, селена составляет около 1,( -1,5 часов, диэтилфосфита - 1,5-2,0 часа, дибутилфосфита - 15-16 часов. По-видимому, это связано с пространственным затруднениями. Более объемистые алкоксильные заместители фосфита делают его не-нее доступным к нуклеофильной атаке атомом селена.
В случае взаимодействия элементного селена с вышеперечисленными алкилфосфитами в присутствии пиперидина удалось получить пи-перидиний диметилселенофосфат (5.9), пиперидиний диэтилселено-
осфат (5.10), пиперидиний дшзопропилселенофосфат (5.11) и иперидиний бутилселенофосфат (5.12) с выходами не менее 90 % на взятый селен).
О
( ЫН + НР СОЙ), + Зе 5.1-5.4
$Нг
а
(ан)«]
л
:I Ф
5.9-5.121
.1, 5.9 К = СН3; 5.2, 5.10 И = 5.3, 5.11 й = изо-С^
.4, 5.12 Я = С4Нд.
Экспериментально установлено, что в этом случае реакция про-екеет с небольшим саморазогревом (40-50°С) и относительно быст-ее, чем реакция с триэтиламином. Продолжительность процесса так-е зависит от длины алкильного радикала. Строение синтезированных оединений (5.9-5.12) доказано с помощью спектральных методов нализа, а состав данными элементного микроанализа.
С целью выяснения влияния основности аминов'на ход и выход
еакции нами было изучено взаимодействие элементного селена с ал-
илфосфитами (5.1-5.4) в присутствии пиридина в бензоле. При этом
высокими выходами были выделены следующие четвертичные соли :
иридиний диметилселенофосфат (5.13), пиридиний диэтилселено-
осфат (5.14), пиридиний диизо-пропилселенофосфат (5.15) и
иридиний дибутилселенофоссЬат (5.16).
О"
4- ЫР(0М? + Бе Сб 6 > 5Л-5Л о
5.13-5.16
Л, 5.13 й = СН3; 5.2, 5.14 И = С2Н5; 5.3, 5.15 И = изо-С^;
.4, 5.16 Н = С Н.
4 9
Эксперименты показали, что в присутствии пиридина взаимодействие селена с диалкилфосфитами (5.1-5.4) протекает более медленно, чем в случае пиперидина и триэтиламина. ИК- и ЛМР-спектральны данные подтверждают образование четвертичных аммониевых солей (5.13-5.16).
С целью поиска потенциальных физиологически активных веществ нами было проведено взаимодействие, элементного селена с алкилфос-фитами (5.1-5.4) в присутствии алкалоида - анабазина. Реакцию проводили в мольных соотношениях Бегдиалкилфосфиты (5.1-5.4) : анабазин = 1:1:1 и 2:2:1. При эквимолярном соотношении реагирующих компонентов вьщелены в индивидуальном виде анабазиний моно диметилселенофосфат (5.17), анабазиний моно (диэтилселенофосфат) (5.18), анабазиний моно (диизо-пропилселенофосфат) (5.19) и анабазиний моно (дибутилселенофосфат) (5.20).При продолжительном нагревании смеси реагирующих веществ в соотношении 2:2:1 получены анабазиний бис(диметилселенофосфат) (5.21),'анабазиний бис-(диэтилселенофосфат) (5.22), анабазиний бис (диизо-пропилселенофосфат) (5.23) и. анабазиний бис (дибутилселенофосфат) (5.24) с целевыми выходами более 90 % (на взятый селен).
5.17, 5.21 И = СН3, 5.18, 5.22 й = С^; 5.19, 5.23 И = изо-Сз^ 5.20, 5.24 й = С4Нд.
Таким образом, в результате проведенных исследований была обнаружена способность селена вступать в реакцию с диалкилфосфитами в присутствии третичных и вторичных аминов с образованием аммонийных солей диалкилселенофосфорной кислоты.
5.17-5.20
5.21-£>.2^
- 41 -
6. Биологическая активность синтезированных •органических производных селена
Поскольку селенсодержащие органические соединения обладают Широким спектром биологического действия, было целесообразно исследовать биологическую активность полученных селенсодержащих адпуктов.
Среди них найдены соединения, обладающие бактерицидной, фунгицидной, психотропной, антиоксидантной и противоопухолевой активностями
Гидрохлорид 3-метил-3-этил-3-аминоаллил-( об-нафтил)селенид является более эффективны,! дезинфектором туберкулеза и бруцеллеза, чем применяемые на практике. Рекомендован для углубленных фармакологических испытаний Казахским научно-исследовательским кожно-венерологическим институтом. Он же обладает значительной фунгицидной активностью.
