Рост и растворение кристаллов моногидрата оксалата кальция тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.07 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. В. Ломоносова

ФИЗИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

Петрова Елена Валерьевна

рост и растворение кристаллов моногидрата оксалата кальция

Специальность 01.04.07 -Физика конденсированного состояния

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва2004

Работа выполнена на кафедре физики полимеров и кристаллов Физического факультета МГУ им М.В. Ломоносова

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор технических наук, профессор Л.Н. Рашкович;

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор физико-математических наук,

профессор ВА Бушуев

доктор физико-математических наук, профессор А.А. Блистанов

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Институт кристаллографии РАН им. А.В. Шубникова

Защита состоится шмфптт. на заседании

Диссертационного Совета Д 501.002.01 Отделения физики твердого тела в Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова по адресу 119992, Москва, Ленинские горы, МГУ, Физический факультет, ауд.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Физического факультета МГУ.

Автореферат разослан

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 501.002.01 Отделения физики твердого тела кандидат физико-математических наук

Т.В. Лаптннская

ZOOS-If

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Биоминерализация имеет большое значение для биологических явлений, начиная от формирования костей и зубов до патологической минерализации, такой как формирование слюнных и почечных камней. Кристаллы, встречающиеся в организме человека, являются малорастворимыми соединениями, класс которых плохо изучен. Важно понять и научиться регулировать кристаллизацию таких веществ. Моногидрат оксалата кальция (СОМ) - малорастворимое соединение, являющееся основным компонентом почечных камней почти у 80% больных. За последние 20 лет только в журналах химического и физического профиля появилось более трехсот публикаций, посвященных кристаллизации оксалата кальция. Однако до сих пор неизвестны ни причины, ни способы предотвращения и лечения вызывающей большие страдания мочекаменной болезни. Актуальность этой проблемы подчеркивает и тот факт, что число людей, больных этой болезнью, неуклонно растет. Атомно-силовая микроскопия дает нам уникальную возможность наблюдать поверхностные процессы при росте и растворении кристалла in situ. Используя этот метод, можно качественно и количественно оценить эффективность, как известных примесей-ингибиторов роста, так и новых добавок. Найти примесь, способную не только затормозить рост, но и растворить кристаллы СОМ является важной задачей, имеющей практическое значение.

Целью работы является посредством in situ атомно-силовой микроскопии исследовать механизм и кинетику роста и растворения кристаллов СОМ; исследовать механизм влияния применяемых примесей-ингибиторов роста; найти новые примеси, способные остановить рост и ускорить растворение кристаллов СОМ; проанализировать особенности кристаллизации СОМ в зависимости от соотношения в растворе концентраций ионов кальция и оксалата.

Научная новизна результатов.

Показано, что быстро растущая грань кристаллов СОМ растет по дислокационному механизму, оценены основные параметры кристаллизации (свободная поверхностная энергия и кинетический коэффициент).

Определено, что замедление роста при добавлении в пересыщенный раствор примесей фитата натрия и калий-натриевой соли этидроновой кислоты, уже известных как эффективные и н г и С проВСЯОДИТ ПО механизму Ь р а -

рос национальна»

Вермилли.

БИБЛИОТЕКА j

ся

09

'fsem

3

• Найдено, что метафосфат магния с концентрацией «-4-10Г4 моль/л способен полностью остановить рост кристаллов СОМ.

• Обнаружено, что ионы трехвалентного железа и алюминия с концентрацией М О"' моль/л приводят к растворению кристаллов СОМ даже в пересыщенном по оксалату кальция растворе, что связано с образованием слабо диссоциирующих оксалатных комплексов. Показано, что А1(Ы0э)з при той же концентрации ускоряет растворение кристаллов СОМ в воде в 10 раз.

• Показано, что скорость роста оксалата кальция при постоянном пересыщении сильно зависит от стехиометрии раствора, что подтверждает предложенную Черновым А.А. модель роста некосселевского кристалла.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Свободная поверхностная энергии торцов ступеней кристаллов моногидрата оксалата кальция того же порядка, что и других кристаллов малорастворимых соединений. Кинетический коэффициент ступеней близок к кинетическому коэффициенту хорошо растворимых кристаллов.

2. Применяемые на практике ингибиторы роста кристаллов СОМ, а именно фитат натрия и калий-натриевая соль этидроновой кислоты (ксидифон), тормозят движение ростовых слоев по стопорному механизму Кабрера-Вермилли. Действуя по тому же механизму, найденная нами примесь метафосфата магния в концентрации моль/л способна остановить рост кристаллов СОМ.

3. Образование ионами трехвалентного железа и алюминия слабо диссоциирующих комплексов с оксалат-ионами приводит к растворению кристаллов СОМ в пересыщенном растворе.

4. Кристалл моногидрата оксалата кальция, как и большинство других кристаллов, является некосселевским, и кинетику его роста можно описать моделью, недавно развитой А.А. Черновым. Скорость роста таких кристаллов при постоянном пересыщении существенно уменьшается при удалении состава раствора от стехиометрического.

Практическое значение работы. Найдены добавки, способные остановить рост и даже растворить в пересыщенном по оксалату кальция растворе кристаллы СОМ -основного компонента почечных камней. Экспериментальное подтверждение модели роста кристалла, в изломы на ступенях которого встраивается несколько разных (или одинаковых)

строительных единиц открывает для промышленности (особенно крупнотоннажной, использующей массовую кристаллизацию) новые возможности сознательного управления технологическим процессом.

Апробация работы и публикации. Результаты исследований докладывались автором на X Национальной конференции по росту кристаллов (Москва, 2002); ГУ Международной румынской конференции по современным материалам (Констанца, Румыния, 2003); Второй Международной конференции по физике кристаллов "Кристаллофизика 21-го века" (Москва, 2003); Научной конференции "Ломоносовские чтения" (Москва, 2003); VII и VIII конференциях студентов и аспирантов по химии и физики полимеров и тонких органических пленок (Тверь, 2003; Солнечногорск, 2004); 14-ой Международной конференции по росту кристаллов (Гренобль, Франция, 2004); Ш Международной научной конференции по кинетике и механизму кристаллизации (Иваново, 2004), а также на объединенном семинаре по росту кристаллов в Институте кристаллографии им. А.В. Шубникова РАН. По теме диссертации опубликовано 3 статьи.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы из 109 наименований. Работа общим объемом 120 страниц, включает 43 рисунка и 6 таблиц.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность диссертационной работы, формулируются цели исследований, приводится описание структуры работы и краткая аннотация результатов, изложенных в последующих главах.

Первая глава посвящена характеристике кристаллов моногидрата оксалата кальция по литературным данным и решению проблемы получения затравочных кристаллов СОМ и условий роста для дальнейшего изучения методом in situ атомно-силовой микроскопии. Описан принцип работы атомно-силового микроскопа и режимы получения изображений.

Типичный вид кристаллов COM (CaCjCVHiO) представлен на рис. 1а. Элементарная ячейка имеет пространственную группу симметрии

14.583 А, с = 10.116 А, /? = 109.46°, г - 8.

Образцы были получены путем спонтанной кристаллизации из раствора на подложку. Три раствора: (1) ацетатный буфер с концентрацией 0.05 или 0.1 моль/л при рН=5.б,

содержащим 0.1 моль/л К.С1; (2) первый раствор с 110"г моль/л СаСЬ; (3) тот же раствор с 1-10"5 моль/л K2Ci04 - смешивались так, чтобы конечный раствор содержал 4-10"5 моль/л хлористого кальция и 0.2'10'3 моль/л оксалата калия. Раствор (3) важно было добавлять медленно по каплям, чтобы не создавать локального высокого пересыщения. Кристаллы размером 10-30 мкм вырастали за 1-2 дня.

