Регио- и стереоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к терпенам и ненасыщенным производным углеводов. Синтез пиперидинов на основе диазапентадиенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЕРМОЛАЕВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА

ЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОСТЬ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИ-ЭЕДИНЕНИЯ НИТРИЛОКСИДОВ К ТЕРПЕНАМ И НЕНАСЫЩЕННЫМ 1РОИЗВОДНЫМ УГЛЕВОДОВ. СИНТЕЗ ПИПЕРИДИНОВ НА ОСНОВЕ ДИ АЗ АПЕНТА ДИЕНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ 1 2 Я Н В 2Й|2

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа 2011

005006825

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный консультант: академик РАН Юнусов Марат Сабирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Зорин Владимир Викторович

кандидат химических наук,

доцент Иванова Надежда Александровна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт органическог о синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН

Защита диссертации состоится «3» февраля 2012 года в 1400 часов на засед; нии диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академи наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адрес; 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс (34' 2356066; e-mail: chemort:@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского н; учного центра РАН.

Автореферат разослан «30» декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф. А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилокси-зв к ненасыщенным системам широко применяют для создания остова молекулы, родукты реакции - изоксазолы и 4,5-дигидроизоксазолы - применяют в качестве ятермедиатов в полном синтезе природных соединений, поскольку они являются срытыми эквивалентами функциональных групп. у-Аминоспирты, Р-оксикетоны, ■дикетоны, енаминокетоны, еноны, еноксимы могут быть получены расщеплени-.1 изоксазольного ядра гетероцикла. При этом изоксазолы и 4,5-дгидроизоксазолы достаточно устойчивы и сохраняются в ходе многостадийных ревращений. Нитрилоксиды, обладая высокой реакционной способностью, всту-ают в реакции с различными диполярофилами. Привлекательность использова-ия в качестве исходных субстратов углеводов и терпенов определяется несколь-ши факторами. Во-первых, они позволяют вводить в структуру готовый синте-1ческий блок с заданным набором хиральных центров, во-вторых, - в сочетании с :обенностями реагента усиливать стереоконтроль в реакции. В литературе, к со-алениго, имеется ограниченное количество работ по изучению влияния метода жерации нитрилоксида на стереохимический результат циклоприсоединения. В зязи с этим расширение круга диполярофилов с целью изучения реакции 1,3-иполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к диполярофилам и выявления |>фективных регио- и стереоселективных условий построения изоксазольного яда продолжает оставаться актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ЮХ УНЦ РАН по теме "Аннелированные с азотсодержащими гетероциклами ульфоланы: синтетическое применение, биологическая активность и компоненты ля электролитных систем", номер Государственной регистрации № 0120.0500675, ри поддержке: гранта президента РФ для поддержки ведущих научных школ [Ш-139.2003.3, гранта президента РФ для поддержки ведущих научных школ [Ш-1725.2008.3, программы фундаментальных исследований президиума РАН № 8, программ ОХНМ РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение приро-ы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов» а ОХНМ-1 на 2009 и № ОХНМ-01 на 2010, гранта РФФИ №05-03-33245, гранта ФФИ №08-03-90265-Узб_а.

Цель работы. Изучение влияния структуры диполярофилов и условий реак-ии на выход циклоаддуктов, регио- и стереоселективность 1,3-диполярного цик-оприсоединения нитрилоксидов.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

поиск эффективных методов синтеза 4,5-дигидроизоксазолов реакцией 1,3-иполярного циклоприсоединетта арилнитрилоксидов к тиолен-1,1 -диоксиду и иполярофилам углеводного и терпенового ряда, с использованием различных ме-одов генерации нитрилоксидов;

изучение стереохимических закономерностей реакций 1,3-диполярного цик-оприсоединения нитрилоксидов с вышеуказанными соединениями;

тестирование выбранных методов генерации нитрилоксидов по отношению к двойным и тройным углерод-азот связям.

Научная новизна н практическая значимость. Показано значительное влияние способа генерации нитрилоксида на общий выход циклоаддуктов. Найдены условия 1,3-диполярного циклоприсоединения арилнитрилоксидов к тиолен-1,1-диоксиду, позволяющие получать аннелированные с изоксазольпым кольцом тиоланы с высоким выходом. Показана возможность получения с высоким выходом соответствующих 4,5-дигидроизоксазолов путем 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов в найденных условиях к а-пинену, S-лимонену и (-)-камфену.

Найдены стереохимические закономерности реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4-мегоксибензонитрилоксида к ¿^-непредельным сложным эфи-рам ряда a-D-галакто-гексадиальяо-1,5-пиранозы и «-£-кснло-пентадиальдо-1,4-фуранозы. Показано влияние условий генерации нитрилоксида на стереохимиче-ский результат циклоприсоединения.

Обнаружено, что взаимодействие 2,4-диазапента-1,4-диенов, полученных из бензальдегида, фурфурола, салицилового и анисового альдегидов с 2,2-диметил-1,3-динитропропаном и 2-фенил-1,3-динитропропаном в присутствии оснований в растворителях протонного типа протекает по пути образования пиперидиновых производных. Предложена схема образования пиперидинового цикла, основанный на возможности азометин-азометиновой таутомерии исходных 2,4-диазапента-1,4-диенов и нестабильности гемгетероинтермедиатов. Предложенный механизм позволяет предложить механизм и для описанного в литературе образования пиперидиновых производных из монокетонов и мононитроалифатических соединений и 2,4-диазапента-1,4-диенов.

Установлена выраженная противовоспалительная активность 3-(4-

метоксифенил)-За,4,6,6а-тетрагидро-5Я-516-тиено[3,4-с1]изоксазол-5,5-диона, сравнимая с ортофеном. Показаны высокие значения антиоксидантной активности образцов динитропиперидиновых производных.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005 г.); Четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005 г.); IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2006 г.); IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006 г.); IV Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 2007 г.); конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 2009 г.); XLVII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2009 г.); IV Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2009 г.); научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию Башкирского государственного университета (Уфа, 2009 г.); Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Украина, 2009 г.); Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ и органический синтез» (Сыктывкар, 2009 г.);

II Всероссийской конференции с Молодежной научной школой «Химия и меди-ина, ОРХИМЕД-2009» (Уфа, 2009 г.); Всероссийской конференции «Химия нит-осоедикений и родственных азот-кислородных систем» (Москва, 2009 г.); Все-оссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А.Е. Фаворского органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010 .); II международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» Пермь, 2010 г.), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы имии. Теория и практика» (Уфа, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в журналах, ре-омендуемых ВАК, и тезисы 17 докладов на конференциях.

Структура н объем диссертации. Диссертационная работа состоит из вве-ения, обзора литературы на тему "1,3-Диполярное циклоприсоединение нитри-оксидов к алкенам" (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), эксперименталь-ой части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. В приложении риведены результаты исследований биологической активности образцов. Список итературы включает 126 наименовашш. Объем работы составляет 129 страниц, в ом числе 15 рисунков, 12 таблиц.

Соискатель выражает глубокую благодарность к.х.н. Цыпышсвой И.Л. за онсультащш, участие в обсуждении результатов и постоянное внимание и под-ержку, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Окиси нитрилов, представляющие обширную группу 1,3-диполярных соедине-:ий, достаточно широко применяются в тонком органическом синтезе для получения етероциклических соединений и функционализации кратных связей. Выход продук-ов циклоприсоединения, а также решо- и стсреоселекшвкость процесса в значитель-[ой степени зависят от природы диполярофила и, в первую очередь, от степени поля-изованности его двойной связи, обусловленной присутствием соответствующих )ункциональных групп, наличия «внутреннего напряжения» в исходной молекуле, терических факторов. В связи с этим поиск эффективных условий 1,3-диполярного (иклоприсоединения представлялось целесообразным начать с диполярофилов с неак-ивированной двойной связью, например, тиолен-1,1 -диоксида.

1.1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к тиолен-1,1-диоксиду

1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к тиолен-1,1-диоксиду представляет собой удобный способ синтеза замещенных тиолан-1,1 -диоксидов, аннелированных с изоксазольным циклом. Подобное превращение описано в литературе и осуществлено с низким выходом (менее 7%). Актуальность поиска эффективных методов синтеза гетероциклических соединений, содержащих тиола-новый фрагмент, обусловлена их широким спектром биологической активности и распространенностью медицинских препаратов, созданных на их основе.

С целью повышения эффективности процесса 1,3-диполярного циклоприсоединения к симметричному тиолен-1,1-диоксиду изучено влияние способа генерации нитрилоксида на выход целевого тиолана (схема 1). Для генерации 1,3-диполя использованы наиболее доступные в лабораторных условиях методы, ос-

нованные на взаимодействии оксимов ароматических альдегидов с двуокисью марганца (IV), 0.8 М NaOCl, хлорамином Б в присутствии Et3N, а также альтернативный метод из алифатического нитросоединения и фенилизоцианата в присутствии Et3N.

К достоинствам перечисленных методов можно отнести возможность генерации 1,3-диполя in situ в присутствии исходного диполярофила, поскольку многие нитрилоксиды не стабильны при комнатной температуре и склонны к димери-зации с образованием соответствующих фуроксанов. Кроме того, три первых метода позволяют осуществлять генерацию нитрилоксидов из смеси син- и анти-альдоксимов.

Схема 1

,А*Г-К У г=\ а—он

<Xr- Q

о

/ R

4е

R = 4-МеО-СбН4- (2а, За, 4а), С6Н5- (2Ь, ЗЬ, 4Ь), 3-МеО-С6Н4- (2с, Зс, 4с), 2-С1-С6Н4- (2d, 3d, 4d).

Me (4е)

Реагенты и условия: I. Мп02, СН2С12,; П. Хлорамин Б, Et3N, EtOH, 4 ч; III. 0.8 М водный NaOCl, ТЭБАХ, СН2С12, 2 ч; IV. 0.8 М водный NaOCl, УЗО, СН2С12, 5°С, 4 ч; V. EtNOi, PhNCO, Et3N, С6Н6, 60°С, 2 ч.

При использовании в качестве окислителя Мп02 (метод Г), несмотря на десятикратный избыток реагента, взаимодействие 1 с оксимом 4-метоксибензальдешда 2а привело к бициклическому производному За с выходом 32%.

Действие хлорамина Б и Et3N на альдоксим 2 а (метод II) дало близкий результат: тиолан За получек с выходом 29%.

Проведение реакции в двухфазной системе «СН2С12 - 0.8 М водный NaOCl -ТЭБАХ» (метод III) оказалось менее эффективным - выход продукта За снизился до 18%. Поэтому для синтеза бициклического производного За вместо катализатора межфазового переноса решили применить УЗО реакционной массы и метод медленного прибавления (SAM) альдоксима 2а (метод IV). Наиболее оптимальными оказались следующие условия: соотношение «субстрат : реагент» -1:3, температура реакции 0-5°С. Выход тиолана За в этих условиях составил 67%.

При генерации нитрилоксида из нитроэтана (метод V) получен только фу-

роксан 4е с количественным выходом.