Гидрохлорид 2-(1-ашноциклогексил)-этенил-(п-толил)-селе -нида обладает выраженной психотропной активностью.
Гидрохлорид 3-метил-3-этил-3-аминоаллил-(п-толил)-селенида, гидрохлорид 3,З-диметил-З-метиламиноаллил-(1-нафтил)-селенида, 1,2,5-триметил-4,4-ди(бутилселено)пиперидин, 1-метиламино-4,4-ди (бутилселено)бутан проявляют антиоксидантную активность.
Пиперидиний (дибутилселенофосфат) и 4,4-бис(паминофенилен) селенид обладают выраженной бактерицидной активностью в отношении стафилококка, гноеродного стрептококка, синегнойной палочки и микробактерий туберкулеза.
Синтезированные селенсодержащие тиомочевины обладают противоопухолевой активностью.
.'ВЫВОДЫ
I. Впервые изучено взаимодействие ацетиленовых спиртов с
элементным селеном в присутствии бромистого бутила в суперосно ной среде и установлено протекание селенирования тройной свяаи и О-алкилирования, обратной и прямой реакции Фаворского. Разработан эффективный одностадийный метод получения простых эфи-ров ацетиленовых спиртов.
Обсужден предполагаемый механизм реакции образования по -лученных ацетиленовых селенидов.
2. Впервые исследовано взаимодействие арилоксипропинов с элементным селеном в присутствии алкилгалогенида в среде ГЫШТ/ КОН. При этом показано, что эта реакция относится к сопряженным процессам, приводящим л образованию сложной смеси различных продуктов. В качестве преобладающих продуктов вццелены ар-илоксипропинилселениды. При изучении взаимодействия галоген -замещенных арилоксикпропинов с элементным селеном в суперосновной среде в присутствии алкилгалогенидов установлено проге -кание реакции с участием атома'галогена и тройной связи и получены феноксипропинилселениды, бис(пропинилоксифенилен)селе-ниды и бис(бутпксипропиниллксифенилен)селенид. Установлено, что п-хлорбензол или п-броманилин реагируют в суперосновной среде с селеном и превращаются в дифенилселенид и ди(п-амино-фенилен)селенид.
3. Установлено, что присоединение селенолов по. тройной связи сб-ацетиленовых аминов, пропиоловой кислоты,, амида про-пиоловой кислоты, ацетиленовых кетонов и эфиров пропиоловой кислоты идет против правила Марковникова по Д-углеродному атому ацетиленовой связи. Показано, что нуклеофильное присоединение селеноловпо тройной связи сС-ацетиленовых аминов идет строго стереоспецифично с образованием аминоаллилселенидов цис-конфигур'ации. Найдено, что стереоспецифичность реакции ну-клеофильного присоединения селенолов не нарушается при введе-
«ш карбонильной группы в ацетиленовое производное. Образуются только 2-изомеры. Исключение составляют эфиры пропиоловой кис -юты, которые реагируют с селзнолами с образованием "2. - и Е-изо-леров с преимущественным содержанием ¿^-аддукта» Предлагается механизм реакции нуклеофильного присоединения селенолов к оС-аце-гиленовым аминам и карбонилсодержащим ацетиленовым производным.
4. Изучено взаимодействие аминоаллилселешдов с фенилизотио-ц)анатом и показано, что наличие в образовавшихся тиомочевинах эбъемной фенилтиомочевинной группировки не приводит к изменению тчальной цис-конфигурации двойной связи в ашноаллилселенидах.
5. Впервые установлена возможность днтретичных ацетиленовых 'ликолей под действием соединений гипервалентного иода (фенилио-1оэодитрифторацетат) подвергаться окислительной циклодегидратации I предложен одностадийный метод получения тетрагидрофуран-3,4-уюнов.
6.■Взаимодействие исследуемых тетрагидрофуран-3,4-дионов с 1-бром и м-нитробензоилгидразидами привело к синтезу новой группы триазинов - 5,5,7,7-тетразамещенных 3-фенилфуро/3,4е/-1,2,4-■риазинов. Показано, что семикарбазиды и тиосемикарбазиды реаги-уют с указанными дикетонаш с образованием 5,5,7,7-тетразамещен-:ых 2,3,5,7-тетрагидро-7-оксафуро/3,4е/-1,2,4-триазин-3-онов и 1-тионов, подвергающихся в растворе тион-тиольной таутомерии. Существование тиольной Форш доказано получением 3- 5 -гтропиниль-ого производного 1,2,4-триазина.