Растворы для роста готовились по тому же рецепту. Пересыщение s вычислялось по формуле:

j=y{[Ca][C204]/Ksp}w-l,

где квадратными скобками обозначена молярная концентрация кальция и оксалата, Ksp = Z'lO"' MOflbW - произведение растворимости, а коэффициент активности у определялся из выражения -logy = Az,z2[1w/(1-I,/2)-0-3I]. Здесь А = 0.5115 - константа Дебая-Хюккеля для 25°С, Zi=Z2=2 - валентность, I = 0.5ЕА; — ионная сила, а сумма бралась по концентрациям с всех ионов. В наших опытах концентрация СОМ была малой и величина ионной силы определялась наличием буфера и КС1 (I = 0.15), поэтому коэффициент активности можно было считать постоянным:

Пересыщенный раствор прокачивался через ячейку с постоянной скоростью перистальтическим насосом. Измерения проводились в кинетическом режиме, который из-за малой скорости роста обеспечивался при скорости потока

Во второй главе приведены результаты исследований кинетики роста и морфологии поверхности двух из трех основных граней кристаллов СОМ.

Рис. 1. а - внешний вид кристалла СОМ; б - дислокационный холм на ¡рани (100), занимающий всю ее площадь; в - дислокационные холмики на грани (010); на площади 4x4 мкм2 можно насчитать 7 выходов винтовых дислокаций.

Грань (100) - наиболее развитая, медленно растущая грань. В растворе с 20-кратным избытком кальция, что близко к физиологическим условиям, при пересыщении $ат5-5-6 дислокационные источники наблюдались редко. Изображение грани с одним дислокационным холмиком показано на рис. 16. Высота ступени в этом случае равнялась параметру а элементарной ячейки, скорость ступеней была порядка 2 нм/с, а крутизна холмика ~10'3. Чаще грань (100) росла за счет двумерных зародышей, возникающих на периферии грани на стыке зон роста. Во многих случаях увидеть ростовые слои и рост этой грани не удавалось.

На грани (100) при растворении возникают параллельные борозды, вытянутые в направлении [001]. Отметим, что это направление совпадает с ориентацией групп СаОН* в структуре кристалла.

Наблюдать грань (010) можно было только на кристаллах, сдвойникованных по плоскости (100), так как тонкие пластинки одинарных кристаллов всегда лежали на грани 100). Изображение растущей при пересыщении грани вдали от границы двойникования приведено на рис. \в. Плотность дислокаций достигает юМо'см4. Столь высокая платность - редкость для кристаллов, растущих в растворе. Например, у кристаллов дигчдрофосфата калия она не превышает 10 СМ"г. Характерная высота ступеней в пределах ошибки' измерений соответствует параметру решетки Ь или его половине. Крутизна р дислокационных холмиков при была порядка Считая, что источник роста

сформирован одной дислокацией, можно оценить величину свободной поверхностной энергаи торца ступени:

aJkTln(s + l)^m l 19ра

где h — высота Ступеней, З см' - средний объем частицы в кристалле.

Полученное значение сопоставимо с литературными данными (а=67мДж/мг). Такой порядок величины соответствует свободной поверхностной энергии малорастворимых соединений.

Отношение Vis измеренное при трех пересыщениях в интервале S я 4*7 для ступеней примерно одной и той же ориентации, оказалось равным 0.3 нм/с. Тогда кинетический коэффициент ступени ßn можно оценить как

где V- скорость ступени, С< - равновесная концентрация оксалата кальция в растворе.

Нормальная скорость роста грани при S « 5, р ~ 10** И К® 1.5 нм/с весьма мала R « 0.015 нм/с («1,3 мкм/сутки).

Таким образом, кинетический коэффициент ступени оказался того же порядка, что и у других неорганических кристаллов, в том числе хорошо растворимых. В то же время свободная поверхностная энергия кристалла СОМ примерно на порядок выше.

Растворение грани (010) было типичным для граней, растущих по дислокационному механизму. Оно начиналось с образования ямок травления в местах выхода дислокаций.

Третья глава посвящена изучению влияния различных добавок на кристаллизацию СОМ. На первом этапе эксперименты проводились с известными примесями, для которых ранее было установлено их сильное тормозящее влияние на рост кристаллов СОМ, с целью понять механизм этого влияния. Затем было проверено действие других примесей.

Практически полное прекращение образования кристаллов СОМ ранее наблюдалось после введения в пересыщенный (5-6) раствор 2-Ю"6 моль/л 2-10'* г/г,) фитата натрия При такой концентрации драматическое изменение поверхности кристалла происходит уже через несколько секунд после введения примеси Уменьшение концентрации фитата натрия вдвое позволило нам увидеть детали процесса. На рис. 2 несколько последовательно полученных изображений демонстрируют изменение вида поверхности после введения в раствор этой примеси с концентрацией

Рис. 2. Влияние МО-4 моль/л фитата натрия на морфологию поверхности грани (010):

а - до введения примеси; б, в - через 1 и 3 минут, соответственно, после введения примеси.

Видно, что постепенно ступени, ограничивающие ростовые слои, изгибаются между адсорбированными примесными стопорами в характерные дуги. Измерения скоростей ростовых слоев показали, что за 10 минут присутствия в растворе моль/л фитата

натрия скорость ступеней снизилась более чем в два раза:

Регенерация поверхности после повторного введения чистого раствора с тем же пересыщением происходит приблизительно за 15 минут.

Форма искривленных после адсорбции примеси ступеней дает основание считать, что торможение происходит по механизму Кабрера-Вермилли. Тогда повышение пересыщения должно привести к тому, что ступень преодолеет стопоры и будет двигаться с прежним кинетическим коэффициентом.

Для проверки этого предположения были приготовлены растворы, содержащие 110^ моль/л фитата, с пересыщениями з~6 И $—12. В присутствии примеси при пересыщении ■ 8-6 кристаллы не возникали. Резко отличалась картина при ^-12: почти вся поверхность слюды была покрыта мелкими кристаллическими зародышами; кроме того, встречались более крупные кристаллы СОМ и кристаллы дигидрата оксалата кальция. Таким образом, при увеличении пересыщения раствора «мертвая зона» пересыщений преодолевается, и кристаллы начинают расти.

Вторым из известных лекарственных препаратов был опробован ксидифон. Ксидифон - калий-натриевая соль 1-гидроксиэтилендифосфоновой кислоты (этидроновой кислоты). Это соединение является сильным комплексантом кальция. Исследовался рост кристаллов СОМ из раствора, содержащего моль/л ксидифона (концентрация в 100 раз меньше дозы, назначаемой врачами), Эффект связывания ионов кальция в

недиссоциирующие комплексы конечно имел место, но это не могло существенно снизить пересыщение, так как концентрация ксидифона на порядка была ниже концентрации кальция. Главным оказалась адсорбция примеси на растущей поверхности, изменение морфологии которой было аналогично случаю с фитатом натрия. После замены примесного раствора на чистый, дислокационный холмик восстанавливается примерно за 10 минут.

Стараясь найти новые примеси, способные эффективно затормозить рост кристаллов СОМ и предотвратить их образование были проведены многочисленные опыты.

Наиболее эффективным

ингибтором оказалась трехводная двумамещенная соль фосфорной кислоты - малорастворимое соединение: в воде при комнатной температуре его растворимость равна 4-Ю"1 моль/л (-0.07 г/л). Изрезанность торцов ступеней после введения в раствор рассматриваемой примеси увеличивается, и первоначально четкая форма ростового холмика размывается. Кривая на рис.3 показывает изменение со временем пути, пройденным ростовыми слоями. Видно, что через 5-6 минут после добавления примеси ступени полностью прекращают свое движение.