В найденных оптимальных условиях реакции из бензальдоксима (2Ь), м-метоксибензальдоксима (2с) и о-хлорбензальдоксима (2d) получены бицикличе-ские производные ЗЬ-d с выходами 65, 58 и 54% соответственно. Необходимо отметить, что циклоприсоединение нитрилоксидов к тиолен-1,1-диоксиду 1 во всех случаях сопровождалось параллельным образованием соответствующих фуроксанов 4a-d. , 13

Структура тиоланов установлена на основании данных ЯМР Ни С с использованием метода СН-согг. Величина константы спин-спинового взаимодейст-

ия (КССВ) 10 ГЦ между протонами Н3а и Н6а говорит об их цис расположении*.

Таким образом, нами найден удобный метод получения тиоланов, аннелиро-анных с 4,5-дигидроизоксазольным кольцом, позволяющий получать с достаточ-[о высокими выходами циклоаддукты.

Для дальнейших исследований нами выбраны два наиболее эффективных мето-;а генерации нитрилоксида: метод II- действием хлорамина Б в этаноле в присугст-;ии Et3N и метод IV- 0.8 М водным NaOCl в СН2С12 при 0-5°С в условиях ультразву-:ового облучения реакционной массы и медленном прибавлении альдоксима.

2. 1 ,3-Днполярное циклоприсоедииение 4-метоксибензонитрилоксида к [иацетату бетулина, (+)-а-пинсну, (-)-камфену и S-(-)-.iiiMoiieiiy

Монотерпены - (+)-а-пинен, (-)-камфен и S-(-)-лимонен - представляют со-юй основной компонент эфирных масел, а бетулин является самым распростра-[енным пентациклическим тритерпеноидом ряда лупана, содержание которого в iepecie березы может достигать 35%.

Для оценки эффективности метода генерации нитрилоксида в 1,3-диполярном [иклоирисоединении к производным терпенового ряда в качестве модельного соеди-гения выбрали дпацетат бетулина 5, содержащий мало активную двойную связь. Соответствующие нитрштоксиды генерировали из оксимов ароматических альдегидов (смесь син-1анти- изомеров) - анисового, 2-хлор-, 2,4-дихлор- и бензальдегида наибо-гее эффективными способами - действием хлорамина Б - Et3N в этаноле (метод I), хлорамина Б - Et3N в этаноле при кипячении (метод II) и 0.8 М водным NaOCl в хлористом метилене при 0-5°С в условиях ультразвукового облучения реакционной массы и медленном прибавлении альдоксима (метод III).

Путем взаимодействия изопропенильной группы диацетата бетулина 5 с ароматическими нитрилоксидами, генерируемыми in situ из оксимов 2a,b,d,e, получен ряд диастереомерных 4,5-дигидроизоксазолов 6a,b-9a,b (схема 2). Структура соединений и соотношение диастереомеров установлены на основании данных ЯМР спектроскопии *Н, 13С. Оказалось, что реакция протекает региоселективно, но не стереоселективно.

Схема 2

R

R: 4-МеО-СбН4- (2а, 6а, 6b, 4а), Ph (2b, 7а, 7b, 4b), 2-С1-С6Н4- (2d, 8а, 8b, 4d), 2,4-С1,С1-СбНз- (2е, 9а, 9Ь, 4е)

Реагенты и условия: I. Хлорамин Б, Et3N, С2Н5ОН; II. Хлорамин Б, Et3N, С2Н5ОН, кипячение; Ш. 0.8 М водный NaOCl, УЗО, SAM, СН2С12, 5°С.

'Как будет показано ниже дагндроизоксазольный цикл имеет плоское строение

Характеристичными сигналами, подтверждающими образование 4,5-дигидроизоксазольного цикла являются сигналы геминальных протонов в 4' положении, которые резонируют в областях 2.95-3.20 м.д и 3.21-3.50 м.д. в виде двух дублетов с 2J 16.5-17.6, а также сигналы в областях 41.24-43.26 м.д. и 90.17-91.69

м.д. в спектрах 13С для С4- и Cr.

Выходы полученных соединений 6a,b-9a,b представлены в таблице 1. Для всех изученных соединений и выбранных методов генерации нитрилоксидов выходы циклоаддуктов были низкие. Однако, наиболее эффективным с точки зрения выхода целевых продуктов 6a,b-9a,b оказался метод III (таблица 1) - в некоторых случаях (продукт 6 и 8) он возрастает более чем в два раза, по сравнению с методами I и II.

Таблица 1 - Выходы (%) продуктов 6a,b-9a,b в зависимости от условии проведения реакции___

Продукт

Выход, %

метод/**

метод //**

6а, b 7а,b 8а, b 9а,b

6 10 7 6

6 10

7 6

метод///**

12 15 20 И

'Соотношение диастереомеров для всех продуктов »1:1 •»Реагенты и условия: /. Хлорамин Б, Е13М, С^ОН; II. Хлорамин Б. Е1,К, С2Н<ОН, кипячение; III. 0.8 М водный №ОС1, УЗО, ЭАМ, СН2С12,5СС.

Поэтому при вовлечении в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения Б-(-)-лимонена 10, (+)-а-пинена 12 и (-)-камфена 14 с 4-метоксибензонитрилоксидом использовали только метод III.

Схема 3

R = 4-MeO-CfiH4-

Реагенты и условия: III. 4-MeO-C6H4-CH=NOH, 0.8 М водный NaOCl, УЗО, SAM, СН2С12, 5°С.

В случае 8-(-)-лимонсна 10 в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения вступает только двойная связь изопропенильного фрагмента (схема 3). В качестве основных продуктов выделены диастереомерные дигидроизоксазолы 11а и lib в соотношении 1:1 (по данным спектра 'Н) с общим выходом 73%. Реакция, как и в

лучае диацстата бетулина 5, протекает региоспецифично. Структура соединений 1а,Ь установлена на основании спектров ЯМР 'Н и ,3С. В спектрах ЯМР С ха-1актеристические сигналы атомов углерода дигидроизоксазольного фрагмента на-одятся в областях 42.61-43.59 м.д. (СД 88.98-89.36 м.д. (С5) и 154.99-155.18 м.д.

С3).

Взаимодействие (+)-а-пинена 12 с 4-метоксибензонитрилоксидом протекает югаоспецифично (схема 3) и приводит к образованию стереоизомерных продук-ов 13а и 13Ь в соотношении 2:1 с общим выходом 61%. Заслоненная конформа-(ия протонов в положении 2 в соединениях 13а и 13Ь установлена на основании СССВ с протонами в положении 1, равных 4.2 Гц, 10.6 Гц и 6.5 Гц, 10.9 Гц соот-1етственно.

В случае (-)-камфена 14 был выделен только 3 '-(4-метоксифенил)-3,3-щметил-477-спиро[бицикло-[2.2.1]гептан-2,5'-изоксазол] 15 в виде одного проекта с выходом 50% (схема 3). Сигнал двух геминальных протонов в положении И дигидроизоксазольного фрагмента в спектре ЯМР 'Н резонирует при 3.18 м.д. в виде синглета. В спектре ЯМР 13 С присутствуют характеристические сигналы в областях 43.33 м.д., 97.54 м.д. и 155.74 м.д.

Во всех рассмотренных случаях при взаимодействии нитрилоксидов с терминальными алкенами - диадетат бетулина (5), Б-лимонен (10), (-)-камфен (14) -"С-С"-связь образуется с конечной метиленовой группой. Согласно полученным данным исходные монотерпены по мере увеличения реакционной способности двойной связи в реакциях 1,3-диполярного присоединения можно расположить в ряд (-)-камфен < (+)-«-пинен < Б-лимонен (изопропенильная группа).

3. 1,3-Дшюлярное циклоприсоединение 4-метоксибензонитрилоксида к а,р-непределы1ьш сложным эфирам терпенов

(+)-3-Карен, основной компонент живиц хвойных растений, находит широкое применение в органическом синтезе. Эндоциклическая двойная связь (+)-3-карена (16) обладает низкой реакционной способностью в реакции 1,3-диполярного циклоприсоедннения с нитрилоксидами. Так, при взаимодействии (+)-3-карена с 4-метоксибензонитрилоксидом целевых изоксазолов нами выделено не было (схема 4).

Поскольку введение электронодонорных или электроноакцепторных заместителей в структуру соединения способно значительно повысить, как выход продуктов реакции, так и внести определенный вклад в регулирование регио- и сте-реоселективности, мы использовали модифицированные производные (+)-3-карена и (+)-2-карена, несущие в своей структуре активированную двойную связь.

С целью получения 4,5-дигидроизоксазолов на основе производных (+)-2-карена и (+)-3-карена 17 и 19 олефинированием по Виттигу получены этиловый эфир (Е)-3-(7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-4-ил)пропенкарбо-новой кислоты (18) и этиловый эфир (£)-3-(4,7,7-триметил-2-оксобицикло[4.1.0]гепт-3-ен-3-ил)пропенкарбоновой кислоты (20) с выходами 60 и 61 % соответственно.

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений 18 и 20 вицинальные протоны Н2 и Н3 имеют/2"3 = 15.5 Гц, что свидетельствует об их траж-распопожешт.

,C02Et

Реагенты и условия: /. 4-MeO-C6H4-CH=NOH, 0.8 М водный NaOCl, УЗО, SAM, СН2С12, 5°С; II. Ph3PCHCOOEt, ТГФ; III. PhjPCHCOOMe, ТГФ.

Взаимодействие «,/3-непредельных сложных эфиров 18 и 20 с 4-метоксибензонитрнлоксидом, генерированным in situ из оксима анисового альдегида (смесь син-/анти~) действием хлорамина Б - Et,N в EtOH, протекало с образованием соответствующих продуктов 21 и 22 с выходами 69 и 48% соответственно.

Схема 5

C.'OiEf

К = 4-МеО-СбН4-

Реагенты и условия: I. 4-МеО-С,,Н4-СН=]\|ОН, хлорамин Б, Е^Ч ЕЮН.

Структура 4,5-дигидроизоксазола 21 подтверждена данными ЯМР 'Н, 13С и СН-корреляции: дублетные сигналы протонов Н4 и Н5 резонируют п^и 4.55 и 5.45 м.д. (/ = 6.2 Гц), дублетный сигнал протона Н5 - при 5.65 м.д. (У = 4.8 Гц). Величина КССВ /~5 = 6.2 Гц свидетельствует о юрдис-расположении протонов Н и Н5. Характеристически с сигналы С4 и С5 дигидроизоксазольного фрагмента в спектрах 13С резонируют при 56.60 м.д. и 83.10 м.д. соответственно. Аналогично установлена структура 4,5-дигидроизоксазола 22.

Таким образом, полученные спектральные данные свидетельствуют о том, что процесс протекает с высокой региоселективностыо (конфигурации новых асимметрических центров не определяли).

4. Подходы к синтезу гликознлпрованных 4,5-дигидроизоксазолов

Асимметрический вариант 1,3-диполярного циклоприсоединения чаще на-¡людается в случае хиральных дииолярофилов. Высокая регио- и стереоселектив-юсть процесса наблюдается в случае ненасыщенных производных Сахаров, вы-тупающих в качестве диполярофилов, в то же время использование в качестве гсточника хиральности нитрилоксидов, в том числе и генерируемых из оксимов тлеводов в настоящее время ограничены несколькими примерами.

