Селективные методы пероксидирования β-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

На правах рукописи

_

А..........—...Л_

^...............

.....

Борисов Дмитрий Александрович

Селективные методы иероксидирования Р-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2011

1 4 АПР 2011

4843695

Работа выполнена в Лаборатории №13 «Исследования гемолитических реакций» Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН).

Научный руководитель: Терентьев Александр Олегович

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник

Официальные оппоненты: Дорохов Владимир Алексеевич

доктор химических наук, профессор, ИОХ РАН

Разумовский Станислав Дмитриевич

доктор химических наук, профессор, ИБХФ РАН

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН

Защита состоится « 12 » апреля 2011 г. в 11.30 на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан « 12 » марта 2011 г. Ученый секретарь Диссертационного совета

Д 002.222.01, доктор химических наук

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Диссертационная работа посвящена поиску селективных методов синтеза органических псроксидов на основе р-дикарбонильных соединений и их гстсроаналогов. Карбонильные соединения являются базовыми реагентами для получения органических псроксидов. В настоящее время существует широкий ряд методов синтеза псроксидов различных структурных типов, как циклических, так и ациклических, на основе монокарбонильных соединений; данная тематика хорошо освещена в литературе и насчитывает сотни публикаций. В то же время, пероксидирование (5-дикарбонильных соединений изучено значительно хуже, фактически отсутствуют селективные методы синтеза пероксидов на их основе. Вследствие наличия нескольких реакционных центров в молекуле Р-дпкарбоннлыюго соединения, в реакциях с гидропсроксидами, как правило, образуются многокомпонентные смеси псроксидов, что значительно усложняет или делает практически невозможным их разделение и установление строения.

В представленной диссертационной работе предложены два принципиально различающихся подхода к пероксидированию Р-дикарбонильных соединений и их гстсроаналогов: кислотно-катализированная реакция псроксида водорода с участием карбонильных групп и пероксидирование и-положения с использованием системы третг-бугилгидропсроксид / переходный металл.

В настоящее время интенсивное развитие химии органических псроксидов в значительной степени связано с поиском соединений с высокой биологической активностью. Основным направлением является поиск веществ, обладающих активностью по отношению к возбудителям малярии и гельминтозов (главным образом трематодозоа). Следует отметить, что по классификации ВОЗ, малярия является одним из наиболее проблемных социально значимых заболеваний; в настоящее время количество больных оценивается примерно в 300-500 млн. человек, из которых 2 млн. ежегодно умирают. Учитывая увеличивающуюся резистентность малярии по отношению к таким традиционным препаратам как: хинин, хлорохин и мефлохин, препараты на основе природного псроксида артемизинииа и его полусинтетических аналогов -артеметра, артесунага и дигидроартемизинина, являются на данный момент наиболее эффективными средствами для лечения малярии. В процессе поиска синтетически доступных и недорогих, в сравнении с природными и полуспнтетическими структурами, псроксидов было показано, что - 1,2-диоксоланы, 1,2,4-гриокеоланы, 1,2-диоксаны, 1,2,4-гриоксаны и 1,2,4,5-тстраоксаны обладают выраженной активностью, в некоторых случаях превосходящей артсмизишш.

Новым направлением псроксидной химии является поиск веществ с противоопухолевой активностью. Ряд природных пероксидов, оказывающих токсическое действие на раковые клетки, насчитывает почти 300 соединений. Другой перспективной областью применения органических пероксидов является их использование для лечения гельминтных заболеваний,

вызываемых трематодами, например, шистосомами (Schistosoma), фасциолами (Fasciola) и эхиностомами (Echinostoma). Шистосомоз является одним из наиболее распространённых гсльминтных заболеваний; в областях высокого риска поражения шистосомозом проживает почти 800 млн. человек.

В промышленности органические псроксиды широко используются как инициаторы радикальных процессов (со)полимсризации стирола, бутадиена, хлорвинила, акрилатоа, этилена, тетрафторэтилена, а также для сшивки силиконовых каучуков, акрилонитрил-бутадисновых каучуков, полиэтилена, сополимера этилена с пропиленом, фторкаучуков и т.д. Наиболее крупными производителями органических пероксидов являются компании Evonic, Akzo Nobel Polymer Chemicals, PERGAN, GEO Speciality Chemicals, Arkema, Syrgis Performance Initiators, Crompton Corporation и Chcmtura Corporation.

Цели работы. Решение проблемы селективного пероксидирования р-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов; получение ранее недоступных структурных типов органических пероксидов. Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраокеанов кислотно-катализированной реакцией р-дикетонов с пероксидом водорода. Исследование окислительного превращения алкил- и бензилзамещенных Р-дикетонов в сложные эфиры. Пероксидированис р-дикарбоиильных соединений и их гетероаналогов с использованием системы переходный металл / гидропсроксид. Получение веществ с высокой антипаразитарной активностью.

Научная новизна и практическая ценность работы. На основе кислогно-катализированной реакции Р-дикстонов с пероксидом водорода разработан эффективный метод синтеза практически неизвестного класса соединений - мостиковых 1,2,4,5-тетраокеанов, который позволяет получать их в граммовых количествах с выходом 44-79%. Ключевым фактором, определяющим выход и селективность образования 1,2,4,5-тстраоксанов является высокая концентрация сильной кислоты: HjSO.i, HBF4 и НСЮ.». Такой результат является необычным, поскольку, как правило, пероксиды под действием сильных кислот распадаются. Обнаружено, что мостиковые 1,2,4,5-тетраоксаиы достаточно устойчивы к действию таких реагентов органического синтеза как Вг2, л/йка-хлорпербензойиая кислота, амины и КОН, что позволило осуществить ряд структурных модификаций функциональных групп тетраоксанов с сохранением пероксидного цикла.

Обнаружено, что мостиковые 1,2,4,5-тетраоксаиы под действием пероксида водорода при нагревании в присутствии сильных кислот претерпевают ранее неизвестное окислительное превращение с образованием сложных эфиров. Показано, что синтез 1,2,4,5-тетраокеанов и их последующее окисление до сложных эфиров можно осуществлять one-pot, используя в качестве стартовых реагентов алкил- и бензилзамещенные Р-дикетоны.

Предложен метод селективного пероксидирования а-замещеных р-дикетонов, кетоэфиров, диэфиров, динитрилов и цианэфиров в а-положение с использованием системы соль переходного металла (Си, Fe, Мп, Со) /' ст/«>т-бутилгидропероксид. Обнаружено, что

эффективным катализатором данного процесса является Cu(C104)j, аналогичную активность проявляет Cu(BF4)2. Метод позволяет осуществлять пероксидирование различных по структуре а-замещенных р-дикарбоннльиых соединений и их гстсроапалогов, продуктами реакции являются пероксиды ранее недоступных структурных типов. Синтезы легко масштабируются без снижения выхода целевых пероксидов, которые Moiyr быть получены в граммовых количествах. Нестандартность разработанного подхода к синтезу пероксидов заключается в использовании солей переходных металлов, которые, в особенности соли железа и меди, как правило, применяют для разложения пероксидов.

Совместно со Швейцарским институтом тропиков и общественного здоровья (Swiss Tropical and Public Health Institute, г. Базель, Швейцария) в рамках программы Российско-Швсйцарского научио-тсхничсского сотрудничества проводится исследование активности полученных пероксидов по отношению к возбудителям малярии, шистосомоза и других паразитарных заболеваний. Часть работы выполнена в рамках государственного контракта Л» 02.740.) 1.5174 по теме: «Разработка методов синтеза органических пероксидов и получение на их основе соединений с целью создания противоопухолевых и антипаразитарных препаратов нового класса».

Исследования также проводились в рамках работы Ведущей научной школы №4945.2010.3 и Программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» по направлению "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами".

Апробаиия работы. Отдельные материалы диссертации представлены па III Молодёжной конференции ПОХ РАН (Москва, 2009 г.), XII Всероссийской научной конференции по химии органических и элсмснтоорганичсскнх пероксидов «Псроксиды-2009» (Уфа, 2009 г.), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ РАН (Москва, 2009 г.), VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, Орхимед-2009» (Уфа, 2009 г.), V Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии МКХТ-2009 (Москва, 2009 г.), VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), IV Молодежной конференция ИОХ РАН (Москва, 2010), International Symposium «Advanced Science in Organic Chemistry» (Украина, Мисхор, 2010).

Публикации. Основное содержание работы отражено в 3 научных статьях и 11 тезисах докладов на научных конференциях.

Обьем и структура работы. Диссертация изложена на 203 страницах, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 375 литературных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

РАЗДЕЛ I. Селективный метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраокеанов. Сильные кислоты как сорастворители и катализаторы присоединения нероксида водорода к ß-дикетонам.

Разработан удобный и селективный метод получения мостиковых 1,2,4,5-тетраокеанов 2а-1 из ß-дикетонов 1а-1 с выходом от удовлетворительного до хорошего, 44-77% в одну стадию (схема 1.1).

Схема 1.1 Синтез 1,2,4,5-тетраокеанов 2 из ß-дикетонов 1 и нероксида водорода.

R \=0 Растворитель 1а-1

a: R = Bu, R' = Н, R" = Me; h: R = Bu, R' = Me, R" = Me; с: R = CH2-CH=CH2, R' = H; R" = Me;

d: R = CH2CH2CN, R' = H; R" = Me; e: R = CH2CH2COOEt, R' = H, R" = Me;

f: R = 1-адамантил, R' = H, R" = Me; g: R = CH2Ph, R' = H, R" = Me; h: R = m-MePhCH2, R' = H, R" = Me;

i: R = p-MePhCH2, R' = H, R" = Me; j: R = o-MeOPhCH2i R' = H, R" = Me;

k: R = p-N02PhCH2 R' = H, R" = Me; I: R = R" = -(CH2)4-, R' = H.

Процесс протекает селективно только при высокой концентрации сильной кислоты (H2SO4, НСЮ4, HBF,], BF3) в реакционной среде. В данном процессе кислота выступает в роли катализатора и одновременно является сорастворителсм. Эффект влияния количества кислоты на процесс образования тетраоксанов 2 и стабильность этих пероксидов в ходе эксперимента оказались неожиданными. Известно, что в кислой среде перокеиды могут участвовать в реакциях Байера-Виллигера (Baeyer-ViÜiger), Криге (Criegee) и Хока (Hock), которые протекают с расщеплением 0-0 связи. В предложенных условиях эти реакции не происходили.

Оптимизацию условий синтеза тетраоксанов проводили на примере синтеза 7-бугил-1,4-диметил-2,3,5,6-тстраоксабицикло[2.2.1]гептана 2а из 3-бутил-2,4-пснтаидиона 1а. Определяли влияние концентрации и типа кислоты, количества псроксида водорода на выход тетраоксана 2а (таблицы 1.1 и 1.2).

Таблица 1.1. Синтез 7-бутнл-1,4-диметнл-2,3,5,6-тетраоксабнщ1Кло|2.2.1|гсптана 2а из 3-бутил-2,4-пентанднона."

/Х/Х/^0

Н202, н*

/=0 Растворитель 1а

2а

Моль Н202 / моль 1а Н2804 (Г) / 5 мл растворителя Выход 2а, % ь

1 1 27

2 1 49

3 1 61

5 1 61

7 1 62

3 0.1 5

3 0.1 49'

3 0.5 23

3 2 77

3 3 45

3 2 73й

3 2 48 е

3 2 Следы'

* Общая методика синтеза: к смеси 1а (1.6 ммоль, 0.3 г), 37% Н202 ( 1 - 7 мать/моль 1а) в 3 мл ЕЮН (Рг'ОП, ТГФ, СНзС!*)) при охлаждении (10-15 СС) и перемешивании прибавляли раствор Н2504 (1-40 ммоль, 0.1 - 4 г) в 2 мл ЕЮН (РгШ, ТГФ, СН3СЫ). Реакционную массу перемешивали 1 ч при 20-25 "С. ь В расчете на выделенный продукт. с Время реакции 20ч. 11 Растворитель Рг'ОП. с Растворитель ТГФ. 1 Растворитель СН3СМ.

Максимальный выход 2а, равный 77%, был достигнут с использованием 2 г серной кислоты в этаноле (5мл) и почти такой же в изоиронанолс (время реакции 1 час). В ТГФ выход псроксида 2а ниже, чем в спиртах, в СНзСЖ 2а образуется в следовых количествах. Важно отметить, что даже при соотношении 7 моль Н2О2 / 1 моль 1а, получается только тстраоксан - продукт присоединения двух молекул пероксида водорода к дикетону 1а, а не четырех, что нельзя было исключить, исходя из возможности образования 1,3-ди(гем-бисгидропсроксида) ВиСН[СМс(ООН)2]2.

Увеличение времени реакции до 20 часов позволяет, несмотря на небольшое количество использованной серной кислоты, получить пероксид 2а с умеренным выходом 49%, но селективность синтеза при этом низкая - образуется ряд трудно идентифицируемых продуктов.

Не только серная кислота, но и другие сильные кислоты: НВр4, НСЮ4, ВРз'Е^О являются эффективными катализаторами синтеза тстраоксанов (таблица 1.2)..

Таблица 1.2. Влияние природы катализатора на выход 7-бутил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана 2а."

