Роль аутомиелохимиотерапии в химиолучевом лечении больных раком носоглотки тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.05 ВАК РФ

На правах рукописи

Колычева Елена Викторовна

РОЛЬ АУТОМИЕЛОХИМИОТЕРАПИИ В ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ НОСОГЛОТКИ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 июн 2011

Ростов-на-Дону - 2011

4850611

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(директор института-д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Олег Иванович Кит

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юлия Юрьевна Козель доктор медицинских наук, профессор Михаил Вартанович Бабаев

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «о^/ » Оо 2011 г. в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «с^?» 0-5 2011г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. По разным причинам при первичном обращении 85-90% больных раком носоглотки (РН) имеют III-IV стадию процесса с двусторонним поражением метастазами регионарных лимфатических узлов практически у каждого второго. (Белоусова Н.В., Поддубный Б.К. и соавт, 2000; Чиссов В.И. и соавт., 2004; Mendenhall W.M. et al., 1994). При традиционных методиках дистанционной гамматерапии (ДГТ) 5-ти летние результаты при III стадии РН снижаются до 45% и, в среднем, до 20% при IV (Киселева Е.С., 1996; Chua D.T. et al 1996; А.Т.С. Chan et al., 2010). Использование методик ускоренного гиперфракционирования очаговой дозы обеспечивает более высокий противоопухолевый эффект, однако, риск развития рецидивов имеется у 40-70% больных РН, а частота отдаленного метастазирования наблюдается, в среднем, в 35% случаях (Чуприк-Малиновская Т.П., 2001, 2003; Бойко А.В. и соавт., 2004; J. Ma, H.Q. Mai, М.Н. Hong et al., 2001; Lassen U. et al, 2005).

Лечение рецидивов рака носоглотки (РРН) после лучевой терапии представляет наибольшую трудность и сложности в плане лечения в связи с весьма ограниченными возможностями собственно лучевого лечения.

Традиционные варианты химиотерапии в плане ДГТ при РН в большинстве случаев не способствует существенному улучшению отдаленных результатов (Матакова И.С. и др. 2000; D.L.W. Kwong et al.2004), не уменьшают частоту отдаленного метастазирования (J. Ma, H.Q. Mai, М.Н. Hong et al. 2001, Гарин A.M., 2011) и сопровождаются значительным числом токсических, реакций и лучевых осложнений (Чуприк-Малиновская Т.П., 2003; Chan А.Т.С. et al,.1995, 2002; D.L.W. Kwong et al.2004, Гарин A.M., 2011).

Методики биохимиотерапии, разработанные по предложению академика РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко, завоевали свое признание, поскольку при выраженном противоопухолевом эффекте они способствуют нивелированию общетоксических проявлений химио и лучевой терапии (Сидоренко Ю.С, 19852006; Владимирова Л.Ю, 2000; Козель Ю.Ю, 2001; Николаева Н.В, 2003; Джабаров Ф.Р, 2008).

Наибольший интерес представляет использование костномозговой взвеси в качестве компонента аутобиотерапии при лечении местно-распространенных процессов (Сидоренко Ю.С., 1985-2006; Николаева Н.В., 2003; Джабаров Ф.Р., 2008). Выявлена эффективность аутомиелохимиотерапии и при раке орофарингеальной зоны: слизистой оболочки органов полости рта и ротоглотки (Чертова Н.А., 2003); гортани (Мороко Е.Б., 2004); нижней губы (Зуева М.А., 2006).

Потенциальные возможности метода аутомиелохимиотерапии (АМХТ), связанные с использованием уникальных способностей клеток костного мозга, при раке носоглотки на сегодняшний день практически не изучены, что определило цель и задачи представляемого исследования.

Цель исследования. Улучшить непосредственные и ближайшие результаты консервативного лечения больных первичным местно-распространенным и рецидивным раком носоглотки.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать способ лечения больных РН с использованием аутомиелохимиотерапии, проводимой на этапах дистанционной гамматерапии с ускоренным гиперфракционированием разовой очаговой дозы;

2. Изучить противоопухолевую эффективность, характер и степень выраженности местных и общих побочных реакций при проведении лучевого лечения с использованием на его этапах аутомиелохимиотерапии;

3. Исследовать некоторые показатели гомеостаза организма, гормонального статуса и параметры калликреин-кининовой системы на этапах разработанного варианта химиолучевого лечения;

4. Изучить непосредственные и ближайшие результаты разработанного способа лечения больных с местно-распространенным первичным (ПРИ) и рецидивным раком носоглотки в сравнении с традиционным лечением.

Научная новизна исследования

В данной работе впервые:

- разработан новый методологический подход к оптимизации лечения больных с первичными Ш-1У стадии и рецидивными процессами рака носоглотки за счет использования аутомиелохимиотерапии на этапах дистанционной гамматерапии, проводимой в режиме ускоренного гиперфракционирования на этапах расщепленного курса (патент РФ № 2009131190/15 (043628) от 17 августа 2009 г);

исследован гормональный статус больных с местно-распространенными первичными и рецидивными процессами рака носоглотки. Установлено, что при разработанном варианте химиолучевой терапии происходит нормализация продуцирующей функции щитовидной железы, пролактин-секретирующей активности гипофиза и уровня свободного Т3. Выявлено, что степень регрессии рака носоглотки сопряжена с реакцией коры надпочечников на противоопухолевое воздействие;

- найден уровень коэффициента отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству, прогнозирующий высокую регрессионную эффективность лечения;

- исследовано состояние протеолитической системы крови при раке носоглотки и выявлено, что использование разработанного варианта химиолуче-вого лечения способствует нормализации большинства показателей активности трипсиновых протеиназ, ингибиторов плазмы крови и баланса между ними.

Практическая значимость

- Выработана и обоснована четкая схема чередования компонентов хи-миолучевого лечения при местно-распространенных первичных Ш-1У стадии и рецидивных процессах рака носоглотки;

- предложены оптимальные дозы и состав смесей цитостатиков, оказывающие высокий регрессионный эффект и минимальное общее токсическое влияние на организм при лучевой терапии, выполняемой в режиме ускоренного гиперфракционирования очаговой дозы;

- исследовано и установлено, что аутомиелохимиотерапия, является одним из вариантов биотерапевтического лечения злокачественных опухолей,

оказывая, по-видимому, радиопротекторное влияние, существенно сокращает частоту ранних и поздних лучевых повреждений, при подведении необходимых канцерицидных доз облучения;

- применение разработанного способа лечения способствует увеличению продолжительности жизни пациентов за счет удлинения безрецидивного периода и существенного снижения частоты отдаленного метастазирования при раке носоглотки.

Внедрение результатов исследования. Метод химиолучевого лечения первичного и рецидивного рака носоглотки с использованием аутомиелохимио-терапии на этапах ДГТ в режиме ускоренного гиперфракционирования внедрен в практику отделения лучевых методов лечения Ростовского научно-исследовательского онкологического института, радиологических отделений областного онкологического диспансера г. Ростова-на-Дону, онкодиспансеров г. Шахты, г. Таганрога.

Основное положение, выносимое на защиту При лечении местно-распространенного первичного и рецидивного рака носоглотки, целесообразно введение химиопрепарата, инкубированного на аутокостномозговой взвеси и полихимиотерапии на этапах лучевой терапии, проводимой в режиме ускоренного гиперфракционирования разовой очаговой дозы.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 28 апреля 2011 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 - в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 238 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 105 отече-

ственных и 78 зарубежных источников. Работа содержит 41 таблицу и проиллюстрирована 48 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

В исследование включено 87 больных местно-распространенным раком носоглотки Ш-1У стадий (Т^Н^Мо) процесса, находившихся на лечении в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в период с 2008 по 2011 год, из которых у 59 был рецидив после ранее проведенного лучевого лечения.

По способу лечения сформировано две группы пациентов:

1-16 больным с первичным раком и 30 пациентам с рецидивами из основной группы проводилась дистанционная гамматерапия в режиме ускоренного гиперфракционирования, дополнявшаяся аутомиелохимиотерапией.

II - в контрольной группе 12 пациентам с первичным процессом и 29 с рецидивами проводилась только методически аналогичная дистанционная гамма-терапия в режиме ускоренного гиперфракционирования.

Анализируемые группы были сопоставимы по основным клиническим параметрам. Основная масса пациентов 7 из 16 (43,7%) и 12 из 30 (40,0%) соответственно с ПРИ и с РРН основных групп и 5 из 12 (41,7%) и 12 из 29 (41,4%) соответственных групп контроля находились в возрасте 60 - 69 лет (рис.1). Соотношение мужчин и женщин в группах было стандартным и составляло 3,5:1.

70 лет

□ Основная в Контрольная Рис. 1. Распределение больных анализируемых групп по возрасту.

Основную массу - 90,5% в основной группе и 82,4% в контрольной составили пациенты с IV стадией заболевания (T1.4N0.3M0) (рис.2). Практически у каждого второго больного с ПРИ в обеих группах имело место поражение всего объема носоглотки — 50% случаях в основной группе и в 41,7% в контроле. Поражение 2-х смежных стенок носоглотки с заполнением половины ее объема выявлено - у 31,2% больных в основной группе и у 33,3% в контроле. Распространение на костные структуры и/или придаточные пазухи носа при ТЗ имелось соответственно у 15 из 46 (32,6%) больных группы и у 13 из 41 (31,7%) в контрольной. При Т4 прорастание в структуры черепа., поражение подвисочной ямки или в гортаноглотку, поражение орбитальной зоны и черепных нервов имело место соответственно в основной группе у 6,5; 8,7 и 4,3% больных, а в контроле, соответственно в 2,4; 4,9 и 4,9% случаях наблюдения.

Основная Контрольная □ III (Т1-2М0-1 МО)

Рнс. 2. Распределение больных анализируемых групп по стадиям

Вовлечение в процесс лимфатических узлов с формирование конгломератов более 6 см (N3) было примерно равным: в основной группе у 29 из 46 (63,0%) больных, в контроле у 23 из 41 (56,1%) пациентов (рис.3). Однако среди больных контрольной группы, имевших поражение лимфоузлов с классификационным признаком №а было существенно больше больных с размерами метастазов от 6 до 9 см - 13 из 21 (61,9%), а в основной группе их было 6 из 22 (27,3% - р<0,05). На фоне этого в основной группе было в 2 раза больше больных с таким же классификационным признаком №а, но с размерами конгломерата лимфоузлов более 12 см. - 36,4% против 19,0% в контроле (р<0,05). В ос-

новной группе с тенденцией к достоверности было больше больных с ШЬ - поражением надключичных лимфоузлов 7 (24,1%) против 2 (8,7 %) в контроле. Первичный рак носоглотки Рецидивы рака носоглотки

12,5 : : =г6до9сМ | ~ 34 5

12,58,3—вии »'"»д012™ ^шшшт ю.з

8,3 более 12 сю ■■■■ 10,3 ^

8,3 Р&аЦЩШ Надключичные 3,5 ^ ^

ИМИМИЯШИИ л/узлы [ ....... ..................... %

35 30 25 20 15 10 5 0

■ Контрольная «Основная

5 10 15 20 25 30 35

Рис. 3. Распределение больных анализируемых групп по классификационному признаку N3

У большинства пациентов - 60% в основной группе и у 58,6% в группе контроля, манифестация РРН произошла через 13-18 месяцев после проведения традиционного лучевого лечения. Только локальный, либо локо-регионарный или регионарный рецидив установлен соответственно у 23,3; 16,7, и 60 % больных основной группы и соответственно у 31,0; 17,2 и у 51,7 % пациентов группы контроля.