Посте примесного раствора в ростовую кювету был запущен беспримесный раствор с тем же пересыщением Продолжительное пребывание кристалла в чистом пересыщенном растворе приводите, как и в случае с другими добавками-ингибиторами, к практически полном) восстановлению ростового холмика

Чтобы выяснить, адсорбция каких именно частиц тормози г рост ионов магния, фосфорных анионов ити молекул фосфата магния, были проведены подобные опыты с добавками Отметим, что ионная сила в растворе создается хлоридом

калия, поэтому ионы х юра и катая до введения этих примесей уже находитесь в растворе в избытке Тогда добавление данных солей можно считать эквивалентным добавлению фосфатных групп (правда, не НРО/а НгРОО и ионов магния Заметный эффект от примеси КН,;Р(Х( наблюдался только в случае достаточно больших концентраций Добавление 4 102 моль/л КНгРО< вызывает уменьшение скорости ступени лишь в 5 раз от 2 нм/с до 0 4 нм/с Примесь МбС12 6Н2О с концентрацией0 2 моль/л действовала сильнее, чем К.Н2РО4, но слабее метафосфата магния замедление ступеней было 10-кратным Из но пученных результатов следует, что ни ионы магния, ни ионы фосфатных групп в отдельности не оказывают столь сильною эффекта, как соединение метафосфата магния в цепом

Одним из важных, на наш взгляд, результатов работы является растворение кристаллов СОМ в пересыщенном по оксалату кальция растворе в присутствии На рис 4 приведены кадры, демонстрирующие растворение кристалла СОМ в присутствии ПО3 моль/л ГеС1,

После введения раствора с добавкой в концентрации появляются

ямки травления, они интенсивно расширяются, и вскоре кристаллы полностью растворяются. как и в случае с РеС!з

Как упоминалось выше, действие ксидифона основано на связывание этой солью ионов кальция в слабо диссоциирующие комплексы Однако ионов кальция в нашем растворе (и в почках) сишком много, чтобы вызвать растворение кристаллов малой добавкой такого комплексообразователя Значитечьно эффективнее связать ионы оксалата, которых в моче в десятки раз меньше, чем ионов кальция

Оксалаты алюминия и жеаеза более растворимы, чем оксалат кальция но они на несколько порядков менее диссоциированы Константы нестойкости для комплексов оксалата алюминия и оксалата железа на 10-14 порядков ниже, чем для оксалата кальция Таким образом, при концентрации несколько превышающей концентрацию ионов оксалата (в нашем растворе моль/л) ионы алюминия (или железа) способны полностью связать

оксалатные ионы в растворенные, слабо диссоциированные молекулы Поэтому добавление 1 103 чоль/л А1С1, к сильно пересыщенному раствору, в котором шел процесс кристаллизации, приводило к полному растворению всех расположенных на подложке кристаллов

Наблюдалось различие в эффективности действия солей Л1С1з И Л1(МОз)з Азотнокислый алюминии действует сильнее На наш взгляд, это также связано с диссоциацией комплексов в растворе Так как в исходном растворе уже в избытке находятся ионы хлора, то диссоциация подавляется, и ионов алюминия в растворе меньше, чем

при добавке А1(МО}),) такой же концентрации Для проверки этого предположения поддерживающий определенную ионную силу в растворе хлорид калия был заменен нитратом натрия Теперь должна подавляться диссоциация Действительно,

эксперименты показали, что в этом случае действует эффективнее

Оценивалась скорость растворения по изменению шероховатости (изъеденности) поверхности за определенное время

Еще разительнее действие примесей А1С1з И на скорость растворения СОМ в

водных растворах этих примесей Здесь скорость растворения увеличивается на

порядок Скорости растворения кристаллов в раз тачных водных растворах сравнивались по скорости уменьшения линейных размеров кристаллов в направлении наибольшей длины [001] и перпендикулярно ей [010] То, что эти примеси ускоряют растворение по сравнению с чистой водой, говорит не только о поддержании нулевого пересыщения за счет комплексообразования (поскольку поток воды и так уносил растворенные частицы), но и о химической (возможно топохимической) реакции ускоряющей вывод из СОМ ионов На рис 5 хорошо видно, что наличие в воде ионов значительно ускоряет растворение

Ксидифон ускоряет растворение только в 25 раза, причем это происходит при сравнительно большой концентрации Таким образом, связывание ионов

оксалата в комплексы, действительно, оказалось эффективнее, чем связывание в комплексы ионов кальция.

w- \

—.—I—■—I——.—I—■—1

О И <0 » «о

Время, мин

Рис. 5. График зависимости изменения размеров кристалла в направлении [001] от времени: • - в дистиллированной воде; ▲ -вводным растворе А1(МОз)зс концентрацией МО"5 моль/л.

В четвертой главе описаны опыты, демонстрирующие сильную зависимость скорости роста СОМ от стехиометрии раствора, несмотря на то, что пересыщение поддерживалось постоянным.

Принято считать, что при прочих равных условиях скорость роста определяется пересыщением раствора, однако одно и то же значение пересыщения можно получить при различных соотношениях молярных концентраций ионов кальция и оксалата, если их произведение [Ca] [С2О4] и коэффициент активности остаются постоянными.

Были проведены эксперименты по росту кристаллов СОМ в растворах с постоянным пересыщением, вычисленным по формуле, приведенной выше, при соотношениях ионов кальция и оксалата равных 0.05; 0.1; 0.17; 0.25; 0.5; 1; 10 И 20. График зависимости скорости ступеней от [Са]/[Сг04) на рис. 6 симметричен и наглядно демонстрирует, что скорость ступени V в направлениях [001] И [021] максимальна п [¡Cay[(j^iti^ к б к а измерений скоростей составляла 10-20%. Для грани (010) зависимости скоростей ступеней для обеих ориентаций от соотношения концентраций ионов кальция и оксалата аналогичны результатам для грани (100).

Объяснение этому явлению мы искали на основе модели, предложенной А.А. Черновым. Автор, используя развитую им ранее теорию образования полимерной цепи из различных мономеров [1], получил следующее выражение для скорости излома в который входят две частицы (катион и анион), каждая их которых характеризуется своими частотами присоединения и отрыва

у

где Ъ - расстояние между строительными единицами в ступени. Модель основа на том, что электростатическое взаимодействие требует строго определенной последовательности в присоединении новых ионов к изломам. Следовательно, кристаллизация бинарной (или многокомпонентной) системы контролируется кооперативным взаимодействием в каждом изломе (элементарной ячейке). Так как компоненты должны отбираться в изломы, обеспечивая определенную стехиометрию кристалла, то при разных концентрациях компонентов в растворе частота их присоединения должна быть различной и, следовательно, скорости роста будут зависеть от этих концентраций.

Частица К встроится в излом только в том случае, если на месте останется частица А, и наоборот. «Ожидание» частицей одного типа присоединения частицы другого типа лимитирует скорость излома.

Частоты w±„ i-AJC можно связать с химическими потенциалами частиц и выразить через концентрации С, (w< = v<exp[(^£,)/kT]C, =f,C,, где v, - частота колебаний частиц, -высота потенциального барьера; у - функция температуры, независящая от С,; в первом приближении принято /к=/а) Тогда, обозначив отношение концентраций как = СУС> а [Caj/IQOi], а их произведение как П = « [СаДОСгО«], легко получить выражение для скорости ступени при П»!^-

ni/2

где а - расстояние между рядами строительных единиц, р - плотность изломов, Для сравнения с опытом удобно записать

Const _ т ( e-i/2 у. ь ь >

cm

где const=labff^'2.

