Рентгеноструктурные исследования депсипептидов валиномицинового ряда тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.18 ВАК РФ

Введение

Глава I. Пространственные структуры циклических депси-пептидов, состоящих из сС -аминокислотных и (С -оксикислотных остатков

1. Конформационная номенклатура пептидов и депси-пептидов

2. Циклические тетрадепсипептиды.

3. Циклические гексадепсипептиды

4. Циклические октадепсипептиды.

5. Циклические додекадепсипептиды

Глава 2. Определение кристаллических структур циклододекадепсипептидов

1. Кристаллизация объектов исследования

2. Получение экспериментальных данных и модификация программы сбора интегральных интенсивностеи

3. Краткое описание комплекса программ по "прямым" методам на основе системы "G?TAN"

4. Расшифровка и уточнение кристаллических структур

Глава 3. Кристаллическая и молекулярная структура

J мезо-^<-валиномицина

Глава 4. Кристаллическая и молекулярная структура гекса-N

-метилвалиномицина

Глава 5. Кристаллическая и молекулярная структура "ложного" валиномицина

Основные результаты работы Литература

Одним из важнейших направлений современной молекулярной биологии и биоорганической химии является изучение структуры и функции биологических мембран. При изучении явлений, происходящих в биологических мембранах, широко используются макроциклические соединения, образующие устойчивые комплексы с ионами щелочных металлов и специфически влияющие на ка-тионный транспорт через биологические и искусственные мембраны. К числу таких соединений относятся различные природные и синтетические макроциклические соединения - пептиды, депси-пептиды, депсиды, полиэфиры. Среди веществ этого типа центральное место занимают антибиотики ряда валиномицина. Важная особенность действия валиномицина - высокая К/д/а избирательность индуцированной им катионной проницаемости. Влияние валиномицина на ионный транспорт через мембраны тесно связано с его способностью избирательно образовывать устойчивые комплексы с катионами калия. Учитывая решающую роль конформацион-ных факторов при функционировании металлокомплексирующих макроциклов, исследования пространственной структуры антибиотиков валиномицинового ряда приобретают особую актуальность.

Интенсивные исследования взаимосвязи между структурой и функцией биологически активных веществ ведутся в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина АН СССР. Для выяснения зависимости между первичной структурой, комплексообразо-ванием и корформационными состояниями в Институте была синтезирована и изучена в растворах серия аналогов валиномицина, отличающаяся от природного антибиотика размером цикла, природой боковых цепей, конфигурацией остатков и заменами сложно эфирных и амидных групп на амидные, метиламидные и сложноэфир-ные группы. Изучение влияния изменений первичной структуры валиномицина на пространственное строение образующихся аналогов, устойчивость их комплексов и мембранную активность позволяет глубже понять природу взаимодействий, ответственных за функционирование валиномицина. Для этих исследований привлекались разнообразные химические, физико-химические и расчетные методы.

Значительную роль в развитии структурных исследований биологически важных объектов играет рентгеноструктурный анализ. Получаемая этим методом структурная информация является основой для решения проблемы установления связи медцу структурой и функцией. Тот факт, что этот метод применим только к веществам в кристаллическом состоянии, не умаляет значения получаемых данных, так как в кристаллах исследуемых соединений реализуется одна из оптимальных (а зачастую и энергетически самая выгодная) конформация, существующая в растворе. Структурные исследования позволяют путем установления взаимосвязи мевд структурой и функцией получить ценную информацию, необходимую для понимания тонких деталей механизма функционирования этих биологически важных молекул. Систематические исследования пространственного строения циклических пептидов и депсипептидов помимо самостоятельного интереса позволяют решить ряд общих вопросов, связанных с выяснением путей реализации замкнутых молекулярных систем. Данные, полученные при рентгеноструктурном исследовании циклодепсипептидов, также представляют интерес с точки зрения выяснения деталей формирования пространственной структуры полипептидных цепей, на базе которых построены все белковые молекулы. Ранее были изучены кристаллические структуры валиномицина [i, 2], его комплексов с металлами [3-7], а также аналогов в свободном состоянии [8-12].