7. Изучено взаимодействие циклогексанона, 1-этоксиэтил- и I, ,5-триметилпиперидин-4-онов с селеном в суперосновной среде в рисутствии бутилбромида и показано образование соответствующих ибутилкеталей, дибутилселенокеталей и продуктов конденсоции сследуемых кетонов. Предлагается механизм образования синтезкро-анных дибутилдиселенйдов. установлено, что в суперосновной среде
Ы-метилпнрролидон-2 реагирует с селеном в присутствии бутилбро-мида с раскрытием цикла по амидной связи.
8. Показано, что- окисление семикарбазонов циклогексанона, 1,2,5-триметилпиперидона-4, 1-метилпирролидона-2 и 2,2,5,5-тетра алкилтетрагидрофуран-3-онов диоксидом селена в результате деаудирования приводит к образованию соответствующих бициклических селенодиазолов.
9. Впервые установлена способность элементного селена взаи модействовать с диалкилфосфитами в присутствии вторичных и тре -тичных аминов и разработан препаративно простой метод получения аммониевых солей диалкилселенофосфорной кислоты. ■
10. Среди синтезированных органических селенидов найдены вещества, обладающие высокой бактерицидной, фунгицидной, противотуберкулезной, психотропной, противоопухолевой"и фосфорнопро-текторной активностями.
Основное содержание диссертации изложено в.следующих публикациях
1. Азербаев И.Н., Цой Л.А., Патсаев А.К. Реакции нуклеофил; ного присоединения селенолов к моноацетиленовым производным //У Всесоюзная конференция по химии ацетилена: Тез.докл.- Тбили( 1975. - С.253-254.
2. A.C. 492515, СССР. Непредельные селенсодержащие амины как бактерициды. //Азербаев И.Н., Патсаев А.К., Цой Л.А., Исабв' кова С.Х., Вон Г.П. (СССР).-Опубл.Б.И.,1975. - № 43.
3. Азврбаев И.Н., Цой Л. А., Патсаев А.К.', Колесникова Н.М. Вон Г.П. Синтез непредельных селэнсодержащих аминов и их фунгиц дные свойства. //Изв.Ш НазССР, Сер.хим. - 1976. - № 2. - С.72-
4. A.C. 514487, СССР. Производные селенсодержащих тиомочев проявляющие противоопухолевую активность.
//Азербаев И.Н.,Цой Л.А., Патсаев А.К., Сутжанов Н.Б., Кабиев 0. К., Османова A.B., Токмурзина Р.У., Уразов К.Б. - Не подлежит опубликованию в открытой печати.
5. Азербаев H.H., Цой Л.А., Патсаев А.К. Стереохимия реакции нуклеофильного присоединения селенолов к моноацетиленовым аминам //Нурн.орг.химии. - 1976. - T.XII. - С. 751-756.
6. A.C. 551327, СССР. Гидрохлорид 2-(аминоциклогексил-1)-эте-нил-(п-толил)селенида, проявляющий психртропную активноств./Азербаев И.Н., Патсаев-А.К., Цой Л.А., Леврецкая Э.Ф., Меткалова С.Е., Саркисян Д.А., Антонян С.Г. (СССР). - Опубл. Б.И.- 1977. - № II.
7. Патсаев А.К. Стереохимия реакций нуклеофильного присоединения селенолов к карбонилсодержащим моноацетиленовым производ яым .//Вестник АН КазССР - 1977. - № 3. - С. 70-72.
8. Азербаев И.Н., Л.А. Цой, Патсаев А.К.,Асманова A.B. Реакции нуклеофильного присоединения селенолов и тиолов к моноацети -теновым производным. //Природные и и биологически активные вещества: Сб.тр.,- Алма-Ата. 1977. - С.147-156.
9. Токмурзина Р.У., Патсаев А.К., Цой Л.А., Абиюров Б.Д. 1ротивоопухолЕвгя активность селенорганических соединений //Химио-•ерапия опухолей в СССР: Сб.тр. - Москва, 1982. Вып. 37. - С. 131:34.
10. Цой Л.А., Патсаев А.К., Ушанов В.Ж., Вязниковцев Л.В. ¡тереохимия. реакции нуклеофильного присоединения селенолов к карбонилсодержащим ацетиленовым производным. //Курн.орг.хим. - 1984.