Мы построили по экспериментальным данным зависимости согласно последнему уравнению. На рис. 7 приведены полученные графики для обратной скорости ступеней в двух направлениях на грани (100) Аналогичные зависимости получены и для скорости ступеней на грани (010) Ввдно, что обратная скорость ступени в обоих направлениях в пределах ошибки измерений зависит от

параметра действительно, линейно.

Рис. 7. Зависимость величины обратной скорости ступеней в направлениях [001 ] и [021 ] на грани (100) при пересыщении 5=5 6 от суммы взаимообратных корней из соотношений компонентов.

Модель А.А. Чернова впервые описывает рост некосселевского кристалла через частоты присоединения и отрыва строительных единиц, как это обычно делалось для-кристалла Косселя. Полагаем, что как модель, так и полученное в этой работе ее экспериментальное подтверждение сыграют существенную роль в теории роста реальных кристаллов.

Недостатки модели состоят в том, что не учитывается зависимость плотности изломов р от состава раствора. Это можно допустить, если плотность изломов так высока, что сравнима с плотностью ионных положений в ступени, что следует из округлых форм ступеней при всех используемых концентрациях. Поэтому, скорее всего, плотность изломов будет вносить существенные коррективы при сильной полигонизации ступеней. Не учитывается также адсорбция частиц на ступени, диффузия которых вдоль ступени может приводить к образованию одномерных зародышей и новых изломов на их концах. То, что прямые на рис. 7 не проходят через начало координат, может быть также связано с образованием в растворе различных комплексов, уменьшающих концентрацию ионов каждого компонента. Тогда в правой части рассматриваемого выражения перед одним из слагаемых ß-"2 или появится постоянный коэффициент, который может изменить наклон прямых. Однако, по нашим оценкам, количество недиссоциированных комплексов, содержащих ионы кальция и оксалат-ионы, не сильно отличаются, поэтому величина!; заметно не изменится.

Основные результаты и выводы:

В работе методом in situ атомно-силовой микроскопии исследован механизм и кинетика роста двух граней кристаллов моногидрата оксалата кальция (СОМ).

1. Показано, что быстро растущая грань (010) растет по дислокационному механизму. В растворе с избытком кальция, что соответствует физиологическим условиям, грань (100) обычно растет за счет двумерных зародышей.

2. Оценки показывают, что свободная поверхностная энергии торцов ступеней кристаллов СОМ того же порядка, что и других кристаллов малорастворимых соединений. Кинетический коэффициент ступеней близок к кинетическому коэффициенту хорошо растворимых кристаллов.

Изучено влияние на рост и растворение кристаллов СОМ ряда известных и новых примесей:

3. Определено, что замедление роста при добавлении в пересыщенный раствор таких эффективных ингибиторов, как фитат натрия и калий-натриевая соль этидроновой кислоты, происходит по механизму Кабрера-Вермилли.

4. Найдено, что метафосфат магния с концентрацией <-0.4 ммоль/л способен полностью остановить рост кристаллов СОМ.

5. Обнаружено растворение кристаллов СОМ ионами трехвалентного железа и алюминия с концентрацией ~ 1 ммоль/л даже в пересыщенном по оксалату кальция растворе. Это связано с образованием слабо диссоциирующих оксалатных комплексов. Показано, что A1(NOj)j при концентрации 1 ммоль/л ускоряет растворение кристаллов СОМ в воде в 10 раз.

Исследовано влияния нестехиометрии раствора на скорость роста кристаллов СОМ.

6. Показано, что скорость элементарных ростовых слоев при постоянном пересыщении симметрично уменьшается при удалении состава раствора от стехиометрического. Кинетику роста кристаллов СОМ можно описать моделью некосселевского кристалла, предложенной А.А. Черновым. Таким образом, получено первое экспериментальное подтверждение новой модели роста некосселевского кристалла.

Литература:

1. Чернов А.А. Рост цепей сополимеров и смешанных кристаллов - статистика проб и ошибок. УФН 100 (1970) 277-289.

2. Chernov A.A. Crystal growth science between the centuries. J. Mat. Sci.: Materials in electronics 12 (2001) 437-449.

3. Chernov A.A. Notes on interface growth kinetics 50years after Burton, Cabrera and Frank. J.Crystal Growth 264 (2004) 499-518.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. E.V. Petrova, N.V. Gvozdev, L.N. Rashkovich. Growth and dissolution of calcium oxalate monohydrate (COM) crystals. Journal of Optoelectronics and Advanced Materials, Vol.6,2004, p. 261-268.

2. N.V. Gvozdev, E.V. Petrova, T.G. Chemevich, O.A. Shustin, L.N. Rashkovich. Atomicforce microscopy of growth and dissolution of calcium oxalate monohydrate (COM) crystals. J. Crystal Growth, Vol.261,2004, p. 539-548.

3. E.B. Петрова, Н.В. Гвоздев, Л.Н. Рашкович. Влияние примесей на рост грани (010) кристаллов моногидрата оксалата кальция. Известия ВУЗов: Материалы электронной техники, №1,2004, с. 35-38.

4. Е.В. Петрова. Кристаллы в почках. Щ Международная научная конференция "Кинетика и механизм кристаллизации" (12-14 октября 2004, Иваново, Россия). Тезисы докладов,с. 205.

5. Е.В. Петрова. Влияние примесей на кристаллизацию основного компонента почечных камней. VIII Конференция студентов и аспирантов по химии и физики полимеров и тонких органических пленок (16-17 сентября 2004, Солнечногорск). Тезисы докладов, с. 57.

6. E.V. Petrova, T.G. Chemevich, N.V. Gvozdev, O.A. Shustin, L.N. Rashkovich. Growth and dissolution of calcium oxalate monohydrate (COM) crystals: atomic force microscopy. The fourteenth International conference on crystal growth (9-13 August 2004, Grenoble, France). Abstracts, p. 345.

7. E.B. Петрова, Н.В. Гвоздев, Л.Н. Рашкович. Влияние примесей на рост и растворение кристаллов моногидрата оксалата кальция - основного компонента почечных камней. Вторая Международная конференция по физике кристаллов "Кристаллофизика 21-го века" (28-30 октября 2003, Москва). Тезисы докладов, с. 169.

8. E.V. Petrova, N.V. Gvozdev, L.N. Rashkovich. Growth and dissolution of calcium oxalate monohydrate (COM) crystals. The fourth International edition of: Romanian conference on advanced materials (15-18 September 2003, Constanta, Romania). Abstract book, p. 28.

9. E.B. Петрова. Особенности влияния ионов At на рост и растворение кристаллов моногидрата оксалата кальция. Конференция студентов и аспирантов по химии и физики полимеров и тонких органических пленок (28-30 мая 2003, Тверь). Тезисы докладов, с. 42.

10. Н.В. Гвоздев, Е.В. Петрова, Л.Н. Рашкович. Кристаллизация моногидрата оксалата кальция. Научная конференция "Ломоносовские чтения. Секция физики" (18-25 апреля 2003, Москва). Сборник расширенных тезисов докладов, с. 77.

11. Е.В. Петрова, Т.Г. Черневич, О.А. Шустин, Л.Н. Рашкович. Получение кристаллов моногидрата оксалата кальция. X Национальная конференция по росту кристаллов (24-29 ноября 2002, Москва). Тезисы докладов, с. 283.

ООП Физ.ф-та МГУ. Заказ 40-70-04

f\?lb 2

í

РНБ Русский фонд

2005-4 14471

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ

МЕТОДИКА.

1.1. Кристалл моногидрата оксалата кальция.

1.2. Получение затравочных кристаллов.

1.2а. Кристаллы, полученные из мочи.

1.26. Встречная диффузия в различных гелях.

1.2в. Получение кристаллов СОМ из растворов.