Целью настоящей работы явилось установление "прямыми" методами кристаллических и молекулярных структур трех циклических додекадепсипептидов:

D-Vfle-Hyl-Voe-^-HijOz-KfVae^D-l/Qe3] мезо-Hyl -валиномицина); цикло[-(МеУл£-Ьас-Ме\/а?-Л)-Н<|^-] (гекса-А/-метил-валиномицина); цикяо —£Дз"*j[ (так называемого "ложного" валиномицина). Все эти соединения являются аналогами валиномицина.

VaEU-Vae3] мезо-Hjjl -валиномицин в отличие от ме-зо-Нуь -валиномицина исключительно эффективно связывающего ионы калия в растворах, характеризуется относительно слабой комплексообразующей способностью, Константы устойчивости его К1*- комплекса в этаноле на 2 порядка ниже, чем у валиномицина и на 3 порядка ниже, чем у мезо-Hyi -валиномицина /137. Его первичная структура отличается от структуры мезо-Hyl -валиномицина заменами конфигураций остатков Mat в первом и третьем положениях. Гекса-А/-метилвалиномицин отличается от природного антибиотика валиномицина заменой всех амидных групп на метиламидные. "Ложный" валиномицин был получен с использованием "топохими-ческого" принципа модификации Д47 и отличается от валиномицина заменами стереохимически подобных аминокислотных остатков на оксикислотные остатки и оксикислотных остатков на аминокислотные. Эти два аналога характеризуются отсутствием комплексообразующей способности /[5, Iб/.

На примере этих аналогов предстояло выяснить, какое влияние оказывают данные изменения на пространственное строение депсипептидного остова, и на основе структурных данных объяснить резкое различие в их свойствах.

Решение структур такой сложности "прямыми" рентгеновскими методами является нетривиальной задачей в виду большего числа атомов в элементарной ячейке. Поэтому в задачи работы входила адаптация на мини ЭВМ "EcfcLpsfc С-330" система программ "QTAN" и создание на ее основе комплекса программ для решения структур низкомолекулярных соединений "прямыми" методами.

Основные результаты работы

1. Прямыми рентгеноструктурными методами установлены кристаллические и молекулярные структуры трех циклических додекадепси-пептидов валиномицинового ряда: цикло f-VQ6-HifI -Ъ-УаР

-tb-Yae-Hyi~ Vae-h-Hyi )L-J , [Yae^ х>-уае*3-мезо-H^l -валиномицина; цикло ^[ъ-МъУьР-иас-МеУаР-Ъ-НуОъ]> гекса-Л/-метилвалиномицина; цикло-Ъ^Уов)^], "ложного" валиномицина.

2. Показано, что изменения конфигурации двух аминокислотных остатков в молекуле мезо-Hj/i -валиномицина (аналог(Уав^Я-УаР^/-мезо-Hi/i-еэлиномицин) приводят к сильной дестабилизации "браслетной" комплексообразующей конформации.

3. Метилирование атомов азота в молекуле валиномицина сохраняет "браслетную" конформацию, однако емосто отрицательно заряженной (характерной для комплексообразующей конформации) полости в ней образуется гидрофобная полость, создаваемая боковыми цепями оксикислотных остатков. Размеры и геометрия полости позволяют объяснить отсутствие способности образовывать комплексы с ионами щелочных металлов у гекса-М -метилвалиномицина, а также предположить возможность проникновения в нее малых органических молекул и образование комплексов за счет ван-цер-ваальсевых взаимодействий.

4. Показано, что замена в молекуле валиномицина аминокислотных остатков на стереохимически подобные оксикислотные остатки и оксикислотных остатков на стереохимически подобные аминокислотные остатки приводит к существенному изменению его конформации.

В результате этого разрушается центр комплексообразования, что согласуется с потерей способности образовывать комплексы с ионами щелочных металлов молекулой "ложного" валиномицина.