Схема 6

тг X

26 (95%) I М

27 (56%)

X

X

Реагенты и условия: I. ЫЬЬОННС!, Ру.

В связи с этим мы вовлекли оксимы 26-28, полученные из альдегидов 23-25 (схема 6) в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения (схема 7). В качестве 1,3-диполярофилов были выбраны ненасыщенные соединения, значительно отличающиеся по своей реакционной способности - метилакрилат и тиолен-1,1-диоксид.

Схема 7

■у + ^А*"

I г

и I

\-о Ч/—

^ V X »

V-

I X

Реагенты и условия: I. 0.8 М водный НаОС1, УЗО, СН2СЬ, 5°С.

Взаимодействие оксимов 26 и 27 с метакрилатом 29 проходило с высоким выходом, но с низкой регио- и стереоселективностью (схема 7). Суммарный выход полученных продуктов циклоприсоединения 30а,Ь и 31а,Ь составил 96%, а 32а,Ь и 33а,Ь - 76%. Соединения ЗОа,Ь-ЗЗа,Ь выделены методом колоночной хроматографии на БЮ? в виде диастереомсрной смеси. Их структура установлена на основании данных ЯМР 'Н и 13С, соотношение диастереомеров и регноизомеров-1:1.

При использовании в качестве диполярофила тиолен-1 Д-диоксида 1 в указанных условиях реакции целевые изоксазолы не были получены ни в одном из случаев (схема 8). Основными продуктами были димеры исходных нитрилоксидов 34 и 35.

Схема 8

О

Реагенты и условия: I. 0.8 М водный КаОС1, УЗО, СН2С12, 5°С.

Таким образом, использование оксимов углеводов в качестве источников 1,3-диполей показало себя не эффективным для регио- и стереоселективности протекания процесса, что соответствует литературным данным.

4.1. 1,3-Динолярное цнклопрнсоединенне нитрилоксидов к а,р-ненредельньш сложным эфирам сахарок

Циклоприсоединение нитрилоксидов к сопряженным сложным эфирам, полученным на основе Сахаров, в литературе представлено лишь несколькими примерами. В связи с этим изучение регио- и стереоселективности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к хиральным днполярофилам -а,/9-непредельным сложным эфирам ряда а-£-гяла7сто-гексадиальдо-1,5-пиранозы и й-О-ксмло-пентадиальдо-1,4-фуранозы в условиях моделирования геометрии двойных связей и степени их замещенности представляет интерес для получения синтонов с целью синтеза биологически активных соединений, в том числе 1,3-аминоспиртов, структурных аналогов известных противотуберкулезных агентов.

Исходные ^мс-эфир 36а и транс-эфир 36Ь получены взаимодействием 3-0-бензил-1 Д-О-изопропплиден-я-О-ксгмо-пентадиальдо-1,4-фуранозы 25 с карбэ-токсиэти-лидентрифенилфосфораном, 1;мс-эфир 38а и транс-эфир 38Ь из 1,2;3,4-ди-0-изопропшшдсн-а-£>-гйлаюио-гексадиальдо-1,5-пиранозы (23) взаимодействием с карбэтоксиэтилидентрифенилфосфораном. Малонаты 37 и 39 получены из соответствующих альдегидов 25 и 23 по реакции Кневенагеля в модификации

Лехнерта (схема 9).

Геометрические изомеры выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии на 8Ю2. ¿^-Конфигурация образовавшейся двойной связи в эфирах установлена на основании величины КССВ вицинальных протонов Н и Н3 в спектре ЯМР 'Н; для 36а и 38а У2"3 = 11.7 Гц, что свидетельствует о цис-расположении протонов Н2 и Н3; для 36Ь и 38Ь Г = 15.5 Гц - трансрасположении.

Реагенты п условия: I. Ph3P=CHCOOEt, ТГФ; II. CH2(C02Et)2, Ру, TiCl4, ТГФ.

Все полученные эфиры (36а,Ь, 37, 38а,b и 39) вовлекли в 1,3-диполярное цик-оприсоедннение с модельным 4-метоксибензоннгрилоксидом, который генериро-али in situ из оксима анисового альдегида (смесь син-/анти-) методом I (хлора-ига Б - ЕЮН) и методом II (0.8 М водный NaOCl/CH2Cl2, УЗО).

Реакция цис-эфира 36а с 4-метоксибензонитрилоксидом в условиях метода I ротекает стереоселективно, но с низкой региоселективностью (соотношение ре-иоизомеров 40а и 41а равно 2.2:1).

Схема 10

Использование метода II приводит к 40 и 41 с низкой региоселективностью (1.3:1) и практически при полном отсутствии стереоселективности. Последнее, скорее всего, является следствием эпимеризации асимметрических центров С (для 40а) и С5 (для 41а) за счет енолизации карбэтоксигруппы в щелочной среде (рН= 11).

к

Реагенты и условия: II. 4-MeO-C6H4-CH=NOH, 0.8 М водный NaOCl, УЗО, SAM, СН2С12, 5°С.

Взаимодействие 4-метоксибензонитрилоксида с ш/?акс-эфиром 36Ь проводили только при генерации нитрилоксида в условиях метода 1 во избежание указанных побочных эффектов. Следует отметить, что изменение геометрии двойной связи привело к резкому возрастанию региоселективностн - соотношение региои-зомеров (40с):(41с) составило 11:1 (схема 12). Необходимо отметить стереоселек-тивность образования соединений 40с и 41с, т.е. для цис- и транс-эфиров 36а и 36Ь наблюдается стереоспецифичность протекания реакции, но региоселектив-ность для транс-формы значительно выше.

Схема 12

R

Реагенты и условия: /. 4-МеО-С6Н4-СН=1"ЮН, хлорамин Б, Е^М, ЕЮН.

Введение дополнительной карбэтоксигруппы в структуру сложного эфира, в случае малоната 37 (схема 13), привело к тому, что цнклоприсоединение стало ре-гиоспецифичным, при почти полном отсутствии стереоселективности, соотношение эиимеров 42а:42Ь составляет 1.2:1.

(метод I - 34%; II - 40%) (метод 42%; II-48%

Реагенты и условия: I. 4-McO-C6H4-CH=NOH, хлорамин Б, Et3N, EtOH; II. 4-MeO-C6Rt-CH=NOH, 0.8 М водный NaOCl, УЗО, SAM, СН2С12, 5°С.

Отмеченные регио- и стереохимнческие закономерности 1,3-диполярного присоединения полностью повторились и в случае сложных эфиров ряда a-D-галаиг7о-гексадиальдо-1,5-пиранозы 38а,b и 39 (схемы 14 и 15).

Схема 14

Реагенты и условия: I. 4-MeO-C6H4-CH=NOH, хлорамин Б, Et3N, EtOH.

Реагенты и условия: I. 4-MeO-C6H4-CH=NOH, хлорамин Б, Et3N, ЕЮН; II. 4-MeO-C6H4-CH=NOH, 0.8 М водный NaOCl, УЗО, SAM, CH2CI2, 5°С.

Доказательство строения полученных гликозилировапных 4,5-дигидроизоксазолов 40а-с, 41а-с и 42а,b (рис. 1) и конфигурации новых ассимет-рических центров С4 и С5 проведено методами ЯМР 1Н, 13С с использованием СН-корреляции, COSY, NOE-экспериментов, квантово-химических расчетов, а также литературных данных.1

40с 41с 42а 42Ь

К = 4-МеО-С6Н4-

Рисунок 1 - Структуры 4,5-дигидроизоксазолов ряда а-В-ксило-пентадиальдо-1,4-фуранозы

С помощью теоретических расчетов определены геометрические параметры диастереомерных дигидроизоксазолов 40а-с и 41а-с. Оптимизацию геометрических параметров исследуемых соединений проводили с помощью методов учитывающих электронные корреляции: в приближении 11В31ЛТ/6-31Ш(«?, р). Сравне-

1 Интерпретация спектров выполнена совместно со с.н.с., к.х.н. Слгрнхиньгм Л.В. и н.с.. к.х.н. Байковой И.П., квантово-химические расчеты

проведены д.х.н. Хурсаном С.Л. и не, к.х.н. Лобовым А.Н,

ние экспериментальных и теоретических (метод СБО'Г в приближении MPWlPW91/6-311+G(2í/,Jp)) значений 5П и бс свидетельствует об их практически полном совпадении: коэффициент корреляции между величинами 5С равен 0.9940.998. Обобщение результатов теоретических расчетов указывает на то, что кон-формационное состояние дигидроизоксазольного цикла приближается к плоскому, что находит подтверждение в литературных данных. Диапазон величин вициналь-ных спин-спиновых констант между протонами Н4 и Н5 характеристичен и может служить критерием цис/транс расположения Н4 и Н5.

На основании расчетных данных и величин констант спин-спинового взаимодействия Л-5 равных 9.8 Гц дигидроизохсазолы 40а и 41а были отнесены к продуктам ¿'««-присоединения (реализуется конформационное состояние с диэдраль-ными углами между вицинальными протонами близкими к нулю), а дигидроизок-сазолы 40Ь,с и 41Ь,с - к продуктам антн-присоединения (КССВ 4.8-6.9 Гц). Ориентация протонов в положениях 5 (для 40а-с, 42а,Ь) и положениях 4 (для 41а-с) определена путем сравнения величии соответствующих КССВ ■ и J4_¡■ с литературными данными.

Аналогично установлено строение дигидроизоксазолов ряда а-Э-галакто-гексадиальдо-1,5-пиранозы 43а, 43Ь, 44а, 44Ь, 45а и 45Ь.

Таким образом, геометрия двойной связи оказывает влияние нарегио- и сте-реоспецифичность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Так, при переходе от 2- к ¿'-конфигурации эфиров наблюдается резкое возрастание региоселек-тивности 1,3-диполярного циклоприсоединения. В случае тризамещенной двойной связи (малонатов 37 и 39) реакция протекает региоспецифично при отсутствии стереоселективности.

5. 1,3-Днполярное цнклоприсоединепие нитрилоксидов к азпметинам и нитрилам

Соединения, содержащие двойную и тройную связи «углерод-азот» также способны вступать в реакции 1,3-диполярного присоединения в качестве диполя -рофилов.

Взаимодействие 4-метоксибензонитрилоксида с ацетонитрилом 46 и бензо-нитрилом 48 в условиях метода I (хлорамин Б - ЕЮН) и метода II (0.8 М водный КаОС1/СН2СЬ, УЗО) приводит к соответствующим 1,2,4-оксадиазолам 47 и 49 с выходами 25-40% (схема 16).

Схема 16

R4

CII3CJV -» ; PhCN ► J- Р

I или //

Na

СИ, PU

46 47 48 49

(метод/- 25%; (метод/-36%;

метод//-30%) метод Я-40%)

R = 4-MeO-CsH5-

Реагенты и условия: I. 4-МеО-СбН5-СН=ЫОН, хлорамин Б, Et3N, ЕЮН; II. 4-MeO-C6H5-CH=NOH, 0.8 М водный NaOCl, УЗО, SAM, СН2С12, 5°С.

Реакция 2,4-диазапента-1,4-диена (гидробензамида) 50 и монооснования Шиффа 51 с 4-метоксибензонитрилоксидом в условиях метода 7 протекало с образованием сложной смеси, в которой продукты 1,3-диполярного циклоприсоедине-ния обнаружены не были.