1.3. Приготовление растворов с заданным пересыщением.

1.4. Устройство АСМ и жидкостной ячейки, режимы получения изображений.

ГЛАВА 2. МЕХАНИЗМ И КИНЕТИКА РОСТА И РАСТВОРЕНИЯ

КРИСТАЛЛОВ СОМ.

2.1. Грань (010).

2.2. Грань (100).

2.3. Основные результаты главы 2.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ПРИМЕСЕЙ НА КИНЕТИКУ РОСТА И

РАСТВОРЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ СОМ.

3.1. Влияние известных примесей на рост кристаллов.

3.1а. Влияние натриевой соли фитиновой кислоты.

3.16. Калий-натриевая соль этидроновой кислоты (ксидифон).

3.2. Другие примеси.

3.2а. Метафосфат магния.

3.26. Ионы А13+ и Fe3+.

3.3. Основные результаты главы 3.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ НЕСТЕХИОМЕТРИИ РАСТВОРА НА СКОРОСТЬ

РОСТА КРИСТАЛЛОВ СОМ.

4.1. Экспериментальные данные.

4.2. Сопоставление с теорией.

4.3. Основные результаты главы 4.

Появление атомно-силового микроскопа (АСМ) открыло уникальные возможности, которые были сразу применены во многих областях науки, в том числе и в исследованиях роста кристаллов. Однако это слабо коснулось кристаллов малорастворимых соединений, что связано с экспериментальными трудностями.

Изучение этого класса кристаллов особенно важно и интересно в связи с бурным развитием в последнее время междисциплинарных областей, особенно проблем связанных с медициной, со здоровьем человека. Кристаллы, встречающиеся в организме человека, являются именно малорастворимыми соединениями. Это в первую очередь кальциевые соли [59]: карбонат кальция (твердые ткани зубов), фосфат кальция (кости и почечные камни): и оксалат кальция (почечные камни, практически неподдающиеся ультразвуковому дроблению). Успешно с помощью АСМ исследовались только кристаллы карбоната кальция; например [82, 83, 84]. Несколько вышедших в свет работ по изучению кристаллов оксалата кальция посредством АСМ [27, 34, 45, 72, 73] были, в основном, описательного характера, и их можно рассматривать скорее как предварительные, так как ни механизма, ни кинетики роста изучить не удалось.

Эта работа посвящена исследованиям методом in situ атомно-силовой микроскопии роста и растворения кристаллов моногидрата оксалата кальция (СОМ) - основного компонента почечных камней.

Моногидрат оксалата кальция содержится почти в 80% клинически исследованных почечных камней [36, 63, 100]. За последние 20 лет только в журналах химического и физического профиля появилось более 300 публикаций, посвященных кристаллизации оксалата кальция. Однако до сих пор неизвестны ни причины, ни способы предотвращения и лечения [7] этой вызывающей большие страдания болезни.

Исследуя причины кристаллизации оксалата кальция, биологи концентрировали свое внимание преимущественно на составе, структуре и морфологии эпителиальных тканей мочевыделительной системы, в то время как химики в основном интересовались такими параметрами, как состав раствора, ионная сила, коэффициент ионной активности, константа диссоциации, рН и температура. Физические работы по изучению СОМ были посвящены, в основном, структуре кристаллов. Использовались следующие методики: рентгеноструктурный анализ, клинические наблюдения, химический анализ (оценка скорости образования кристаллов в растворе), сканирующая электронная микроскопия.

Во многих работах, например [64, 65, 66], было показано торможение движения элементарных слоев роста примесью. Это дает основание полагать, что рост кристаллов СОМ также можно затормозить посредством различных примесей. Задачу осложняет тот факт, что не всякая добавка может быть безопасной для человеческого организма и не всякая добавка может пройти почечную фильтрацию.

Каждые 4-5 минут вся кровь организма проходит через почки. То есть в день почки, средний размер которых составляет всего 12x7x3 см3, прокачивают около 2 тонн крови. Скорость общего почечного тока крови 1200 мл/мин [102]. Проходя через почки, кровь освобождается от излишков воды и ненужных веществ. В день выводится 1-1.5 литров мочи.

Поверхность почки подобна губке, она покрыта множеством мельчайших канальцев — нефронов. Диаметр одного нефрона составляет 30 нм. Нефрон можно условно разбить на несколько участков [38], каждый из которых отвечает за свой физико-химический процесс. Вещества с молекулярным весом меньше 68000 г/моль выводятся из крови. Вообще, адресная доставка лекарств в организме - сложная междисциплинарная задача. Мы в выборе примесей ограничились отбором только по« молекулярному размеру и весу вещества.

Исследование кристаллизация малорастворимых веществ важно также для многих крупнотоннажных процессов массовой кристаллизации. Новые возможности эксперимента позволяют изучить эти процессы на микроскопическом уровне.

Классическая модель Косселя [44] кристалла, состоящего из кубиков, не учитывает тот факт, что множество кристаллов имеют больше, чем одну молекулу, атом или ион в неэквивалентных по симметрии позициях в ячейке решетки. Безусловно, эта модель дала мощный толчок развитию теории и практики выращивания, но необходимо делать следующие шаги к описанию кристаллизации реального кристалла.

Данная работа содержит первые экспериментальные подтверждения развивающейся теории кристаллизации некосселевского кристалла [17, 18]. Целями настоящей диссертационной работы были:

- посредством in situ атомно-силовой микроскопии исследовать механизм и кинетику роста и растворения кристаллов СОМ,

- исследовать механизм влияния применяемых примесей-ингибиторов роста,

- найти новые примеси, способные остановить рост и ускорить растворение кристаллов СОМ,

- проанализировать кинетику роста кристаллов СОМ в зависимости от соотношения в растворе его компонентов при постоянном пересыщении.

Работа состоит из четырех глав и заключения.

Первая глава посвящена получению кристаллов СОМ и методике проведения эксперимента.

Во второй главе приводятся результаты исследования механизма и кинетики роста в растворе, приближенном к физиологическим условиям.

Третья глава, имеющая наибольшее практическое значение, посвящена исследованию влияния различных примесей на рост и растворение кристаллов СОМ.

В четвертой главе описаны опыты, демонстрирующие сильную зависимость скорости роста СОМ от стехиометрии раствора, несмотря на то, что пересыщение поддерживалось постоянным.

В результате проведенных исследований стало понятным, как растут кристаллы СОМ, найдено вещество, которое быстро останавливает рост СОМ, и два вещества, способствующие растворению кристаллов СОМ даже в пересыщенном по оксалату кальция растворе. Это происходит при концентрациях примеси в растворе менее 0.001 моль/л.

4.3. Основные результаты главы 4

Подводя итог, можно сказать:

1. При постоянном пересыщении скорость роста кристалла) существенно снижается при удалении состава раствора от стехиометрического.

2. Симметричность кривых на рис. 4.2, 4.3 и линейность зависимостей на рис. 4.5, 4.6 доказывают, что предложенная А.А. Черновым модель близка к реальности, но полного совпадения с экспериментом нет. Теория требует дальнейшего развития, так как в ней не учтены возможная зависимость плотности изломов от состава раствора, отличие fA от /к и возможное появление на ступени и диффузия адсорбированных строительных единиц, приводящие к образованию одномерных зародышей и изломов на их концах.

3. Обобщая, можно сказать, что кристаллы, молекулы которых диссоциированы в растворе, являются некосселевскими. То есть даже рост кристалла NaCl, который анализировал еще Stranski [79], видимо, неверно описывать по существующей теории Косселя-Странского. И расчеты поверхностной энергии и кинетического коэффициента, выполненные, в том числе и нами в главах этой работы, возможно, потребуют пересмотра, так как они основаны на представлениях о кристаллизации кристалла Косселя.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе методом in situ атомно-силовой микроскопии исследован механизм и кинетика роста двух граней кристаллов моногидрата оксалата кальция (СОМ).