Плоскоклеточный рак с ороговением, без ороговения и низкодифферен-цированный носоглоточный рак был выявлен соответственно у 17,4; 13,0 и у 69,6% больных основной группы и соответственно в 19,5; 14,6 и 65,9% случаях в контроле.

Схема разработанного способа химиолучевого лечения

В первый день лечения пациентам основных групп с первичным процессом проводили курс аутомиелохимиотерапии: с внутривенным введением цисплатина после предварительной инкубации «ех tempore» в течение 30 минут при температуре 37°С со 100-120 мл аутомиеловзвеси, полученной при трепано-пункции подвздошной кости. В этот же день вводили 5-фторурацил (рис.4). С 3-го по 13-й дни осуществлялись сеансы ДГТ по трехпольной классической методике, в режиме гиперфракционирования: РОД=1,5 Гр + 1,5 Гр дважды в день с интервалом в 5 часов. На суммарной очаговой дозе равной 32,0 изоГр (ВДФ =

52,0 ед.) делался запланированный перерыв 7 дней (с 15-го по 22-й день). На 23-й день лечения больным основной группы (АМХТ+ДГТ) повторялась схема полихимиотерапии. С 32-го дня продолжалась ДГТ РОД= 1,3 Гр+1,3 Гр до общей суммарной очаговой дозы 65,0±5,2 Гр (ВДФ = 106,0 ед.). На шейный л/коллектор облучение проводилось по одному сеансу в день РОД = 2,4 Гр в дни облучения носоглотки до СОД = 50-60 изо Гр

Дни:

Терапия:

3-14 15-22 23

5-фторурацил 1000 мг/м2

Цнсплатин + КМВ 100 мг/м1

Блсомнц1шЗОмг/м:

ДГТ

+ ¡Я а. ы в. ы = + Я ^ Р

+ +

+

+ (1,5+1,5 Гр) + (13+13 Гр)

Рис. 4. Схема химиолучевого лечения больных с первичным раком носоглотки

Схема химиолучевого лечения при рецидивах РН (рис.5) включала проведение АМХТ цисплатином в 1 и 16 дни терапии, 5-фторурацил вводили в 1,3,5,7 и 16 дни первого этапа облучения и в 24 и 27 дни - второго этапа. Блео-мицин на 16 день лечения. ДГТ проводилась РОД=1,2+1,2 Гр. СОД с учетом фактора ВДФ в зависимости от клинической ситуации на уровне ВДФ = 105-111

Дин:

Терапия:

1 2 3 4 5 6 7 8 !)-15 16 17-23 24 25-26 27 29-30 31

5-фторурацил 500 мг/м2

Цисплатин.+ КМВ 100 мг/м2

Блсомпцпн 30мг/м'

ДГТ(1,2+1,2Гр)

+ + + + 3 « Рч ы в + ПЕРЕРЫВ 1 + +

+ +

+

++++++ + + + +

Рис. 5. Схема химиолучевого лечения больных с рецидивом рака носоглотки

Курсовые дозы химиопрепаратов для пациентов с первичным раком носоглотки составили 300±50 мг цисплатина, 2500±250 мг 5-фторурацила и 35±5 мг блеомицина, для рецидива рака носоглотки соответственно 300±50 мг цисплатина, 3750±500 мг 5-фторурацила и 35±5 мг блеомицина.

Больным контрольной группы проводили только аналогичную ДГТ в режиме ускоренного гиперфракционирования с 2-х недельным расщеплением курса до СОД соответственно клинической ситуации.

Через месяц после завершения любого варианта лечения больным было проведено до 6-8 адъювантных курсов полихимиотерапии по схеме: 1) Циспла-тин 100 мг в/в капельно в 1й день на фоне водной нагрузки, форсированного диуреза, противорвотных; 2) Фторурацил 500 мг в/в с 1-го по 5-й день; 3) Цик-лофосфан 800 мг в/в в 1-й день; с интервалом между курсами 21 день.

Методики обследования. Компьютерная томограмма головного мозга, костей лицевого скелета и шеи осуществлялась на спиральном рентгеновском субсекундном компьютерном томографе ASTEION VR фирмы «TOSHIBA» с рабочей станцией VITREA-2. При оценке результатов использовались цифровые фильтры. Фиброэпифарингоскопия по традиционным методикам выполнялась фибробронхоскопом BF-1T40 (производство «Olympus», Япония). Осмотр носоглотки выполнялся задним (через рот) и передним (через носовые ходы) способами.

Гормональные исследования проведены радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия). Определяли содержание общего и свободного тироксина (Т4), общего и свободного трийодтиронина (ТЗ), ТТГ, кортизола, тестостерона, эстрадиола, прогестерона, пролактина, ФСГ и ЛГ. Функциональное состояние щитовидной железы и коры надпочечников оценивали у пациентов обоего пола в связи с отсутствием половых различий в содержании циркулирующих тиреоидных гормонов и кортизола; уровни половых и гонадотропных гормонов были исследованы только у мужского контингента. Контролем служила группа (23 человека) практически здоровых лиц аналогичного возраста и пола.

Компоненты калликреин-кпниновой системы (ККС) исследовались в цит-ратной плазме крови с определением: активности калликреина (К), содержания прекалликреина (ПК), активности кининразрушающего фермента - карбоксипеп-тидазы N (КОП), а также суммарной активности трипсиноподобных протеиназ (САТП), активности трипсиновых протеиназ без учета калликреина (АТП) (Пас-хина Т.С. и соавт., 1974). Активность универсальных ингибиторов протеолиза альфа- 1-протеиназного ингибитора (а-1ПИ) и альфа-2-макроглобулина (а-2М) исследовалась унифицированными методами Нартиковой В.Ф. и Пасхиной Т.С. (1979). Для каждого образца плазмы крови рассчитывались вспомогательные коэффициенты соотношения: «протеиназа-ингибитор», «предшественник-фермент» и «фермент-фермент».

Исследование и оценку состояния периферической крови проводили на автоматическом гематологическом анализаторе фирмы Beckman Coulter (США), тип LH-500, обеспеченном операционной системой Windows и новым программным блоком.

Полученные результаты статистически обрабатывали на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ «Statistica 6.0» с вычислением критерия достоверности Стьюдента (t), согласно которому статистически значимым считалось различие с вероятностью безошибочного прогноза не менее 95%, т.е. р<0,05 (Боровиков В.А, 2003). Анализ выживаемости осуществлялся с помощью метода Каплана-Мейера (Иванов O.A. и соавт, 1997). Кривые выживаемости сравнивались с использованием log-rank test.

Результаты исследования

Объективизация клинического эффекта регистрировалась у всех больных со сравнением использованных аналогичных клинико-лабораторных исследований: до лечения, перед началом 2-го этапа схемы лечения и через 1 месяц после завершения всего курса химиолучевого лечения.

До лечения больные обеих групп не имели различий по характеру и частоте жалоб (рис.6). Перед началом второго этапа цикла терапии в основной

группе характерные клинические симптомы сохранились лишь у 13,0% (б из 46). Соответственно в контроле они продолжали беспокоить 82,9% (34 из 41).

Одностороннее увеличение лимфатических узлов шеи в момент обращения обнаружено у 39,1% и 34,1% больных соответственно в основной и контрольных группах. Перед 2-м этапом лечения увеличенные лимфоузлы с одной стороны регистрировались у 8,7% больных в основной группе и у 12,2% в контроле (р<0,05). 2-хсторонние конгломераты лимфатических узлов шеи до лечения были выявлены у 20 (43,5%) больных основной группы и у 17 (41,5%) в контроле. После лечения клиническое их поражение сохранялось соответственно у 6 из 20 (30% - р<0,05) в основной группе и у 8 из 17 (47,0% - р<0,05) в контроле.

Основная группа

з<,1 С

,4 С

ио

13 с

21,7 Г»

Затруднен не носового дыхания Отделяемое из носа Носовые кровотечения

Контрольная группа

3 26,8 :

Т7Х*

рГЗ 7,3

17,1

□ 34,1

Одностороннееснижениеслуха 4,9

3 24,4

26,1 С

2,2 I

Головные боли

17,1

34,8 С

"7]"ШШ Снижение чувствительности кожи ) волосистой части головы

Двусторонн ее сниженнеслуха

17,1 •

□ 29,3

д С ,Е~

13 10,9 С

ТГ^ШЖЗ Одностороннее увеличение л/узлов

—-' Двустороннее увеличение

л/узлов

■ а. . __ 2

П 34,1

3 41,5

2 2~Е(

Л/узлы надключичной ямки Нарушение зрения И До ■ После

.---------- га 19,5

ЬД 4,9

р 2,4 |

Ьш 7,3 ;

¡®Т4 |

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45

%

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Рис. 6, Динамика клинической симптоматики больных анализируемых групп перед вторым этапом различных вариантов лечения

Через месяц после завершения всего курса лечения полная резорбция опухолевого процесса в основной группе с первичным раком носоглотки имела место у 9 из 14 (64,3%) больных, отнесенных по распространенности - (Тлю5осМ|_ 3М0) к IV стадии и из них было 2 пациента с первичным процессом Т4М1.2Мо.

При такой же распространенности процесса полная резорбция опухоли под влиянием только ДГТ стала возможной только в 3 случаях наблюдения из 9 (33,3% - р<0,05).

Использование АМХТ на этапах ДГТ способствовало и сдерживанию прогрессивного течения заболевания. В основной группе только у 1 (6,3%) больного с T4N3M0 стадией на этапах лечения выявлены признаки отдаленного метастазирования, а в контроле они проявились у каждого третьего - у 4 из 12 (33,3% - р<0,05), причем у 1 из 4 была III стадия заболевания (табл. 1).