Кислота Кислота (г) / 5 мл растворителя Выход 2а, %ь

Н3РО4 1.3 Следы

НВР4, 50% води, р-р 1" 72

ЮТ4, 50% вода, р-р 2*1 77

НВР4, 50% водн. р-р 3.5" 77

НВР4, 50% водн. р-р 5* 71

НСЮ4, 60% водн. р-р 3.3 69

ВРЗ'Е120 с 0.5 43

ВРз^О с 1 50

ВРз-Е120 с 4.0 64

* Общая методика синтеза: к смеси 1а (1.6 ммоль, 0.3 г), 37% Н2Ог (3 моль / моль 1а) в 3 мл ЕЮН при охлаждении (10-15 °С) и перемешивании прибавляли раствор кислоты Н3Р04, ВРз'РЛгО, НВр4, НСЮ4 (1 -10 г) в 2 мл ЕЮН. Реакционную массу перемешивали 1ч при 20-25 °С. ь Выход в расчете иа выделенный продукт.

с Использовали диэглловый эфир как растворитель и эфирный раствор И202 (С = 2.52 моль / л). а В пересчете на кислоту 100% концентрации.

При использовании фосфорной кислоты тстраоксан 2а был выделен лишь в следовых количествах. Тетрафторборная кислота, 50-ый% водный раствор, по эффективности не уступает серной кислоте при расходе от 1 до 5 г / 0.3 г 1а выход тетраоксана 71-77%. Хорошим катализатором также является хлорная кислота. С несколько меньшим выходом, 43-64%, тетраоксан 2а был получен в безводной среде с использованием Е(гО как растворителя и ВРз как катализатора.

С учетом оптимальных реакционных условий, которые были разработаны применительно к тетраоксану 2а, был осуществлен синтез ряда тстраоксанов 2Ь-1, содержащих в составе молекулы алкеновый фрагмент 2с, нитрильную 2(1, сложноэфирную 2е группы, адамантановый фрагмент 2Г и ароматическое ядро 2^-к (таблица 1.3).

Таблица 1.3. Структуры и выходы (%) 1,2,4,5-тетраоксанов 2а-1. ^ ь

О «. o4 o

2а, 77 гь, 73 2c, 62

ъ ЕЮ 0—0 £

2d, 47 2е, 55 2f, 67

V°b

От

2g,69 2h, 75 2i. 77

^Т>Ме "О O—0

2j, 54 2k, 58 21,48

' Общая методика синтеза: к раствору 0.3 г р-дикетона 1а-1 в 3 мл ЕЮН прибавляли 37% водный раствор Н2О2 (3 моль Н2О2/ 1 моль р-дикетона 1а-1), охлаждали смесь до 10 °С и при перемешивании добавляли раствор 2 г H2SO4 в 2 мл ЕЮН. Смесь выдержигаля при температуре 20-25 °С в течение 1 ч. ь Выход на выделенный продукт.

В отличие от нециклических дикстонов 2а-1, циклический Р-дикетон 1,3-циклогсксандион 3 иод действием пероксида водорода окислился с расщеплением С-С сзязи, с образованием эфира глутаровой кислоты 4 (схема 1.2).

Схема 1.2. Окисление 1,3-циклогександиона 3.

H202i ЕЮН О H2S04

о о

4, 82%

Предположение о роли кислоты в синтезе тетраоксаиов.

В реакции псроксидирования интересным представляется тот факт, что большое количество кислоты способствует увеличению выхода и селективности реакции. На основании селективного синтеза тстраоксана 2Ь из дизамещенного кстона 1Ь, не способного к образованию сопряженной с карбонильной группой двойной связи енолъной формы, можно сделать вывод, что основная роль кислоты при пероксидировании не обусловлена образованием высоко рсакционноспособных снолов. Высокий выход тетраоксаиов - продуктов присоединения двух молекул псроксида водорода, а не синтез три- и тстрапероксидных структур в опытах 4 и 5 (таблица 1.1) даже в присутствии значительного избытка псроксида водорода, свидетельствует об активации процессов внугримояекуляной циклизации промежуточных гидропсроксидных продуктов и о снижении реакционной способности псроксида водорода, вероятно, за счет его протонирования избытком кислоты.

Реакции мостиковых тетраоксаиов с сохранением пероксидного цикла.

С целью определения устойчивости пероксидных связей в тетраоксанах к действию реагентов, широко применяемых в органическом синтезе, а также для получения структур, представляющих интерес для испытаний на биологическую активность, на следующем этапе работы были проведены реакции с участием функциональных групп находящихся в мостиковом фрагменте тетраоксаиов 2с и 2е - галогенирование, окисление, алкоксимеркурирование, гидролиз и амидирование (схемы 1.3 и 1.4).

Схема 1.3. Реакции с сохранением тстраоксанового цикла.

5, 81%

О

МСРВА

СН2О2

6,68% 0

2с

ОМе

7,92%

Схема 1.4. Реакции с сохранением тетраоксанового цикла

1. СЮ(0)С®, Е(3Ы

О

1.ЕЮН.КОН п

2. Н2Б04

-- НО

* О о

ЕЮ'

Н

о'

8,68% О

9,85% °чо

В этих реакциях теграоксановый цикл устойчив, что позволяет легко модифицировать исходные структуры с сохранением псроксидпого фрагмента. Тетраоксаны не разрушаются под действием брома, .«стю-хлорпербензойпой кислоты (МСРВА), Hg(OAc):, аминов п КОН.

Исследования, проведенные в Швейцарском институте тропиков и общественного здоровья, показали, что соединения 2а-1, 5-9 активны по отношению к трематодам - шнстосомам (Schistosoma mansoni), фасциолам (Fasciola hepatica) 11 эхиностомам (Echinosioma caprotri).

Строение полученных мостиковых 1,2,4,5-тетраоксапов доказано 'Н, ''С ЯМР спектрами, данными элементного анализа, а для иероксидов 2d и 2h подтверждено данными рснтгснослруктурного анализа (рисунки 1.1 и 1.2).

Рисунок 1.1. Молекулярная структура 2d | Рисунок 1.2. Молекулярная структура 2h

РАЗДЕЛ II. Окисление замещенных р-днкетонов нерокендом водорода.

Синтез сложных эфиров через образование мостиковых 1,2,4,5-тетраоксапов.

Обнаружено, что мостиковыс 1,2,4,5-тетраоксаны 2 при нагревании в кислой срсде под действием пероксида водорода селективно превращаются в сложные эфиры 10. Разработанный .метод позволяет осуществлять синтез эфиров 10 непосредственно из (5-дикстонов 1, без выделения промежуточно образующихся 1,2,4,5-тстраоксанов 2 (схема 11.1).

-О

Схема 11.1. Синтез сложных эфиров 10 из Р-дикстонов 1 с промежуточным образованием мостиковых 1,2,4,5-тераоксанов 2.

'О Н2°2 R

H2SO„ R'OH

2a,e,f,9-k

Н202 R^O H2S04. R'OH OR'

10a,e,f,g-k

1a,e,f,g-k

a: R = Bu; e: R = EtOOCCH2CH2; f: R = 1-адамантил; g: R = PhCH2; h: R = (3-Me)PhCH2; i: R = (4-Me)PhCH2; j: R = (2-OMe)PhCH2; k: R = (4-N02)PhCH2; R'OH = Et, Pr", Bun

Эфиры 10g, j, к были получены е выходом 83, 72 и 63% соответственно при кипячении тетраоксанов 2 g, j, к в течение часа в смеси Bu"0H-H2S04 с использованием соотношения 3 моль Н2Ог /1 моль 2 g, j, k.

Реакция необычна тем, что в результате окисления происходит потеря двух CHjCO фрагментов и одного атома водорода; СН фрагмент тетраоксана превращается в сложноэфирную группу.

На примере окисления дикетона lg было показано, что синтез эфира 10g можно проводить one-pot без выделения промежуточно образующегося 1,2,4,5-тстраоксана 2g. Окислительное превращение проводили в спиртах гомологах - этаноле, пропаноле и буганоле при температурах от 79 до 120 °С (ЕЮН: 79-81 °С, Рг"ОН: 98-100 °С, BunOH: 118-120°С) с использованием пероксида водорода в количестве от 3 до 7 моль / моль дикетона и серной кислоты от 0.9 до 7.2 моль / 1 моль дикетона - катализатора ¡1 сораетворителя в реакции. По результатам окисления дикетона lg можно сделать вывод, что с наибольшим выходом эфир 10g получается в н-бутаноле, что, вероятно, обусловлено более высокой температурой проведения реакции. Соотношение 5-7 моль Н;02/ 1 моль lg и количество серной кислоты 0.5-1 г (1.8-3.6 моль / 1 моль lg) являются оптимальными для получения эфира 10g с наибольшим выходом во всех использованных спиртах. При использовании водных растворов HBF4 и НСЮ4 в тех же количествах, что и с H2SO4 эфир 10g образуется приблизительно с таким же выходом, что и в синтезах с H2SO4.

Оптимизированные условия превращения lg в 10g с участием ibSOj и соотношением 5 моль Н2О2/ 1 моль дикетона 1, были использованы для окисления ряда р-дикетонов la,e,f,g-k с получением эфиров алкановых 10a,e,f и арилуксусных 10g-k кислот (таблица II.1).

Таблица ПЛ. Строение и выход (%) эфиров 10а-к.

0 10а, 75 О О 10е, 71 О^ОВи" ь 10f, 88 ОВи" 10g. 86

ОМе

YYr0 J^Ji ОВи11 А^о 1J ОВи" 02N ^^

ОВи" i^) ОВи"

I0h, 81 10i, 83 10j, 73 10k, 67

При окислении различных дикетонов выход целевых эфиров находится в достаточно узких пределах (67-88%), что позволяет прогнозировать аналогичный результат и для других сходных по структуре дикарбонильных соединений.

. Предполагаемая схема превращения теграоксанов 2 включает ряд кислотно-катализированных перегруппировок (родственных процессам Байсра-Виллигсра и Хока) с образованием ннтермедиатов типа А (дпацетокси-производпыс), которые после окисления СН-содержащсго фрагмента и этерпфикации превращаются в эфиры 10 (схема 11.2).

Схема 11.2. Предполагаемая схема окисления мостиковых 1,2,4,5-тераоксанов.

РАЗДЕЛ III. Катализированное переходными металлами (Си, Fe, Мп, Со) пероксидированне ß-дикарбонилышх соединении /ире/н-бутилгидропероксидом.

Обнаружено, что система переходный металл (Си, Со, Мп, Ре) / /ирети-бутилгидропероксид может быть использована для пероксидировання Р-дикарбонильных соединений в а-положсннс. Псроксидированис р-дикарбонильных соединений проходит с высокой сслсктивиостыо и легко масштабируется. В качестве стартовых реагентов для получения целевых пероксидов 13а-Г, 14с,е,§,к,1,т, 15а-(1 были использованы замещенные в а-положение р-кетоэфиры Па-Г, р-дикстоны 1е,е,й,к,1,ш и Р-диэфнры 12а-(1 (схема 111.1).

Схема 111.1. Синтез а-/н/>«и-б>тшшерокси-р-дикарбонильных соединений 13-15.

О О

ВиЧЭОН, Мп* Л О

-► я-ЛАг

Растворитель ООВи'

13,14,15

1с, 14с: № = Я" = Ме, К' = СН2СН=СН2; 1е, 14е: № = Я'" = Ме, К' = (СН2)2СООЕ1; 1д, 14д: № = Н'" = Ме, И" = СН2РЬ; 1к, 14к: Я' = Я'" = Ме, И" = СН2(4-М02РЬ); 11,141: К, ГС' = (СН2)4, К'" = Ме; 1т, 14т: И' = Я'" = Ме, И" = (СН2)2СОСН3;

12а, 15а: И' = В'" = С®, Я" = СН2Р11; 12Ь, '5Ь: Я' = К"' = ОЕ1, Я" = (СНг)2СОСН3; 12с, 15с: Я' = Я" = ОЕ1, Я'1 = (СН2)2СМ; 12Й, 15:!: Я' = К'" = ОЕ1, В" = СН2СН=СН2;

О О

АД.

R" 11,1,12

11а, 13а: R' = Me, R'" = OEt, R = CH2Ph; 11b, 13Ь: R' = Me, R'" = OEt, R" = CH2(4-N02Ph); 11c, 13c: R' = Me, R'" = OEt, R" = Bullid, 13d: R', R" = (CH2)4, R" = OMe; 11e, 13e: R' = Me, R'" = OEt, R" = (CH2)2COCH3; 11f, 13f: R' = Me, R'" = OEt, R" = (CH£)2CN;

Основным реагентом для оптимизации условий пероксидирования был выбран а-бензилацетоуксусный эфир 11а - реагент с двумя активными для окислительных реакций центрами: СН и PhCH2. В результате конденсации эфира 11а с /ирет-бугилгидроперокендом получен а-бснзил-а-треш-бутилпсроксиацетоуксусный эфир 13а (таблица III. 1).