- Показано, что быстро растущая грань (010) растет по дислокационному механизму. В растворе с избытком кальция, что соответствует физиологическим условиям, грань (100) обычно растет за счет двумерных зародышей.

- Оценено, что свободная поверхностная энергии торцов ступеней кристаллов СОМ того же порядка, что и других кристаллов малорастворимых соединений. Кинетический коэффициент ступеней близок к кинетическому коэффициенту хорошо растворимых кристаллов.

Изучено влияние на рост и растворение кристаллов СОМ ряда известных и новых примесей:

- Определено, что замедление роста при добавлении в пересыщенный раствор таких эффективных ингибиторов, как фитат натрия и калий-натриевая соль этидроновой кислоты, происходит по механизму Кабрера-Вермилли.

- Найдено, что метафосфат магния с концентрацией <~4*10"4 моль/л способен полностью остановить рост кристаллов СОМ.

- Обнаружено растворение кристаллов СОМ ионами трехвалентного железа и алюминия с концентрацией 1-Ю"3 моль/л даже в пересыщенном по оксалату кальция растворе. Это связано с образованием слабо диссоциирующих оксалатных комплексов. Показано, что А1(КЮз)з при л концентрации 1-10" моль/л ускоряет растворение кристаллов СОМ в воде в 10 раз.

Исследовано влияния нестехиометрии раствора на скорость роста кристаллов СОМ.

- Показано, что скорость элементарных ростовых слоев при постоянном пересыщении уменьшается при удалении состава раствора от стехиометрического симметрично относительно соотношения концентраций ионов кальция и оксалата. Кинетику роста кристаллов СОМ можно описать моделью некосселевского кристалла, предложенной А.А. Черновым. Таким образом, получено первое экспериментальное подтверждение теории роста кристалла, состоящего из двух неэквивалентных компонентов.

Считаю приятным долгом высказать свою искреннюю признательность всем тем людям, без которых бы эта работа не состоялась.

От всей души хочу поблагодарить моего научного руководителя проф., д.т.н. Леонида Николаевича Рашковича за предоставление интересной темы, всестороннюю помощь и огромную человеческую теплоту.

Особую признательность выражаю к. ф.-м. н. О.А. Шустину и Т.Г. Черневич за неоценимую помощью в проведении и обработке экспериментов.

За плодотворное сотрудничество и полезные обсуждения интерпретации результатов экспериментов благодарна член-корреспонденту РАН А.А. Чернову. Признательна к. ф.-м н. Н.В. Гвоздеву за отзывчивость и рекомендации по проведению опытов и к.х.н. Е.П. Ефремовой за полезные советы. Благодарю д. мед. н. О.В. Константинову за консультации по формированию моногидрата оксалата кальция в почках.

За создание благоприятных условий для проведения исследований, постоянную поддержку и внимание выражаю искреннюю благодарность заведующему (академику А.Р.Хохлову) и всем сотрудникам кафедры физики полимеров и кристаллов физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

1. Antinozzi Р.А., Brown С.М., Purich D.L. Calcium oxalate monohydrate crystallization: citrate inhibition of nucleation and growth steps. J. Crystal Growth 125 (1992) 215-222.

2. Ashby R.A., Byrne J.P., Gyory A.Z. Urine is a saturated equilibrium and not a metastable supersaturated solution: evidence from crystalluria and general composition of calcium salt and uric acid calculi. Urol. Res. 27 (1999) 297-305.

3. Atanassova S., Neykov K., Gutzow I. Solubility and dissolution kinetics of calcium oxalate renal calculi in solutions, containing DL-lysine: in vitro experiments. J. Crystal Growth 212 (2000) 233-238.

4. Atmani F., Glenton P.A., Khan S.R. Identification of proteins extractedfrom calcium oxalate and calcium phosphate crystals induced in the urine of healthy and stone forming subjects. Urol. Res. 26 (1998) 201-207.

5. Atmani F., Glenton P.A., Khan S.R. Role if inter-<alpha>-inhibitor and itsrelated proteins in experimenatally induced calcium oxalate urolithiasis. Localization of proteins and expression of bikunin gene in the rat kidney. Urol. Res. 27(1999) 63-67.

6. Barros M.E., Schor N., Boim M.A. Effects of an aqueous extract from Phyllanthus niruri on calcium oxalate crystallization in vitro. Urol. Res. 30 (2003) 374-379.

7. Baumann J.M. Stone prevention: why so little progress? Urol. Res. 26 (1998)77-81.

8. Baumann J.M;, Affolter В., Carpez U., Henze U., Lauper D., Mailer F. Hydroxypatite induction and secondary aggregation of calcium oxalate, two important processes in calcium stone formation. Urol. Res. 29 (2001) 417422.

9. Bijvoet O.L.M., Blomen L.J.M.J., Will E.J., Van der Linden H. Growth kinetics of calcium oxalate monohydrate: Variation of solution composition. J. Crystal Growth 64 (1983) 316-325.

10. Bongartz D., Schneider A., Hesse A. Direct measurement of calcium oxalate nucleation with a laser probe. Urol. Res. 27 (1999) 135-140.

11. Bouropoulos K., Bouropoulos N., Melekos Mi, Koutsoukos P.G., Chitanu C., Anghelescu-Dogaru A.G., Carpov A. A. The inhibition of calcium oxalate monohydrate crystal growth by maleic acid copolymers. J. Urology 159 (1998) 1755-1761.

12. Bretherton Т., Rodgers A. Crystallization of calcium oxalate in minimally diluted urine. J. Crystal Growth 192 (1998) 448-455.

13. Budevski E., Staikov G., Bostanov V. Form and step distance ofpolygonized growth spirals. J. Crystal Growth 29 (1975) 316-320.

14. Burton W.K., Cabrera N., Frank F.C. The growth of crystals and the equilibrium structure of their surfaces. Phil. Trans. Royal Society London A243 (1951)299-358.

15. Cabrera N., Levine M.M. On the dislocation theory of evaporation of crystals. Phil. Mag. 8 Ser. 1 (1956) 450-458.

16. Chernov A.A. Crystal growth science between the centuries. J. Mat. Sci.: Materials in electronics 12 (2001) 437-449.

17. Chernov A.A. Notes on interface growth kinetics 50 years after Burton, Cabrera and Frank. J.Crystal Growth 264 (2004) 499-518.

18. Chernov A.A., Khadzhi V.E. Trapping of colloidal inclusions in the growth of quartz crystals. J.Crystal Growth 3 (1968) 640-645.

19. Chang L.-C., Lin H.-S., Chen W.-C. The reappraisal of nephrocalcin — its role in the inhibition of calcium oxalate crystal growth and interaction with divalent metal ions. Urol. Res. 29 (2001) 89-93.

20. Chow K., Dixon J., Gilpin S., Kavanagh J.P. A stone farm: development of a methodfor simultaneous production of multiple oxalate stones in vitro. Urol. Res. 32 (2004) 55-60.

21. Clark R.H., Campbell A.A., Klumb L.A., Long C.J., Stayton P.S. Protein electrostatic distribution can determine whether calcium oxalate crystal growth is promoted or inhibited. Calcif. Tissue Int. 64 (1999) 516-521.

22. Cody A.M., Cody R.D. The crystal growth of calcium oxalate in gel. J. Crystal Growth 83 (1987) 485-489.

23. Deganello S. The basic and derivative structure of calcium oxalate monohydrate. Zeit Krist. 152 (1980) 247-252.

24. Deganello S., Piro O.E. The crystal structure of calcium oxalate monohydrate (whewellite). N. Jb. Miner. Mh. 2 (1981) 81-88.