Таблица 1

Регрессионный эффект лечения больных с первичным раком носоглотки в зависимости от стадии опухолевого процесса

AM и ПХТ+ДГТ (основная группа) п=16

Стадии процесса

Степень регрессии III IV Всего

TMNo-iMo Trao6ocNl-3Mo

Резорбция 2(100%) 9 (50,3%) 9 (56,3%)

Частичная регрессия >50% 0 2 (14,3%) 2(12,5%)

Стабилизация От 25 до 50% 0 1 (7,1%) 1 (6,3%)

Менее 25% 0 3 (21,4%) 3(18,7%)

Прогрессирование 0 1 (7,1%) 1 (6,3%)

Общий эффект 2(100%) 12(71,4%) 12 (75,0%)

Всего 2 14 16

ДГТ (контрольная группа) п=12

Степень регрессии III T1.3N0.1M0 IV Tnio6oeN|.3Mo Всего

Резорбция 2 (100%) 3 (33,3%) 5(41,6%)

Частичная регрессия >50% 0 1 (11,1%) 1 (8,3%)

Стабилизация От 25 до 50% 0 1 (11,1%) 1 (8,3%)

Менее 25% 0 1 (11,1%) 1 (8,3%)

Прогрессирование 1 (33,3%) 3 (33,3%) 4 (33,3%)

Общий эффект 2 (66,6%) 5 (55,5%) 7 (58,3%)

Всего 3 9 12

При рецидивах РН общий регрессионный эффект достигнут у 20 из 30 (66,7%) больных в группе с использованием АМХТ и ДГТ и лишь у 14 (48,2%) пациентов при только ДГТ (табл. 2). Причем у 15 из 30 (50,0%) из основной группы наступила полная резорбция опухоли, как первичного очага, так и метастатического поражения лимфоузлов. В контроле - такой результат от ДГТ был

обнаружен только у 8 из 29 (27,6%) человек. Прогрессия была отмечена в 3,5 раза чаще в группе контроля -у 10 человек (34,5%) против 3 (10,0% - р<0,05).

Таким образом, общий регрессионный эффект, касающийся как первичных, так и рецидивных опухолей носоглотки, составил для больных основной группы 69,9% (32 из 46), а в контрольной 51,2% (21 из 41). При полной регрессии процесса 24 из 46 (52,2%) у пациентов основной группы и у 13 из 41 (31,7%) в контрольной (р<0,05).

Из анализа данных выявлено, что в отношении способности вызвать полную регрессию опухоли проведение АМХТ оказывает более существенное воздействие на недифференцированный гистологический тип опухоли. Так, полная регрессия очага обнаружена в 20 из 32 (62,5%) случаях наблюдения в основной группе больных, имевших низкодифференцированный рак, соответственно в контроле таких случаев было существенно меньше - только 10 из 27 (37,0% -р<0,05).

Таблица 2

Регрессионный эффект лечения больных с рецидивами рака носоглотки

Степень регрессии АМХТ+ДГТ (основная группа) п=30 ДГТ (контрольная группа) п=29

Резорбция 15(50,0%) 8 (27,6%)

Частичная регрессия >50% 3(10%) 3 (10,3%)

Стабилизация От 25 до 50% 2(6,6%) 3(103%)

Менее 25% 7(23,3%) 5(17,2%)

Прогрессирование 3 (10,0%)* 10 (34,5%)*

Общий эффект 20 (66,7%) 14 (48,2%)

Всего 30 29

Примечание: * - достоверно при р <0,05 между сравниваемыми группами

Анализ проявлений гематологической и негематологической токсичности в группах свидетельствует о преимуществах проведения разработанной схемы чередования АМХТ на этапах ДГТ.

Лейкопения, как один из основных показателей гематологической токсичности, была в обеих группах только I и II степеней, причем в основной группе наблюдалась у 17 из 46 (37,0%) пациентов и у 9 из 41 (22,0%) из группы контроля.

Соответственно по группам нейтропения I и II степени имела место у 26,1% и у 14,6% больных.

Такие симптомы, как тошнота и рвота, наблюдались в основной группе у 17 пациентов (37,0%), а в контроле - у 11 (26,8%), и чаще были связаны с общей интоксикацией в связи с лечебным распадом опухоли и циркуляцией разрушенных клеточных элементов в крови.

Важным обстоятельством было то, что у больных контрольной группы явления лучевого мукозита проявлялись соответственно в 1,4 раз чаще - 38 из 41 (92,4%) против 33 из 46 (70,1%) основной группы. Мукозиты и эпидермиты III степени, постлучевой конъюктивит II степени имелись также только в группе контроля, соответственно 19,4; 7,6 и 7,6%.

Из поздних местных повреждений лучевой терапии эпидермитов у больных с рецидивами рака носоглотки было больше в группе контроля в 2,6 раза больше - 6,7% против 17,2%, причем II, III и IV степеней появлялись только в контроле. Постлучевой мукозит выявлен так же чаще в 1,7 раз в контрольной группе - 23,9% против 41,5%. Хондриты чаще появлялись в контрольных подгруппах, так у больных основной группы с первичным раком носоглотки лучевых хондритов не отмечено, а в контроле был у 1 (8,3%), у пациентов с рецидивами рака носоглотки обнаружен у 1 (3,3%) и у 3 (25%) - соответственно (р<0,05).

Следует отметить, что среди больных основной группы не было ни одного случая прерывания курса из-за лучевых и токсических реакций, что свидетельствует о хорошей переносимости данной методики и может свидетельствовать о протекторном действии аутомиелохимиотерапии.

Через 1 месяц после завершения всего курса химиолучевого и только лучевого лечения первичное клиническое выздоровление (кл. гр. III) было установлено у 12 из 16 (75,0%) больных в основной группе с первичным РН. Соответственно в контроле таких больных было только 5 из 12 (41,7%). В основной группе с выздоровлением завершили лечение 18 из 30 (60%) пациентов с рецидивами РН. В контрольной группе выздоровление было зарегистрирова-

но у 10 из 29 (34,5%) пациентов. Общий максимальный положительный эффект для всех больных основной группы составил 30 из 46 (65,2%), а в контроле соответственно 15 из 41 (36,6% - р<0,05).

Основным критерием эффективности любого метода лечения онкологических больных является отдаленная выживаемость больных.

3-летняя общая выживаемость среди больных, подвергавшихся, дополнительно к лучевому лечению, аутомиелохимиотерапии, была выше, чем при использовании только ДГТ (рис.7а). Так, если в контроле она составила 41,7±7,7%, то в группе с АМХТ и ДГТ она была существенно, на 33,3%, выше - 75,0+7,1% (р<0,05). К 18 месяцам после лечения в контроле погиб практически каждый второй больной. (50,0+7,2%), а в основной группе только 2 человека (81,3+6,9% - р<0,05).

6 5 « 15 20 я 30 35 « мес « 5 'С 15 » 25 30 55 «мес

а б

_-основная группа ............-контрольная группа

Рис. 7. Трехлетняя общая (а) и бессобытийная (б) выживаемость больных первичным раком носоглотки анализируемых групп

3 года без признаков рецидивирования и метастазирования процесса прожили 43,8+8,4% больных с ПРН в группе АМХТ и ДГТ и только 16,7+9,2% пациентов в контрольной группе (р<0,05) (рис. 76).

Медиана общей и бессобытийной 3-х летней выживаемости больных с первичным процессом в основной группе составила, соответственно 26,1+4,2 и 19,3+3,7 месяца, а в контрольной группе соответственно 14,1+3,6 и 11,6+4,6 месяца. Разница показателей медиан выживаемости в обоих случаях носит существенное значение.

В основной группе при осуществлении АМХТ и ДГТ 3-летняя общая выживаемость больных с РРН составила 40+5,2% больных, а при проведении только ДГТ в 1,7 раз меньше-только 24,1+5,7% (р<0,05) (рис. 8а).

3-х летняя бессобытийная выживаемость больных в основной группе с РРН составила 33,3+5,6%(рис. 8 б). Разница показателей, являющаяся отражением степени преимущества проведения АМХТ составляет 23% (р<0,05). Средняя общая продолжительность жизни больных с РРН в основной группе составила 18,5+2,5 месяца против контроля - 8,8+3,4 месяцев (р<0,05).

Ш ;

л____

а

-основная группа

............-контрольная группа

Рис. 8. Трехлетняя общая (а) и бессобытийная (б) выживаемость больных с рецидивами рака носоглотки анализируемых групп

Медиана возникновения отдаленного метастазирования для основной группы составила 16,1+2,8 месяцев, а для контроля - 7,3+3,2 месяцев (р<0,05).

Обнаружено, что частота возникновения локальных рецидивов при первичных раках в обеих группах была сопоставима: в основной группе они возникли у 10 из 46 (21,7%) человек, а в контроле - у 11 из 41 (26,8%) больных. Случаев развития локорегионарных и регионарных рецидивов в основной группе больных было заметно меньше - 26% (12 из 46) против 46,3% (19 из 41) случаев в контроле (р<0,05).

В основной группе отдаленное метастазирование было выявлено у 8 из 46 (17,3%) больных, а в контроле - у 24 из 41 (58,5% - р<0,05) пациентов (рис. 9). Наиболее часто метастазы локализовались в легких, что является типичным

для рака носоглотки. Однако в основной группе такой характер метастазирова-ния имел место лишь в 4 из 46 (8,6%) случаях, а в контроле - в 3 раза большего числа больных у 12 из 41 (29,3% - р<0,05).

Исследование гормонального статуса у больных раком носоглотки выявило у них определенные изменения. До лечения на фоне соответствующего нормативным показателям содержания общего Т3, и уровней тестостерона и прогестерона выявлено превышение в 2,1 раз концентрации циркулирующего эстрадиола (348,65±7,70 пмоль/л при норме 169,88±5,14) и в 1,8 раз содержания пролактина (333,50±57,10 мкМЕд/л при норме 183,75±10,68 мкМЕд/л). Концентрация ФСГ оказалась также существенно в 1,7 раза сниженной против показателей здоровых доноров - соответственно 3,17±0,37 мМЕд/л и 5,30±0,53 мМЕд/л.

Первичный рак носоглотки

| Легкие , Кости

Рецидивы рака носоглотки

6,3

8.3 1

8,3 !

1 Другие I о органы

...... .................. : 1 31

10

! '

Л 103 1

зав, 10,3 7 1

I - 3.3 10,3 1 ;

35 30 25 20 15 10

5 10 15 20 25 30 35

%

ШКонтрольная ШОсновная

Рис. 9. Частота отдаленного метастазирования больных раком носоглотки анализируемых групп

Только после химиолучевого лечения отмечена нормализация гормона Т4, пролактинсекретирующая активность гипофиза и уровень свободного Т3, Кроме того, отмечено повышение содержания в крови ФСГ и ЛГ на фоне сохранения исходно повышенной концентрации циркулирующего эстрадиола и кортизола и снижение исходно нормального уровня прогестерона и, в ряде случаев, резким ингибированием глюкокортикоидной функции надпочечников.

Кортшол, пмоль/л

700

615 585,17

2 m ми

400 ■ ^ Доноры

3()0 ^^Н ; Контрольная

200 ^^И ^^Н ■ Основная

100 ^Н ^Н

0 После'

До лсчопня с рсгрмхнгй бо регрессия

Рис. 10. Зависимость регрессионного эффекта от уровня кортизола Выявлена зависимость регрессионного эффекта от уровня секреции кортизола (рис. 10). При полной регрессии опухоли повышенная секреция кортизола сохранялась на всех этапах лечения. При существенном снижении уровня кортизола в крови после первого этапа лечения происходила только частичная регрессия опухоли.

При исследовании состояния протеолитических систем крови у всех больных установлена активация калликреин-кининовой системы по отношению к норме. Она выражалась в значительном повышении активности калликреина, снижении содержания прекалликреина на 89,9% и 66,9% соответственно, и резком снижении активности карбоксипептидазы - в 2,3 раза в обеих группах.