■ Т.20. - С. 2C8I-20B6.
11. Ержанов К.Б., Патсаев А.К.,Еайшибеков B.C. Некоторые ре-кции 7-оксадиспиро (5.1.5.2)пентадекан -15-она//Изв.АН КазССР. ер.хим. - 1988. - № 4.-С. 49-51.
12. Ержанов К.Б., Патсаев А.К., Жайшибеков B.C. Окислитель-ая циклизация ацетиленовых гликолей //Кур.орг.химии. - 1988.
- 46 -
Т. 24. Вып. II: - С. 2460-2461.
13. Патсаев А.К., Найшибеков B.C., Садыков Т., Ахметова . 5енилиодозокарбоксилаты в рвакции окислительной циклизации ац( леновых гликолей.//Новые методы и расчеты в тонком органичесю синтезе.:/У Всесоюз.симпозиум по органическому синтезу: Тез.Д' - Москва, 1988. - С. 66-67.
14. Ержанов К.Б., Патсаев А.К., Б.С.Жайшибеков, Турисбею JÍ.K., Доненбекова Н.Т. Синтез азагетероциклических соединений основе моно- и дикарбонильных ароксиалкилов и тетрагидрофуран //Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов.: / Сб.тр. И Саратовский университет, 1989. - С. 71-72.
15. Ержанов К.Б., Патсаев А.К., Жайшибеков Б.С., Ахметов А., Турисбекова Л.К. Синтез азот-, кислородсодержащих гетероц ческих соединений, проявляющих антиоксидантнаэ действия при ф форной интоксикации.//Экология и здоровье. :/Сб.тез.докл.- Чи
1990. С. 60-61.
16. Ержанов К.Б., Патсаев А.К., Жайшибеков Б.С. Синтез к денсированного 3,3-бис(1,2,4-триазина).//Изв.АН КазССР.Сер.хи
1991. - № I. - С. 73-74.
17. Ержанов К.Б., Патсаев А.К., Найшибеков Б.С. Синтез н торых 3-фенилфуро(3.4е)-триазинов. //Изв. АН КазССР. Сер.хим. 1991. - С. № 2. - С. 84-85.
18. Патсаев А.К., Орманов Н.Н., Кадырова P.X. Гидрохлори аминоселенидов ароматического ряда, проявляющие фосфорнопроте ное действие// Положительное решение по заявке № 495066704 05 СССР.
19. Патсаев А.К., Шарипов К.О., Ержанов К.Б., Хаджибеков Синтез п-метилфеноксипропинил(этил)селенида и бензи±оксипропи (бутил)селенида. //Изв. HAH РК Сер.хим. - 1992. - № 4. - С.54
20. Шарипов К.О., Патсаев А.К., Ержанов К.Б., Жайшибеков
хметова A.A. Реакции селена металлического с триметилэтинилпипе-идолом в суперосновной среде. //Актуальные проблемы фармации и эдицины.: /Сб. тр. ШГФИ, 1992. - С.217-216.
21. Патсаев А.К., Ержанов Н.Б., Ахметова A.A., Еайшибеков .С., Шарипов К.О. Синтез 3-замещештох 1,2,4-триазинов на основе зтрагидрофуран-3,4-дионов. //Там же, - С. 213-216.
22. Патсаев А.К., Шарипов К.О., Ержанов К.Б. Взаимодействие экоторых ацетиленовых спиртов с селеном в суперосновной среде. /Изв.HAH PK Сер.хим. - 1993. - К» 2. - С. 81-91.
23. Патсаев А.К., Ержанов К.Б., Турисбекова Л.К., Донебеко-а Н.Т., Ильясов Р.Н. Окисление феноксипропинов и синтез новых эиазинов. //"Наука и технология -93" Тез.докл.Юж.Каэ.отд. HAH PK. г.Шымкент. - С. 266.
24. Ержанов К.Б., Патсаев А.К., Шарипов К.О., Арестова Г.С. шеление замещенных дифенилселенидов. // Там же, - С. 267.
25. Орманов Н.К., Патсаев А.К., Джамбулатов Б.Е., Мендиба-з К.Б., Кумабаев У.А. Исследование биологической активности не-эедельных ароматических аминоселенидов этиленового ряде при фос-)рной интоксикации. //Там же, - С.466.