Таблица III. 1. Катализированное солями переходных металлов пероксидирование а-бензилацетоуксусного эфира 11а /я/>«м-б}тилгидропероксидом.а

НОО-

Катализатор р^

Растворитель

,0 -00-

ЕЮ гО

13а

Моль Ви'ООН/ моль 11а Катализатор Моль катализатора / моль lia Время реакции, ч Конверсия lia, % Выход 13а, %

2 Си(0Ас)2хН20 0.05 1 67 62

Л Z. Cu(0Ac)2xH20 0.1 1 71 60

3 Cu(0Ac)2xH20 0.1 2 77 50

5 Cu(0Ac)2xH20 0.1 2 52 38

2x2 Cu(0Ac)2xH20 2x0.05 2x1 94 48 ь

2x2 Cu(0Ac)2xH20 2x0.1 2x0.5 85 67 ь

2 Cu(C104)2x6H20 0.05 1 100 87

2 Cu(C104)2x6H20 0 1 0.5 83 76

3 Cu(C104)2x6H20 0.1 1 100 90

2 Cu(C104)2x6H20 0.2 I 100 74

2 Cu(C104).x6H20 0.1 I следы 0е

2 Cu(C104)2x6H20 0.1 1 следы 0 d

2 Cu(BF4)2x6H20 0.1 1 100 79

2 Cu(acac)2 0.1 1 60 40

2 CuCl 0.1 1 следы следы

2 CuC12x2H20 0.1 1 16 следы

2 CuS04x5H20 0.05 1 43 41

2 Mn(0Ac)2x4H,0 0.1 1 33 21

2 FeCl3 0.1 1 50 24

2 Fc(acac)3 0.1 1 10 следы

* Общие условия реакции: К раствору 0.3 г (1.36 ммоль) кетоэфира 11а в 5 мл растворителя (СН3СЫ) добавляли катализатор (0.05-0.2 моль на моль 11а) и 70%-й водный раствор ВиЮОИ (2-5 моль на моль 11а). Смесь кипятили 0.5-2 ч. Выход продукта 13а приведен в расчете на взятый исходный кетоэфир 11а. ь Катализатор Си(ОАс)2х.Н20 и 70%-й водный раствор Ви'ООН прибавляли к реакционной массе в два приёма. Первый раз - в начале опыта, затем через 1 час или 0.5 часа. с Растворитель - ЕЮН 11 Растворитель - СН3СООН

Оптимизация условий псроксидирования р-дикстонов была проведена на примере а-бензилацетилацетона 1« (структурного аналога кстоэфнра 11а) из которого был получен а-бензид-смяреот-бутилпероксиацстилацстон 14g (таблица 111.2).

Таблица 111.2. Катализированное солями переходных металлов нерокендирование а-бензилацетнлацегона 1g трем-бугилгадропероксидом. '

+ ноо-

Катализатор Phv Растворитель

-00-

1д

14д

Моль Ви'ООН на мольlg Катализатор т, ч Конверсия lg,% Выход 14g, %

2 Си(ОАс)2хНгО 1 87 34

2 Cu(CI0,i)2x6H20 1 87 51"

3 Cu(C104)2x6H,0 0.5 100 71

3 Cu(CI04)2x6H20 0.25 ¡00 73

3 Cu(BF4)2x6H20 0.5 100 69

3 Cu(acac)2 1 38 29

3 CoC12x6H20 1 100 34

3 Co(acac)2 1 98 24

3 Co(CI04)2x6H20 1 следы следы

3 Fc(aeac)3 1 45 23

3 FeCh 1 73 12

2 Mn(0Ac)2x4H20 1 86 15

* Общие условия реакции: К раствору 0.3 г (1.58 ммоль) дикетона lg в 5 мл CIÎ3CN добавляли катализатор (13-30 мг. 0.05 моль на моль lg) и 70%-й водный раствор Ви'ООН (0.41-1.03 г, 2-5 моль на моль lg). Кипятили 0.25-2 ч (температура реакционной смеси 79-81 °С). Выход продукта 14g приведен в расчете на взятый дикетон lg. " 0.02 моль Си(С104)2х6Н20 на моль lg.

Соли меди, Си(СЮ4)2 i(Cu(BF4)2, как и в случае псроксидирования кетоэфира 11а (таблица 111.1), оказались наиболее эффективными катализаторами. Оптимальным растворителем для псроксидирования оказался ацетонитрил, ни уксусная кислота, ни этанол не подходят для использования в этом качестве. В целом, в сравнении с кетоэфнром 11а, дикетон lg характеризуется более высокой реакционной способностью, для псроксидирования lg может быть использован более широкий ряд солей металлов и в аналогичных реакционных условиях он в 2-4 раза быстрее подвергается полной конверсии по сравнению с 11а.

Оптимизация условий пероксидирования Р-диэфиров была проведена на примере а-бензилдиэтилмалоната 12а (структурного аналога 11а и 1ц), из которого был получен а-бензил-а-треда-бутилпсроксидиэтилмалонат 15а; в качестве катализатора использовали оптимальный в реакциях с кстоэфиром 11а и дикстоном Си^СЮ^хбНгО (таблица Ш.З).

Таблица Ш.З. Катализированное перхлоратом меди перекодирование а-бензилдиэтилмалоната 12а /нрети-бушлппронершесидом. *

OEt

EtcAo

12а

ноо

Cu(CI04)2 ph-

EtO^O

-OO-

MeCN

ЕЮ^О

15a

Моль Ви'ООН на моль 12а Моль катализатора на моль 12а Время реакции, ч Конверсия 12а, % Выход 15а, %

2 0.1 1 43 32

2 0.2 2 62 41

5 0.3 1 87 65

5 0.3 1.5 99 42

3 0.4 1 98 59

5 0.4 1 98 67

5 0.5 0.5 98 59

1 Общие условия реакции: К раствору 0.3 г (1.2 ммоль) дизфира 12а в 5 мл CH3CN добавляли Си(СЮ4)2х6Н20 (0.1-0.5 моль на моль 12а) и 70%-й водный раствор Ви'ООН (2-5 моль на моль 12а). Кипятили 1-1.5 ч (температура реакционной смеси 79-81°С). Выход продукта 15а приведен в расчете на взятый исходный диэфир 12а.

Таким образом, из трех дикарбонильных соединений lia, lg и 12а в аналогичных условиях с наибольшим выходом (90%) целевой перокеид 13а получен из кстоэфира, результат пероксидирования дикетона занимает промежуточное положение (14g, 73%) и с наименьшим выходом (67%) получен перокеид 15а из диэфира. Наиболее быстро, за 15 минут, достигается полная конверсия дикетона lg, в случае кетоэфира 11а и диэфира 12а требуется 1 час.

С целью определения границ применимости реакции пероксидирования по отношению к друтим дикарбонильным соединениям и получения ранее недоступных соединений был осуществлен синтез ряда пероксидов 13, 14, 15 в оптимизированных реакционных условиях (таблица 111.4).

Таблица 111.4. Структура и выход (%) »сроксидов 13,14,15, полученных из р-дикарбонильных соединений 11,1,12."

ЕЮ Ви"0С))=0 1/° 13а, 90(89)" ЕЮ Ви'ОоУ^О Ф N02 №, 53 Ви'00^=0 ЕЮ 13с, 78 О О г^Ч^ОМе ООВи' 13(1,45

Х>„ В1Лэо/=о ЕЮ 13е, 58 Ви'00 )=0 ЕЮ 13Г.66 Ви100 >=0 14с, 57 О ЕЮА_\=0 Ви'0с/\=0 14е, 75 (74)ь

Ви'ОО \=0 & 14«, 73 Ви!00,\=-0 но2 14к, 46 О О С^Ъови1 141,61 Ви,00>=0 / 14ш, 51

ВиОО^/ 1ЕЮ 15а, 67 А^о Ви!00)=0 ЕЮ 15Ь,37 "ЧЬ Ви,00/\=0 ЕЮ 15с, 51 ч ею Ви;00/\=0 ЕЮ 15(1, 52

* Эксперименты проводили согласно условиям, указанным в примечаниях к таблицам П.4.1-3; время реакции для кетоэфиров 11 — 1 ч. (0.1 моль катализатора на моль II), дтя дикетонов 1-15 мин. (0.05 моль катализатора на моль 1), и для диэфиров 12 -1 ч. (0.4 моль катализатора на моль 12). ь Опыты по синтезу 13а и 14е масштабированы с увеличением количеств реагентов в 10 раз.

Полученные результаты синтеза различных по структуре пероксидов 13-15 с выходом в диапазоне 37-90% дают основание полагать, что предложенный метод пероксидирования применим и к другим а-замещенным-р-дикарбонильньш соединениям.

Предполагаемый механизм реакции.

На основании полученных результатов, и, с учетом литературных данных, можно предположить, что псроксидирование р-дикарбонильных соединений 1 протекает согласно схемы 111.2 (на примере применения меди как катализатора). На стадии А из р-дикарбонильного соединения 1 и Си11 формируется комплекс II, который реагирует с радикалом Ви'ОО (стадия В), превращаясь в целевой пероксид III и Си1. На стадии С одновалентная медь окисляется /крсте-бутилгидропсроксидом с образованием Си" и радикала Ви'0% который отрывает водород от молекулы трет-бутилгидропероксида (стадия О) с образованием радикала Ви'ОО (или его комплекса с металлом), расходующегося на стадии В. Еще одним маршрутом генерирования радикала Ви'ОО- является процесс Е, согласно которому Си" в виде соли или комплекса II с дикарбонильным соединением окисляет ВиООН до радикала Ви'ОО» (расходуется на стадии В) с образованием одновалентной меди.

Схема Ш.2. Предполагаемый механизм пероксидирования р-дикарбонильных соединений на примере использования как катализатора солей меди.

Строение несимметричных пероксидов 13, 14 и 15 доказано 'н, "с ЯМР спектрами, данными элементного анализа, масс-спектрами, для пероксида 14к подтверждено данными ренггеноструктурного анализа.

РАЗДЕЛ IV. Катализированное переходными металлами (Си, Ее, Мп, Со) пероксндлрование производных малонодиннтрила и циануксусного эфира /н/7йг/-бугнлгидронероксндом.

Впервые предложен метод эффективного окисления производных малонодиннтрила и циануксусного эфира в а-положение через их катализированное переходными мстачлами (Си, Со, Мп, Ре) перокенднрование лгреш-бугнлгидронсроксидом. Синтез проходит с высокой селективностью, легко масштабируется. В качестве стартовых реагентов для получения целевых псроксидов 18а-Г и 19а-Г были использованы замещенные в а-положепие производные малонодиннтрила 16и-[ п циануксусного эфира 17а-|' (схема IV. 1).

Схема IVЛ. Синтез а-треиг-бутнлперокенпроизводных малонодиннтрила 18а-Ги циануксусного эфира 19а-Г.

NC CN Ви<ООН,М"* NC CN ^ Растворитель о i

Растворитель R OOBu'

16a-f 18a-f

a: R = CH2Ph; b: R = CH2(4-CIPh); c: R = CH2(4-MeOPh); d: R = Pr1; e: R = циклопентил; f: R = (CH3)CHCH2COOEt

£ CN Bu*OOH,M"+ A CN

ЕЮ Y ---ЕЮ X

^ Растворитель r OOBu1

17a-f 19a-f

a: R = CH2Ph; b: R = CH2(4-C!Ph); c: R = CH2(4-MeOPh); d; R = CH2CH=CH2; e: R = CH2C(=0)CH3; f: R = CH2CH2COOEt

Исследование проводили в несколько этапов: вначале на примере а-бензилзамещенных производных малонодинигрила 16а и циануксусного эфира 17а определяли саму возможность их нероксидирования и оптимизировали условия реакции (соотношение реагентов, тип катализатора и растворитель, таблицы IV. 1 и 1У.2). Затем осуществили синтез ряда несимметричных псроксидов 18 и 19 с целью определения границ применимости реакции и препаративного получения ранее недоступных соединений.

Таблица IV.!. Синто а-бензнл-а-трет-бутилпероксималонодинитрила 18а катализированным солями переходных металлов перекодированием а-бензилмалонодинигрила 16а /л/>еш-бутилгидропероксидом. *

! ♦ ноо-сы

Катализатор ^ Рп^ ^до

Растворитель 16а 18а

Катализатор Моль катализатора/ моль 16а Время реакции, ч Конверсия 16а, % Выход 18а, %

Си(С104)2х6Н20 0.05 0.5 73 53

Си(С104)2хбН20 0.1 1 100 94

Си(СЮ4)2х6Н20 0.1 0.5 100 94

Си(СЮ4)2х6Н20 0.1 0.5 98 17 ь

Си(С104)2х6Н20 0.1 0.5 77 35 е

Си(СЮ4)2х6Н20 (о-фенаитролин) 0.1(0.3)11 1 100 81

Си(С104)2х6Н20 (пиридин) 0.1(0.6)" 1 100 32

Си(С104)2х6Н20 (триэтиламин) 0.1(0.6)11 1 100 6

Си(С104)2х6Н20 (пролин) 0.1(0.6)'' 27 17

Си(ВР4)2х6Н20 0.1 1 100 90

Си(0Ас)2хН20 0.1 1 98 следы

СиС12 0.1 1 90 следы

Си(асас)2 0.1 1 98 следы

СоС12х6Н20 0.1 1 22 21

Со(СЮ4),х6Н20 0.1 1 21 И

БеСЬ 0.1 13 4

Мп(0Ас)2х4Н20 0.1 1 50 26

СеС13х6Н20 0.1 1 4 0

рась 0.1 1 15 0

гюс12х8н2о 0.1 1 13 0

ЯиСЬхпНгО 0.1 1 43 0

Мё(С104)2 0.1 1 15 0

а Общие условия реакции: К раствору 0.3 г (1.92 ммоль) динитрила 16а в 5 мл растворителя (СН3С>0 добавляли катализатор (0.05-0.1 моль на моль 16а) и 70%-й водный раствор Ви'ООН (3 моль на моль 16а). Смесь кипятили 0.5-1 ч. Выход продукта 18а приведен в расчете на взятый динитрил 16а. ь Растворитель - ЕЮН. с Растворитель - бензол.