Более мягкий метод генерации нитрилоксида - из алифатических нитросо-единений с изоцианатами в присутствии оснований в случае оснований Шиффа привел к неожиданным результатам. Так, в реакции азометина 51 образовывалась трудноразделимая смесь продуктов. В реакции азометина 50 с 2Д-димегил-1,3-динитропропаном в условиях IV (схема 17) получили пиперидин 53 с выходом 50%. Предполагая, что в этих случаях взятые нитросоединения выступают как СН-кислоты, мы провели реакцию азометина 50 с нитрометаном в условиях 111 (схема 17) и получили пиримидин 52 с выходом 34%. Образование последнего действительно можно рассматривать как двойное взаимодействие СН-кислоты (нитроме-тан) с 2,4-диазапента-1,4-диеном (50) (схема 17).

Схема 17

. / /или // -

Ph-

Ph

50

7 или ///или IV.

X

HN N..

„V

Ph

N02 52

^ , Iii ИЛИ i^y

Ph—/ А

тр удн о раздел »мая смесь продуктов

Реагенты и условия: 1. MeO-C6H4-CH=NOH, хлорамин Б, Et3N, С2Н5ОН; II. MeO-C6H4-CH=NOH, 0.8 М водный NaOCl, УЗО, SAM, СН2С12, 5°С; III. CH3N02, Et3N, бензол, PliNCO, 0-60 °С; IV. 2,2-Диметил-1,3-динитропропан, Et3N, бензол, PhNCO, 0-60 °С.

Образование пиримидина 52 из гидробензамида 50 с нитрометаном (генерация карбаниона ацетатом аммония в метаноле) описано в литературе. Вероятно и в присутствии триэтиламина по аналогичному механизму образуется пиримидин 52.

Примеры образования продукта типа 53 из гидробензамида 50 и 2,2-диметил-1,3-динитропропана в литературе отсутствуют. Такое протекание реакции может быть связано с необычным поведением в условиях реакции, как самого 2,2-диметил-1,3-динитропропана (СН-кислоты), так и гидробензамида 50, химия которого достаточно хорошо изучена и представлена в литературе. Получив такие неожиданные результаты, мы направили наши исследования на изучение данного взаимодействия.

6. Ациклические бисазометины в синтезе замещенных пиперидинов

Известно, что ациклические бисазометины, реагируя с соединениями с активной метиленовой группой, чаще всего, дают аддукты, склонные к отщеплению фрагмента с одним атомом азота. В зависимости от условий реакции, процесс мо-

сет протекать по пути циклизации, сопровождаясь каскадом превращений, приводим к азотсодержащим пяти- и шестичленным циклическим структурам. В слу-;ае гидробензамидов (2,4-диазапента-1,4-диенов) в присутствии сильных основа-шй происходит внутримолекулярное замыкание бнсазометиновой системы в :,4,5-триарил-4,5-дигидроимндазолы, обрывающее дальнейшую цепочку возмож-[ых превращений. Поэтому для оценки реакционной способности бисазометинов ; различной локализацией двойных С=М-сзязей, генерацию карбанионов го СН-мслот осуществляли гп в мягких условиях (не приводящих к деструкции ис-одной молекулы) действием ацетата аммония в МеОН при 20"С. В этих условиях [ревращения гидробензамидов в зависимости от природы используемой СН-ислоты протекают с образованием пиримидинов, пиперидинов и 14-рилиденарилметиламинов.

До наших исследований взаимодействие гидробензамидов с СН-кислотами, способными к образованию дианиона, не изучалось. Учитывая результаты, полученные нами выше и литературные данные мы изучили взаимодействие модельных моно- и бисазометинов 50, 51, 54-60 с 2,2-диметил- и 2-фенил-1,3-щнитропропаном 61 и 62 (рис. 2).

R

N=

Pll

N=\ 51 54 55

R

50,57-60

R=Ph (50) 1-M.O-CJL.N_R'V\n = «2 = Mc (61);

R = 4-MeO-C<)H4- (57) ^ Ü'N\A/W' Rt = H; R2 = Ph (62)

R = Furyl- (58) 5fi

R = 2-HO-C6H4- (59) 61,62

R = 2-C1-C6H4- (60)

Рисунок 2 - Модельные moho- и бисазометины 50, 51, 54-60 и 2,2-диметил- и 2-фенил-1,3-динитропропаны 61 и 62

Как оказалось, при взамодействии всех синтезированных оснований Шиффа 50, 51, 54, 55 с 2,2-диметил-1,3-динитропропаном 61 образуется один и тот же продукт - пиперидин 53 (схема 18). В случае несимметричного основания Шиффа 56 - продуктом является пиперидин 63.

РЬ

V'-1 \ *

к=\

54

56

™\Х.....

N02

4-МсО-С6н/ ХИ '''Сь114-ОМс-4

Реагенты и условия: 7. 2 экв. 2,2-дпметил-1,3-динитропропана, 4 экв. Ш4ОАс, МеОН, 20°С

Реакция 2,2-диметил-1,3-динитропропана 61 и 2-фенил-1,3-динитропропана 62 с 2,4-диазапента-1,4-диенами 50, 57-60 привела к образованию соответствующих пиперидинов 53, 63-66 с хорошими выходами (схема 19). В литературе описано аналогичное образование пиперидиновых производных при взаимодействии гидробензамидов с кетонами (ацетоном, циклогексаноном и некоторыми пипери-донами).

Схема 19

и! и2

«1. }<2 N ^ X. .,..N02

N11 ''••и

50, 57-60

61,62

53, 63-66

И = (50)

К=4-МеО-СбЩ-(57) И = Гигу1- (58)

Я = 2-НО-СбН4- (59) И = 2-С1-С6Н4- (60)

К1-К2=Мс (61) К2=1Ч1 (62)

60

61

К=И =Ме, К = 1'Ь (53, 78%) И^К^Ме, И = 4-МеО-СбН4- (63,76%) Н1=Н2=Ме,Н = Гигл1-(6-1, 79%) и'=Н, К2=Г1|, К = I'!! (65,70%) К^К^Ме, И = 2-НО-С6И4- (66, 66%)

Реагенты и условия: I. 2 экв. СН-кислоты, 4 экв. ЫБЦОАс, МеОН.

Необходимо отметить, что 2,4-диазапента-1,4-диен 60, полученный из 2-торбензальдегида, во взаимодействие с 2,2-диметия-1,3-динитропропаном 61 в казанных условиях не вступал.

Анализируя полученные данные, мы обратили внимание на следующие ре-/льтаты:

) вне зависимости от структуры модельных оснований Шиффа продуктами реакции

с 2,2-диметил-1,3-дишпропропаном являются пиперидиновые производные; ) взаимодействие несимметричного азометина 56, полученного из анисового альдегида и бензиламина, дает продукт 63, идентичный продукту взаимодействия гидробензамида, полученного из анисового альдегида.

Таким образом, обобщив полученный экспериментальный материал, логично редположить, что во всех случаях взаимодействие 2,2-диметил-1,3-ишгтропропана с моно- и бисазометинами 50, 51, 54, 55 в присутствии ацетата ммония протекает через образование одного и того же интермедиата.

Известно, что продуктами взаимодействия ароматических альдегидов с аце-атом аммония являются соответствующие гидробензамиды. Мы поставили мо-ельный опыт взаимодействия расчетных количеств бензальдегида, ацетата аммо-ия и 1,3-динитросоединения, который привел к пиперидину 53 с выходом 43% гхема 20).

Схема 20

сно

no2

J'li°"

Реагелты и условия: /. 1 экв. 2,2-диметил-1,3-динитропропана, 2 экв. JH4OAC, МеОН, 20°С.

Вероятно в реакционной среде образуется соответствующий 2,4-диазапента-1,4-диен путем «переаминирования» исходных моно- или бисазометинов более ильным основанием - ацетатом аммония или путем прямого образования из аро-ттического альдегида, образующегося в условиях проведения реакции. Таким образом, взаимодействие азометинов 51, 54 и 55 с 2,2-диметил-1,3-динитроропаном можно представить в следующем виде (схема 21).

Схема 21

N=

Ph—(

.Ph

N=\

Р/ NH ^pi, 53

Реагенты u условия: I. 2 экв. 2,2-диметил-1,3-динитропропана, 4 экв. NH4OAC, МеОН, 20°С.

Если, как мы предположили во всех случаях интермедиатом является гидро-бензамид, то образование пиперидинов, должно сопровождаться деструкцией гид-

робензамида в фазе переходного состояния путем отщепления одного иминного фрагмента. С нашей точки зрения, такое протекание процесса возможно лишь в том случае, когда для исходного 2,4-диазапента-1,4-диена имеет место «азометин-азометиновая» прототроппая таутомерия (схема 22).

Действительно, анализ спектра ЯМР 'Н гидробензамидов, снятых в метаноле, показал присутствие сигналов протонов таутомерной формы Б (схема 22) в областях 5.5 м.д. и 8.05 м.д. В других растворителях (0М80, ацетон-ё6, хлороформ-ё6) подобной картины не наблюдается.

Для дополнительного подтверждения возможности «азометин-азометиновой» таутомерии были проведены квантово-химические расчеты тауто-мерных форм некоторых гидробензамидов (А и Б). Расчеты выполнили в приближении ВЗЬУР/б-ЗЮ в пакете программы Оаглсяк. В таблице 3 представлены полные энергии таугомерных форм 2,4-диазапента-1,4-диенов, полученных из анисового, салицилового, бензальдегида, фурфурола и 2-хлорбензальдегида.

Таблица 3 - Полные энергии таугомерных форм 2,4-диазапента-1,4-диенов (А и Б) и разности полных энергий таугомерных форм А и Б, рассчитанные в приближении ВЗЬУР/б-З1 в _,_

Гидробензамид (Аг) Полная энергия тау-томера А, ккал/ыоль Полная энергия тау-томера Б, ккал/моль Разность полных энергий, ккал/моль

РЬ- -577508,2 -577509,8 1,6

4-МеО-С6Н4- -793028,1 -793029,5 1,4

Гигу|- -573289,1 -573293,1 4,0

2-НО-С6Н4- -719056,1 -719057,6 1,5

2-С1-С6Н4- -1442664,9 -1442661,2 -3,7

Из таблицы 3 видно, что термодинамически предпочтительным является таугомер Б, присутствие которого в реакционной смеси определяет направление реакции в сторону образования пиперидиновых продуктов. 2-Хлоргидробензамид в этих условиях в реакцию не вступает, что можно объяснить смещением тауто-мерного равновесия в сторону изомера А.

Схему образования пиперидинового цикла при взаимодействии 2,4-диазапента-1,4-диенов с 2,2-димегил-1,3-динитропропаном можно представить следующим образом (схема 22).

Схема 22

А К

в Аг

Первичная атака моноаниона 2,2-диметил-1,3-дшштропропана завершается го присоединением к тетразамещенной двойной (>С.=К) связи таутомера Б. Ин-ермедиат В стабилизируется за счет 1,3-гидридного сдвига, разрыва связи угле-'од-азот, приводя к аддукту Г. Внутримолекулярное нуклеофнльное приеоедине-ме приводит к образованию шестичленного цикла - пиперидину (соединению Е).