25. De Long J.D., Briedis D. A technique for the study of growth rates of single crystals of sparingly soluble salts. J. Crystal Growth 71 (1985), 689-698.

26. Dorian H.H., Rez P., Drach G.W. Evidence for aggregation in oxalate stone formation: atomic force and low voltage scanning electron microscopy. J. Urology 156 (1996) 1833-1837.

27. D'Souza S.M., Alexander C., Carr S.W., Waller A.M., Whitcombe M.J., Vulfson E.N. Direct nucleation of calcite at a crystal-imprinted polymer surface. Nature 398 (1999) 312-316.

28. Franchili-Angela M., Aquilano D. The kinetics of calcium oxalate monohydrate (COM) crystals growth. Phys. Chem. Minerals 10 (1984) 114121.

29. Garcia-Ruiz J.M., Moreno A. Growth kinetics of protein single crystals in the gel acupuncture technique. J. Crystal Growth 178 (1997) 393-401.

30. Gardner G.L. Effect of pyrophosphate and phosphonate anions on the crystal growth kinetics calcium oxalate hydrates. J. Phys. Chem. 82 (1978) 864-870.

31. Geider S.,. Dussol В., Nitsche S., Veesler S., Berthezene P., Dupuy P.,

32. Govindaraj A., Selvam R. Increased calcium oxalate crystal nucleation and aggregation by peroxidized protein of human kidney stone matrix and renal cells. Urol. Res. 29 (2001) 194-198.

33. Guo Sh., Ward M.D., Wesson J.A. Direct visualization of calcium oxalate monohydrate crystallization and dissolution with atomic force microscopy and the role of polymers additives. Langmuir 18 (2002) 4284-4291.

34. Gutsow I., Atanasova S., Budevsky G. Kristallisationsubersattigung im Urin und die relative haufigkeit von calciumoxalatlithiase. Z. Chem. 30 (1990) 299-300.

35. Herringlab, http://www.herringlab.com

36. Hofbauer J., Fang-Kircher S., Steiner G., Wiener H., Susani M., Simak R., Ghoneim M.A., Marberger M. N-Acetylneuraminic acids (nana): a potential key in renal calculogenesis. Urol. Res. 26 (1998) 49-56.

37. Hojgaard I., Fornander A.-M., Nilsson M.-A., Tiselius H.-G. The effect of pH changes on the crystallization of calcium salts in solutions with an ion composition corresponding to that in the distal tubule. Urol. Res. 27 (1999) 409-416.

38. Hojgaard I., Tiselius H.-G. Crystallization in the nephron. Urol. Res. 27 (1999) 397-403.

39. Karger S., Basel A.G. Does urinary oxalate interfere with the inhibitory role of glycosaminoglycans and semisynthetic sulfated polysaccharides in calcium oxalate crystallization? European Urology 31 (1997) 485-488.

40. Kavanagh J.P., Jones L., Rao P.N. Calcium oxalate crystallization kinetics at different concentrations of human and artificial urine, with constant calcium to oxalate. Urol. Res. 27 (1999) 231-237.

41. Khan S.R., Maslamani S.A., Atmani F., Glenton P.A., Opalko F.J., Thamilselvan S., Hammett-Stabler C. Membranes and their constitutients as promoters of calcium oxalate crystal formation in human urine. Calcif. Tissue Int. 66 (2000) 90-96.

42. Khan S.R., Atmani F., Glenton P.A., Hou Z.-C., Talham D.R., Khurshid M. Lipids and membranes in the organic matrix of urinary calcific crystals and stones. Сalcif. Tissue Int. 59 (1996) 357-365.

43. Kossel W. Die molekularen Vorgange beim kristallwachstum. Leipziger, Vortrage, (1928) 164 p.

44. Kurutz J.W., Carvalho M., Nakagawa Y. Nephrocalcin isoforms coat crystal surfaces and differentially affect calcium oxalate monohydrate crystal morphology, growth, and aggregation. J. Crystal Growth 255 (2003) 392402.

45. Laube N., Glatz S., Hesse A. The relation of urinary Tamm-Horsfall-Protein on CaOx-crystallization under the scope of the Bonn-Risk- Index. Urol. Res. 29 (2001)45-49.

46. Manne J.S., Biala N., Smith A.D., Gryte C.C. The effect of anionic polyelectrolytes on the crystallization of calcium oxalate hydrates. J. Crystal Growth 100 (1990) 627-634.

47. Medetognon-Benissan J., Tardivel S., Hennequin C., Daudon M., Drieke Т., Lacour D. Inhibitory effect ofbikunin on calcium oxalate crystallization in vitro and urinary bikunin decrease in renal stone formers. Urol. Res. 27 (1999) 69-75.

48. Mellor J.W. A comprehensive treatise on inorganic and theoretical chemistry (1946), London, Longmas, Green, vol. 4, 390-392.

49. Millan A. Crystal morphology and texture in calcium oxalate monohydrate renal calculi. }. Mat. Sci.: Materials in Medicine 8 (1997) 247-250.

50. Millan A. Crystal growth shape of whewellite polymorphs: influence of structure distortions on crystal shape. Crystal Growth & Design 1 (2001) 245-254.

51. Millan A., Pavelkova M., Sohnel O., Grases F. Inhibition of calcium oxalate monohydrate crystal growth in high and low ionic strength solutions. Cryst. Res. Technol. 33 (1998) 777-786.

52. Millan A., Sohnel O., Grases F. The influence of crystal morphology on the kinetics of growth of calcium oxalate monohydrate. J. Crystal Growth 179 (1997) 231-239.

53. Moreno A., Rondon D., Garcia-Ruiz J.M. Growth of shaped single crystals of proteins. J. Crystal Growth (1996) 919-924.

54. Nakatani Т., Ishii Y., Kamikawa S., Kanazawa Т., Sugimoto Т., Ozwald H. The preventive effect of sodium pentosan poly sulfate against renal stone formation in hyperoxaluric rats. Urol. Res. 30 (2002) 329-335.

55. Nancollas G.H., Gardner G.L. Kinetics of crystal growth of calcium oxalate monohydrate. J. Crystal Growth 21 (1974) 267-276.

56. Nancollas G.H., Wu W. Biomineralization mechanisms: a kinetics and interfacial energy approach. J. Crystal Growth 211 (2000) 137-142.

57. Nanoscopy, http://www.nanoscopy.org

58. Nenow D., Vitkov L. Effect of the opposite directions on the crystal face upon the growth kinetics of weddellite. J. Crystal Growth 182 (1997) 461464.

59. Ogawa Y., Miyazato Т., Hatano T. Oxalate and urinary stones. World J. Surg. 24 (2000) 1154-1159.

60. Prein E. The riddle of Randall's plagues. J. Urology 114 (1975) 504-507.

61. Rashkovich L.N. KDP family Single Crystals. Adam Hilger, Bristol, Phaiadelphia, N.Y. (1991), 212 p.

62. Rashkovich L.N., Kronsky N.V. Influence of Fe3+ and Al3+ ions on the kinetics of steps on the {100} faces of KDP. J. Crystal Growth 182 (1997) 434-441.

63. Rashkovich L.N., Shustin O.A., Chernevich T.G. Atomic force microscopic of KH2PO4 crystallization in moist media. J. Crystal Growth 206 (1999) 252-254.

64. Renzo F.D., Dumont N., Trens P., Gabelica Z. Growth kinetics and H-shaped crystals ofSAPO-40. J. Crystal Growth 259 (2003) 160-164.