й Опыт проведали в присутствии аминного лигзнда, в скобках указано соотношение: моль амина / моль 16а.

Лучшие результаты получены а опытах с использованием Си(С104)2х6Н20 в ацетошприле, достигнута конверсия 16а 100% и выход 18а 94%. Добавление в реакционную массу аминов, способных к комплскообразованию с ионами меди: о-фенантролина, пиридина, триэтнламина и пролина, не позволило увеличить выход целевого псроксида 18а. С использованием Си(ВР4)2х6Н20 также был получен хороший результат (выход 18а - 90%).

Оптимизация условий псроксидирования производных циануксусного эфира была проведена на примере а-бснзилциануксуспого эфира 17а (структурного аналога динитрила 16а) из которого был получен а-бсшил-а-от/дет-буиипсроксициалуксусный эфир 19а (таблица IV.2).

Таблица 1\'.2. Синтез а-бензил-а-/ирги1-бутнлиероксициануксусного эфира 19а катализированным солями переходных металлов пероксидпрованием а-бензилциануксусного эфира 17а от/ита-бугилгндропероксидом.

н о, ,ОЕ1

Катализатор р^ V I

Т.. + ноо- " ~~ '

CN

00-

Растворитель ¿м

17а 19а

Моль Ви'ООН / моль 17а Катализатор Моль катализатора 1 моль 17а Время реакции, ч Растворитель Конверсия 17a, % Выход 19a, %

5 Си(СЮ4)2х6Н20 0.4 1 McCN 77 60"

5 Си(С104)2х6Н20 0.6 1 McCN 83 63"

2x3 Си(СЮ4)2х6Н20 0.6 2x0.5 McCN 90 63 b

2x5 Си(С104)2х6Н20 2x0.4 2x0.5 MeCN 100 81"

10 Cu(C104)2x6H20 0.8 1 McCN 100 66"

2x5 Cu(BF4)2x6H20 2x0.4 2x0.5 McCN 98 83"

2x5 СоС12х6Н20 2x0.4 2x0.5 McCN 7 следы ь

2x5 FcCb 2x0.4 2x0.5 MeCN 33 b следы

2x5 Mn(0Ac)2x4H20 2x0.4 2x0.5 MeCN 9 следы b

* Общие условия реакции: К раствору 0.3 г (1.4S ммоль) циан.эфира 17а в 5 мл CH3CN добавляли катализатор (0.4-0.8 моль на моль 17а) и 70%-й водный раствор Ви'ООН (5-10 моль на моль 17а). Смесь кипятили 1 ч (температура - от 79 до 81 °С). Выход продута 19а приведен в расчете на взятый цианэфир 17а.

ь Общие условия реакции: К раствору 0.3 г (1.48 ммоль) цианофира 17а в 5 мл СНзСЫ добавляли катализатор (0.4-0.6 моль на моль 17а) и 70%-й водный раствор ButOOH (3-5 моль на моль 17а). Смесь кипятили 0.5 ч (температура - от 79 до 81 "С). Добавляли вторую порцию катализатора (0.0-0.4 моль на моль 17а) и 70%-й водного раствора Ви'ООН (3-5 моль на моль 17а), кипятили 0.5 ч (температура - от 79 до 81 °С). Выход продукта 19а приведен в расчете на взятый цианэфир 17а.

Было показано, что при использовании Си(С104)2х6Н20 полная конверсия циаиоэфира 17а достигается при соотношении 10 моль Ви'ООН / 1 моль 17а и количестве катализатора 80 % мольн.; в оптимальном опыте достигнут выход 19а 81%. Cu(BF4)2x6H20 также оказался

эффективным катализатором перокеидирования, выход целевого псрокснда 83% - аналогичен оптимальному опыту с СиССЮ^хбНгО. При использовании в качестве катализатора СоСЬхбНзО, КеСЛз или Мп(0Ас)2х4Н20 целевой пероксид образуется в следовых количествах.

С целью определения границ применимости реакции перокеидирования по отношению к друтим дикарбонилъньш соединениям и получения ранее недоступных структур был осуществлен синтез ряда пероксидов 18а-Г и \9a-f в оптимизированных реакционных условиях (таблица 1У.З).

Таблица 1У.З. Структура и выход (%) пероксидов 18а-1' и 19а-Г, полученных из производных малонодинитрила 16а-Ги циануксусного эфира 17а-1'.а-Ь

ВиЪО СИ | сы Ви'ОО СЫ [СМ Ви'ОО сы [ем Ви'ОО СН У*"

18а, 94 С1 18Ь,89 ОМе 18с, 68 18Й, 78

Ви'ОО СИ сг» Ви'ОО СМ О Ви'ОО ков Г™ О Ви'ОО к0Е, с?

18е, 69 \ се 181', 73 о 19а, 81 С1 19Ь, 71

О £ ОМе . ЕЮ Ч^=о Ви'ОО сы 19а, 64 О £ 19е, 83 О Ви'ОО СМ Ш, 64

19с, 63

" Общие условия получения 18: К раствору динитрила 16 в СН3СК добавляли Си(С104)2х6Н20 (0.1 моль на моль 16) и 70%-й водный раствор Ви'ООН (3 моль на моль 16). Смесь кипятили 1 ч (температура от 79 до 8 ГС).

ь Общие условия получения 19: К раствору 17 в CHзCN добавляли катализатор (0.4 моль па моль 17) и 70%-й водный раствор ВиЮОН (5 мать на моль 17). Смесь кипятили 0.5 ч (температура - от 79 до 81 °С). Добавляли вторую порцию катализатора (0.4 моль на моль 17) и 70%-й водного раствора Ви'ООН (5 моль на моль 17), кипятили 0.5 ч (температура - от 79 до 81 °С).

.'Полученные результаты по синтезу различных по структуре пероксидов с выходом в диапазоне 63-94% дают основание полагать, что предложенный метод перокеидирования

применим и к другим а-замещенным производным малоподинитрила и циаиукеуеного эфира. Строение несимметричных псроксидов 18 и 19 доказано 'Н, "С ЯМР спектрами и данными элементного анализа. Поскольку надежное доказательство строения органических псроксидов, даже, несмотря на наличие данных ЯМР и элементного анализа, как правило, является сложной задачей, в настоящей работе для однозначного установления структуры полученных псроксидов был выполнен РСА соединения 18а, который подтвердил предполагаемое строение (рисунок 1\'.1).

Рисунок IV. 1. Молекулярная структура 2-бсн )нл-2-(ш/к'ш-бути.1иерокси)ма.10нон1прнла 18а.

С7

С14

ВЫВОДЫ

1. В химии органических пероксидов предложены пути решения проблемы селективного перокеидирования p-дикарбонилышх соединений и их гстероаналогов. Ос>тдсствлсн синтез ранее недоступных структурных типов пероксидов.

2. Разработан удобный и простой в экспериментальном исполнении метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тстраоксанов, который позволяет получать эти соединения в граммовых количествах с выходом 44-79 %. Метод основан на кислотно-катализированной реакции р-дикстонов с псроксидом водорода. Ключевым фактором, определяющим выход и селективность образования 1,2,4,5-тетраоксанов является высокая концентрация сильной кислоты: H2SO4, HBF4 и НСЮ4. Показана возможность модификации боковой цепи полученных соединений с сохранением 1,2,4,5-тстраоксанового цикла.

3. Обнаружено кислотно-катализированное окислительное превращение алкнл- и бензилзамещенных р-дикстонов в сложные эфиры под действием пероксида водорода, протекающее через стадию образования мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов.

4. Установлено, что переходные металлы (Си, Fe, Мл, Со) катализируют пероксидирование а-замещеных p-дикарбонильных соединений отрст-бутилгидропероксидом в а-положение. На основе этой реакции реализован селеюивный и удобный в экспериментальном исполнении метод получения ранее недоступных а-т/?е/я-бутилперокси-р-дикарбонильных соединений. Синтезы легко масштабируются без снижения выхода целевых пероксидов, которые могут быть получены в граммовых количествах. Реакция применима к различным по структуре а-замсщенным-Р-дикарбонильным соединениям. С наибольшим выходом целевые псроксиды получаются из Р-кегоэфиров (до 90%), с несколько меньшим из Р-дикстонов (до 72%) и малонатов (до 69%).

5. Впервые осуществлено селективное окисление а-замсщенных производных малонодинитрила и циануксусного эфира в а-положение с образованием несимметричных а-т/?ет-бугилпероксипроизводных. Обнаружено, что переходные металлы (Си, Fe, Мп, Со) катализируют пероксидирование а-замещеных производных малонодинитрила и циануксусного эфира торети-бутнлгидропсроксидом в а-положение. Метод пригоден для синтеза целевых пероксидов в граммовых количествах, с его помощью можно осуществлять пероксидирование различных по структуре а-замещенных производных малонодинитрила и циануксусного эфира. С наибольшим выходом целевые пероксида образуются из производных малонодинитрила (до 94%), с меньшим - из производных циануксусного эфира (до 83%).

6. Получены вещества с высокой активностью по отношению к возбудителям распространённых гельминтных заболеваний - шистосомам (Schistosoma mansoni), фасциолам (Fasciola hepatica) и эхиностомам (Echinosioma caproni).

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Tcrcnt'ev А.О., Borisov D.A., Chcmyshcv V.V., Nikishin G. I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tctraoxancs; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to p-Diketoncs II Journal of Organic Chemistry. - 2009. - Vol. 74. -No. 9.-P. 3335-3340.

2. Tcrcnt'ev A.O., Borisov D.A., Yarcmcnko I.A., Ogibin Y.N., Nikishin G.I. Oxidation of Substituted P-Dikctones with Hydrogen Peroxide: Synthesis of Esters through the Formation of Bridged 1,2,4,5-Tctraoxancs // Synthesis. - 2010. - No. 7. - P. 1145-1149.

3. Tcrcnt'ev A.O., Borisov D.A., Yarcmcnko 1.А., Chcrnyshev V.V., Nikishin G.I. Synthesis of Asymmetric Peroxides: Transition Metal (Cu, Fc, Mn, Co)-catalyzcd Peroxidation of P-Dicarbonyl Compounds with fert-Butyl hydroperoxide // Journal of Organic Chemistry. - 2010. - Vol. 75. -No. 15.-P. 5065- 5071.

4. Борисов Д.А., Ярёменко И.А., Терснтьев А.О., Никишин Г.И. Синтез и окислительное расщепление мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов // Тезисы докладов. III Молодёжная конференция ИОХ РАН, Москва, 2009, с. 41.

5. Борисов Д.А., Ярёменко И.А., Терснтьев А.О., Никишин Г.И. Селективный метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов. Влияние кислотности среды на процесс псроксидирования Р-дикстонов // Тезисы докладов. XII Всероссийская научная конференция по химии органических и элсмситоорганическнх пероксидов «Псроксиды-2009», Уфа, 2009, с. 76-77.

6. Ярёменко И.А., Борисов Д.А., Тсрептьсв А.О., Кабальнова Н.Н., Никишин Г.И. Новое окислительное превращение 2,4-дикетонов под действием перокеида водорода. // Тезисы докладов. XII Всероссийская научная конференция по химии органических и элемснтоорганических пероксидов «Пероксиды -2009», Уфа, 2009, с. 164.

7. Борисов Д.А., Ярёменко И.А., Терснтьев А.О., Никишин Г.И. Новый метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов // Тезисы докладов. Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-лстию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Москва, 2009, с. 109.

8. Борисов Д.А., Борисов A.M., Терснтьев А.О., Дембицкий В.М. Природные и синтетические пероксиды как противораковые агенты II Тезисы докладов. Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Москва, 2009, с. 110.

9. Терентьев А.О., Борисов Д.А., Ярёменко И.А., Никишин Г.И. Синтез и антипаразитарная активность 1,2,4,5-тетраоксанов // Тезисы докладов. VII Всероссийская конференция «Химия и медицина, 0рхимед-2009», Уфа, 2009, с. 141.

50. Яременко И.А., Борисов Д.А., Тсрснтьев А.О. Синтез и биологическая активность мостиковых 1,2,4,5-тстраоксанов // Тезисы докладов. V Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии МКХТ-2009, Москва, 2009, с. 75-78.

11. Терентьев А.О., Борисов Д.А., Кривых О.В., Семенов В.В., Никишин Г.И. Гсминальныс биспероксиды - перспективные соединения для разработки антипаразитарных препаратов. /7 Тезисы докладов. VIII Всероссийская научная конференция с международным участием «Химия и медицина», Уфа, 2010, с. 73.

12. Борисов Д.А., Семенов В.В., Терентьев А.О., Никишин Г.И. Мостиковые 1,2,4,5-тетраоксаны: синтез и антипаразитарная активность // Тезисы докладов. VIII Всероссийская научная конференция с международным участием «Химия и медицина», Уфа, 2010, с. 136.