В литературе описано множество случаев распада гемди- и гем-ригетерозамещенных (N,0,5) соединений в относительно мягких условиях. По тому же механизму по видимому происходггг известное лереамшшрование моче-ины и ее производных. Особенно легко эти реакции должны протекать, если разевающиеся связи являются аллильными, бензильными или ослаблены другими }ункциональными группами. Такому распаду благоприятствуют и образование в :оде реакции более стабильных соединений. Вероятно, нестабильные гемгетеро-оединения являются интермедиатами в этих реакциях.

Таким образом, нами показано, что взаимодействие 2,4-диазапента-1,4-[иенов, полученных из бензальдегида, фурфурола, салицилового и анисового аль-[егидов с СН-кислотами в присутствии ацетата аммония протекает с образовани-м пиперидиновых производных с выходами 66-79%. Мы предложили механизм тих реакций, основанный на «азометин-азометиновой» таутомерии исходных 2,4-(иазапента-1,4-диенов, имеющей место в растворителях протонного типа, и неста-¡ильности гем-гетероинтермедиатов. Предложенный механизм объясняет и обра-ование пиперидиновых производных, описанное в литературе из 2,4-диазапента-,4-диенов и кетонов или алифатических мононитросоединений и, повидимому, [вляется общим при образовании гетероциклов, сопровождающихся удалением фрагмента с гетероатомом, а также в реакциях переаминирования, например, в мочевинах и тиомочевинах.

вьшоды

1. Показано, что наиболее эффективными условиями реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения ароматических нитрилоксидов к малоактивным диполя-рофилам являются: 0.8 М №00, СН2С12, ультразвуковое облучение, температура 5°С, медленное прибавление реагента.

2. Показано, что реакция ароматических нитрилоксидов с малоактивными тер-пеновыми диполярофилами протекает, как правило, региоселективно при отсутствии стереоселективности, а для активированных а,^-ненасыщенных терпеновых сложных эфиров характерна и регио- и стереоселективность. При реакции нитрилоксидов с терминальными алкенами С-С-связь образуется с конечной метиленовой группой.

3. Найдено, что при взаимодействии ароматических нитрилоксидов с а,р-ненасыщенными сложными эфирами Сахаров наблюдается высокая стереоселективность реакции независимо от конфигурации двойной связи и резкое возрастание региоселекгивности для транс-формы. Для малонатов Сахаров (тризамещенная двойная связь) отмечена региоселективность при полном отсутствии стереоселективности. При использовании нитрилоксидов Сахаров

продукты циклоприсоединения образуются с высоким выходом, но в виде смеси регио- и стереоизомеров в равных соотношениях.

4. Результаты квантово-химических расчетов, анализ данных ЯМР-спектров и литературные данные указывают на то, что дигидроизоксазольный цикл приближается к плоскому. Величины констант спин-спинового взаимодействия вицинальных прогонов в дигидроизоксазольном кольце характеристичны и могут служить критерием их цис- (-9,8 Гц)/ транс- (4,8-6,9 Гц) расположения.

5. Установлено, что взаимодействие 2,4-диазапента-1,4-диенов, полученных из салицилового, анисового, бензальдегида и фурфурола, с 1,3-динитропропанами в присутствии ацетата аммония в спиртовой среде протекает с образованием пиперидиновых производных. Предложен механизм реакции, основанный на «азометин-азометиновой» таутомерии 2,4-диазапента-1,4-диенов, имеющей место в растворителях протонного типа, и нестабильности гем-гетероинтермедиатов. Предложенный механизм объясняет и образование пиперидиновых производных, описанное в литературе из 2,4-диазапента-1,4-диенов и кетонов и других соединений с активной метилено-вой группой и, по-видимому, является общим при образовании гетероциклов, сопровождающихся удалением фрагмента с гетероатомом, а также в реакциях переаминирования, например, в мочевинах и тиомочевинах.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Байкова И.П., Спирихин JT.B., Кантор Е.А., Юнусов М.С. Механизм образования пиперидинового цикла при взаимодействии 2,4-диазапентадиенов-1,4 с 2,2-диметил-1,3-динитропропаном в условиях основного катализа// Башкирский химический журнал. - 2006. - Т. 13. -№4.-С. 127-128.

2. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Байкова И.П., Спирихин JI.B., Кантор Е.А., Юнусов М.С. 2,4-Диазапента-1,4-диены в синтезе 2,6-диарил-3,5-динитропиперидинов // ЖОрХ. - 2006. - Т.42. - Вып. 12. - С. 1857-1859.

3. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Дорогая Е.С., Гайлюнас И.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Юнусов М.С. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нит-рилоксидов к тиолен-1,1-диоксиду // Башкирский химический журнал. - 2009. -Т.16. -№2. - С. 104-107.

4. Касрадзе В.Г., Салимова Е.В., Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Бикжанов Р.Ф., Спирихин Л.В., Галин Ф.З., Юнусов М.С. (+)-3-Карен в синтезе гетероциклических соединений терпенового ряда // Вестник Башкирского университета. - 2009. - Т. 14. - №2. - С. 356-357.

5. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Хурсан С.Л., Лобов А.Н., Байкова И.П., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 4-метоксибензонитрилоксида к а,Р-ненасыщенным сложным эфирам ряда a-D-ксшго-пентадиальдо-1,4-фуранозы // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - 18,-С. 569-575.

6. Ермолаева H.A., Гилязетдинов Р.Ю., Цыпышева И.П., Байкова И.П., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Гидробензамиды в синтезе 1,6-диарил-3,5-

динитропиперидинов // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Казань, 2005. - С. 203. Ермолаева H.A., Ямилева 3.3., Гайзетдшюв Р.Ю., Цыпышева И.П., Юнусов М.С. 1,3-Диполярное присоединение шггрилоксидов к сульфолену-3 // Материалы четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». - Санкт-Петербз'рг, 2005. - С.143-144. Ермолаева H.A., Харисова И.Р., Цыпышева И.П., Байкова И.П., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Взаимодействие 1,3-динитросоединений с 2,4-диазапента-1,4-диенами // Материалы IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа: Государственное издательство научно-технической литературы «Реактив», 2006. - С. 17. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Харисова И.Р., Байкова И.П., Юнусов М.С. 1,3-Диполярное присоединение нитрилоксида 3-0-метил-1,2-0-изопропилиден-а-О-глюкофуранозы к сульфолену-3 // Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». - Сыктывкар, 2006. - С. 69.

10. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Байкова И.П., Спирихин Л.В., Кантор Е.А., Юнусов М.С. Взаимодействие азометинов с нитрометаном и 2,2-диметил-1,3-динитропропаном в условиях генерации аниона ацетатом аммония // Доклады IV Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе». - Пермь, 2007.-С. 135-138.

11. Ермолаева H.A., Касрадзе В.Г., Цыпышева И.П., Бикжанов Р.Ф., Дорогая Е.С., Галин Ф.З., Спирихин JI.B., Юнусов М.С. (+)-3-Карен в синтезе гетероциклических соединений терпенового ряда // Сборник тезисов конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений». - Ташкент, 2009. -С. 68.

12. Ермолаева H.A., Гилязова Р.Н., Цыпышева И.П. Синтез гликозилированных дигидроизоксазолов ряда а-0-галакто-гексадиапьдо-1,5-пиранозы // Материалы XLVII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс»: Химия. - Новосибирск: Новосиб. гос. университет, 2009,-С. 74.

13. Цыпышева И.П., Касрадзе В.Г., Ермолаева H.A., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. (1 К,68)-7,7-Диметил-2-оксо-3-оксабицикло[4.1.0]гехтт-4-ен-4-карбальдегид в синтезе 4,5-дигидроизоксазолов // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы IV Всероссийской конференции. 21-23 апреля 2009 г.: в 2 кн. - Барнаул: Изд-во Airr. Ун-та, 2009.-Кн.2. -С.153-154.

14. Ермолаева H.A., Дорогая Е.С., Гилязова Р.Н., Цыпышева И.П. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 4-мегоксибензонитрилоксида к (+)-а-пинену, 8-(-)-лимонену и (-)-камфену // Тезисы докладов научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию Башкирского государственного университета. 20 мая 2009 г., г. Уфа. - Уфа: РИЦ БашГУ, 2009. - С. 27.

15. Ермолаева H.A., Макара Н.С., Цыпышева И.П., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С., Юнусов М.С. Изучение противовоспалительной активности 3-(4-метоксифенил)-ЗА,4,6,6А-тетрагидро-5Н-5116-тиено[3,4-П>]изоксазол-5,5-диона // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения», 25-30 мая, 2009, Новый Свет, Украина. - Киев: Издатель B.C. Мартынюк, 2009. - С. 466.

16. Байкова И.П., Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Определение стереохимии дигидроизоксазолов ряда a-D-ксило-пенгадиальдо-1,4-фуранозы методами ЯМР-спектроскопии // Химия растительных веществ и органический синтез: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции. - Сыктывкар, 2009. - С. 8-9.

17. Ермолаева H.A., Макара Н.С., Цыпышева И.П., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С., Юнусов М.С. Противовоспалительные свойства 3-(4-метоксифенил)-За,4,6,6а-тетрагидро-5Н-5/6-тиено[3,4-0]изоксазол-5,5-диона // Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009: Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с Молодежной научной школой. - Уфа: Гилем, 2009. - С. 167.

18. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Байкова И.П., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. 1,3-Диполяркое циклоприсоединение 4-метоксибензонитрилоксида к сопряженным сложным эфирам Сахаров // Сборник тезисов «Всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» (21-23 октября 2009 г.) - М.: 2009. -С. 113.

19. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Байкова И.П., Лобов А.Н., Юнусов М.С. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к диацетату бетулина // Материалы Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века». - Санкт-Петербург, 2010. - С. 65.

20. Ермолаева H.A., Цыпышева И.П., Лобов А.Н., Байкова И.П., Хурсан С.Л.., Юнусов М.С. Стереохимические особенности взаимодействия нитрилоксидов с а,Р-ненасыщенными сложными эфирами ряда углеводов // Сборник статей II международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». -Пермь,2010,- С. 182-187.

21. Касрадзе В.Г., Салимова Е.В., Куковинец О.С., Цыпышева И.П., Ермолаева H.A., Минилбаева A.B., Галин Ф.З. Синтез гетероциклических соединений на основе (+)-3-карена // Сборник статей II международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». - Пермь, 2010. - С. 229-233.

22. Габдрахимова Д.Г., Касрадзе В.Г., Салимова Е.В., Григорьев Р.В., Ермолаева H.A., Куковинец О.С., Галин Ф.З. Синтез производного 4,5-дигидроизоксазола, содержащего хиралышй монотерпеновый фрагмент, на основе (+)-3-карена // Сборник тезисов докладов Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика». - Уфа, 2010.-С. 34.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 27.12.2011. Бумага офсетная. Формат 60x84 'Лб Гарнитура «Тайме». Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 200. Заказ 272.

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес издательства и типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

Список сокращений.

Введение.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к алкенам.

1.1 Методы генерации нитрилоксидов.

1.2 Теоретические основы реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

1.3 Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения.

1.4 Стереоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения.