При химиолучевой терапии отмечена стойкая нормализация большинства показателей активности трипсиновых протеиназ, ингибиторов плазмы крови и баланса между ними уже после 1 этапа и на протяжении всего курса лечения. В контрольной группе положительные сдвиги показателей функции ККС носили несущественный характер. Нами установлено, что в случаях снижения активности фермента калликреина в 2 и более раз по отношению к исходной индивидуальной активности перед началом второго этапа лечения имела место выраженная регрессия опухоли (рис. И). Отсутствие регрессии сопровождалось снижением данного показателя менее чем в 2 раза.

Кмед\мл

Долгчеииа с регрессией Ёпрпркгнн

Рис. 11. Зависимость регрессионного эффекта от уровня снижения активности фермента калликреина

Исследование и оценку состояния периферической крови проводили по нейтрофилам и лимфоцитам, т.к. они являются представителями наиболее радио* и химио- повреждаемых звеньев кроветворения. Для определения чувствительности рака носоглотки к проводимому химиолучевому лечению мы использовали определение интегральных лейкоцитарных индексов (коэффициенты МУЫе/#№ и МУЬу/#Ьу - отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству).

Было установлено, что у всех больных раком носоглотки до начала лечения значения индексов отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству были всегда больше 45. У доноров верхняя граница значений этих индексов была на уровне 45.

У 10 больных (62,5%) из 16 обследованных в процессе лечения отмечалась выраженная 50-100% регрессия опухоли, которая сопровождалась достоверным снижением показателей МУЫеЛЯЧе и МУЬу/#Ьу, регистрируемым уже после первого этапа лечения, и достигающим к концу терапии уровня у пациентов без онкологической патологии: М\ТЧе/#№ составил 39,25±2,44, МУЬу/#Ьу - 37,23±2,47 против 38,18±3,41 и 36,96±3,94 соответственно. А у 6 больных (37,5%) отмечена стабилизация опухолевого процесса. При этом значения отношения среднего объема нейтрофилов к их абсолютному количеству -МУЫе/#Ые и отношения среднего объема лимфоцитов к их абсолютному количеству - МУЬу/#Ьу оставались на исходном уровне либо продолжали повы-

шаться и после первого, и после второго этапов лечения и имели значения: 64,83±4,92 и 90,00±3,67 соответственно.

Обнаружено, что при сохранении значений указанных коэффициентов свыше 45 на этапах химиолучевой терапии имело место отсутствие регрессии и плохой прогноз течения заболевания. Выраженная регрессия сопровождалась снижением значений указанных коэффициентов ниже 45 уже после первого этапа лечения (рис. 12).

МУШЯЯе И МУЬу/ЙЬу < 45

Резорбция опухолевого процесса на 50-100%

МУЛеШе И МУЬу/#Ьу > 45

Отсутствие регрессии

Рис. 12. Зависимость регрессионного эффекта от значения индексов отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству

Таким образом, дополнительное использование аутомиелохимиотерапии при лечении местно-распространенного первичного и рецидивного рака носоглотки способствует улучшению непосредственных и отдаленных результатов дистанционной гамматерапии, проводимой в режиме ускоренного гиперфракционирования. Такой вариант химиолучевого лечения способствует удлинению сроков до развития рецидивов и, что самое главное, профилактирует и сдерживает развитие отдаленных метастазов. Такой вариант полихимиотерапии является малотоксичным и позволяет проводить облучение в полном объеме при снижении числа ранних и поздних лучевых повреждений.

ВЫВОДЫ

1. Проведение аутомиелохимиотерапии на этапах лучевого лечения в режиме ускоренного гиперфракционирования обеспечивает 3-летнюю общую и бессобытийную выживаемость с первичным местно-распространенным раком носоглотки соответственно в 75,0±7,1 и 43,8±8,4%, что оказывается выше, чем в при проведении только лучевого лечения, где данные показатели оказались на

уровне соответственно 41,7±7,7 и 16,7±9,2% (р<0,05). Медиана общей и бессобытийной 3-х летней выживаемости больных в основной группе составила, соответственно 21,6+4,5 и 19,3+3,5 месяцев, а в контрольной группе соответственно 14,1+3,6 и 11,6+4,6 месяцев.

2. Разработанный вариант химиолучевого лечения с использованием аутомиелохимиотерапии на этапах лучевого лечения в режиме ускоренного гиперфракционирования увеличил 3-х летнюю и бессобытийную выживаемость больных с рецидивами рака носоглотки до 40+5,2 и 33,3+5,6%. При только лучевом воздействии в контрольной группе эти результаты были существенно меньше, соответственно 24,1+5,7 и 10,3+6,2%. Медиана общей выживаемости для пациентов с рецидивами составила в основной группе - 18,1+2,5 месяцев, а в контроле - 8,8+3,4 (р<0,05). Медиана отдаленного метастазирования в основной и в контрольных группах больных составила соответственно 16,2+2,8 и 7,3+3,2 месяцев (р<0,05).

3. Курсы аутомиелохимиотерапии, проводимые по схеме, позволяют провести лучевое лечение в полном запланированном объеме без существенных гематологических осложнений. При таком варианте лечения протекторное действие аутомиелохимиотерапии проявляется в существенном снижении числа ранних и поздних лучевых повреждений, в среднем, на 21,9% (р<0,05) по сравнению с только лучевым лечением.

4. Развитие рака носоглотки Ш-1У стадии (T1.4N0.3M0) происходит на фоне отклонений от нормы ряда гормональных показателей. Только после химиолучевого лечения отмечена нормализация гормона Т4, пролактинсекрети-рующей активности гипофиза и уровня свободного Т3. Выявлена зависимость регрессионного эффекта от уровня секреции кортизола. При полной регрессии опухоли повышенная секреция кортизола сохранялась на всех этапах лечения. При существенном снижении уровня кортизола в крови после первого этапа лечения происходила только частичная регрессия опухоли.

5. Лучевое лечение на фоне аутомиелохимиотерапии, способствовало нормализации большинства показателей активности трипсиновых протеиназ,

ингибиторов плазмы крови и баланса между ними уже после 1 этапа. Полученный эффект сохранялся в течение всего лечебного курса и улучшался через 1 месяц после его окончания, что свидетельствовало об эффективной реализации защитно-приспособительной функции калликреин-кининовой системы при эффективном участии эндогенных антимедиаторов воспаления.

6. Установлено, что интегральные лейкоцитарные индексы отражают чувствительность рака носоглотки к аутомиелохимиотерапии в комбинации с лучевым лечением. При значениях индексов коэффициентов отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству на уровень менее 45 прогнозирует высокую регрессионную эффективность лечения, а при значениях индексов выше 45 - отсутствие регрессионного эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В лечении больных с первичным и рецидивом рака носоглотки, особенно в случаях сопровождаемых значительным поражением регионарного лимфатического коллектора, целесообразно использовать проведение аутомиелохимиотерапии до начала лучевого лечения и в середине планового двухнедельного перерыва дистанционной гамма-терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования, так как появляется возможность преодолеть радиологическую и лекарственную резистентность.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Е.В. Колычева, Ф.Р. Джабаров. Непосредственная эффективность химиолучевого лечения местно-распространенного рака носоглотки // Сибирский Онкологический журнал. 2009. - №1. - С.101-102.

2. Ф.Р. Джабаров, Л.Я. Розенко, Е.В. Колычева. Химиолучевое лечение местно-распространенного рака носоглотки // Материалы VII Съезд онкологов России. Москва. - 2009. - Т.1. - С. 127.

3. Ф.Р. Джабаров, Л.Я. Розенко, Е.В. Колычева. Использование аутомиелохимиотерапии в химиолучевом лечении местно-распространенного рака носоглотки // Онкохирургия. - 2009. - №2. - С.24-25.

4. Ф.Р. Джабаров, Л.Я. Розенко, М.А. Гусарева, Е.В. Колычева. Комплексное лечение местно-распространенного рака носоглотки // Сб. статей РНИОИ «Рецидивная болезнь в плане оценки, прогноза и выбора адекватного лечения». - 2010. - С.259-261.

5. Ю.С. Сидоренко, Ф.Р. Джабаров, Л.Я. Розенко, Е.М. Францн-янц, Е.В. Колычева. Опыт химиолучевого лечения рецидивов рака носоглотки // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2010. - №3. - С.41-43.

6. Л.Я. Розенко, Е.В. Колычева, Ф.Р. Джабаров. Возможности биохимиотерапии в химиолучевом лечении местно-распространенного рака носоглотки // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе. -2010.-С.460.

7. Л.Я. Розенко, Е.В. Колычева, Ф.Р. Джабаров. Химиолучевое лечение рецидивов рака носоглотки, развившихся после лучевой терапии // Материалы VI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе. - 2010. - С.461.

8. Е.В. Колычева, Ф.Р. Джабаров, Л.Я. Розенко. Побочные токсические реакции и повреждения при комплексном лечении местно-распространенных процессов рака носоглотки // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2010. - С.47-50.

9. Ф.Р. Джабаров, Л.Я. Розенко, Е.В. Колычева. Особенности функционального состояния адренокортикальных гормонов у больных с распространенными процессами рака носоглоткн // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2010. - С.28-32.

10. Ю.С. Сидоренко, Ф.Р. Джабаров, Е.М. Франциянц, Л.Я. Розенко, Е.В. Колычева. Способ лечения рецидивов рака носоглотки // Патент РФ на изобретение № 2009131190/15 (043628) Бюл. №601. 2010.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2200. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Современные методы лечения местно-распространенных процессов рака носоглотки.

ГЛАВА 2. Характеристика клинического материала и методов исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных раком носоглотки.

2.2. Методы лечения больных.

2.3. Методы лабораторных исследований. Методики специального диагностического обследования.

ГЛАВА 3. Клинические результаты лечения больных с первичным и рецидивным раком носоглотки.

3.1. Обоснование выбранного направления.

3.2. Динамика субъективной симптоматики при химиолучевом лечении больных раком носоглотки.

3.3. Объективизация клинической регрессионной эффективности.

3.4. Непосредственные иотдаленные результаты лечения.

ГЛАВА 4. Оценка проявлений токсичности-комплексного лечения больных первичным и рецидивным раком носоглотки.

ГЛАВА 5. Изменение некоторых показателей гомеостаза при проведении химиолучевого лечения.

5.1. Системный статус основных гормонов-регуляторов метаболизма и половых и гонадотропных гормонов у больных раком носоглотки.

5.2. Исследование трипсиноподобных протеиназ, в том числе компонентов калликреин-кининовой системы, и основных ингибиторов в плазме крови больных раком носоглотки в динамике химиолучевого лечения.

5.3. Прогностическая значимость интегральных лейкоцитарных индексов в оценке эффективности лечения больных раком носоглотки при аутомиелохимиотерапии в комбинации с дистанционной гамма-терапией.