13. Терентьев А.О., Борисов Д.А., Дембицкнй В.М., Огибин Ю.Н., Никишин Г.И.. Новые окислительные превращения органических псроксидов // Тезисы докладов. International Symposium «Advanced Sciencc in Organic Chemistry» (ASOC-Crimea 2010), Miskhor -Ukraine, 2010, с. У-48.

14. Борисов Д.А., Семёнов B.B., Терентьев A.O., Никишин Г.И. Селективные методы псроксидирования Р-дикарбонильных соединений // Тезисы докладов. IV Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 2010, с. 59-60.

Подписано в печать 09 марта 2011 г. Объем 1,2 п.л. Тираж 200 экз. Заказ № 181 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

Введение.

Глава I. Синтез пяти- и шестичленных циклических пероксидов (литературный обзор).

1.1. Введение.

1.2. Синтез 1,2-диоксоланов.

1.3. Синтез 1,2,4-триоксоланов.

1.4. Синтез 1,2-диоксанов.

1.5. Синтез 1,2-диоксенов.

1.6. Синтез 1,2,4-триоксанов.

1.7. Синтез 1,2,4,5-тетраоксанов.

11.2. Селективный метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов.

Сильные кислоты как сорастворители и катализаторы присоединения пероксида водорода к р-дикетонам.105

11.3. Окисление замещенных Р-дикетонов пероксидом водорода. Синтез сложных эфиров через образование мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов.114

11.4. Катализированное переходными металлами (Cu, Fe, Мп, Со) пероксидирование p-дикарбонильных соединений третя-бутилгидропероксидом.118

11.5. Катализированное переходными металлами (Cu, Fe, Мп, Со) пероксидирование производных малонодинитрила и циануксусного эфира mjjew-бутилгидропероксидом.129

11.6. Заключение.137

ВЫВОДЫ

1. В химии органических пероксидов предложены пути решения проблемы селективного пероксидирования р-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов. Осуществлен синтез ранее недоступных структурных типов пероксидов.

2. Разработан удобный и простой в экспериментальном исполнении метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов, который позволяет получать эти соединения в граммовых количествах с выходом 44-79 %. Метод основан на кислотно-катализированной реакции р-дикетонов с пероксидом водорода. Ключевым фактором, определяющим выход и селективность образования 1,2,4,5-тетраоксанов является высокая концентрация сильной кислоты: H2SO4, HBF4 и НС104. Показана возможность модификации боковой цепи полученных соединений с сохранением 1,2,4,5-тетраоксанового цикла.

3. Обнаружено кислотно-катализированное окислительное превращение алкил- и бензилзамещенных Р-дикетонов в сложные эфиры под действием пероксида водорода, протекающее через стадию образования мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов.

4. Установлено, что переходные металлы (Си, Fe, Мп, Со) катализируют пероксидирование а-замещеных p-дикарбонильных соединений трет-бутилгидропероксидом в а-положение. На основе этой реакции реализован селективный и удобный в экспериментальном исполнении метод получения ранее недоступных а-шрет-бутилперокси-Р-дикарбонильных соединений. Синтезы легко масштабируются без снижения выхода целевых пероксидов, которые могут быть получены в граммовых количествах. Реакция применима к различным по структуре а-замещенным-р-дикарбонильным соединениям. С наибольшим выходом целевые пероксиды получаются из Р-кетоэфиров (до 90%), с несколько меньшим из р-дикетонов (до 72%) и малонатов (до 69%).

5. Впервые осуществлено селективное окисление а-замещенных производных малонодинитрила и циануксусного эфира в а-положение с образованием несимметричных а-тре/и-бутилпероксипроизводных. Обнаружено, что переходные металлы (Си, Fe, Мп, Со) катализируют пероксидирование а-замещеных производных малонодинитрила и циануксусного эфира итре/и-бутилгидропероксидом в а-положение. Метод пригоден для синтеза целевых пероксидов в граммовых количествах, с его помощью можно осуществлять пероксидирование различных по структуре а-замещенных производных малонодинитрила и циануксусного эфира. С наибольшим выходом целевые пероксиды образуются из производных малонодинитрила (до 94%), с меньшим — из производных циануксусного эфира (до 83%).

6. Получены вещества с высокой активностью по отношению к возбудителям распространённых гельминтных заболеваний — шистосомам (Schistosoma mansoni), фасциолам (Fasciola hepatica) и эхиностомам (Echinostoma caproni).

1. Jergensen К A. Transition-Metal-Catalyzed Epoxidations. 11 Chem. Rev., 1989, 89(3), 431458.

2. Adam W., Richter M. J. Metal-Catalyzed Direct Hydroxy-Epoxidation of Olefins // Acc. ■ Chem. Res., 1994, 27, 57-62.

3. Shing T.K.M., Yeung Y.-Y., Su PL. Mild Manganese(III) Acetate Catalyzed Allylic Oxidation: Application to Simple and Complex Alkenes. // Org. Lett., 2006,- 8(14), 31493151.

4. Kharasch M.S., Pauson P., Nudenberg W. The Chemistry of Hydroperoxides. XII. The Generation and Properties of Free R02 Radicals. // J. Org. Chem., 1953,18, 322-327.

5. Kharasch M.S., Fono A. A New Method of Introducing« Peroxy Groups into Organic Molecules. // J. Org. Chem , 1958, 23, 324-325.

6. Kharasch M.S., Fono A Metal Salt-Induced Homolytic Reactions. I. A New Method of Introducing Peroxy Groups into Organic Molecules. // J. Org. Chem., 1959, 24, 72-78.

7. Shul'pin G. B., Gradinaru J., Kozlov YN. Alkane hydroperoxidation with peroxides catalysed by copper complexes. // Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 3611-3617.

8. Araneo S., Fontana F., Minisci F., Recupero F., Serri A. Hydroperoxides as pseudohalides: oxidation, oxidative alkylation, acylation and arylation of acrylonitrile. // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1399-1400.

9. Leising R. A., Norman R. E., Que Jr. L. Alkane fiinctionalization by nonporphyrin iron complexes: mechanistic insights. //Inorg. Chem., 1990, 29, 2553-2555.

10. Leising R. A., Zang Y., Que Jr. L. Oxidative ligand transfer to alkanes: a model for iron-mediated C-X bond formation in .beta.-lactam antibiotic biosynthesis. // J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 8555-8557.

11. Kojima T., Leising R. A., Yan S., Que Jr. L. Alkane fiinctionalization at nonheme iron centers. Stoichiometric transfer of metal-bound ligands to alkane. // J. Am. Chem. Soc., 1993,115,11328-11335.

12. Minisci F, Fontana F., Araneo S., Recupero F. New syntheses of mixed peroxides under Gif-Barton oxidation of alkylbenzenes, conjugated alkenes and alkanes; a free-radical mechanism. //J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 1823-1824.

13. Vangapandu S, Jam M., Kaur K, Patil P., Patel S.R., Jain R Recent Advances in Antimalarial Drug Development. // Med. Res. Rev. 2007, 27, 65-107.

14. Robert A, Dechy-Cabaret O., Cazalles J., Meunier B. From Mechanistic Studies on Artemisinin Derivatives to New Modular Antimalarial Drugs. // Acc. Chem. Res., 2002, 35, 167-174.

15. Bathurst I., Hentschel C. Medicines for Malaria Venture: sustaining antimalarial drug development. //Trends in Parasitology. 2006, 22,301-307.

16. White N.J. Qinghaosu (Artemisinin): The Price of Success. // Science. 2008, 320, 330-334.

17. Gelb M.H. Drug discovery for malaria: a very challenging and» timely endeavor. // Current Opinion in Chemical Biology, 2007, 11, 440-445.

18. Martyn D.C., Ramirez A.P., Beattie M.J., Cortese J.F., Patel V., Rush M.A., Woerpel K.A., Clardy J. Synthesis of spiro-l,2-dioxolanes and their activity against Plasmodium falciparum. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 6521-6524.

19. Givelet C„ Bernat V, Danel M., Andre-Barres C., Vial H. New Amino Endoperoxides Belonging to the Antimalarial G-Factor Series. // Eur. J. Org. Chem., 2007, 3095-3101.

20. O'Neill P.M., Amewu R.K., Nixon G.L., ElGarah F.B., Mungthin M., Chadwick J., Shone A.E., Vivas L., Lander H., Barton V., Muangnoicharoen S., Bray P.G., Davies J., ParkB.K.,

21. Wittlin S, Brun R , Preschel M., Zhang K, Ward S.A. Identification of a 1,2,4,5-Tetraoxane Antimalarial Drug-Development Candidate (RKA182) with Superior Properties to the Semisynthetic Artemisinins. // Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 5693-5697.

22. Dembitsky V.M. Bioactive peroxides as potential therapeutic agents. // Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 223-251.

23. Dembitsky V.M., Gloriozova T.A., Poroikov V.V. Natural Peroxy Anticancer Agents. I I Mini-Rev. Med. Chem. 2007, 7, 571-589.

24. Dembitsky V.M., Gloriozova T.A., Poroikov V. V. Novel Antitumor Agents: Marine Sponge Alkaloids, their Synthetic Analogs and1 Derivatives. // Mini-Rev. Med. Chem. 2005, 5, 319336.

25. Jiménez M.S., Garzón S P, Rodríguez A.D. Plakortides M and N, Bioactive Polyketide Endoperoxides from the Caribbean Marine Sponge Plakortis halichondrioides. J. Nat. Prod. 2003, 66, 655-661.

26. Keiser J., Brun R, Fried B, Utzinger J. Trematocidal Activity of Praziquantel and Artemisinin Derivatives: In Vitro and In Vivo Investigations with Adult Echinostoma caproni. // Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 2006, 50, 803-805.

27. Keiser J., Utzinger J., Tanner M, Dong Y., Vennerstrom J.L. The synthetic peroxide OZ78 is effective against Echinostoma caproni and Fasciola hepatica. // J. Antimicrob. Chemother., 2006, 58 (6), 1193-1197.

28. Keiser J., Utzinger J. Food-borne trematodiasis: current chemotherapy and advances with artemisinins and synthetic trioxolanes. // Trends in Parasitology. 2007, 23, 555-562.

29. Keiser J., Utzinger J. Artemisinins and synthetic trioxolanes in the treatment of helminth infections. // Current Opinion in Infectious Diseases, 2007, 20 (6), 605-612.

30. Ed. Ando W. // "Organicperoxides", N.Y., Wiley, 1992.

31. Mishra M.K; Yagci Y. II Handbook of Radical Vinyl Polymerization, CRC Press, 1998. (ISBN:0824794648).

32. Floty P.J. II Principles of Polymer Chemistry, Cornell University Press, 1953. (ISBN:0801401348).

33. Антоновский В.Л. //"Органические перекисные инициаторы", М., 1972.

34. Denisov Е.Т.; Denisova T.G.; Pokidova T.S. II Handbook of Free Radical Initiators, John Wiley & Sons, Inc., 2005. (ISBN: 9780471207535).

35. Антоновский В.JI., Хурсан С.Л. II "Физическая химия органических пероксидов", М., 2003.

36. Рахимов А.И. II "Химия и технология органических перекисных соединений", М., 1979.

37. Антоновский В.Л. И "Прогресс в химии органических пероксидов", М., 1992.51: Ed. Swern D. II "Organic peroxides", N.Y., Wiley, vol. 1 1970, vol. 2 1971, vol. 3 1972.

38. Ed. Patai S. II "The chemistry of peroxides", N.Y., Wiley, 1983.

39. Ed. Adam V. II "Peroxide chemistry", N.Y., Wiley-YCH, 2000.

40. Uhlemann A.C., Wittlin S„ Matile H., Bustamante L.Y., Krishna S. Mechanism of Antimalarial Action of the Synthetic Trioxolane RBX11160 (OZ277). // Antimicrob. Agents Chemother., 2007, 51(2), 667-672.

41. Posner G.H., O'Neill P.M. Knowledge of the Proposed Chemical Mechanism of Action and Cytochrome P450. Metabolism of Antimalarial Trioxanes Like Artemisinin Allows Rational Design of New Antimalarial Peroxides. // Acc. Chem. Res., 2004, 37, 397-404.

42. Cosledan F, Fraisse L, Pellet A., Guillou G., Mordmuller M., Kremsner P, Moreno A , Mazier D., Maffrand J.-P., Meumer B. Selection of a trioxaquine as an antimalarial drug candidate. //Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2008,105, 17579-17584.

43. Kawanishi M., Kotoku N., Itagaki S., Horii T., Kobayashi M Structure-activity relationship of anti-malarial spongeamperoxides having a 3-methoxy-l,2-dioxane structure. // Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5297-5307.

44. Murakami N., Kawanishi M., Mostaqul H.M, Li J., Itagaki S., Horii T., Kobayashi M New Anti-Malarial Peroxides with In Vivo Potency Derived from Spongean Metabolites. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13, 4081-4084.

45. Najjar F., Gorrichon L, Balta M, André-Barrés C., Vialb H. Alkylation of natural endoperoxide G3-factor. Synthesis and antimalarial activity studies. // Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1612-1614.