1.4.1 цис-Стереоспецифичность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к алкенам.

1.4.2 Стереоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к хиральным алкенам.

1.4.3 Стереоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения хиральных нитрилоксидов к алкенам.

1.4.4 Стереоселективность внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения.

1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к ненасыщенным системам широко применяют для создания остова молекулы. Продукты реакции - изоксазолы и 4,5-дигидроизоксазолы - применяют в качестве интермедиатов в полном синтезе природных соединений, поскольку они являются скрытыми эквивалентами некоторых функциональных групп (у-аминоспиртов, /?-оксикетонов, /?-дикетонов, енаминокетонов, енонов, еноксимов), что может быть использовано на соответствующей стадии тотального синтеза. При этом изоксазолы и 4,5-дигидроизоксазолы достаточно устойчивы и сохраняются в ходе многостадийных превращений. Нитрилоксиды, обладая высокой реакционной способностью, вступают в реакции с различными диполярофилами. Привлекательность использования в качестве исходных субстратов углеводов и терпенов определяется несколькими факторами. Во-первых, они позволяют вводить в структуру готовый синтетический блок с заданным набором хиральных центров, во-вторых, в сочетании с особенностями реагента усиливать стереоконтроль в реакции. В то же время в литературе имеется ограниченное количество работ по изучению влияния метода генерации нитрилоксида на стереохимический результат циклоприсоединения. Поэтому изучение реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к диполярофилам с целью выявления эффективных регио- и стереоселективных условий построения изоксазольного ядра продолжает оставаться актуальной задачей.

Диссертационная работа посвящена подбору эффективных методов синтеза 4,5-дигидроизоксазолов реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения арилнитрилоксидов к малоактивным диполярофилам углеводного и терпенового ряда, используя различные методы генерации нитрилоксидов, изучению стереохимических закономерностей реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов с вышеуказанными соединениями с учетом влияния на процесс метода генерации нитрилоксида, тестированию выбранных методов генерации нитрилоксидов по отношению к двойным и тройным и ОЫ связям.

выводы

1. Показано, что наиболее эффективными условиями реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения ароматических нитрилоксидов к малоактивным диполярофилам являются: 0.8 М №001, СНгСЬ, ультразвуковое облучение, температура 5°С, медленное прибавление реагента.

2. Показано, что реакция ароматических нитрилоксидов с малоактивными терпеновыми диполярофилами протекает, как правило, региоселективно при отсутствии стереоселективности, а для активированных а,Р~ ненасыщенных терпеновых сложных эфиров характерна и регио- и стереоселективность. При реакции нитрилоксидов с терминальными алкенами С-С-связь образуется с конечной метиленовой группой.

3. Найдено, что при взаимодействии ароматических нитрилоксидов с ос,(3-ненасыщенными сложными эфирами Сахаров наблюдается высокая стереоселективность реакции независимо от конфигурации двойной связи и резкое возрастание региоселективности для транс-формы. Для малонатов Сахаров (тризамещенная двойная связь) отмечена региоселективность при полном отсутствии стереоселективности. При использовании нитрилоксидов Сахаров продукты циклоприсоединения образуются с высоким выходом, но в виде смеси регио- и стереоизомеров в равных соотношениях.

4. Результаты квантово-химических расчетов, анализ данных ЯМР-спектров и литературные данные указывают на то, что дигидроизоксазольный цикл приближается к плоскому. Величины констант спин-спинового взаимодействия вицинальных протонов в дигидроизоксазольном кольце характеристичны и могут служить критерием их цис- (-9,8 Гц)/ транс- (4,8-6,9 Гц) расположения.

5. Установлено, что взаимодействие 2,4-диазапента-1,4-диенов, полученных из салицилового, анисового, бензальдегида и фурфурола, с

1,3-динитропропанами в присутствии ацетата аммония в спиртовой среде протекает с образованием пиперидиновых производных. Предложен механизм реакции, основанный на «азометин-азометиновой» таутомерии 2,4-диазапента-1,4-диенов, имеющей место в растворителях протонного типа, и нестабильности гем-гетероинтермедиатов. Предложенный механизм объясняет и образование пиперидиновых производных, описанное в литературе из 2,4-диазапента-1,4-диенов и кетонов и других соединений с активной метиленовой группой и, по-видимому, является общим при образовании гетероциклов, сопровождающихся удалением фрагмента с гетероатомом, а также в реакциях переаминирования, например, в мочевинах и тиомочевинах.

1.5 Заключение

Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения является удобным методом создания остова молекулы. Высокая реакционная способность нитрилоксидов позволяет вовлекать в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения различные ненасыщенные субстраты. Использование в качестве исходных хиральных природных соединений (например, углеводов, терпенов и др.) [80-95] позволяет, с одной стороны, ввести в структуру готовый синтетический блок с заданным набором хиральных центров, с другой, - в соответствии с особенностями реагента повысить стереоконтроль.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Окиси нитрилов, представляющие обширную группу 1,3-диполярных соединений, достаточно широко применяются в тонком органическом синтезе для получения гетероциклических соединений и функционализации кратных связей [36]. Выход продуктов циклоприсоединения, а также регио- и стереоселективность процесса, в значительной степени зависят от природы диполярофила и, в первую очередь, от степени поляризованности его двойной ~ связй^ обусловленной присутствием соответствующих функциональных групп, наличием «внутреннего напряжения» в исходной молекуле, стерическими факторами. К основным показателям эффективности циклоприсоединения отнесены: доступность и расход реагентов, общий выход циклоаддуктов, регио- и стереоселективность процесса. Поиск эффективных условий 1,3-диполярного циклоприсбединения целесообразно было начать на примере диполярофилов с неактивированной двойной связью, например, тиолен-1,1-диоксида.

2.1 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов ктиолен-1,1-диоксиду

1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к тиолен-1,1-диоксиду представляет собой удобный способ синтеза замещенных тиолан-1,1-диоксидов, аннелированных с изоксазольным циклом. Подобное превращение описано в литературе и осуществлено с низким выходом (менее 7%) [96]. Альтернативные подходы к синтезу подобных бициклических систем основаны на многостадийных превращениях 3-бром- или З-бром-4-хлор-4,5-тиолен-1 Д-диоксидов и также характеризуются невысокими выходами [97, 98]. Актуальность поиска эффективных методов синтеза гетероциклических соединений, содержащих тиолановый фрагмент, обусловлена широким спектром биологической активности и распространенностью медицинских препаратов, созданных на их основе [99].

С целью повышения эффективности процесса 1,3-диполярного циклоприсоединения к симметричному тиолен-1,1 -диоксиду, который является малоактивным диполярофилом, изучено влияние способа генерации нитрилоксида на выход целевого тиолана. Для генерации 1,3-диполя использованы наиболее доступные в лабораторных условиях методы, основанные на взаимодействии оксимов ароматических альдегидов с двуокисью марганца (IV), хлорамином Б, с последующей обработкой основаниями, 0,8 М NaOCl7 из алифатического нитросоединения и изоцианата в присутствии основания.

Поскольку многие нитрилоксиды не стабильны при комнатной температуре и склонны к димеризации с образованием соответствующих фуроксанов, то к достоинствам перечисленных методов можно отнести возможность генерации 1,3-диполя in situ в присутствии исходного диполярофила. Кроме того, три первых метода позволяют осуществлять генерацию нитрилоксидов из смеси син- и антw-альдоксимов.

Результаты взаимодействия тиолен-1,1-диоксида 1 с нитрилоксидами, полученными из соответствующих арилальдоксимов 2a-d действием Мп02 [9], хлорамина Б - Et3N [14], NaOCl - ТЭБАХ и NaOCl в условиях ультразвукового облучения (УЗО) [19, 20], а также полученными из нитроэтана и фенилизоцианата (Схема 2.1) представлены в таблице 2.1.

При использовании в качестве окислителя МпОг (метод /), несмотря на десятикратный избыток реагента, взаимодействие 1 с оксимом 4-метоксибензальдегида 2а привело к бициклическому производному За с выходом 32%.

Другой метод генерации 1,3-диполя действием хлорамина Б и Et3N на альдоксим 2а (метод II), дал близкий результат: тиолан За получен с выходом 29%. v

4е R

Nvw-OH

А> 1

II

III

IV

2a-d

0У/ Ч0 За-d

N / О

N'

О'

4a-d

R = 4-МеО-СбН4- (2а, За, 4а), С6Н5- (2b, 3b, 4Ь), 3-МеО-СбН4- (2с, Зс, 4с), 2-С1-С6Н4- (2d, 3d, 4d), Me (4е) R R

Реагенты и условия: I. Mn02, СН2С12; II. Хлорамин Б, Et3N, EtOH; III. 0.8 М водный NaOCl, ТЭБАХ, СН2С12; IV. 0.8 М водный NaOCl, УЗО, СН2С12, 5°С; V. EtN02, PhNCO, Et3N, С6Н6, 60°С.

1. Котяткина А.И., Жабинский В.Н., Хрипач В.А. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоедииения иитрилоксидов в синтезе природных соединений и их аналогов // Успехи химии. 2001. - №8. - С.730-743.

2. Лахвич Ф.А., Королева Е.В., Ахрем А.А. Синтез, химические трансформации и проблемы применения производных изоксазола в полном химическом синтезе природных соединений // Химия гетероциклических соединений. 1989. - №4. - С. 435-453.

3. Литвиновская Р.П., Хрипач В.А. Регио- и стереохимия 1,3-диполярного циклоприсоедииения нитрилоксидов к алкенам // Успехи химии. 2001. - №5. - С. 464-484.

4. Ахрем А.А. Лахвич Ф.А., Хрипач В.А. Производные изоксазола в синтезе бифункциональных соединений путем расщепления гетероцикла // Химия гетероциклических соединений. 1981,-№9.-С. 1155-1173.

5. Mukaiyama Т., Hoshino Т. The reactions of primary nitroparaffins with isocyanates // J. Am. Chem. Soc. 1960. - V. 82. - P. 5339-5342.

6. Basel K., Hassner A. An improved method for preparation of nitrile oxides from nitroalkanes for in situ dipolar cycloadditions // Synthesis. 1997. -P. 309-311.

7. Just G., Dahl K. Lead tetraacetate oxidation of aldoximes // Tetrahedron.1968. -V. 24. -P. 5251-5269.

8. Lokanatha Rai K.M., Linganna N., Hassner F., Anjanamurthy C. A convenient method for the generation of nitrile oxide and its application to the synthesis of 2- isoxazolines // OPPI BRIEFS. 1992. - V. 24. - №1 -P. 91-93.

9. Kiegiel J., Poplawska M., Jozwik J. New method of in situ generation of nitrile oxides by Mn02 oxidation of aldoximes // Tetrahedron Letters. -1999. -V. 40-P. 5605-5608.

10. Grundmann C., Dean J.M. Nitrile oxides. V. Stable aromatic nitrile oxides // J. Org. Chem. 1965. - V. 30. - P. 2809-2812.

11. Grundmann C., Richter R. Nitrile oxides. X. An improved method for the preparation of oxides from aldoximes // J. Org. Chem. 1967. - V. 33.1. T^rO~Pr4*7'6=4-?8r———

12. Kim J.N., Ryu E.K. A convenient synthesis of nitrile oxides from aldoximes by 1-chlorobenzotriazole // Synthetic communications. 1990. - V. 20. - №9. -P. 1373-1377.