5. На основании энергетических расчетов молекул валиномицина и "ложного" валиномицина методом теоретического конформацион-ного анализа показано, что невалентные взаимодействия определяют их кристаллические конформации.

6. Установлено, что в циклических соединениях валиномицино-вого типа трижды повторяющаяся конфигурационная - последовательность амино-, окси-, амино-, оксикислотных остатков обладает оптимальными конформационннми возможностями для формирования специфических центров комплексообразования.

1. Smith G.D., Duax W.L., Langs D.A., DeTitta G.D., Edmonds J.W., Rohrer D.C., Weeks C.M. - The Crystal and Molecular Structure of the Triclinic and Monoclinic Forms of Valinomycin,

2. C54H90N6°18* J.Amer.Chem.Soc., 1975» v. 97» p. 7242-7247.

3. Karle I.L. Conformation of Valinomycin in a Triclinic Crystal Form. J.Amer.Chem.Soc., 1975» v. 97» p. 4379-4386.

4. Pinkerton M.» Steinrauf L.K., Dawkins P., The Molecular Structure and Some Transport Properties of Valinomycin. Biochem. Biophys.Res.Communs., 1969» v. 35» N 4, p. 512-518.

5. Neupert- Laves K., Dobler M. The Crystal Structure of a K+ Complex of Valinomycin. - Helv.Chim.Acta, 1975» v. 58, p. 432442.

6. Steinrauf L.K., Hamilton J.A., Sabesan M.N. Crystal Structure of Valinomycin - Sodium Picrate. Anion Effects on Valinomycin -Cation Complexes. J.Amer.Chem.Soc., 1982, v. 104, p. 4085-4091.

7. Hamilton J.A., Sabesan M.N., Steinrauf L.K. Crystal Structure of Valinomycin Potassium Picrate Anion Effects on Valinomycin Cation Complexes. J.Amer.Chem.Soc., 1981, v. 103» p. 5880-5885.

8. Devarajan S., Nair C.M.K., Easwaran K.R.K., Vijajan M.

9. A novel conformation of valinomycin in its barium complexes. Nature, 1980, v. 286, p. 640-641.

10. Плетнев B.3., Галицкий H.M., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. -Пространственная структура валиномидинового аналога cyclo--(D-Val-L-Hylv-L-Val-D-Hylv)3- J (C6qH102N6018) в кристалле. Биоорган, химия, 1977, т. 3, № 10, с. 1427-1429.

11. Pletnev V.Z., Galitsky N.M., Ivanov V.T., Ovchinnikov Yu.A. -The Crystal and Molecular Structure of cyclo (D-Val-Hyi-Val-D-Hyi)j-J (meso-Valinomycin, c6oHi02N6°18^' Biopsy11161*8» 1979,v. 18, p. 2145-2166.

12. Васильев АД., Шибанова Т.А., Андрианов В.И., Симонов В.И. Санасарян А.А., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. Пространственное строение кристаллическогомезо-аналога валиномицина. Биоорган.химия, 1978, т. 4, J6 9, с. II57-II63.

13. Pletnev V.Z.» Galitsky N.M., Smith G.D., Weeks C.M., Duax W. -Crystal and Molecular Structure of Isoleucinomycin, cyclo-f-(D-Ile-Lac-Ile-D-Hyi)5-J (C6oH102N6018). Biopolymers, 1980, v. 19» p. 1517-1534.

14. Смирнова В.И., Тищенко Г.Н., Вайнштейн Б.К. Кристаллическая структура(меА1а!валиномицина ^55^93^7^17* Д01018®1 && СССР, 1981, т. 257, № 4, с. 879-884.

15. Shemyakin М.М. Ovchinnikov Yu.A., Ivanov V.T. Topochemishe Untersuchngen an Peptidsystemen. - Angew.Chem., 1969, v. 81, N 14, p. 523-529.