26. Ержанов К.Б., Патсаев А.К., Шарипов К.О. Изучение реак-!й ацетиленовых спиртов с элементным селеном. //Там же, - С.292.
27. Патсаев А.К., Ержанов К.Б., Шарипов К.О., Арестова Г>с, >аимодействие селена с карбо- и азоциклическими кетонами. //Там !, - С. 303.
28. Шарипов К.О., Патсаев А.К., Ержанов К.Б. Синтез 1,1-ди-■тилокси- и 1,1-дибутилселеноциклогексанонов. //Актуальные проб-!мы фармации и медицины.:/Сб.тр.ШГЙИ, 1993. - С.44-46.
29. Ержанов К.Б., Шарипов К.О., Патсаев А.К., Абдраимов H.A. аимодействие феноксипропинов с селеном в суперосновной среде в 1исутствии электрофилов. // Том же, - С. 48-52.
- 48 -
30. Патсаев A.K., Шарипов К.0., Абдраимова H.A., Ержанов Б. О взаимодействии 1,2,5-триметил-4-этинилпиперидин-4-ола с элементным селеном в суперосновной среде. //Изв.HAH PK. Cep.xi
- 1993. - № 3. - С. 69-71.
31. Ержанов К.Б., Патсаев А.К., Шарипов К.О., Найшибеков С., Ахметова A.A. Синтез пропаргилкарбинолов тетрагидрофураног ряда.//"Наука и технология-93". Тез.докл.йж.Каз.отд. HAH PK. -Шьмкент. - 1994. - С. 304.
32. Патсаев А.К., Ержанов К.Б., Жайшибеков B.C. Синтез се нодиазолов тетрагидрофуранового ряда. // Там же. - С. 319.
33. Джамбулатов Б.Е., Патсаев А.К., Орманов H.H., Кайшибе Б.С., Канадилов Ш.К. Изувение влияния селенорганических соедик ний на процесс перекисного окисления липлдов при хронической и токсикации соединениями фосфора. //Актуальные проблемы фармаци и медицины.:/Ср.тр. ШГШ. Шымкент - 1993. - С. 130-133.
34. Цой Л.А., Патсаев А.К. Синтез селенсодержащих тиомоче //Там же. - С. 54-57.
35. Патсаев А.К. Непредельные селенорганические соединени //Изд. КазХТИ. Шымкент - 1994. С.254.
36. Патсаев А.К. 0 биологической активности селенидов. //Депон. в Казгос. ИНТИ. Регистрац. № 5726-Ка 95. - С. 8.
37. Патсаев А.К. Реакции некоторых циклических кетонов с элементным селеном и алкилгалогенидами в суперосновной среде. //Депон. в Казгос. ИНТИ. Регистрац. № 5727-Ка 95. - С. 9.
38. Патсаев А.К. Новые реакции элементного селена с арило: и гидроксиацетиленами. //Депон. в Казгос. ИНТИ. Регистрац. №
№ 5728-Ка 95. - С. 14.
39. Пат. 2030398, Россия. Гидрохлориды аминоселенидов apoi тического ряда, проявляющие фосфорнопротекторное действие.
//Орманов H.H., Патсаев А.К., Кадырова Р.Х. - Опубл. Б.И.- 199!
- № 7. - С.2.