13. Radhakrishna A.S., Sivaprakash K., Singh B.B. Iodobenzene dichloride an efficient for preparation of nitrile oxides from aldoximes // Synthesis communications. - 1991.-V. 21.-P. 1625-1629.

14. Hassner A., K.M. Lokanatha Rai. A new method for the generation of oxides and its application to the synthesis of 2-isoxazolines // Communications. -1989.-P. 57-59.

15. Moriya O., Takenaka H., Masaichi I., Urata Y., Endo T. Generation of nitrile oxides via Otributylstannyl aldoximes, application to the synthesis of isoxazolines and isoxazoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. - P. 413-415.

16. Tokunada Y., Ihara M., Fukumoto K. Silver(I) salt promoted generation of nitrile oxides from hydroximoyl chlorides // Heterocycles. 1996. - V. 43. -№ 8.-P. 1771- 1775!

17. Kumaran G., Kulkarni G.H. Synthesis of a-functionalized and nonfiinctionalized hydroximoyl chlorides from conjugated nitroalkenes and nitroalkanes // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - №5. - P. 1516-1520.

18. Minakata S., Okumura S., Nagamachi T., Takeda Y. Generation of nitrile oxides from oximes using t-BuOI and their cycloaddition // Org. lett. 2011. -11.-P. 2966-2969.

19. Grundman G, Grunangeger P. The nitrile oxides. Berlin: Springer-Verlang. - 1971.

20. Diaz-Ortiz A., Diez-Barra E, Antonio de la Hoz, Moreno A., Mana J., Gomez-Escalonilla M.J., Loupy A. 1,3-Dipolar cycloaddition of nitriles under microwave irradiation in solvent-free conditions // Heterocycles. 1996. - V.43 -№ 5.-P. 1021- 1996.

21. Bougrin K„ Lamiri M., Soufiaoui M. Syntese «One pot» de derivesisoxazoliniW^«tivation-sonoehimlque-//-r.etr.ahedron Letters. 1998. y 39 p. 4455-4458.

22. Woodward R.B., Hoffmann R. Die Erhaltung der orbitalsymmetne // Angew.

23. Chem. 1969. - 81. - P. 797-870.

24. Fukui K. Recognition of stereochemical paths by orbital interacts // Acc.

25. Chem. Res.-1971.-4.-P. 57-64. 26 Huisgen R. The concerted nature of 1,3-dipolar cycloadditions and thequestion of diradical intermediates // J. Org. Chem. 1976. - 41. - P. 403419.

26. Huisgen R. 1,3-Dipolar cycloadditionen // Angew. Chem. 1968. 604-637.

27. Huisgen R. On the mechanism of 1,3-dipolar cycloadditions. A reply // J. Org.

28. Chem.- 1968.- 33.-P. 2291-2297.

29. Firestone R.A. On the mechanism of 1,3-dipolar cycloaddit.ons // J. Org.

30. Chem.- 1968.-33.-P. 2285-2297. 30 Firestone R.A. Orientation in 1,3-dipolar cycloadditions according to the diradical mechanism. Partial formal charges in the linnet structures of the diradical intermediates // J. Org. Chem. 1972. - 37. -P. 2181-2191.

31. Firestone R.A. The diradical mechanism for 1,3-dipolar cycloadditions and related thermal pericyclic reactions // Tetrahedron. 1977. - 33. - P. 30093039.

32. Houk K.N., Gonzalez J., Li Y. Pericyclic reaction transition states: passions and punctilios, 1935-1995 // Acc. Chem. Res. 1995. - 28. - p. 81-90.

33. Sustmann R. A Simple model for substituent effects in cycloaddition reactions. I. 1,3-Dipolar cycloadditions // Tetrahedron Letters. 1971. - 12. -РГ271*7-2720:

34. Houk K.N., Sims J., Jr. Duke R.E., Strozier R.W., George J.K. Frontier molecular orbitals of 1,3-dipoles and dipolarophiles // J. Am. Chem. Soc. -1973.-95.-P. 7287-7301.

35. Houk K.N., Sims J., Watts C.R., Luskus L.J. The origin of reactivity, regioselectivity, and periselectivity in 1,3-dipolar cycloadditions // J. Am. Chem. Soc. 1973. - 95. - P. 7301-7315.

36. Caramella P., Grunanger P. Nitrile oxide and imines // ed. Padwa A. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry. New York: Wiley-Interscience. - 1984. -V. l.-P. 291-392.

37. Кузнецов M.JI. Теоретические исследования реакций 3+2.-циклоприсоединения // Успехи химии. 2006. - №11. - С. 1045-1073.

38. Christi М., Huisgen R., Sustmann R. Zur anlagerung des benzonitriloxids an (,(-ungesättigte carbonsaureester // Chem. Ber. 1973. - 106. - P. 3275-3290.

39. Christi M., Huisgen R. Orientierungsphanomene bei der cycloaddition aliphatischer und aromatischer nitriloxide an (,(-ungesättigte carbonester // Chem. Ber. 1973. - 106. - P. 3345-3367.

40. Houk K.N., Chang Y.-M., Strozier R.W., Caramella P. Regioselectivity of nitrile oxide cycloadditions to electron-deficient dipolarophiles // Heterocycles. 1977. - 7. - P. 793-799.

41. Callucci J., Le Blanc M., Riess J.G. Cycloaddition of nitrile oxides to perfluoroalkyl ethenes and ethynes. Synthesis of perfluoroalkylated isoxazoles and isoxazolines // J. Chem. Res., S. 1978. - P. 192.

42. Bianchi G., Gandolfi R., De Micheli C. Regioselectivity in the reactions of benzonitrile iV-phenylimide and some benzonitrile TV-oxides with a,|3-unsaturated ketones // J. Chem. Res., S. 1981. - P. 6-7.

43. Fizera L., Kozhina N!D~ S'tTbra'nyi—hr,—Badovsk-aja—L.A—1,3-DJpolar cycloadditions of heterocycles. XIV. Preparation and photochemistry of 3-aryl-4-oxo-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro3,4-d.isoxazoles // Chem. Papers. 1986. -40.-P. 685-692.

44. Bianchi G., De Micheli C., Gandolfi R., Grunanger P., Vita Finzi P., Vajna de Pava O. Regioselectivity in the 1,3-dipolar cycloaddition of nitrile oxides to a,P-unsaturated ketones // Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1973. - P. 11481155.

45. Martin S.F., Dupre B. Regiochemistry of the 1,3-dipolar cycloadditions of nitrile oxides to unactivated olefins. Application to the stereoselective elaboration of (3-hydroxycarbonyl compounds // Tetrahedron Letters. 1983.-24.-P. 1337-1340.

46. Bothner-By A.A., Naar-Colin C., Gunther H. Internal rotation in Alkylethylenes //J. Am. Chem. Soc. 1962. - 84. - P. 2748-2751.

47. Su M.-D., Liao H.-Y., Chung W.-S., Chu S.-Y. Cycloadditions of 16-electron1.3-dipoles with ethylene. A density functional and CCSD(T) study // J. Org. Chem.- 1999.-64.-P. 6710-6716.

48. Quilico A., Grunanger P. Suirisomeria degli esteri fenilisossazolindicarbonici // Gazzetta. 1955. - 85. - P. 1250-1270.

49. Quilico A., Grunanger P. Sull'isomeria degli esteri arilisossazolindicarbonici // Gazzetta. 1955. - 85. - P. 1449-1467.

50. Bast K., Christi M., Huisgen R., Mack W., Sustmann R. Additionen des benzonitriloxids an olefinische und acetylenische dipolarophile // Chem. Ber. 1973.- 106.-P. 3258-3274.

51. Bianchi G., Maggi D. 1,3-Dipolar cycloaddition of mesitonitrile oxide to cis-and trans-cyclooctene. A kinetic investigation // J. Chem. Soc., Perkin Trans1..- 1976.-P. 1030-1032.

52. Bonini B.F., Maccagnani G., Mazzanti G., Thijs L., Ambrosius H.P.M.M., Zwanenburg B. Cycloaddition reactions of sulphines with benzonitrile oxide // J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 1977. - P. 1468-1470.

53. Krusic P.J., Meakin P., Jesson J.P. Electron spin resonance studies of conformations and hindered internal rotation in transient free radicals // J. Phys. Chem. 1971.-75.-P. 3438-3453.

54. Houk K.N., Firestone R.A., Munchausen L.L., Mueller P.H., Arison B.H., Garcia L.A. Stereospecificity of 1,3-dipolar cycloadditions of p-nitrobenzonitrile oxide to eis- and trans-dideuterioethylene // J. Am. Chem. Soc. 1985. - 107. - P. 7227-7228.

55. Sustmann R., Huisgen R., Huber H. Substituenteneffekte in den2 ^ kernresonanzspektren von 1,3-diphenyl-A -pyrazolinen und 3-phenyl-A"isoxazolinen//Chem. Ber. 1967. - 100. - P. 1802-1813.

56. Kozikowski A.P., Ghosh A.K. Diastereoselection in intermolecular nitrile oxide cycloaddition (NOC) reactions: confirmation of the "anti-periplanar effect" through a simple synthesis of 2-deoxy-D-riboze // J. Am. Chem. Soc. -1982. 104. - P. 5788-5789.

57. Jager V., Schohe R., Paulus E.F. Asymmetric induction in nitrile oxide cycloadditions to 3-buten-l,2-diol and derivatives // Tetrahedron letters. -1983,-V. 24.-P. 5501-5504.

58. Jager V., Schohe R. Synthesis of amino sugars via isoxazolines. DL- and Dlividosamine (2-amino-2,3-dideoxy-rz'6o-hexose) derivatives from 4-vinyl-1,3-dioxolanes and nitroacetaldehyde acetals // Tetrahedron. 1984. - V. 40. -P. 2199-2209.

59. Cardirola P., Ciancaglione M., Amici M., Micheli C. Conversion ofisoxazolines to (3-hydroxy esters. Synthesis of 2-deoxy-D-ribose // Tetrahedron letters. 1986. - V. 27. - №. 38. - P. 4647-4650.

60. Paddon-Row M.N., Rondan N.G., Houk K.N. Staggered models forasymmetric induction: attack trajectories and conformations of allylic bonds from ab initio transition structures of addition reactions // J. Am. Chem. Soc. 1982,- V. 104. -P. 7162-7166.

61. Houk K.N., Moses S.R., Wu Y.-D., Rondan N.G., Jager V., Schohe R.,

62. Fronczek F.R. Stereoselective nitrile oxide cycloadditions to chiral allyl ethers and alcohols. The "inside alkoxy" effect // J. Am. Chem. Soc. 1984. -V. 106.-P. 3880-3882.

63. Cherest M., Felkin H., Prudent N. Torsional strain involving partial bonds.

64. The stereochemistry of the lithium aluminium hydride reduction of some simple open-chain ketones // Tetrahedron letters. 1968. - №.18. - P. 21992204.

65. Ahn N.T., Eisenstein O., Lefour J.-M., Tran Huu Dau M.-E. Orbital factorsand asymmetric induction // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - P. 61466147.