Актуальность темы

Рак носоглотки (РН) среди всех опухолей головы и шеи развивается, в среднем, у 2% больных (Пачес А.И., 2003; Чуприк-Малиновская Т.П., 2003). По данным канцеррегистра заболеваемость раком носоглотки на 100 тысяч населения Ростовской области и ЮФО России возросла к 2010 году по сравнению с 2000 годом в 1,9 раз. При этом частота поражения носоглотки злокачественным процессом среди опухолей головы и шеи увеличилась с 2% до 3%.

По разным причинам у 85-90% больных при первичном обращении имеется III-IV стадия процесса с двухсторонним поражением метастазами регионарных лимфатических узлов, практически у каждого второго (Бело-усова I I.В., Поддубный Б.К. и соавт., 2000; Чиссов В.И. и соавт., 2004; Mendenhall W.M. et al., 1994).

Дистанционная гамматерапия (ДГТ) является основным методом лечения рака носоглотки, поскольку возможности оперативного пособия при этой локализации крайне ограничены. При традиционных методиках облучения 5-ти летние результаты при ИТ стадии РН снижаются до 45% и, в среднем, до 20% при IV (Киселева Е.С., 1996; Chua D.T. et al., 1996; Chan A.T.C. et al., 2010).

Облучение с применением ускоренного гиперфракционирования очаговой дозы обеспечивает более высокий противоопухолевый эффект по сравнению с традиционным облучением и сопровождается при этом невысокой частотой тяжелых лучевых повреждений (Важенин A.B., 2003; Бойко A.B. и соавт., 2004; Lassen U. et al., 2005).

При всех разработанных методиках облучения и технических усовершенствованиях основной причиной неудач при лучевой терапии больных с распространенными процессами РН является отдаленное метастазирование, возникающее почти у 30% больных, в среднем, через 8 месяцев после окончания лечения (Чуприк-Малиновская Т.П., 2001, 2003; Leung S.F. et al., 1993).

Наибольшую трудность и сложность представляет собой лечение рецидивов РН после лучевой терапии, в связи с весьма ограниченными возможностями собственно ДГТ, при всех условиях являющейся основным методом лечения РН (Чуприк-Малиновская Т.П., Алиев Б.М. и соавт., 1995).

Основным направлением изысканий по улучшению результатов лечения местно-распространенных и, особенно, рецидивных процессов является применение комбинации химиотерапевтического и лучевого методов лечения, которая используется в нео- и/или адьювантном либо в-параллельном режимах (Гершанович М.Л. и соавт., 1999; Гарин А.М, 2000; 2001', 2011).

Однако использование разнообразных традиционных вариантов химиотерапии в плане ДГТ при РН в большинстве случаев не способствует существенному улучшению отдаленных результатов (Матакова И.С. и др. 2000; Gueddari В.Е., 1998; Kwong D.L.W. et al., 2004), не уменьшает частоту отдаленного метастазирования (Ma J., Mai H.Q., Hong M.H. et al., 2001; Гарин A.M., 2011) и сопровождается значительным числом токсических реакций и лучевых осложнений (Chan А.Т.С. et al., 1995, 2002; Гарин A.M., 2011).

Высокая частота гематологических осложнений также является ограничением к совместному применению цитостатиков и облучения при РН (Chan А.Т.С. et al., 2002). При облучении параллельно с введением митомици-на-С и 5- фторурацила 56% больным с опухолями носоглотки пришлось прекратить лечение в связи с развившимися 3-4 степени лучевыми реакциями на коже и слизистых оболочках. От сепсиса в результате миелосупрессии умер один пациент. При этом, 5 -летняя выживаемость составила 37 %, отдаленные метастазы развились в 53 % случаев (Turner S.L. et al., 1993).

Тем не менее, проведение химиотерапии совместно с лучевым лечением местно-распространенных процессов РН и, особенно, их рецидивов остается целесообразным компонентом лечения (Солдатов И.Б., 2000; Чуприк-Малиновская Т.П., 2001, 2003; Wolden S.L., Zelefsky M.J. et al., 2001; Robert I. Haddad and Dong M. Shin, 2008).

Повышение туморотропности цитостатиков и снижение токсичности проводимой полихимиотерапии остается актуальной проблемой онкологии, для решения которой в РНИОИ используют аутосреды организма — крови, 1 лимфы, плазмы, костномозговой взвеси в качестве носителей цитостатиков. Эти методы аутобиотерапии, предложенные академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко, оказались низкотоксичными и позитивно влияющими на увеличение отдаленных результатов лечения больных с местно-распространенными злокачественными процессами (Сидоренко Ю.С., 19852006; Владимирова Л.Ю., 2000; Козель Ю.Ю., 2001; Николаева Н.В., 2003).

Наибольший интерес представляет использование костномозговой взвеси в качестве компонента аутобиотерапии. Обоснована естественная противоопухолевая активность клеток костного мозга, гемостимулирующее действие и способность цитостатиков после инкубации их с костномозговой взвесью к продукции биологически активных веществ, воздействующих на кроветворные и лимфоидные ткани (Птушкин В.В., 2000; Vogel I. et al., 2000).

При комплексном лечении местно-распространенного рака слизистой оболочки органов полости рта и ротоглотки использовалась аутомиелоим-мунотерапия миелопидом в дозе 30 мг параллельно с аутогемохимиотерапи-ей. В данном исследовании двухлетняя безрецидивная выживаемость больных составила 63,2% против 36,1% при использовании только химиотерапии без аутомиелоиммунотерапии (Чертова H.A., 2003).

При проведении аутомиелохимиотерапии с препаратами цисплатин (100 мг/м ), метотрексат (50 мг/м"), блеомицин (50 мг/м") в комплексном лечении больных с распространенными процессами рака гортани позволило достичь 3-летней выживаемости 63,3% против 16% при стандартной химиотерапии (Мороко Е.Б., 2004).

Сочетанное применение аутомиелоиммунотерапии с химиотерапией оказалось весьма эффективным в лечении распространенных форм рака нижней губы (Зуева М.А., 2006).

Джабаровым Ф.Р. (2008) на большом клиническом материале было доказано, что альтернирующий курс аутомиелохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования существенно повышает пятилетнюю общую и бессобытийную выживаемость больных при местно-распространенных неоперабельных стадиях рака легкого, прямой кишки и диссеминированной меланомы кожи. При этом, установлено, что помимо резорбирующего действия на первичный очаг и противовоспалительного эффекта заметным является противоопухолевое влияние аутомиелохимиотерапии на регионарные метастазы в лимфатическом коллекторе, например, при раке легкого.

Известно, что при лечении рака носоглотки результативность химио-лучевого лечения в отношении метастазов в лимфатических узлах имеет очень большое значение.

Принимая во внимание эффективность аутомиелополихимиотерапии при ряде распространенных злокачественных процессах, нам представилось интересным исследовать возможности такого подхода в лечении при первичных и рецидивных раках носоглотки. Подобного рода исследований и такого подхода в лечении этой тяжелой категории больных в доступной нам литературе мы не встретили. Указанное определило цели и задачи данного исследования.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты консервативного лечения больных первичным местно-распространенным и рецидивным раком носоглотки

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать способ лечения больных РН с использованием ау-томиелохимиотерапии (АМХТ), проводимой на этапах дистанционной гам-матерапии (ДГТ) с ускоренным гиперфракционированием разовой очаговой дозы;

2. Изучить противоопухолевую эффективность, характер и степень выраженности местных и общих побочных реакций при проведении лучевого лечения с использованием на его этапах аутомиелохимиотерапии;

3. Исследовать некоторые показатели гомеостаза организма, гормонального статуса и параметры калликреин-киниповой системы на этапах разработанного варианта химиолучевого лечения;

4. Изучить непосредственные и ближайшие результаты разработанного способа лечения больных с местно-распространенным первичным (ПРН) и рецидивным раком носоглотки (РРН) в сравнении с традиционным лечением.

Научная новизна исследования

В работе впервые:

- разработан новый методологический подход к оптимизации лечения больных с первичными III-IV стадии и рецидивными процессами рака носоглотки за счет использования аутомиелохимиотерапии на этапах дистанционной гамматерапии, проводимой в режиме ускоренного гиперфракционирования на этапах расщепленного курса (положительное решение о выдаче патента РФ № 2009131190/15 (043628) от 17 августа 2009 г); исследован гормональный статус больных с местно-распространенными процессами рака носоглотки. Установлено, что при разработанном варианте химиолучевой терапии происходит нормализация продуцирующей функции щитовидной железы, пролактинсекретирующей активности гипофиза и уровня свободного Т3. Выявлено, что степень регрессии рака носоглотки сопряжена с реакцией коры надпочечников на противоопухолевое воздействие;

- выявлен уровень коэффициента отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству, отражающий регрессионную эффективность лечения;

- исследовано состояние протеолитической системы крови при раке носоглотки и выявлено, что использование разработанного варианта химиолу-чевого лечения способствует нормализации большинства показателей активности трипсиновых протеиназ, ингибиторов плазмы крови и баланса между ними.

Практическая значимость

Использование аутомиелохимиотерапии в плане химиолучевого лечения местно-распространенного рака носоглотки позволяет минимизировать общетоксические и местные лучевые реакции смежных органов и тканей.

Предложенная схема чередования цитостатиков и облучения обеспечивает возможность проведения в необходимом объеме второй серии дистанционной гамма-терапии при рецидивах рака носоглотки.

Выявлена целесообразность использования разработанного способа лечения при клинических ситуациях, сопровождаемых значительным вовлечением в процесс регионарного лимфатического бассейна.

Внедрение результатов исследования

Метод химиолучевого лечения первичного и рецидивного рака носоглотки с использованием аутомиелохимиотерапии на этапах дистанционной гамма-терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования внедрен в работу отделения лучевых методов лечения Ростовского научно-исследовательского онкологического института, радиологического отделения Областного онкологического диспансера г. Ростова-на-Дону, онкодис-пансеров г. Шахты, г. Таганрога.

Основные положения, выносимые на защиту

При лечении местно-распространенного первичного и рецидивного рака носоглотки, целесообразно на этапах лучевой терапии, проводимой в режиме ускоренного гиперфракционирования разовой очаговой дозы введение хи-миопрепарата, инкубированного на аутокостномозговой взвеси и полихимиотерапии

Апробация работы:

Основные положения и результаты исследования доложены на IV региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева (г.Томск, 24 апреля 2009 г.) и на III конгрессе с Международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Сочи, 04 мая 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась 28 апреля 2011 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации по теме диссертации:

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, 3 из них в центральной печати.

Положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение № 2009131190/15 (043628) «Способ лечения рецидивов рака носоглотки» приоритет от 17 августа 2009 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 229 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследова

205 ВЫВОДЫ

1. Проведение аутомиелохимиотерапии на этапах лучевого лечения в режиме ускоренного гиперфракционирования обеспечивает 3-летнюю общую и бессобытийную выживаемость с первичным местно-распространенным раком носоглотки соответственно в 75,0±7,1% и 43,8±8,4%, что оказывается выше, чем в при проведении только лучевого лечения, где данные показатели оказались на уровне соответственно 41,7±7,7% и 16,7±9,2% (р<0,05). Медиана общей и бессобытийной 3-х летней выживаемости больных в основной группе составила, соответственно 21,6±4,5 и 19,3±3,5 месяцев, а в контрольной группе соответственно 14,1 ±3,6 и 11,6±4,6 месяцев.