16. Виноградова Е.И., ФонинаЛ.А., Санасарян А.А., Рябова И.Д., Иванов В.Т. Синтез новых аналогов валиномицина и их свойства. Химия природных соединений, 1974, № 2, с. 233-240.

17. Иванов В.Т., Лайне И.А., Овчинников Ю.А. Синтез и некоторые свойства топохимических аналогов валиномицина. Химия природных соединений, 1970, № 6, с. 744-754.

18. Corey R.B., Pauling L. Proc.Roy.Soc. London, 1953» B141, p. 10.- 166

19. IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature. Abbreviations and Symbols for Description of Conformation of Polypeptide Chains. - Pure Appl.Chem., 1974, v. 40, p. 293-308.

20. Chou Y.P., Fasman G.D. f> - Turns in Proteins. J.Mol.Biol., 1977» v. 115, p. 135-175.

21. Lewis P.N., Momany F.A., Scheraga H.A. Chain Reversals in Proteins. - Biochim.Biophys.Acta, 1973, v. 303, p. 211-229.

22. Chandrasekaran R., Lakshminarayman A.V., Pandya U.V., Rama-chandran G.N. Conformation of the LL and LD Hairpin Bends with internal hydrogen bonds in proteins and peptides. Biochim. et beiophys. acta, 1973, v. 303, N 1, p. 14-27.

23. Venkatachalam C.M. Stereochemical Criteria for Polypeptides and Proteins. V. Conformation of a System of Three Linked Peptide Units Biopolymers, 1968, v. 6, N 10, p. 1425.

24. Тшценко Г.Н. Строение линейных и циклических олжгопептидов в кристаллах. Кристаллохимия, 1979, т. 13, с. 234-235.

25. Karle I.L. In "Peptides", Proceeding of the Fourth American Peptide Symposium", ed. Walter R., Am. Arbor Science Publishers Inc., 1975.

26. Karle I.L. X-Ray Analysis: Conformation of Peptides in the Crystalline State. The Peptides, eds. Gross E., Meienhofer T. Academic press, N.Y., 1980.

27. Konnert J., Karle I.L. The conformation and crystal structure of the cyclotetradepsipeptide -D-Hylv-L-Melleu-D-Hylv-L-, MeLeu-. - J. Amer. Chem. Soc., 1969, v. 91, N 17, p.4888-4892.

28. Плетнев B.3., Галицкий H.M. Кристаллическая ж молекулярная структура циклического тетрадепсипептида цикло -(L-Meiie-D-Hylv)2-J - Биоорган.химия, 1977, т.З, № 12, с. I6II-I622.

29. Karaulov A.I., Tishenko G.N., Vainshtein В.К. Tetraenniatin ^•L-MeVal-D-Hyi-^, C22N38N2°6* Cryst- Struct. Commun., 1980,- 167

30. Тщенко Г.Н., Смирнова В.И., Зейбот Л.Н., Назимова Н.В., Андрианов В.И., Структурное исследование циклических тетрадеп-сипептидов. 1У. Кристаллическая и молекулярная структура

31. DD-формы циклотетрадепсипептида £-L-MeVal-HyIv-J 2. Биоорган, химия, 1976, т. 2, № 7, с. 885-891.

32. Каримов 3., Михайлов A.M., Тищенко Г.Н. Структурное исследование циклических тетрадепсипептидов. У1. Кристаллическая структура LLDD-формы циклотетрадепсипептида £-L-MeVai-Hyiv-j.2 Биоорган, химия, 1976, т. 2, № II, с. 1445-1454.

33. Тищенко Г.Н., Каримов 3. Борисов В.В. Структурное исследование циклических тетрадепсипептидов. П. Кристаллическая и молекулярная структура dlld -формы циклотетрадепсипептида. Биоорган, химия, 1975, т. I, № 3, с. 378-385

34. Каримов 3., Тищенко Г.Н. Уточнение кристаллической структуры DLLD-стереоизомера циклического тетрадепсипептида цикло -(-MeVal-Hyi)2. Кристаллография, 1979, т. 24, № 4, с. 778786.