66. Houk K.N., Duh H.-Y., Wu Y.-D., Moses S.R. Steric models forstereoselectivity of nitrile oxide cycloaddditions to chiral alkenes // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - P. 2754-2755.

67. Rondan N.G., Paddow-Row M.N., Caramella P., Mareda J., Mueller P.H.,

68. Houk K.N. Origin of Huisgen's factor "x": straggering of allylic bonds promotes anomalously rapid exo attack on norbornenes // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104. - P. 4974-4976.

69. Curran D.P., Kim B.H. Reduction of 4,5-dihydro-l,2-oxazoles // Synthesis.1986.-P. 312-315.

70. Baker K.W.J., Gibb A., March A.R., Paton R.M. Generation andcycloaddition reactions of pyranose-l-carbonitrile oxides // Tetrahedron letters. 2001. - V. 42. - P. 4065-4068.

71. Larsen K.E., Torssell K.B.G. An improved procedure for the preparation of 2isoxazolines // Tetrahedron. 1984. - V. 40. - №.15. - P. 2985-2988.

72. Kim B.H., Chung Y.J., Keum G., Kim J., Kim K. A new peptide bond surrogate: 2-isoxazoline in pseudodipeptide chemistry // Tetrahedron letters. -1992.-V. 33.-P. 6811-6814.

73. Kozikowski A.P., Stein R.D. Intramolecular nitrile oxide cycloaddition routeto carbocyclics: a formal total synthesis of PGF2a // J- Org. Chem. 1984. -V. 49.-P. 2301-2309.

74. Kozikowski A.P., Stein R.D. INOC route to carbocyclics: a formal total synthesis of (±)-sarkomycin // J. Amer. Chem. Soc. 1982. - V. 104. - P. 4023-4024.

75. Kozikowski A.P. // Accounts Chem. Res. 1984. - V.17. - P. 410.

76. Annunziata R., Cinquini M., Cozzi F., Raimondi L. Stereoselective intramolecular nitrile oxide cycloaddition to chiral allyl ethers // Chem. Commun. 1987. - №8. - P. 529-530.

77. Annunziata R., Cinquini M., Cozzi F., Gennari C., Raimondi L. Stereoselectivity of intramolecular nitrile oxide cycloadditions to Z and E chiral alkenes //J. Org. Chem. 1987. - V.52. - P. 4674-4681.

78. Perry N.B., Blunt J.W., Munro M.H.G., Pannel L.K. Mycalamide A, an antiviral compound from a new Zealand sponge of the genus Mycale // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - P. 4850-4851.

79. Danishefsky S.J., DeNinno M.P. Totally synthetic routes to the higher monosaccharides // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1987. - V. 26. - P. 15-23.

80. Jeganathan S., Vogel P. Synthesis of higher-carbon sugars via cross-aldolization of 7-oxanorbornan-2-one and carbohydrate aldehyde derivatives // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989. - P. 993-995.

81. Paton R.M., Young A.A. Synthesis of higher monosaccharides using nitrileoxide isoxazoline chemistry // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1991. -P. 132-134.

82. Paton R.M., Young A.A. Nitrile oxide/isoxazoline approach to highermonosaccharides: synthesis of 7-deoxy-nonose and -decose derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1997. - P. 629-635.

83. Blake A.J., Gould R.O., McGhie K.E., Paton R.M., Reed D., Sadler I.H.,

84. Young A.A. Cycloaddition of nitrile oxides to 3-0-benzyl-5,6-dideoxy-l,2-isopropylidene-a-D-rzZ?c>-hex-5-enofuranose // Carbohydrate Research. -1991.-V. 216.-P. 461-473.

85. Amici M., Micheli C., Ortisi A., Gatti G., Gandolfi R., Toma L. Faceselectivity of the nitrile oxide cycloaddition to unsaturated sugars // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P. 793-798.

86. Blake A.J., Kirkpatrick G., McGhie K.E., Paton R.M., Penman K.J. 7t-Facialselectivity in the cycloaddition of nitrile oxides to 5,6-dideoxy-5enofuranoses // J. Carbohydrate chemistry. 1994. - V. 13. - №3. - P. 409419.

87. Paton R.M., Young A.A. The nitrile oxide isoxazoline route to highercarbon dialdoses // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - P. 993-994.

88. Paton R.M., Penman K.J. Synthesis of (1->6)-linked C-disaccharidederivatives using nitrile oxide/isoxazoline chemistry // Tetrahedron letters. -1994.-V. 35.-№.19.-P. 3163-3166.

89. McGhie K.E., Paton R.M. Synthesis of eleven-carbon monosaccharides usingnitrile oxide/isoxazoline chemistry // Tetrahedron letters. 1993. - V. 34. -№.17. - P.2831-2834.

90. Mancera M., Roffe I., Galbis J.A. Stereoselective 1,3-dipolar cycloadditionsof nitrile oxides to sugar olefins. Synthesis of acyclic-sugar isoxazoline C-nucleoside analogs // Tetrahedron. 1995. -V. 51. - №.22. - P.6349-6362.

91. Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. Synthesis of dihydroisoxazolenucleoside and nucleotide analogs // J. Org. Chem. 1997. - 62. - P. 88-92.

92. Xiang Y., Chen J., Schinazi R.F., Zhao K. Synthesis and anti-HIV activity ofdihydroisoxazole 6-chloropurine and adenine // Bioorganic and medicinal chemistry letters. 1996,-V. 6.-№.9.-P. 1051-1054.

93. Desroses M., Chery F., Tatibouet A., Lucchi O.D., Rollin P. Sugar-basedethenyl ethers: stereoselective dipolar cycloadditions of nitrile oxides // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - 13. - P. 2535-2539.

94. D. Katiyar D., Tiwari V. K., Verna S. S., Sinha S., Gaikwad A., Srivastava

95. A., Srivastava B. S., Tripathi R. P // Eur. J. Med. Chem. 2005. - V. 40. -P. 351.

96. Безменова Т.Э. Химия тиолен-1,1-диоксидов. Киев: Наукова думка,1981.-282 с.

97. Chou T.-S., Tsai C.-Y., Lee S.-J. A cyclization approach toward fivemembered heteroaromatic o-quinodimethanes via fiised-3-sulfolenes // J. Chinese Chem. Soc. 1997. -V. 44. - P. 299-307.

98. Chou T.-S., Tsai C.-Y. A new synthesis of pyrrolo-3-sulfolenes // J. Chinese

99. Chem. Soc. 1993. -V. 40. - P. 581-585.

100. Gupta S.P., Badu M.S., Sowmya S. A quantitative structure activityrelationship study on some sulfolanes and arylthiomethanes acting as HIV-1 protease inhibitors // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 1998. - №6. -P. 2185-2192.

101. Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.Н. Химия фуроксанов: Строение и синтез. М.: Наука, 1996. - 383 с.

102. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина J1.A., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. - 13. - С. 1-30.

103. Macaev F.Z., Malkov A.V. Use of monoterpenes, 3-carene and 2-carene, as synthons in the stereoselective synthesis of 2,2-dimethyl-l,3-disubstituted cyclopropanes // Tetrahedron. 2006. - V. 62 - P. 9-29.

104. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г. А. // Препаративная химия терпеноидов. 4.1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: Изд-во СО РАН. 2005. 265 с.

105. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н. Практикум по химии углеводов. М.: Высшая школа, 1973. - 204 с.

106. Vogel A.I. Practical organic chemistry. London: Longman, 1956. - 1188 P

107. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: Пер. с нем. М.: Мир, 1999. - С. 215.

108. Lehnert W. Verbesserte variante der knoevenagel-kondensation mit TiCl4/ THF/ pyrydin(I). Alkyliden- und arylidenmalonester bei 0-25 °C // Tetrahedron Letters. 1970. - V. 11. - P. 4723-4724.

109. Bruno G., Rotondo A., Grassi G., Foti F., Risitano F., Nicolo F. 5-Benzoylamino-3-bromo-4-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydroisoxazole-5carboxylic acid // Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun. -2004. V.60. - P.o496-o497.

110. Лозинская H.A., Проскурина M.B., Зефиров H.C. 2,4-Диазапентадиены как реагенты в органическом синтезе // Современный органический синтез. — М.: Химия, 2003. — С. 83-98.

111. Strain Н.Н. Hydrobenzamide and benzylidene imine as ammono aldehydes //J. Am. Chem. Soc. 1927.-49.-P. 1558-1571.

112. Kambe S., Takaio T. A facile synthesis of perhydropirimidines through the Michael addition of some active methylene compounds to N,N -dibenzylidenephenylmethanediamines and some related reactions // Synthesis. 1980. - P. 833-836.

113. Kambe S., Takaio T. Synthesis of 2,4,6-triaryl-l,3,5-dithiazines and N-arylmethylene-l-thioacylamino-l-arylmethylamines from N,N-diarylmethylenearylmethanediamines and thioamides // Synthesis. 1985. -P. 92-95.

114. Kambe S., Takaio T. Synthesis of spiro2//-l,3-benzoxazine-2,4-piperidines. from N,N-dibenzylidenephenylmethanediamines and 2,6-diaryl-4-piperidones // Synthesis. 1983. - P. 564-566.

115. Проскурнина M.B., Лозинская H.A., Ткаченко C.E., Зефиров H.C. Реакция ароматических альдегидов с ацетатом аммония // ЖОрХ. -2002. Т. 38. - Вып. 8. - С. 1200-1205.

116. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В. М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - С. 353.

117. Физер Л., Физер М. Органическая химия. Углубленный курс. Том II. -М.: Химия, 1966.-С. 397.

118. Al-Masoudi A., Al-Soud Y.A., Al-Salihi N.J., Al-Masoudi N.A. 1,2,4-Triazoles: synthetic approaches and pharmacological impotance // ХГС. -2006. №11. - C. 1605-1634.

119. Липунов M.M., Кайгородова E.A., Конюшкин Л.Д., Фирганг С.И., Крапивин Г.Д. Синтез и реакционная способность тиено2,3-Ь.пиридин-2,3-диаминов // ХГС. 2007. - №9. - С. 1400-1408.

120. Abdel-Hafes Sh.H., Saad Н.А., Aly M.R.E. Synthesis of selenium-containing amino acid analogues and their biological study // Биоорганическая химия. 2011. - №3. - С. 293-301.

121. Кукушкин С.Ю., Иванов П.Ю., Алексеева Л.М., Кобраков К.И., Граник В.Г. Синтез и свойства производных пиримидо4,5-а.- и пиридо[4,3-а]карбазолов // Изв. АН Сер. хим. 2004. - №12. - С. 2740-2744.

122. Smith P.A.S., Dang C.V. Prototropic equilibrium of imines. N-Benzylidene benzylamines // J. Org. Chem. 1976. - 41. - P. 2013-2015.

123. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии -М.: Химия, 1968.-944 с.

124. Lambert J.B., Lowe A. Reaction of ketones and nitroparafines // J. Chem. Soc. 1947,-V. 89. - P.1517-1519.

125. Alkantara M.D., Escribano F.C., Estrada D.E., Lopes-Castro S., Perez-Garrido A. Synthesis of aliphatic 1,3-dinitrocompounds // Synthesis. 1996. - V.l. - P.64-70.