2. Разработанный вариант химиолучевого лечения с использованием аутомиелохимиотерапии на этапах лучевого лечения в режиме ускоренного гиперфракционирования увеличил 3-х летнюю и бессобытийную выживаемость больных с рецидивами рака носоглотки до 40±5,2%' и. 33,3±5,6%. При только улучево.м воздействии в контрольной группе эти результаты были существенно меньше, соответственно 24,1±5,7% и 10,3±6,2%. Медиана общей выживаемости для пациентов с рецидивами составила в основной группе - 18,1±2,5 месяцев, а в контроле -8,8±3,4 (р<0,05). Медиана отдаленного метастазирования в основной и в контрольных группах больных составила соответственно 16,2±2,8 и 7,3±3,2 месяцев (р<0;05).

3. Курсы аутомиелохимиотерапии, проводимые по схеме, позволяют провести лучевое лечение в полном запланированном объеме без существенных гематологических осложнений. При таком варианте лечения протекторное действие аутомиелохимиотерапии проявляется в существенном снижении числа ранних и поздних лучевых повреждений, в среднем, на 21,9% (р<0,05) по сравнению с только лучевым лечением.

4: Развитие рака носоглотки Ш-Щ стадии (T1.4N0.3M0) происходит на фоне отклонений от нормы ряда гормональных показателей. Только после химиолучевого лечения отмечена нормализация гормона Т4, пролактинсекретирующей активности гипофиза и уровня свободного Т3. Выявлена зависимость регрессионного эффекта от уровня секреции кортизола. При полной регрессии опухоли повышенная секреция кортизола сохранялась на всех этапах лечения. При существенном снижении уровня кортизола в крови после первого этапа лечения происходила только частичная регрессия опухоли.

5. Лучевое лечение на фоне аутомиелохимиотерапии, способствовало нормализации большинства показателей активности трипсиновых протеиназ, ингибиторов плазмы крови и баланса между ними уже после 1 этапа. Полученный эффект сохранялся в течение всего лечебного курса и улучшался через 1 месяц после его окончания, что свидетельствовало об эффективной реализации защитно-приспособительной функции калликреин-кининовой системы при эффективном " участии эндогенных антимедиаторов воспаления.

6. Установлено, что интегральные лейкоцитарные 1 индексы отражают чувствительность рака носоглотки к аутомиелохимиотерапии в комбинации с лучевым лечением. При значениях индексов коэффициентов отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству на уровень менее 45 прогнозирует высокую регрессионную эффективность лечения, а при значениях индексов выше 45 - отсутствие регрессионного эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В лечении больных с первичным и рецидивом рака носоглотки, особенно в случаях сопровождаемых значительным поражением регионарного лимфатического коллектора, целесообразно использовать метод аутомиелохимиотерапии на этапах дистанционной гамма-терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования, так как появляется возможность преодолеть радиологическую и лекарственную резистентность.

1. Абдувалиев A.A., Гильдиева М.С., Саатов Т.С. Тироксиновая регуляция пролиферации эстроген- и прогестеронотрицательных клеток рака молочной железы // Рос. онкол. журн. 2006. - № 2. - С. 15-18.

2. Абдувалиев A.A., Гильдцева М.С., Саатов Т.С. Биологические эффекты тироксина в экспериментальном канцерогенезе // Проблемы эндокринологии. 2005. - № 1. - С. 46—49.

3. Абрамов В.В. Основы нейроиммунологии. М., 2004.

4. Айрапетов К.Г. Традиционная и модифицированная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных неходжкинекими лимфомами: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, 2002. 20 с.

5. Александрова А.Ю. Эволюция взаимодействий клеток с внеклеточным матриксом в канцерогенезе // Биохимия. — 2008. — Т. 73, вып. 7.-С. 915-924.

6. Алиев Б.М., Гарин A.M., Чуприк-Малиновская Т.П. Рак носоглотки: опыт лучевого и химиолучевого лечения // Вестник ОН АМН России. 1995. - №1. - С. 26-32.

7. Аметов A.C., Белоножкина Е.С., Павлюченко И.И., Басов A.A. Про- и антиоксидантная система у больных гипотиреозом и ее изменения под влиянием препаратов липоевой кислоты // Проблемы эндокринол. 2007. - Т.53, № 2. - С. 49-54.

8. Бабаев К. А., Хыдыров Х.Б., Джумаев М.Г., Атаев С.Х.,

9. Мамедова М.К., Бяшимов А .Я., Чопанова JT.C., Атаева O.A.

10. Химиолучевая терапия больных раком носоглотки. Научноклинический центр онкологии МО и МП Туркменистана, Ашгабат,1. Туркменистан.

11. И. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., Биологическая химия. М.: Медицина, 2002. 704 с.

12. Белоусова Н.В., Поддубный Б.К., Унгиадзе Г.В., Кондратьева Т.Т., Архипов В.В., Пробатова H.A., Гурцевич В.Э., Степина В.Н., Щербак J1.H., Михайлова H.A. Современная диагностика рака носоглотки // Соврем, онкол. 2000. - Т. 2, N 3. - С. 3-11.

13. Бирюкова A.A. Аутомиелохимиотерапия в лечении рецидивов рака яичников: дис. . канд. мед. наук / A.A. Бирюкова. Ростов-на-Дону, 2006.- 168 с.

14. Бойко A.B. и соавт. Нетрадиционное фракционирование дозы. -Москва, 2004.

15. Бордюшков Ю.Н. Пути повышения эффективности нетрадиционных методов лечения // Пути повышения выживаемости в онкологии. М., 1995. - С. 3-8.

16. Бордюшков Ю.Н. Исследование экспериментальных данных для улучшения результатов аутогемо- и аутолимфохимиотерапии // Высокие технологии в онкологии. Материалы 5-го Всероссийского съезда онкологов; Казань, 4-7 октября 2000 г. Т. 3. - С. 307-308.

17. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере, 2 издание. Питер. 2003. Аннотация. 18 с.

18. Важенин JI.B., Клинфель А.Е., Надвикова Е.А. Опыт комбинированного лечения опухолей желудочно-кишечного тракта // Рос. онкол. журн. 1997. - № 1. - С. 54-56.

19. Вальков М.Ю., Петелин Г.И., Мардынский Ю.С., Золотков А .Г., Кочергин В.В. Лучевая терапия в лечении больных местно-распространённым нерезектабельным раком желудка // Рос. онкол. журн. 2008. - № 3. - С. 18 - 23.

20. Владимирова Л.Ю. Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: дис. . канд. мед. наук — Ростов-на-Дону, 2000. — 270 с.

21. Владимирова Л.Ю. Возможности использования аутоплазмы в лекарственной терапии больных раком молочной железы (клинико-экспериментальное исследование): автореф. . д-ра мед. наук — Ростов-на-Дону, 2005.

22. Гамаюнова В.Б. Характеристика активности гипоталамо-гипофизарной системы у больных аденомой и раком предстательной железы: автореф. дисс. . к.б.н. Л., 1997.— С. 25.

23. Гарин A.M. Место и значение антиметаболитов в химиотерапии злокачественных опухолей. М., 2000. - С. 3-55.

24. Гарин A.M. Молекулярно-биологические мишени современной химиотерапии. В кн.: «Новое в терапии колоректального рака» // - М., 2001.

25. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.Л. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб, 1999. — С 95-96.

26. Голиков И.И. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта//Вопр. мед. химии. 1996. Т.42, № 3. - С. 184-192.

27. Гранов A.M., Винокуров B.JI. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии / Под редакцией чл.-кор. РАМН проф. A.M. Гранова, проф. В.Л. Винокурова. СПб.: Фоллиант, 2002. -350с.

28. Гранов A.M., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости. СПБ: Гиппократ, 2002. - 223с.

29. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.:, 1978. С. 68-91.

30. Данилова Л.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированная с ними патология. Минск, 2005. - 198 с.

31. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников H.H. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых стран СНГ в 1993 году М.: ОНЦ РАМН, 1995. - 231 с.

32. Двойрин В.В., Клименков A.A. (1985) Методика контролируемых клинических испытаний, М: Медицина. 142с.

33. Джабаров Ф.Р. Комплексное лечение больных неоперабельными формами злокачественных новообразований: дис. . докт. мед. наук — Ростов-на-Дону, 2008. 470 с.

34. Доломатов С.С., Гоженко А.И., Жуков В.А. Особенности функционального состояния почек белых крыс при однократном введении тироксина // Патол. фзиол. и экспер. терапия. — 2005. — № I. — С.16-19.

35. Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичников: автореф. дис. . канд. мед. наук — Ростов-на-Дону, 1995. -36с.

36. Држевецкая H.A. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. М., 1994, Высшая школа. - 256 с.

37. Зорин H.A., Зорина В.Н., Зорина P.M. Роль альфа-2-макроглобулина при онкологических заболеваниях // Вопросы онкологии.-2004.-Т. 50, №5. -С. 515-519.

38. Зуева M. А. Неоадъювантная аутом иелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком нижней губы: дис. . канд. мед. наук — Ростов-на-Дону, 2006. — 110 с.

39. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М., 1990. - 127 с.

40. Каледин В.И., Ильницкая С.И., Багинская Н.В. и др. Влияние фенобарбитала и тироксина на канцерогенез, индуцированный у мышей нитрозэтилмочевиной и диэтилнитрозамином // Росс, физиол. журн. -2005. — Т.91, № 12.-С. 1481-1491.

41. Канаев C.B. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей // Практическая онкология. — 2008 — Т.9, № 1.-С. 1-8.

42. Капустина И.Н., Сидорова И.С. Межклеточное взаимодействие в васкуляризации и прогрессии опухолей // Вопросы биол., мед. и фарм. Химии. 2004, вып. 2, - С. 48 - 52.

43. Каримова Н.М., Гафур-Ахунов М.А., Каххаров Ж.Н., Ким JT.B., Хайитов Ф.Э. Лучевая терапия злокачественных опухолей носоглотки у детей // Укр. радиол. Журнал. 2009. - №3. - С. 296-298.

44. Киселев Б.Н. Получение продуктов ферментативного расщепления костного мозга и изучение их состава и гемостимулирующих свойств: автореф. . канд. мед. наук — Ленинград, 1979.-25 с.

45. Киселев С.М., Луценко C.B., Северин С.Е., Северин Е.С. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза // Обзор. Биохимия. — 2003. — т. 68, вып. 5,-С. 611 -631.

46. Киселева Е.С. Лучевая терапия злокачественных опухолей -Москва, 1996. — 253 с. — (Руководство для врачей).

47. Козель Ю.Ю. Лимфохимиотерагшя в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2001.

48. Кожевников Ю.А., Савкин И.В., Самарин Д.М., Селедцова Г.В., Селедцов В.И., Даринкас А., Колосов Н.Г. Эффективность клеточной трансплантации при лечении печеночной недостаточности в эксперименте // Бюллетень СО РАМН. 2007. - № 2. - с. 34-37.