35. Шемякин М.М., Овчинников Ю.А., Иванов В.Т., Евстратов А.В., Михалева И.И., Рябова И.Д. Синтез и антимикробная активность аналогов энниатиновых антибиотиков. 1.общ.химии, 1972,т.42

36. Плетнев В.З., Попов Е.М.- Теоретический конформационный анализ циклических тетрадепсипептидов. Изв. АН СССР, сер. хим., 1970, № 5, с. 991-995.

37. Тищенко Г.Н., Каримов 3., Назимова Н.В. Структурное исследование циклических тетрадепсипептидов. • I. Предварительные- 168 рентгеновские данные. Биоорган, химия, 1975, т. I. J& 3, с. 375-377.

38. Karle I.L .> Karle J. An application of a new phase determination procedure to the structure of cyclo (hexaglycyl) hemi-hydrate. Acta Cryst., 1963» v. 16, N 10, p. 969-975.

39. Тищенко Г.Н., Караулов А.И., Каримов 3. Молекулярная и крис-талическая структура ионофорного антибиотика энниатина В. Кристаллография, 1981, т. 26, вып. 5, с. 984-995.

40. Dobler М., Dunitz J.D., Krajewski J. Structure of the Complex with Enniatin B, a Macrocyclic Antibiotic with Transport Properties. J. Mol. Biol., 1969, v. 42, N 3, p. 603-606.

41. Жухлистова H.E., Тищенко Г.Н. Кристаллическая структура Na,Ni-комплекса энниатина В. Кристаллография, 1981, т. 26, вып. 6, с. 1232-1239.

42. Geddes A.J., Akrigg D. The crystal structure of beauvericin. Acta Crystallogr., 1976, v. B32, N 12, p. 3164-3171.

43. Hamilton J.A., Steinrauf L.K., Braden E. Crystal structure of the barium complex of the beavericin. Biochem. Biophys. Res. Communs., 1975, v. 64, N 1, p. 151-156.

44. Жухлистова H.E., Тищенко Г.Н., Поляков K.M. Структура LDLLDL-аналога энниатина В в кристалле. Кристаллография, 1982, т. 27, вып. 2, с. 268-295.

45. Тищенко Г.Н., Каримов 3. Строение тэ+-комплекса ldlldl-аналога энниатина В в кристаллах. Кристаллография, 1978, т. т. 23, вып. 2, с. 268-295.

46. Шишова Т.Г., Симонов В.И., Иванов В.Т., Евстратов А.В., Михалева И.И., Балашова Т.А., Овчинников Ю.А. Пространственное строение циклогексаоксиизовалерила, цикяо f (L-Hyiv-D- : Hyiv)5-Qn: его К^-комплекса. Биоорган, химия, 1975, т.1, 1 12, с. I689-I70I.

47. Manor Р.С., Saengar W. Topography of cyclodextrin inclusion complexes. Crystal and molecular structure of eyelohexa-amylose hexahydrate» the (H20)2 inclusion complexes. J.Amer.Chem.Soc.» 1974, v. 96, p. 3630.

48. Попов E.M., Плетнев B.3., Евстратов A.B., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. Теоретический конформационный анализ циклических гексадепсипептидов. Энниатины. Химия природных соединений, 1970, с. 616.

49. Maigert В., Pullman В.- A molecular orbital study of the conformation of enniatin B. Biochem. Biophys. Res. Communs.» 1973, v. 50, p. 908.

50. Иванов В.Т., Евстратов А.В., Михалева И.И., Абдулаев Н.Б.,- 170

51. Быстров В.Ф., Овчинников Ю.А. Конформация энниатина В в непо лярных растворителях. Химия природных соединений, 1974, с.73.