46. Bernat V., Saffon N., Maynadier M., Vial H., André-Barrés C. a-Spiro endoperoxides: synthesis and evaluation of their antimalarial activities // Tetrahedron, 2009, 65, 7372-7379.

47. Solaja B.A., Terzic N., Pocsfalvi G., Gerena L., Tinant B., Opsenica D., Milhous W.K. Mixed steroidal 1,2,4,5-tetraoxanes: antimalarial and antimycobacterial activity. // J.Med.Chem., 2002, 45, 3331-3336.

48. Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K, Smith KS., Solaja B.A. New chimeric antimalarials with 4-aminoquinoline moiety linked to a tetraoxane skeleton. // J. Med. Chem., 2008, 51(19), 6216-6219.

49. Opsenica D.M., Terzic N., Smith P.L., Yang Y., Anova L., Smith KS., Solaja B.A. Mixed tetraoxanes containing the acetone subunit as antimalarials. // Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 7039-7045.

50. Terzic N., Opsenica D„ Milic D., Bernard Tinan B., Smith K.S., Milhous W.K, Solaja B.A. Deoxycholic acid-derived tetraoxane antimalarials and antiproliferatives. // J. Med. Chem., 2007, 50(21), 5118-5127.

51. Niesen A, Barthel A., Kluge R., Kowitzsch A., Strohl D„ Schwarz S., Csuk R. Antitumoractive Endoperoxides from Triterpenes. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2009, 342;569-576.

52. CsukR., Niesen-Barthel A., Barthel A., Kluge R., Strohl D. Synthesis of an antitumor active endoperoxide from 11-keto-P-boswellic acid. // Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 3840-3843.

53. Szpilman A.M., Korshin E.E., Rozenberg H., Bachi M.D. Total Syntheses of Yingzhaosu A and of Its C(14)-Epimer Including the First Evaluation of Their Antimalarial and Cytotoxic Activities. // J. Org. Chem., 2005, 70, 3618-3632.

54. Yao G., Steliou K. Synthetic Studies toward Bioactive Cyclic Peroxides from the Marine Sponge Plakortis angulospiculatus. // Org. Lett., 2002, 4(4), 485-488.

55. JungM., Ham J., SongJ. First Total Synthesis of Natural 6-Epiplakortolide E. // Org. Lett., 2002, 4(16), 2763-2765.

56. Wijeratne E.M.K., Liu M.X., Kantipudi N.B., Brochini C.B., Gunatilaka A.A.L., Canfield L.M. Synthesis and preliminary biological evaluation of P-carotene and retinoic acid oxidation products. // Bioorg. Med. Chem., 2006,14, 7875-7879.

57. Aldeco-Perez E., Rudler H„ Parlier A., Alvarez C., Apan M.T., Herson P., Toscano A. A simple synthesis of cytotoxic endoperoxide lactones. // Tetrahedron Lett., 2006, 47, 90539056.

58. Dong Y., Chollet J., Vargas M., Mansour N.R., Bickle Q., Alnouti Y., Huang J., Keiser J., Vennerstrom J.L. Praziquantel analogs with'activity against juvenile Schistosoma mansoni. //Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010,20;2481 -2484.

59. Yang Z.-S., Wub W.-M., Li Y., Wub Y.-L. Design and Synthesis of Novel Artemis inin-Like Ozonides with Antischistosomal Activity. // Helv. Ghim. Acta, 2005, 88, 2865-2872.

60. Laurent S. A.-L., Boissier J., Cosledan F., Gornitzka H., Robert A., Meunier B. Synthesis of "Trioxaquantel"® Derivatives as Potential New Antischistosomal Drugs. // Eur. J: Org. Chem., 2008, 895-913.

61. Boissier J., Cosledan F., Robert A., Meunier B. In Vitro Activities of Trioxaquines against Schistosoma mansoni. // Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 2009, 53, 4903-4906.

62. Camuzat-Dedenis B., Provot O:, Cointeaux L., Perroux V., Berrien J.-F., Bories C., Loiseau P.M., Mayrargue J. Synthesis and in vitro Trichomonacidal activities of some new dialkylperoxides and 1,2,4-trioxanes. // Eur. J. Med. Chem., 2001, 36, 837-842.

63. Howarth J., Wilson D. l,4-Dihydroxy-2,3-dioxatricyclo8.4.0.04,9.tetradecane and Derivatives with In Vitro Activity Against Plasmodium falciparum, Trypanosoma b brucei,

64. Trypanasoma cruzi, and Leishmaniasis infantum. II Bioorg. Med. Chem.Lett., 2003, 13, 2013-2015.

65. Macreadie P., Avery T., Greatrex B., Taylor D., Macreadie I. Novel endoperoxides: Synthesis and activity against Candida species. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 920922.

66. Avery T.D., Macreadie P.I., Greatrex B.W., Robinson T.V., Taylor D.K., Macreadie I.G. Design of endoperoxides with anti-Candida activity. // Bioorg. Med. Chem., 2007, 17, 3642.

67. Macreadie I.G., Avery T.D., Robinson T.V., Macreadie P., Barraclough M., Taylor D.K., Tiekink E.R.T. Design of 1,2-dioxines with anti-Candida activity: aromatic substituted 1,2-dioxines. // Tetrahedron, 2008, 64, 1225-1232.

68. McCullough K.J, Nojima M. Recent Advances in the Chemistry of Cyclic Peroxides. // Curr. Org. Chem., 2001, 5, 601-636.

69. O'Neill P.M., Posner G.H. A Medicinal Chemistry Perspective on Artemisinin and Related Endoperoxides. // J. Med. Chem., 2004, 47(12), 2945-2964.

70. Opsenica D.M., Solaja B. A. Antimalarial peroxides. // J. Serb. Chem. Soc., 2009, 74(11), 1155-1193.

71. Muraleedharan K.M., Avery MA. Pr ogress in the development of peroxide-based antiparasitic agents. // Drug Discovery Today, 2009,14, 793-803.

72. Kumar N, Singh R., Rawat D.S. Tetraoxanes: Synthetic and medicinal chemistry perspective. //Med. Res. Rev., 2009, DOI 10.1002/med.20189.

73. Stratakis M., Orfanopoidos M. Regioselectivity in the Ene Reaction of Singlet Oxygen with Alkenes. //Tetrahedron, 2000, 56, 1595-1615.

74. Clennan E.L., Pace A. Advances in singlet oxygen chemistry. // Tetrahedron, 2005, 61(28), 6665-6691.

75. Frimer A.A., Afri' M., Baumel S.D., Gilinsky-Sharon P., Rosenthal Z„ Gottlieb H.E. Thermolysis and Photosensitized Oxygenation of Tetrasubstituted Cyclopropenes. // J. Org. Chem., 2000, 65, 1807-1817.

76. Cointeaux L., Berrien J.-F., Mayrargue J. Synthesis of cardamom peroxide analogues by radical cyclization of hydtoperoxyalkenes. // Tetrahedron Lett., 2002, 43, 6275-6277.

77. Barnier J.-P., Morisson V., Blanco L. Preparation of 2,3-epoxycycloalkanones from bicyclon. 1.0.alkan-1 -ols. // Synth. Commun., 2001, 31(3), 349-357.

78. Kirihara M, Kakuda H., Ichinose M., Ochiai Y., Takizawa S., Mokuya A., Okubo K., Hatanoa A., Shiro M. Fragmentation of tertiary cyclopropanol compounds catalyzed by vanadylacetylacetonate. //Tetrahedron, 2005, 61,4831-4839.

79. Kulinkovich O.G., Astashko D.A., Tyvorskii V.I., Ilyina N.A. Synthesis of a,p-Epoxy Ketones from Alkyl- and Arylsubstituted cyclopropanols. // Synthesis, 2001, 10, 14531455.

80. Ouhamou N., Six Y. Studies on the intramolecular Kulinkovich-de Meijere reaction of disubstituted alkenes bearing carboxylic amide groups. // Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 3007-3009.

81. Madelaine C., Bnzas A.K., Kowalska-Six J.A., Six Y., Crousse B. Diastereoselective Ti-mediated preparation of bicyclic aminocyclopropanes from N-alkenyl amides. // Tetrahedron Lett., 2009, 50, 5367-5371.

82. ZhaO O., Wong H.N.C. Synthetic studies toward plakortide E: application of the Feldman oxygenation to synthesis of highly substituted 1,2-dioxoIanes. // Tetrahedron, 2007, 63, 6296-6305.

83. Ikeda H., Hoshi Y., Miyashi T. l,3-Bis(4-metoxyphenyl)cyclohexane-l,3-dyil cation radical: divergent reactivity depending upon electron transfer conditions. // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8485-8488.

84. Abe M., Kawanami S., Masuyama A., Hayashi T. A Matrix Isolation Study of 2-Isopropylidenecyclopentane-l,3-diyl (Berson-Type Diradical). // J. Org. Chem., 2006, 71, 6607-6610.

85. Tsubusaki T., Nishino H. Formation of 1,2-dioxolanes using Mn(III)-based reaction of various arylacetylenes with 2,4-pentanedione and related reaction. // Tetrahedron, 2009, 65, 3745-3752.

86. Isayama S., Mukaiyama T. Novel Method for the Preparation of Triethylsilyl Peroxides from Olefins by the Reaction with Molecular Oxygen and Triethylsilane Catalyzed by Bis(l,3-diketonato)cobalt(II) // Chem. Lett., 1989, 573-576.

87. Isayama S. An Efficient method for the Direct Peroxygenation of Various Oleflnic Compounds with Molecular Oxygen and Triethylsilane Catalyzed by a Cobalt(II) Complex //Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63(5), 1305-1310.

88. Tokuyasu T., Kunikawa S., Masuyama A., Nojima M. Co(III)-Alkyl Complex- andCo(III)-Alkylperoxo Complex-Catalyzed Triethylsilylperoxidation of Alkenes with Molecular Oxygen and Triethylsilane. // Org. Lett., 2002, 4(21), 3595-3598.

89. Tokuyasu T., Kunikawa S., McCullough KJ., Masuyama A., Nojima M. Synthesis of Cyclic Peroxides by Chemo- and Regioselective Peroxidation of Dienes with Co(II)/02/Et3SiH. // J. Org. Chem., 2005, 70,251-260.

90. Dai P, Dussault P.H. Intramolecular Reactions of Hydroperoxides and Oxetanes: Stereoselective Synthesis of 1,2-Dioxolanes andi 1,2-Dioxanes. // Org. Lett., 2005, 7(20), 4333-4335.

91. Ghorai P., Dussault P.H, Hu C Synthesis of Spiro-bisperoxyketals. // Org. Lett., 2008, 10(12), 2401-2404.

92. Kumar D.N., Sudhakar N. Rao B. V, Kishoreb K.H., Murty U.S Sy nthesis of trans-l,8,12,13-tetraoxadispiro4.1.4.2.-tridecanes — a new class of peroxides. // Tetrahedron Lett., 2006, 47, 771-774.

93. Hamann H.-J., Wlosnewski A., Greco T., Liebscher J. Novel Hydroperoxydioxolanes and -dioxanes by Hydroperoxide Rearrangement and Ozonolysis. // Eur. J. Org. Chem., 2006, 2174-2180.

94. Stewart SG., Ghisalberti EL.,. Skelton B.W., Heath C.H. Formation and reactions oftazepino4,5-6.indoles: an unprecedented ozone reaction in the formation of novel benzo[c]naphthyridinones // Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3563-3570.

95. Dussault PH., Lee H-J., Liu X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 3006-3013.

96. Dussault P.H, Lee 10., Lee H.-J., Lee R.J, Niu O.J., Schultz J.A, Zope U.R. Peroxycarbenium-Mediated C-C Bond Formation: Applications to the Synthesis of Hydroperoxides and Peroxides. // J. Org. Chem., 2000, 65, 8407-8414.

97. Zhao Q, Vargas M., Dong Y., Zhou L., Wang X, Sriraghavan K., Keiser J., Vennerstrom J.L Structure-Activity Relationship of an Ozonide Carboxylic Acid (OZ78) against Fasciola hepaticaf/Z. Med. Chem., 2010, 53; 4223-4233.

98. Ramirez А., К A. Woerpel К.A. Synthesis of 1,2-Dioxolanes by Annulation Reactions of Peroxycarbenium Ions with Alkenes. // Org. Lett., 2005, 7(21), 4617-4620.

99. Dai P., Trullinger Т.К., LiuX., Dussault P.H. Asymmetric Synthesis of 1,2-Dioxo lane-3-acetic Acids: Synthesisand Configurational Assignment of Plakinic Acid A. // J. Org. Chem. 2006, 71, 2283-2292.

100. LuX., Liu Y., Sun В., Cindric В., Deng L. Catalytic Enantioselective Peroxidation of a./?-Unsaturated Ketones. //J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8134-8135.

101. Reisinger C.M., Wang X., List B. Catalytic Asymmetric Hydroperoxidation of a,P-Unsaturated Ketones: An Approach to» Enantiopure Peroxyhemiketals, Epoxides, and Aldols. // Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 8112-8115.

102. Guerra F.M., Zubia E., Ortega M.J., Moreno-Dorado F.J., Massanet G.M. Synthesis of disubstituted 1,2-dioxolanes, 1,2-dioxanes, and 1,2-dioxepanes. // Tetrahedron 2010, 66, 157-163.