49. Козлова Л.С., Франциянц Е.М., Непомнящая Е.М., Комарова Е.Ф. Кининовая и фибринолитическая системы крови крыс в динамике формирования перевитой опухоли С-45 // Известия вузов. Сев.-Кав. регион. Естественные науки. 2010. - № 3. - С. 78 - 80.

50. Лакип Г. Ф. Фундаментально-прикладной универсальный справочник студента, аспиранта, ученого по статистической обработкеданных, результатов исследований и социологических опросов. Биометрия. М.: Высшая школа. 1990. — 352 с.

51. Лучевая терапия рака. Последствия лучевой терапии. Источник: http://www.medmax.ru/article200350120.htm (от 17.12.2010).

52. Лучевые ожоги: материалы форума // 2009, Rusmedserver.ru

53. Малейко М.Л. Аутогемохимиотерапия распространенных форм рака желудка: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Л. Малейко. — Ростов-на-Дону, 1998. 48 с.

54. Матакова И.С., Кондратьева А.П., Маркова И.Е., Алферов B.C. Перспективы комплексного лечения недифференцированного рака носоглотки // IV Ежегодная российская онкологическая конференция, сборник научных трудов, М. — 2000. — стр. 45.

55. Материалы форума. Август, 14, 2009 // Источник http://www.medmax.ru/article200350120.htm

56. Молекулярная эндокринология: фундаментальные исследования и их отражение в клинике. Под. ред. Брюса М.М., М. — 2003. с 493.

57. Мороко Е.Б. Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространённым раком гортани // Дисс. . канд. мед. наук. Ростов н/Д. - 2004. - 130 с.

58. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности альфа-1-антитрипсина и альфа-2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопросы медицинской химии. — 1979. — Т. 25, Вып. 4. С. 494 - 500.

59. Николаева Н.В. Неоадъювянтная аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, 2003.-23 с.

60. Оглоблина О.Г., Арефьева Т.И. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в инвазии злокачественных опухолей (обзор литературы) // Биохимия. 1994. - том 59, вып. 3, - с. 340 - 352.

61. Орлов С.Н., Новиков Х.Н. 1996. Регуляция объема: механизмы, сопряженные клеточные реакции и патофизиологическое значение // Физиол. журнал им. Сеченова. 1996. -№ 8-9. - С. 1-15.

62. Павлов A.C., Стиоп Л.Д. Злокачественные опухоли носоглотки и их лечение. М., 1985.-С. 13-15.

63. Пасхина Т.С., Кринская A.B. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях // Вопросы медицинской химии. 1974. - Т. 20., вып. 6. - С. 660 - 663.

64. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. / 4-е изд. — М.: Медицина. 2000.-480 с.

65. Переводчикова H.H. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / 3-е изд. М.: Практическая медицина, 2011. - 512с.

66. Пристман Т.Дж. Практическая химиотерапия злокачественных опухолей. Пер. с англ. под ред. А. М. Гарина М., 2011.-192с.

67. Птушкин В.В, Селидовкин Г.Д. Методические аспекты получения гемопоэтического трансплантационного материала из костного мозга и периферической крови // Трансплантология и искусственные органы. 1995. - № 4. - С. 34-40.

68. Птушкин В.В. Методы получения клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т. 45, № 6. - С. 43-45.

69. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / под ред. Хазанова В.А., Томск, — 2004.

70. Селятицкая В.Г., Обухова Л.А. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов. Новосибирск, 2001. -197с.

71. Семилеткин О.М. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, 1999. — 28 с.

72. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Монография. -Ростов-на-Дону: изд-во РГМУ, 2002. 304 с.

73. Сидоренко Ю.С. и соавт. Использование ауто- и гомолимфохимиотерапии в консервативном лечении больных раком легкого // Проблемы современной онкологии: тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995. - Т. 2. - С. 387-389.

74. Сидоренко Ю.С. Некоторые аспекты диагностики, лечения и диспансеризации онкологических больных: автореф. дис. . д-ра мед. наук.-М., 1987.-21 с.

75. Сидоренко Ю.С., Джабаров Ф.Р., Франциянц Е.М., Розенко Я.Я., Колычева Е.В. Опыт химиолучевого лечения рецидивов рака носоглотки // Паллиативная медицина и реабилитация. 2010. — № 3. -с. 41-43.

76. Сидоренко Ю.С., Козлова М.Б., Айрапетов К.Г., Франциянц Е.М. Влияние метастатической болезни мозга на состояние тиреоидной и глюкокортикоидной функций у онкологических больных // Вестник Южн. Научн. Центра. 2007. - Т.З, № 1. - С. 67-73.

77. Сидоренко Ю.С., Мусиенко Н.В., Фраициянц Е.М. Некоторые показатели активности протеолитической системы в ткани злокачественной опухоли при различных локализациях рака // Вестн. Юж.науч.центра. 2008. - Т.4, № 2. - С. 93 - 98.

78. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Павлюкова О.В., Черярина Н.Д. Аутомиелохимиотерапия в лечении первично-резистентныхбольных лимфогранулематозом // Сибирское медицинское обозрение. -2009.-№4.-С. 55-58.

79. Солдаткина Н.В. Возможности аутогемохимиотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2000. - 50 с.

80. Солдатов И.Б. Оториноларингология. Учебник Военно-мед. акад. / Под ред. И Б Солдатова, В. Р. Гофмана. СПб, 2000. - 472 с.

81. Соловьева А.ИХ " Аутомиелотрансфузия и эритропоэтин в профилактике и коррекции анемги у больных, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения: автореф.' дис. . канд. мед. наук. M., 1999. - 25 с.

82. Трапезников Н.Н., Чимишкян K.JI. Птушкин В.В. Трансплантация костного мозга в онкологии Трансплантология и искусственные органы. 1994. - №1. - С. 45-49.

83. Туракулов Я.Х., Далимова С.Н., Камалиева И.Р. и др. Регуляция тироксином функциональной активности митохондрий печени и головного мозга развивающихся крыс // Вопр. мед. химии, 1995. — Т.41. -№ 5. С. 45-49.

84. Тюляндин С.А., Носов Д.А., Переводчикова Н.И. Урбах, В.Ю. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO). -М., -2010. 436 с.

85. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. М., 1975. - 296 с.

86. Фадеева М. А. и др. Факторы время доза - фракционирование и их использование в лучевой терапии злокачественных опухолей (методические рекомендации). М.: Министерство здравоохранения СССР, 1990.

87. Филаретов A.A., Подвигина Т.Т., Филаретова Л.ГТ. Адаптация как функция гипофизарно-адреналовой системы. — Спб.: Наука, 1994. — 132с.

88. Филлипович Ю.Б., Коничев A.C., Севастьянова Г.А., Кутузова Н.М. Биохимические основы жизнедеятельности человека. М. Изд-во: Владос, 2005.-405 с.

89. Чертова H.A. Аутомиелохимиотерапия с химиотерапией в комплексном лечении больных местно-распространённым раком слизистой оболочки органов полости рта и ротоглотки / Дисс. . канд. мед. наук. Ростов н/Д. - 2003. - 240 с.

90. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник J1.B. Злокачественные новообразования в Российской Федерации в 1980-1995 годах // Сборник статистических материалов. — М. 1998. С.3-124.

91. Чиссов В.И. и соавт. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы // Казанский мед. журнал. 2003. - T. LXXXI. - № 4. - С. 241-248.

92. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник J1.B. Злокачественные новообразования в Российской Федерации в 2003 г. (Заболеваемость и смертность). М. 2004. - С.3-128.

93. Чуприк-Малиновская Т.П., Алиев Б.М. Рак носоглотки: состояние диагностики и отдаленные результаты лечения // Клин. Вестн. МЦ при Правительстве РФ. 1993. - №1. - С. 14-15.

94. Чуприк-Малиновская Т.П. Рак носоглотки: вопросы диагностики и лечения // Практ. Онкол. Т. 4. №1. - 2003. - С. 38-44.

95. Чуприк-Малиновская Т.П. Рак носоглотки // V Ежегод. Рос. Онкол. Конф. М., 2001. - С. 12-14.

96. Шутко А.Н., Корытова Л.И., Сокуренко В.П., Екимова Л.П. Системный компонент в формировании отдаленных результатов лучевого и химиолучевого лечения орофарингеального рака //Онкохирургия. 2009. -т. 1, №2. - С.31.

97. Щербак Л.Н. Структурно-функциональный анализ гена LMP1 вируса Эпштейна-Барр у больных раком носоглотки: дис. . канд. биол. Наук.-М., 2003.- 135 с.

98. Ярмоненко С.П., Бардычев М.С. Лучевые повреждения. М., 2002. www.Golcov.ru

99. Яровая Г.А. Калликреин кининовая система: новые факты и концепции (обзор), http://www.infonnnauka.ru/rus/2008/2008-06-06-8-163r.htm

100. Abn G-One and Brown J.Martin. Combinations of Hypoxia-Targeting Compounds and lbdiation-Activated Prodrugs with Ionizing Radiation / Multimodal Concepts for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady LW. et al., Springer, Heidelberg. 2006. -P. 67-91.

101. Aherm V., Jenkin D., Banerjrr D. et al. Nasopharyngeal carcinoma in the young// Clin. Oncol. 1994. -№ 6. - P.24-30.

102. Bailet J.W., Mark R. J., Abemayor E. et al. Nasopharyngeal carcinoma: Treatment results with primary radiation therapy// Laryngoscope. 1992. - V. 102. - P. 965-972.

103. Beahrs O.H., Henson D.E., Hutter R.V. et al. Manual for Staging of Cancer, ed 4, pp. 33-35. Philadelphia, J. B. Lippincott. - 1992. - P: 2-133.

104. Begg A.C. Cisplatin and radiation: interaction probabilities and therapeutic possibilities // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol.19. -P.l 183-1189.

105. Belka C.et al. Biological Basis of Combined Radio- and Chemotherapy / Multimodal Concepts for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed Brady LW. et al. Springer, Heidelberg. 2006. - P.3-17.

106. Brizel D. M, Dodge R. K, Clough R.W, Dewhirst M.W. Oxygenation of head and neck cancer: Changes during radiotherapy and impact on treatment outcome // Radiother. And Oncol. 1999. -V. 53, №2. -p. 113-117.

107. Chan A.T.C, Те о P.M.L, Leung T.W.T. et al. A prospective randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy inadvanced nasopharyngeal carcinoma 11 Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1995.-V. 33. P.569-577.

108. Chan A.T., Teo P.M., Leung T.W., Johnson P.J. The role of chemotherapy in the management of nasopharyngeal carcinoma. Cancer, Mar 15, 82(6), 1003-12, 1998.

109. Cheng S.H., Jian J.J., Tsai S.Y. et al. Longterm survival of nasopharyngeal carcinoma following concomitant radiotherapy and chemotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol. 48(5). - P. 1277-1279.