52. Сумская JI.В., Балашова Т.А., Чумбуридзе Т.С., Мельник Е.И., Михалева И.И., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. Бис-производные валиномицина и энниатина В как комплексоны и ионофоры. Биоорг. химия, 1977, т. 3, № I, с. 5-21.

53. Schwyzer R«, Carrion J.P., Goroup В., Nolting H., Tun-Kyi A. -Helv. chim. acta, 1964, v. 47, N 2, p. 441.

54. Duax W., Smith D., Weeks G.M., Pletnev V.Z., Galitsky N.M. -An Unusual Hydrogen Bond in the Type IV ^-Turns of cyclo--(D-Ile-Lac-Ile-D-Hyi)2-. . Acta Crystallogr., 1980, B36,p. 2651-2654.

55. Васильев А.Д., Караулов A.H., Шишова Т.Г., Тищенко Г.Н., Симонов В.И., Иванов В.Т. Молекулярная структура cyclo-(D-Val-Hyi-Val-D-Hyi)2-. (C40H68N4°12^ -окта-мезо-аналога валиномицина. Биоорган, химия, 1982, т. 8, № 9, с. II57-II64.

56. Плетнев В.З., Галицкий Н.М., Лэнгс Д.А., Дгоикс В.Л. Кристаллическая и молекулярная структура CYCLO (D-Val-Pro-Val-D-Hyi)2-^2H20. Биоорган, химия, 1980, т. 6, М, с. 5-19.

57. Фонина Л.А., Авотинь Г.Я., Балашова Т.А., Старовойтова Н.В.,- 171

58. Сенявина Л.Б., Савелов И.С., Быстров В.Ф., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. Зависимость между строением и свойствами цикло-депсипептидов валиномицинового реда. УШ. Изолейциномицин и его циклополимергомолог. Биоорган, химия, 1980, т.6, № 9, с.1285.

59. Авотинь Г.Я. Синтез и физико-химическое исследование новых ионофоров валиномицинового реда. Автореферат на соискание ученой степени кавд. хим. наук. Ин-т биоорганической химии АН СССР, 1982.

60. Авотинь Г.Я., Фонина Л.А., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. -Синтез и свойства новых ионофоров валиномицинового ряда. Биоорган, химия, 1978, т.4, № 5, с. 581-589.

61. Hamilton J.A., Sabesan M.N., Steinrauf L.K. The Structure of Prolinomycin- a Synthetic Peptide Analog of Valinomycin. Acta Cryst., 1980, B36, part 5, p. 1052-1058.

62. Ovchinnikov Yu.A., Ivanov V.T. The Proteins, 1982, (Neurath H., Hill R.S. eds) Acad. Press, N-Y., v. 5, p. 310-642.

63. Овчинников Ю.А., Иванов В.Т., Шкроб A.M. Мембрано-активные комплексоны. Наука, Москва, 1974.

64. Ivanov V.T., Laine I.A., Abdullaev N.D., Senyavina L.B., Popov E.M., Ovchinnikov Yu.A., Shemyakin M.M. The physicoche-mical basis of the functioning of biological-membranes: the conformation of valinomycin and its K+-complex in solution.

65. Ohnishi M., Urry D.W. Temperature dependence of amide proton- 172 chemical shifts: the secondary structures of gramisidin S and valinomycin- Biochem. Biophys. Res. Communs., 1969» v. 36» p. 194.

66. Ohnishi М.» Urry D.W. Solution Conformation of Valinomycin-Potassium Ion Complex. Science, 1970, v. 168, N 3935» p. 1091.

67. Patel D.J., Tonelli A.E. Solvent-Dependent Conformations of Valinomycin in Solution. Biochemistry, 1973» v. 12, N 3»p. 486-496.