65. Rizkalla E.M., Moawad M.M. Kinetics of the crystallization calcium oxalate monohydrate. J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1. 80 (1984) 1617-1629.

66. Ryall R.L. Glycosaminoglycans, proteins, and ston formation: adult themes and child's play. Pediatr. Nephrol. 10(1996) 656-666.

67. Sheng X., Ward M.D., Wesson J.A. Adhesion between molecules and calcium oxalate crystals: critical interactions in kidney stone formation. J. A. Chem. Soc. 125 (2003), 2854-2855.

68. Shirane Y., Kurokawa Y., Miyashita S., Komatsu H., Kagawa S. Study of inhibition mechanism of glycosaminoglycans on calcium oxalate monohydrate crystals by atomic force microscopy. Urol. Res. 27 (1999) 426431.

69. Singh R.P., Gaur S.S., Sheehan M.E., Nancollas G.H. Crystal growth of calcium oxalate monohydrate. J. Crystal Growth 87 (1988) 318-324.1. V

70. Skrtic D., Filipovic-Vincekovic N. Inhibition of calcium oxalate monohydrate crystallization by sodium dodecyl sulphate. J. Crystal Growth 88(1988)313-320.1. V

71. Skrtic D., Filipovic-Vincekovic N., Babic-Ivancic V., Tusek-Bozic Lj. Influence of sodium chelate on the crystallization of calcium oxalate. J. Crystal Growth 133 (1993) 189-195.

72. Skrtic D., Filipovic-Vincekovic N., Furedi-Milhofer H. Crystallization of calcium oxalate in the presence of dodecylammonium chloride. J. Crystal Growth 114(1991) 118-126.

73. Sohnel O. Electrolyte crystal — aqueous solution interfacial tensions from crystallization data. J. Crystal Growth 57 (1982) 101-108.

74. Stranski I.N. Zur theorie des kristallwachstums. Z. Phys. Chem 136 (1928) 259-278.

75. Tazzoli V., Domeneghetti C. Crystallization of whewellite. Amer. Mineral. 65 (1980)327-334.

76. Teng H.H., Dove P.M., Orme C.A., De Yoreo J.J. Thermodynamics of calcite growth: baseline for understanding biomineral formation. Science 282(1998)724-727.

77. Teng H.H., Dove P.M., De Yoreo J.J. Reversed calcite morphologies induced by microscopic growth kinetics: insight into biomineralization. Geochim. et Cosmochim. Acta, 63 (1999) 2507-2512.

78. Teng H.H., Dove P.M., De Yoreo J.J. Kinetics of calcite growth: surface processes and relationships to macroscopic rate laws. Geochim. et Cosmochim. Acta 64 (2000) 2255-2266.

79. Tomazic В., Nancollas G.H. Crystal growth of calcium oxalate hydrates: a comparative kinetics study. J. Colloid and Interface Science 75 (1980) 149160.

80. Tourian L.A., Clark R.H., Gurney R.W., Stayton P.S., Kahn В., Vogel V. Incorporation of fluorescent molecules and proteins into calcium oxalate monohydrate single crystals. J. Crystal Growth 233 (2001) 380-388.

81. Tunik L., Addadi L., Garti N., Furedi-Milhofer H. Morphological and phase changes in calcium oxalate crystals grown in the presence of sodium diisooctyl sulfosuccinate. J. Crystal Growth 167 (1996) 748-755.

82. Umekawa Т., Iguchi M., Konya E., Yamate Т., Amasaki N., Kurita T. Localization and inhibitory activity of <alpha>2HS-glycoprotein in the kidney. Urol. Res. 27 (1999) 315-318.

83. Umekawa Т., Iguchi M., Kurita T. The effect of osteopotin immobilized collagen granules in the seed crystal method. Urol. Res. 29 (2001) 282-286.

84. Walton A.G. The Formation and Properties of Precipitates (1961) New York, Interscience, p. 132.

85. Worcester E.M., Blumenthal S.S., Beshensky A.M., Lewand D.L. The calcium oxalate crystal growth inhibitor protein produced by mouse kidney cortical cells in culture is osteopotin. J. Bone Miner. Res. 7 (1992) 10291036.

86. Yasui Т., Sato M., Fujita K., Tozawa K., Nomura S., Kohri K. Effects of citrate on renal stone formation and osteopotin expression in a raturolithiasis model. Urol. Res. 29 (2001) 50-56.

87. Yuzawa M., Tozuka К., Tokue A. Effect of citrate and pyrophosphate on the stability of calcium oxalate dihydrate. Urol. Res. 26 (1998) 83-88.

88. Zaitseva N., Carman L. Rapid growth of KDP-type crystals. Progress in crystal growth and characterization of materials 44 (2001) 1-118.

89. Zauner R., Jones A.G. Determination of nucleation, growth, aggregation and disruption kinetics form experimental precipitation data: the calcium oxalate system. Chemical Engineering Science 55 (2000) 4219-42321

90. Zhang J., Nancollas G.H. Kink densities along a crystal surface step at low temperatures and under nonequilibrium conditions. J. Crystal Growth 106 (1992) 181-190.

91. Аванесян Г.Т. О кинетике роста эллиптического вицинального холмика. Кристаллография 33 (1988) 1492-1494.

92. Аляев Ю.Г., Белоусов С.Р., Букин В;И., Ефимова Ю.А., Кузьмичева Г.М., Рапопорт JI.M., Руденко В.И., Чабан Н.Г. Комплексное изучение мочевых камней. Журнал неорган, химии 47 (2002) 456-464.

93. Воронков В.В. Движение элементарной ступени посредством образования одномерных зародышей. Кристаллография 15 (1970) 13-19.

94. Ермоленко В.М. В: Нефрология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2-е изд., (2000), с. 62-75.

95. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксидифон (Xydiphonum). Регистрационный номер 001642/01-2002.

96. Ракин В.И. Процессы кристаллобразования в гелях. (1997). Сыктывкар, с.58-63.

97. Филонов А.С., Яминский И.В. Программа обработки и построений для зондовой микроскопии. М.: Центр перспективных технологий, (1999), 42 с.

98. Чернов А.А. В: Современная кристаллография. М.: Наука, том 3, (1980), с.5-246.

99. Чернов А.А. Рост цепей сополимеров и смешанных кристаллов — статистика проб и ошибок. УФН 100 (1970) 277-289.

100. Яминский И.В. Сканирующая зондовая микроскопия биополимеров. М.: Научный мир. (1997), 88 с.

101. Яцимирский К.Б., Васильев В.П. Константы нестойкости комплексных соединений. М.: Изд. Академии наук СССР. (1959), 203 с.т

102. РАБОТЫ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

103. Petrova E.V., Gvozdev N.V., Rashkovich L.N. Growth and dissolution of calcium oxalate monohydrate (COM) crystals. Journal of Optoelectronics and Advanced Materials, 6 (2004) 261-268.

104. Gvozdev N.V., Petrova E.V., Chernevich T.G., Shustin O.A., Rashkovich L.N. Atomic force microscopy of growth and dissolution of calcium oxalate monohydrate (COM) crystals. Journal of Crystal Growth, 261 (2004) 539548.

105. Петрова E.B., Гвоздев H.B., Рашкович JI.H. Влияние примесей на рост грани (010) кристаллов моногидрата оксалата кальция. Известия ВУЗов. Материалы электронной техники, №1 (2004) 35-38.

106. Рашкович JI.H., Петрова Е.В. Рост и растворение кристаллов моногидрата оксалата кальция (ОК). Соросовский образовательный журнал, в печати.

107. Petrova Е., Shustin О., Chernevich Т., Rashkovich L. Experiments on nucleation, growth and dissolution of calcium oxalate monohydrate crystals applying atomic force microscopy. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, submitted to print.m