103. Singh C., Srivastav N.C., Srivastava N., Puri S.K. Synthesis of P-peroxy-lactones using 30% H202. // Tetrahedron Lett., 2005, 46, 2757-2759.

104. Kishali N., Sahin E., Kara Y. An Intramolecular Substitution of Hydroperoxy-endoperoxide to a Bis-endoperoxide // Org. Lett., 2006, 8(9), 1791-1793.

105. Dussault P.H., Xu C. Curtius rearrangement and Wolff homologation of functionalized peroxides // Tetrahedron Let., 2004, 45, 7455-7457.

106. Criegee R. Mechanism of Ozonolysis // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1975, 87, 745-752.

107. Geletneky, C., Berger, S. The Mechanism of Ozonolysis Revisited by 170-NMR Spectroscopy//Eur. Ji Org. Chem., 1998, 1625-1627.

108. TokuyasuiT., Ito Т., Masuyama A., Nojima M. Synthesis of 3-hydroperoxy (or hydroxy)-substituted 1,2-dioxanes and 1,2-dioxepanes by the ozonolysis of unsaturated hydroperoxy acetals. //Heterocycles, 2000, 53(6), 1293-1304.

109. Hon Y.-S., Lu L., Chang R.-C., Lin S.-W., Sun P.-P., Lee C.-F. Syntheses of cc,p-Unsaturated Carbonyl Compounds from the Reactions of Monosubstituted Ozonides with Stable Phosphonium Ylides. // Tettaliedron, 2000, 56, 9269-9279.

110. B.H.Одинокое, В.Р.Ахметова, Р.Г.Савченко, М.В.Базунова, Е.А.Парамонов, Л.М.Халилов. Озониды перфтор-1-октена и перфтор-2-октена. // Изв. АН Сер. хим., 2000, 49(6), 1109-1111. Odinokov V.N., Akhmetova V.R., Savchenko R.G., BazunovaM.V.,

111. Paramonov E.A., Khalilov L.M. Ozonides of perfluorooct-l-ene and perfluorooct-2-ene. // Russ. Chem. Bull., 2000, 49(6), 1103-1105.

112. Dussault P.H., Raible J.M. Ozonolysis in the Presence of Lewis Acids: Directed Addition to Carbonyl Oxides. // Org. Lett., 2000,2(21), 3377-3379.

113. Jung J.C. Reaction of l,2,4,5-Tetramethyl-l,4-cyclohexadiene with Ozone Competition between Oxidative Cleavage and Oxydehydrogenation. // Eur. J. Org. Chem. 2001, 18991901. '

114. Caronna Т., Gabbiadini S., Mele A., Recupero F. Approaches to the Azahelicene System: Synthesis and Spectroscopic Characterization of Some Diazapentahelicenes. // Helv. Chim. Acta, 2002,85, 1-8.

115. Chen L., Wiemer D.F. Synthesis of a Carbon Analogue of JV-Acetylmannosamine via Acetolysis on a Relatively Stable Ozonide. I I J. Org. Chem., 2002, 67, 7561-7564.

116. Rucker G., Manns D., Schenkel E.P., Hartmann R., Heinzmann B.M. A Triterpene Ozonide from Senecio Selloi. // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 2003, 336, 205-207.

117. Hitchcock P.В., Papadopoulos K, Young D.W. P-Lactams as versatile synthons for homochiral ibotenate analogues with potential for activity at glutamate receptors. // Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 2670-2681.

118. Wattanasereekul S„ Maier M.E. Synthesis of the 8-Hydroxy Acid of Jasplakinolide. // Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 855-861.

119. SchankK., BeckH., Pistorius S. Ozonolyse von Enolethern. // Helv. Chim. Acta, 2004, 87, 2025-2049.

120. Laventine D.M., Davies M„ Evinson E.L., Jenkins P.R., Cullisa P.M., Fawcetta J. Ring-closing double reductive animation route to aza-heteroannulated sugars. // Tetrahedron Lett. 2005, 46,307-310.

121. Laventine D.M., Davies M., Evinson E.L., Jenkins P.R, Cullis P.M., Garcia M.D. Stereoselective synthesis by double reductive amination ring closure of novel aza-heteroannulated sugars. // Tetrahedron, 2009, 65, 4766-4774.

122. Wang C., Jikai Liu J., Ji Y., Zhao J., Li L., Zhang H. Total Synthesis of (±)-Paeonilide. // Org. Lett., 2006, 8(12), 2479-2481.

123. Schwartz C., Raible J., Mott K., Dussault P.H. Fragmentation of Carbonyl Oxides by NOxides: An Improved Approach to Alkene Ozonolysis. // Org. Lett., 2006, 8(15), 31993201.

124. Schwartz C., Raible J., Mott K., Dussault P.H. 'Reductive ozonolysis' via a new fragmentation of carbonyl oxides. // Tetrahedron, 2006, 62, 10747-10752.

125. Schiaffo C.E., Patrick H. Dussault P.H. Ozonolysis in Solvent/Water Mixtures: Direct Conversion of Alkenes to Aldehydes and Ketones. I I J. Org. Chem. 2008, 73,4688-4690.

126. Percy J.M., Ricard Roig R., Singh K. Fluorinated Analogues of Amicetose and Rhodinose -Novel Racemic and Asymmetric Routes. // Eur. J. Org. Chem., 2009, 1058-1071.

127. Shin H.S., Lee C., Joo Yeon Lee J.Y., Huh T.S. Ozonolyses of Cycloalkenes in the Presence of Carbonyl Compounds. // Eur. J. Org. Chem. 2000, 335-348.

128. ParkS.H., Lee J. Y., Huh T.S. Unsaturated Ozonides from the Ozonolysis of Cyclodienes in the Presence of Carbonyl Compounds. // Eur. J. Org. Chem., 2001, 3083-3087.

129. Griesbaum K, Frank A., McCullough K.J. Syn- and anti- Isomers of a O-Methyloxime-Substituted Tricyclic Ozonide. // Eur. J. Org. Chem., 2006, 1978-1980.

130. Griesbaum K., Bikem 0., Huh, T. S., Dong, Y. Ozonolyses of O-methyloximes in the presence of acid derivatives: A new access to substituted ozonides. // Liebigs Ann., 1995, 1571-1574.

131. Kamata M., Komatsu K, Akaba R. Formation of 1,2,4-trioxolanes via 9,10-dicyanoanthracene(DCA)-sensitized photo-oxygenation of 2,2-diaryl-3-(2,2-diarylvinyl)oxyranes. // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 9203-9206.

132. Li Y., Hao H.-D., Zhang O., WuY. A Broadly Applicable Mild Method for the Synthesis of gem-Diperoxides from Corresponding Ketones or 1,3-Dioxolanes. // Org. Lett., 2009, 11(7), 1615-1618.

133. La Clair J.J. Total Syntheses of Hexacyclinol, 5-epi-Hexacyclinol, and Desoxohexacyclinol Unveil an Antimalarial Prodrug Motif. // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 2769-2773.

134. Griesbeck A. G., Cho M. Singlet oxygen addition to homoallylic substrates in solution and microemulsion: novel secondary reactions. // Tetrahedron Lett., 2009, 50, 121-123.

135. Iwahama«T., Sakaguchi S., Yasutaka Ishii Y. Catalytic radical addition of ketones to alkenes by a metal-dioxygen redox system. // Chem. Commun., 2000,2317-2318.

136. Kitmabe R., Nishino H., Yasutake M., Nguyen V.-H., Kurosawa K. Catalytic oxidation of 4-piperidone-3-carboxylates with manganese(III) acetate in the presence of 1,1-disubstituted alkenes. I I Tetrahedron Lett., 2001, 42, 69-72.

137. Christoffers J., Werner T., Frey W, Angelika Baro A. Cerium-Catalyzed Reaction of P-Dicarbonyl Compounds with Styrene and Atmospheric Oxygen. // Eur. J. Org. Chem., 2003, 4879-4886.

138. Rossle AL, Werner T., Frey W., Christoffers J. Cerium-Cataiyzed, Aerobic Oxidative Synthesis of 1,2-Dioxane Derivatives from Styrene and Their Fragmentation into 1,4-Dicarbonyl Compounds. // Eur. J. Org. Chem., 2005, 5031-5038.

139. Kumabe R, Nishino H. A unique peroxide formation based on the Mn(III)-catalyzed aerobic oxidation. // Tetrahedron Lett., 2004, 45, 703-706:

140. Asahi K, Nishino H. Manganese(III)-based oxidation of 2,4-piperidinediones in the presence of alkenes. // Tetrahedron, 2005, 61j 11107-11124.

141. Asahi K, Nishino H. Manganese(III)-based dioxapropellane synthesis using tricarbonyl compounds. //Tetrahedron, 2008, 64, 1620-1634.

142. Asahi K, Nishino.H. Facile Endoperoxypropellane Synthesis by Manganese(III) Acetate-Mediated Aerobic Oxidation. // Eur. J. Org. Chem., 2008, 2404-2416.

143. Beckwith A.L.J., Wagner R.D. Formation of cyclic peroxides by oxygenation of thiophenol-diene mixtures. // J. Am. Chem. Soc., 1979,101(23), 7099-7100.

144. Beckwith A.L.J., Wagner R.'D. Regiospecific, stereospecific ring closure of alkenylperoxyl radicals generated by oxygenation of benzenethiol-triene mixtures. // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1980,485-486.

145. Kim J., Li H.B., Rosenthal A.S., Sang D., Shapiro T.A., Bachi M.D., Posner G.H. Ground state oxygen in synthesis of cyclic peroxides. Part 1: Benzofused ketals. // Tetrahedron, 2006, 62, 4120-4127.

146. Tokuyasu T., Kunikawa S., Abe M., Masuyama A., Nojima M., Kim H.-S., Begum K, Wataya Y. Synthesis of Antimalarial Yingzhaosu A Analogues by the Peroxidation of Dienes with Co(II)/02/Et3SiH. // J. Org. Chem., 2003, 68, 7361-7367.

147. Murakami N., Kawanishi M., Itagaki S., Horii T., KobayashiiM. Facile construction of 6-carbomethoxymethyI-3-methoxy-l,2-dioxane, a core structure of spongean anti-malarial peroxides. // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7281-7285.

148. Murakami N., Kawanishi M., Itagaki S., Horii T., Kobayashi M. New Readily Accessible Peroxides with High Anti-Malarial Potency. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002,12, 69-72:

149. Murakami N., Kawanishi M., Itagaki S., Horii T„ Kobayashi M. Synthesis of a bioprobe for elucidation of target molecule of spongean anti-malarial peroxides. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004,14, 3513-3516.

150. Jin H.-X., Liu H.-H., Zhang O., Wu Y. Synthesis of l,6,-7-trioxa-spiro4.5.decanes. // Tetrahedron Lett., 2005, 46, 5767-5769.

151. Jin H.-X., Zhang O., Kim H.-S., Wataya Y, Liu H.-H., Wu Y. Design, synthesis and in vitro antimalarial activity of spiroperoxides. // Tetrahedron, 2006, 62, 7699-7711.

152. Jin H.-X., Liu H.-H., Zhang O., Wu Y. On the Susceptibility of Organic Peroxy Bonds to Hydride Reduction. // J- Org. Chem., 2005, 70, 4240-4247.

153. Li Y, Zhang O., Wittlin S., Jin H.-X., Wu Y. Synthesis and in vitro antimalarial activity of spiro-analogues of peroxyplakoric acids. // Tetrahedron, 2009, 65, 6972-6985.

154. Xu C, Raible J.M., Dussault F.H. Total Synthesis of Peroxyacarnoates A and D: MetalMediated Couplings as a Convergent Approach to Polyunsaturated Peroxides. // Org. Lett., 2005, 7(12), 2509-2511-.

155. Fontana A., d'Ippolito G., D'Souza L., Mollo E., Parameswaram P.S., Cimino G. New Acetogenin Peroxides from the Indian Sponge Acarnus bicladotylota. II J. Nat. Prod., 2001,64,131-133.

156. Zhang Q., Li Y., Wu Y.-K. Synthesis of a l,2,7,8-Tetraoxa-spiro5.5.undecane. // Chin. J. Chem., 2007, 25(9), 1304-1308.

157. Xu C., Schwartz C., Raible J., Dussault P.H. Asymmetric synthesis of 1,2-dioxanes: approaches to the peroxyplakoric acids. // Tetrahedron, 2009, 65, 9680-9685.

158. Tokuyasu T., Masuyama A, Nojima M., Kim H.-S., Wataya Y. Synthesis and anti-malarial activity of yingzhaosu A analogues from unsaturated hydroperoxy acetals. // Tetrahedron Lett., 2000, 41,3145-3148.

159. Kim H-S, Begum K., Ogura N., Wataya Y., Tokuyasu T., Masuyama A., Nojima M., McCullough KJ. Antimalarial Activity of Yingzhaosu A Analogues. I I J. Med. Chem. 2002, 45, 4732-4736.

160. Harris J.R., Waetzig S.R., Woerpel KA. Palladium(II)-Catalyzed Cyclization of Unsaturated Hydroperoxides for the Synthesis of 1,2-Dioxanes. // Org. Lett., 2009, 11(15), 3290-3293.