68. Urry W. In "Spectroscopic Approaches to Biomolecular Conformation". Am. Med. Assoc. Chicago, Illinois, p. 263.

69. Gisin B.F., Davis D.G. Biophys. J., 1973» v. 13» 288a.

70. Ting-Beall H.P., Tosteson M.T., Gisin B.F., Tosteson D.C. -J. Gen. Physiol., 1974» v. 63» p. 492-508.

71. Davis D.G., Gisin B.F., Tosteson D.C. Conformational Studies of Peptide cyclo £-D-Val -L-Pro-L-Val-D-Pro-Jj , a Cation-Binding Analogue of Valinomycin. Biochemistry, 1976, v. 15,1. N 4, p. 768-774.

72. Benz R., Gisin B.F., Ting-Beal H.P., Tosteson D.C., Lauger P. -Mechanism of ion transport through lipid bilayer-membranes mediated by peptide cyclo -(D-Val-L-Pro-L-Val-D-Pro-)j. Biochem. Biophys. Acta, 1976, v. 455» N 3» p. 665-684.

73. Иванов В.Т., Санасарян А.А., Червин И.И., Яковлев Г.И., Фонина Л.А., Сенявина Л.Б., Сычев С.В., Виноградова Е.И., Овчинников

74. Ю.А. Зависимость между строением и свойствами циклодепси-пептидов валиномицинового ряда. Сообщение 2. Аналоги валиномицина с модифицированными боковыми группами. Известия АН СССР, сер. хим., 1974, № 10, с. 23I0-23II.

75. Китайгородский А.И. Молекулярные кристаллы. Наука, Москва, 1971.

76. North А.С.Т., Phillips D.C., Mathews F.S.- A Semi-Empirical- 173

77. Method of Absorption Correction. Acta Crystallogr.» 1968, v. A24, part 3» p. 351-359.

78. Langs D.A., DeTitta G.T. A Flexiable and rapid phase determination and refinement procedure. Acta Crystallogr., 1975» v. А31» part 3S, p. S16.

79. DeTitta G.T., Edmonds J.W., Langs D.A., Hauptman H. Use Negative Quartet Cosine Invariants as a Phasing Figure of Merit; NQEST. Acta Crystallogr., 1975, v A31» part 4, p. 472-479.

80. Stout G.H., Jensen L.H. X-Ray Structure Determination, Mac-millan» 1969» London, p. 457.

81. Санасарян А.А., Фонина JI.А., Швецов Ю.Б., Виноградова Е.И. -Синтез "мезо-аналогов" валиномицина и диастерео изомеров соединения цикло (D-валил L-o£-OKCHH30Banepwi-L - валил-D-ot -оксиизовалерил)д.

82. Hamilton W.C., Ibers J.A., Hydrogen Bonding in Solids. W.A. Benjamin, N.-Y., 1968.

83. Mc Guire R.F., Momany F.A., Scheraga H.A. Energy Parameters in polypeptides V. An Empirical Hydrogen Bond Potentional Function Based on Molecular Orbital Calculation. J. Phys. Chem, 1972, v. 76, N 3» p. 375-393.

84. Ramakrishnan С.» Prasad N. Study of Hydrogen Bonds in Amino Acids and Peptides. Int. J. Prot. Res., 1971, v. 111, N 4,p. 209-231.

85. Bystrov V.F., Gavrilov Yu.D., Ivanov V.T., Ovchinnikov Yu.A.- Refinement of the Solution Conformation of Valinomycin with1Ъthe Aid of Coupling Constants from the ^C-Nuclear-Magnetic-Resonance Spectra. Eur. J.» Biochem., 1977» v. 78» N 1, p.63-82.

86. Glickson J.D., Gordon S.L., Pitner Т.Р., Agresti D.G., WalAter R. Intramolecular H Nuclear Overhauser Effect Study of the Solution Conformation of Valinomycin in Dimetyl Sulfoxide. Biochemistry, 1976, v. 15, p. 5721-5730.

87. Попов Е.М., Мельников П.Н. Ацриорный расчет трехмерной структуры ал амина. I. Фрагмент cys1-Pro6. Биоорган, химия, 1979, т. 5, Ш 6, с. 828-847.

88. Bixon М., Lifson S. Tetrahedron, 1967, v. 23» р. 769-784.