110. Chua D.T.T., Sham J.S.T., Kwong D.L.W. et al. Prognostic value of paranasopharyngeal extension of nasopharyngeal carcinoma. A significant factor in local control and distant metastases// Cancer. 1996.

111. Cmelak A.J., Cox R.S., Adler J.R. et al. Radiosurgery for skull base malignancies and nasopharyngeal carcinoma// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995.-V. 32 (suppl 1).-P. 194.

112. Copyright © Способы лечения рака. Трансплантация костного мозга и стволовых клеток. 1999 2010. Источник: http://medicInform.net/ - здоровье, медицина, психология.

113. Dimery I.W., Hong W.K. Overview of combined modality therapies for head and neck cancer. Journal of the National Cancer Institute 1993. — 85(2): 95-111.

114. Dimery I. W., Legna S.S., Peters L.J. et all. Adjuvant chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma cancer // Cancer. 1987. - V.60. -№5. - P. 943-949.

115. Dr. Andy. Миелоидная реакция // 2005-2009. http://www.morphology.dp.ua/mp3/

116. En Pee~ L., Pei-Gun L. Radiation therapy of nasopharyngeal carcinoma: prognostic factors based on a 10-year follow-up of 1302 patients // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. -V. 16. - №2. - P. 301-305.

117. Erickson B.A., Wilson J.F. Nasopharyngeal brachytherapy// Am. J. Clin. Oncol. (CCT).- 1993.-V. 16.-P. 424-443.

118. Fletcher G. H. Text-book of radiotherapy. Third Edition. -Philadelphia. - 1980. - P. 3-1225.

119. Fletcher G.H., Million R.R. Nasopharynx. In: Fletcher G.H., ed. Textbook of Radiotherapy, ed. 3. Philadelphia, Lea & Febiger. - 1980. - P. 364-383.

120. Fountzilas G., Danilidis J., Kosmidis P. et al. Platinum-based chemotherapy followed by radiation therapy of locally advancednasopharyngeal cancer: A retrospective analysis of 39 cases// Acta Oncol. -1991.-V. 30.-P. 831-834.

121. Frohlich E. Proteasen in Malignomen. DMW: Deutsche med. Wochenschr. 2004. 129, v. 8. p. 391 -395.

122. Garden A.S., Morrison W.H., Ang K.K. et al. Does induction chemotherapy have a role in the management of nasopharyngeal carcinoma (abstract) // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - V. 32. - P. 192.

123. Gebbia V., Zerillo G., Restivo G. et al. Chemotherapeutic treatment of recurrent and/or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A retrospective analysis of 40 cases // Br. J. Cancer. 1993. - V. 68. - P. 191-194.

124. Harada H. et al. Combinations of Antimetabolites and Ionizing Radiation / Multimodal Concepts for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed Brady LW. et al. Springer, Heidelberg. 2006. - P. 19-34.

125. Harding J., Burtness B. Cetuximab. an epidermal growth factor receptor chimeric human-murinc monoclonal antibody // Drugs Today (Bare). 2005. - Vol.41. - P. 107-127.

126. Henle W., Henle G. Evidence for an etiologic relations of the Epstein-Barr virus to human malignancies // Laryngoscope. 1977. - V. 87. -P. 467-473.

127. Huang D.P., Ho J.H.C., Henle W. et al. Demonstration of Epstein-Barr virus-associated nuclear antigen in nasopharyngeal carcinoma cells from fresh biopsies // Int. J. Cancer. 1974. - V. 14. - P. 580-588.

128. Ingersoll L., Woo S.Y., Donaldson S. et al. Nasopharyngeal carcinoma in the young: A combined M.D. Anderson and Stanford experience // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - V. 19. - P. 881-887.

129. Itami J., Anzai Y., Nemoto K. et al. Prognostic factors for local control in nasopharyngeal cancer (NPS): Analysis by multivariate proportional hazards models. Radiother // Oncol. 1991. - V. 21. - P. 233239.

130. Jan B. Vermorken., Eva Remenar, Carla van Herpen. et al. Cisplatin, Fluorouracil, and Docetaxel in Unresectable Head and Neck Cancer // The New England journal of medicine. 2007. - V.357. - P. 1695-704.

131. Jhakore J.H., Dinan T.G. Zowering Cortisol enhances growth hornone response to growth hormone releasing in healthy subjects // J. Physiol. Proc. 1997.-№494.-P. 143-145.

132. Johansen L.V., Mestre M., Overgaard J. Carcinoma of the nasopharynx: Analisis of treatment results in 167 consecutively admitted patients // Head Neck. 1992. - V. 14. - P. 200-207.

133. Kaasa S., Kragh-Jensen E., Bjordal K. et al. Prognostic factors in patients with nasopharyngeal carcinoma // Acta Oncol. 1990. - V. 29. - P. 611-614.

134. King W.W.K., Teo P.M.L., Li A.K.C. Patterns of failure after radical neck dissection far recurrent nasopharyngeal carcinoma // Am. J. Surg. -1992.-V. 164.-p. 599-602.

135. Kwong D. L.W., Sham J. S.T., Au G. K.H. et al. Concurrent and Adjuvant Chemotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma: A Factorial Study // J. Clin. Oncol. 2004. - V. 13. - P.2643-2653

136. Lassen U. et al. Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18+ years an analysis of 1,714 consecutive patients // J. of Clin. Oncol. - 2005. - 13 (5). -P. 1215-1220.

137. Lederman M. Cancer of the Nasopharynx: Its Natural History and Treatment. Springfield, IL, Charles C. Thomas. 1961. - P. 77.

138. Leung S.F., Teo P.M.L., Shiu W.W.T. et al. Clinical features and management of distant metastases of nasopharyngeal carcinoma // J. Otolaryngol. 1991.-V. 20.-P. 27-29.

139. Leung S.F., Teo P.M.L., Foo W.W.L. et a}. Pretreatment neck node biopsy, distant metastases, and survival in nasopharyngeal carcinoma // Had Neck. 1993.-V. 15.-P. 296-299.

140. Li Z.Q. Analysis of VCA antibody level in patients with nasopharyngeal hyperplasia. In Li Z.Q. ed: Nasopharyngeal Carcinoma: Clinical and Laboratory Researches. Guangzhou, China, Guangdong Scientific. 1983. - P. 223-224.

141. Li Yu-min, Chen Liang, Wang Huan-kun, Zhang Su-guo, Liu Shi-yu, Zhang Jing, Dong Hai-guan. Zhongliu yanjiu yu linchuang // Cancer Res. and Clin. 2006. - v. 18.-№10.-P. 672-673.

142. Mendenhall W.M., Million R.R., Mancuso A.S. et al. Nasopharynx. In Million R.R., Cassisi N.J., eds: Management of Head and Neck Cancer: A

143. Multidisciplinary Approach, ed 2, Philadelphia, J. B. Lippincott. - 1994/ -P. 599-626.

144. Mendenhall W.M., Parsons J.T. Nasopharyngeal carcinoma Letter.// Head Neck. 1994. - V. 16. - P. 201.

145. Misra U.K., Pizzo S.V. Regulation of cytosolic phospholipase A2 activity in macrophages stimulated with receptor-recognized form of alpha 2-macroglobulin: role in mitogenesis and cell proliferation // J. Biol. Chem.- 2002. vol. 277. - P. 4069 - 4078.

146. Orrechia R., Airoldi M., Sola B. et all. Results of chemotherapy plus external reirradiation in the treatment of locally advanced recurreces of nasopharyngeal carcinoma // Eur. J. Cancer B. oral oncol. 1992. - Oct. 28. B (2).-P. 109-111.

147. Perez C.A., Devineni V.R., Marcial Vega V. et al. Carcinoma of the nasopharynx: Factors affecting prognosis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1992.-V. 23.-P. 271-280.

148. Petrovich Z., Cox Y., Macintosh R. et al. Radiotherapy in he management of advanced carcinoma of the nasopharynx // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1980. - V. 6. - P. 1438-1454.

149. Riccardi C. Glucocorticoid hormone and cell death // Hum. and Exp. Toxicol. 1995. — V.4. — № 6. — P. 524-527.

150. Robert I. Haddad and Dong M. Shin. Recent Advances in Head and Neck Cancer // The New England journal of medicine. 2008. - 359. P. 1143-54.

151. Saito T., Kurasaki M., Saito K. Increased erythrocyte superoxide dismutase and catalase activities in patients with hyperthyroidism // Dyn.Trace Elem. Hym. Body and Diseases. Supporo. - 1994. - P. 133140.

152. Sham J.S.T., Choy D. Prognostic factors of nasopharyngeal carcinoma: A review of 759 patients // Br. J. Radiol. 1990. — V. 63. - P. 51-58.

153. Stewart A.L. et al. Functional status and well-being of patients with chronic conditions: results from the medical outcomes study // J. Am. Med. Ass. 1989. - V. 262. - P. 907-911.

154. Teo P.M.L., Leung S.F., Fowler J. et al. Improved local control for early T-stage nasopharyngeal carcinoma — a tale of two hospitals // Radiother. Oncol. 2000. - Vol.57, №2. - P. 155-166.

155. Trotti A. Toxicity in head and neck cancer: a review of trends and issues // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - № 47. - P. 1 -12.

156. Trotti A, Colevas D, Setser A. et al: Development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment // Semin. Radiat. Oncol. 2003. -№ 1. - P. 176-818.

157. Trovo M. et al. Combined radiotherapy and chemotherapy vs radiotherapy alone in locally advanced bronchogenic carcinoma: a randomized study // Cancer. 1990. -№ 65. - P. 400^104.

158. Trovo M. et al. Extrapulmonary small cell carcinoma: A singleinstitution experience and review of the literature // Zancanaro and Anals of oncology. 1990.-Vol. 5, № 10.-P. 909-913.

159. Turner S.L., Tiver K.W. Synchronous radiotherapy and chemotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993.-V. 27. - P. 371-377.

160. Valentini V., Balducci ML, Ciamiello V., et al. Tumors of the nasopharynx: Review of 132 cases. RAYS. 1987. - V. 12. - P. 77-88.

161. Vogel I. et al. Disseminated tumor cells in the blood and/or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. Abstr. 183.

162. Wang C.C., Cai W.M., Hu Y.H., Gu X.Z. Longterm survival of 1035 cases of nasopharyngeal carcinoma // Cancer. 1988. - Vol. 61, N 11. -P. 2337-2341.

163. Wittekind Ch., Greene F.L., Hutter R.V.P., Klimpfinger M. and Sobin L.H. TNM Atlas Illustrated Guide to the TNM/pTNM Classification of Malignant Tumours. 5th Edition 2004.

164. Wolden S.L., Zelefsky M.J., Kraus D.H. et al. Accelerated concomitant boost radiotherapy and chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19(4). - P. 11051110.

165. Xu Ming-Jian, Fang Gluo-En, Zin Yu-Jian, Song Ziang-Nian. Effekt glucocortikoid on proliferation, differentiation and glucocorticoid receptorexpression in human ovarian carcinoma cell line ЗАО // Acta Pharmacol. Sci. -2002.-23,№9.-P. 819-823.