Патсаев Анапия Каныбекулы
СЕЛЕН КЭНЕ АРИЛСЕЛЕНОЛДАРДЬЩ АДШЛЕНД1 ' КОСЫЛЬСТАРМЕН РЕАКЦШАРЫ ЖЭНЕ ЕИОЛОГИЯЩ АКТИВТ1 ЗАТТАРДШ СИНТЕЗI
Химиялыц_гылымдары докторы гылыми дэрежесш алу уппн дайындалган диссертация 02.00.03 - органикалы^ химия
РЕЗЮМЕ
Жург1зхлген зерттеулер нэтижес1нде селенолдардьщ Л-ацетилендх амин мен карбоншт ^осылысты ацетилендг туындымен нуклеофильд1 посылу реакциясын "транснуклеофильдх посылу ережесГ' бойынша тек цис-изомер-лер тузе журет1нд1Г1 ацыцталды. Тек пропиол цьшщылы эфирлерхшц к;аты-суында журетш реакцияда ерекшел1к ацьщталды, мунда цис- жэне транс-кзомерлердщ коспасы туз1лед1 де, цис-изомер басым болып келедх. Алгаш рет ацетилендх спирттерд1Ц, арилоксипропиндер мен сациналы кетоидардыц алкилгалогенидтердщ цатысуында аск;ын нег13Д1К ортада, элемент^ селен мен эрекеттесу реакциясы зерттелдх жэне томенде келт1р1лген нэтижелер адьщталды: -ацетилещц спирттер О-алкилденуге карапайым эфирлер тузе, С-селенделуге уш байланысты сацтай отырып ушырайды жэне де бул эрекеттесу ацетилендг гликолдермен басца н;осылыстар бел1ну1н тудыратын Фавор-скийдщ tik жэне kepi реакцияларымен чабаттаса журед1,* -галогенфенокси-пропиндер жагдайында С-селенделген ешмдер1мен катар уш байланыс бойы- ■ мен фенильд! радикалдагы галогендердхц орынбасу арцылы селенделуг нэти-жесшде пайда болган дифенилселенидтер тУ31лед1; -са^иналы кетондар элементтг селенмен кетальдер жене селенкетальдер цурады, сонымен 6ipre карбонилге дарасты оС,-к,алыптагы С-алкилдену енхмдер1 мен бастапцы ке-тондардьщ конденсациялану енгмдерг тузгледх. Алгаш рет ди-уш1нш1л1к ацетмленд1 гликольдердгн фенилиодозодиушфторацетаттыц эсер ету1мен тетрагидрафуран 3-4-диондар тузе тотыга сациналы дегидратациялануы ацыцталды жэне бензилгидразидтердi ц, кымыздьщ кышцылы дигидразидшщ, жет1карбазидгн1Ц пен тио-жетгкарбазидтщ сб-дикетондармен эрекеттесуг нэтижес1нд1 фуро /3,4 е/-1,2,4-ушазин-3-ондар мен -тиондардьщ, фенок-си-1,2,4-триазин-3-тиондардыц жана тобы алынды. Алгаш рет дайнал тур-ган бензолдагы еиниШк жэне ушхнш1Л1к аминдердхц к;атысуында элемент^ селенн1Ц .диалкилфосфиттерхмен ерекеттесу1 нэтижес1нде диалкилселенофос-фор кьшщылыньщ аммоний туздарын алу мукк1НД1Г1 керсетхлген. Синтездел-ген селенорганикалык; к;осылыстар арасында жогары бактерицидт1, фунгицид-Ti, психотропты фосфорпротекторлы жэне iciKKe к;арсы активт1Л1Г1 бар заттар табылды.
A1IAÏIYA K. PATSAYEV
Reactions Of Selenium And Arylselenols With Acetylene Compounds And Synthesis Of Biologically Active Substances
The Doctor of Chemistry Applicant's Thesis 02.00.03 - Organic Chemistry
S U I.I MARY
As a result of the investigations conducted there has been determined that the nucleophilos addition of the selenols derivatives proceeds in accordance with the "trans-nucleophi-lous addition rule" v/ith the formation of cis-isomers, with the exception of reactions with the participation of the. propiolic acid's esters, when mixture of cis— and trans—isomers is formated v/ith the predominance of the cis-isomer.
Por the first time there has been studied the reaction of the acetylenous alcohols, aryloxypropines and cyclic ketones with the elemental selenium in the alkylhalogenide presence in the superbasic condition. It has been determined that:
- the acetylenous alcohols are O-alkylated with the formation of ethers, C-selenated with the conservation of the acetylenous bond, also this interaction is accompanied with the course of the direct and back Pavorski's reactions, that lead to the precipitation of acetylene glycols and other compounds;
- in case of the halogenphenoxypropines side by side v/ith C-se-lenated products under the acetylenous bond the diphenylseleni-des obtained by means of the substituting selenation of the halogenes in the phenyl radical are formated;
- the cyclic ketones formate with the elemental selenium ketals and selenoketals, as well as the products of C-alkylation in
-position to carbonyle and products of the starting ketones' condensation.
Por the first time the oxydative cyclohydration of diterti ary acetylene glycols has been established under the action of the phenyliodozoditriphthoracetate v/ith the formation of the tetrahydrofuran-3,4-diones. Por the first time it has been shown the possibility of obtaining the dialkylselenophosphoric acid's ammonium salts under the interaction of the elemental selenium to dialkylphosphite3 with the presence of secondary and tertiary amines in boiling benzol. Among the-synthesized selenorganic compounds there has been detected the presence of substances having high bactericidal, fungicidal, psychotropic, phosphoroprotective and anticarcinomatic activit^r,^^