161. Rostami A., Wang Y., Arif A.M., McDonald R., West F.G. Intramolecular Azide Trapping of the Nazarov Intermediate: Formation of Peroxy-Bridged Indolizidinones via a Deep-Seated Rearrangement and Aerobic Oxidation. // Org. Lett., 2007, 9(4), 703-706.

162. Lopez D., Quinod E, Riguera R. The 4 + 2. Addition of Singlet Oxygen to Thebaine: New Access to Highly Functionalized Morphine Derivatives via Opioid Endoperoxides. // J. Org. Chem., 2000, 65, 4671-4678.

163. Takabatake T., Miyazawa T., Hasegawa M., Foote C.S. Reaction of 4,7-dimethylbenzofurazan with singlet oxygen. // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 987-989.

164. Da§tan A., Saracoglu N., Balci M. A New Method for the Synthesis of Stipitatic Acid Isomers: Photooxygenation of Ethyl 6//-CycloheptaJ.[l,3]dioxole-6-carboxylate. // Eur. J. Org. Chem., 2001, 3519-3522.

165. Guney M, Ceylan Z.C., Dalian A., Balci M. Substituent effects of the cycloaddition reaction of 7-substituted 5//-benzocycloheptenes with singlet oxygen and the chemistry of the benzocycloheptene endoperoxides. // Can. J. Chem., 2005, 83, 227-235.

166. Gu X., Zhang W, Salomon R.G. Fe2+ Catalyzes Vitamin E-Induced. Fragmentation of Hydroperoxy and Hydroxy Endoperoxides That Generates y-Hydroxy Alkenals. // Ji Am. Chem. Soc., 2007,129, 6088-6089.

167. Blay G., Garcia B., Molina E„ Pedro J.R. Total Syntheses of Four Stereoisomersof 4a-Hydroxy-1 /?,7/?-peroxy-10y8//-guaia-5-ene. // Org. Lett., 2005, 7(15), 3291-3294.

168. Yang Y.-K., Lee S., Tae J Synthesis of Cyclic Peroxides via Enyne-RCM/Diels-Alder Reaction Sequence. // Bull. Korean Chem. Soc., 2004,25(9), 1307-1308.

169. Yang Y.-K., Choi J.-H., Tae J. Synthesis of 2,3-Di- and 2,3,4-Trisubstituted Furans from 1,2-Dioxines Generated by an Enyne-RCM/Diels-Alder Reaction Sequence. // J. Org, Chem., 2005, 70, 6995-6998.

170. Avery T.D., Caiazza D., CulbertJ.A., Taylor D.K, TiekinkE.R.T. 1,2-Dioxines Containing Tethered Hydroxyl Functionality as Convenient Precursors for Pyran Syntheses. // J. Org. Chem., 2005, 70, 8344-8351:

171. Van der Westhuyzen C.W., Parkinson C.J. Synthesis of a Structurally Constrained Endoperoxide having Antimalarial Activity from a-Santonin. // S. Afr. J. Chem., 2005, 58, 41-45.

172. Valente P., Avery T.D, Taylor D.K, Tiekink E.R.T. Synthesis and Chemistry of 2,3-Dioxabicyclo2.2.2.octane-5,6-diols. // J. Org. Chem., 2009, 74, 274-282.

173. Kao T.-C., Chuang G.J., Liao C.-C. Photooxygenation of Masked o-Benzoquinones: An Efficient Entry into Highly Functionalized Cyclopentenones from 2-Methoxyphenols. // Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 7325-7327.

174. Robinson T.V., Pedersen D.S., Taylor D.K, Tiekink E.R.T. Dihydroxylation of 4-Substituted 1,2-Dioxines: A Concise Route to Branched Erythro Sugars. // J. Org. Chem., 2009, 74, 5093-5096.

175. Schobert R., Stehle R., Milius W. Hydroperoxide and Endoperoxide Lactones from Photooxygenation of 3-Alkylidenedihydrofuran-2,4-diones. // J. Org. Chem., 2003, 68, 9827-9830.

176. Gavrilan M., Andre-Barres C., Baltas M, Tzedakis T., Gorrichon L. Bicyclic peroxides in the G factors series: synthesis and electrochemical studies. // Tetrahedron Lett., 2001-, 42, 2465-2468.

177. Margaros I., Montagnon T., Vassilikogiannakis G. Spiroperoxy Lactones from Furans in One Pot: Synthesis of (+)-Premnalane A. // Org. Lett., 2007, 9(26), 5585-5588.

178. Robinson T.V., Taylor D.K, Tiekink E.R.T. Osmium Catalyzed Dihydroxylation of 1,2-Dioxines: A New Entry for Stereoselective Sugar Synthesis. // J. Org. Chem., 2006, 71, 7236-7244.

179. Macreadie P., Avery T., Greatrex B., Taylor D„ Macreadie I. Novel endoperoxides: Synthesis and activity against Candida species. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 920-922.

180. Taylor D.K, Avery T.D., Greatrex B.W., Tiekink E.R.T, Macreadie I.G., Macreadie P.I., Humphries A.D., Kalkanidis M„ Fox E.N., Klonis N., Tilley L. Novel Endoperoxide

181. Antimalarials: Synthesis, Heme Binding, and Antimalarial Activity. // J. Med. Chem., 2004,47, 1833-1839.

182. Emerzian M.A., Davenport W., Song J., Li J., Erden I. Palladium-Catalyzed Cyclopropanation of Unsaturated Endoperoxides. A New Peroxide-Preserving Reaction. // Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 999-1004.

183. Ozer G„ Saraqoglu N., Bald M. Synthesis and Chemistry of Unusual Bicyclic Endoperoxides Containing the Pyridazine Ring. // J. Org. Chem., 2003, 68, 7009-7015.

184. Singh C. Preparation of 3-hydroxyhydroperoxides by photooxygenation of allylic alcohols, and their elaboration into 1,2,4-trioxanes. // Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6901-6902.

185. Griesbeck A.G., El-Idreesy T.T., Fiege M., Brun R. Synthesis of Antimalarial" 1,2,4-Trioxanes via Photooxygenation of a Chiral Allylic Alcohol. // Org. Lett., 2002, 4(24), 4193-4195.

186. Singh C., Gupta N., Puri S.K. Geraniol-Derived 1,2,4-Trioxanes with Potent In-Vivo Antimalarial Activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3447-3450.

187. Singh C., Gupta N., Puri S.K. Photo-Oxygenation of Geraniol: Synthesis of a Novel Series of Hydroxy-Functionalized Anti-Malarial 1,2,4-Trioxanes. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002,12, 1913-1916.

188. Singh ■ C., Malik H., Puri S.K Orally active amino functionalized antimalarial 1,2,4-trioxanes // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004,14, 459-462.

189. Singh C., Malik H., Puri S.K New orally active spiro 1,2,4-trioxanes with high antimalarial potency. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005,15, 4484-4487.

190. Singh C., Malik H. Protection of the Carbonyl Group as 1,2,4-Trioxane and Its Regeneration under Basic Conditions. // Org. Lett., 2005, 7(25), 5673-56, 76.

191. Singh C., Malik H., Puri S.K. Synthesis and antimalarial activity of a new series of trioxaquines. // Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 1177-1182.

192. Singh C., Kanchan R., Srivastava N.C., Puri S.K. 8-(l-Naphthalen-2-yl-vinyl)-6,7,10-trioxaspiro (4.5) decane, a new 1,2,4-trioxane effective against rodent and simian malaria. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 584-586.

193. Singh C., Gupta N. Puri S.K. Synthesis of new 6-alkylvinyl/arylalkylvinyl substitutedl,2,4-trioxanes active against multidrug-resistant malaria in mice. // Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5553-5562.

194. Singh C., Gupta N., Puri S.K Photooxygenation of 3-aryl-2-cyclohexenols: synthesis of a, new series of antimalarial 1,2,4-trioxanes. // Tetrahedron Lett., 2005, 46, 205-207.

195. Singh C., Srivastava N.C., Puri S.K Synthesis and antimalarial activity of 6-cycloalkylvinyl substituted 1,2,4-trioxanes. // Bioorg. Med. Chem., 2004; 12, 5745-5752.

196. Griesbeck A.G., El-Jdreesy T.T., HoinckL.-O., Lex J., Brun R. Novel spiroanellated 1,2,4-trioxanes with high in vitro antimalarial activities. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 595-597.

197. Sabbani S., La Pensere L., Bacsa J., Hedenstrom E., O'Neill P.M. Diastereoselective schenck ene reaction of singlet oxygen with chiral allylic alcohols; access to enantiomerically enriched 1,2,4-trioxanes. // Tetrahedron, 2009, 65, 8531-8537.

198. Griesbeck A.G., Hoinck L.-0., Lex J., Neudorfl J., Blunk D., El-Idreesy T.T. l,2,5,10,ll,14-Hexaoxadispiro5.2.5.2.hexadecanes: Novel Spiro fused Bis-Trioxane Peroxides. // Molecules, 2008,13, 1743-1758.

199. Singh C., Kanchan R., Sharma U., Puri S. New Adamantane-Based Spiro 1,2,4-Trioxanes Orally Effective against Rodent and Simian Malaria. // J. Med. Chem., 2007, 50, 521-527.

200. Posner G.H., Maxwell J.P., O^Dowd H., Krasavin M., Xie S., Shapiro T.A. Antimalarial Sulfide, Sulfone, and Sulfonamide Trioxanes. // Bioorg. Med. Chem., 2000; 8; 1361-1370.

201. Posner G.H., Jeon H.B., Parker M.H., Krasavin M., Paikl.-H., Theresa A. Shapiro T.A. Antimalarial Simplified 3-Aryltrioxanes: Synthesis and Preclinical Efflcacy/Toxicity Testing in Rodents. // J. Med. Chem., 2001, 44, 3054-3058:

202. Posner G.H., Jeon H.B., Ploypradith P., Paik I.-H., Borstnik K, Xie S., Shapiro T.A. Orally Active, Water-Soluble Antimalarial 3-Aryltrioxanes: Short Synthesis and Preclinical Efficacy Testing in Rodents // J. Med. Chem., 2002, 45, 3824-3828.

203. Dechy-Cabaret 0., Benoit-Vical F., Loup C., Robert A., Gornitzka H., Bonhoure A., Vial II., Magnaval J.-F, Seguela J.-P., Meunier B. Synthesis and Antimalarial Activity of Trioxaquine Derivatives. I I Chem. Eur. J., 2004,10, 1625-1636.

204. Singh R., Ishar M.P.S. UV irradiation of arylidene-p-ionones in the presence of dioxygen: regioselective formation of stable endoperoxides. // Tetrahedron Lett., 2003; 44, 19431945.

205. Cole K.P., Hsung R.P. Unique structural topology and reactivities of the ABD tricycle in phomactin A. // Chem. Commun., 2005, 5784-5786.

206. Tang Y, Cole KP., Buchanan G.S., Li G., Hsung R.P. Total Synthesis of Phomactin A. // Org. Lett., 2009,11(7), 1591-1594.

207. Borsarelli C.D., Mischne M., La Venia A., Moran Vieyra F.E. UVA Self-Photosensitized Oxygenation of p-Ionone. // Photochemistry and Photobiology, 2007, 83; 1313-1318.

208. O'Neil P.M., Pugh M., Davies J., Ward S.A., Park B.K Regioselective Mukaiyama hydroperoxysilylation of 2-alkyl- or 2-aryl-prop-2en-lols: application to a new synthesis of 1,2,4-trioxanes. // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4569-4571.

209. Erhardt S., Macgregor S.A., McCullough K.J., Savill K, Taylor B J. Model Studies of/7-Scission Ring-Opening Reactions of Cyclohexyloxy Radicals: Application to Thermal Rearrangements of Dispiro-l,2,4-tnoxanes. I I Org. Lett., 2007, 9(26), 5569-5572.

210. Sabbam S, Stocks P.A., Ellis G.L., Davies J., Hedenstrom E., Ward S.A., O'Neill P.M. Piperidine dispiro-l,2,4-trioxane analogues. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 58045808.

211. Ramirez A P., Thomas A.M., Woerpel K.A. Preparation ofBicyclic 1,2,4-Trioxanes from y,¿-Unsaturated Ketones. // Org. Lett., 2009,11(3), 507-510.

212. Zhang O., Jin H.-X., Wu Y. A facile access to bridged 1,2,4-trioxanes // Tetrahedron, 2006, 62, 11627-11634.278.» Zhang O., Wu Y. Further explorations on bridged 1,2,4-trioxanes. // Tetrahedron, 2007, 63, 10189-1020L

213. Riveira M.J., La-Venia A., Mischne M.P. Advances in bridged 1,2,4-trioxane-based chemistry. A divergent approach to oxa-heterocycles based on ambident reactivity. // Tetrahedron Lett., 2010, 51, 804-807.

214. Bellot F., Cosledan F„ Vendier L., BrocardJ, Meunier B, Robert A. Trioxaferroquinesas New Hybrid Antimalarial Drugs. // J. Med. Chem., 2010,53,4103-4109.

215. McCullough KJ., Wood JK Bhattacharjee A.K, Dong K, Kyle D.E., Milhous W.K, Vennerstrom J.L. Methyl-substituted dispiro-l,2,4,5-tetraoxanes: correlations of structural studies with antimalarial activity. // J. Med. Chem, 2000, 43,1246-1249.

216. Berkessel A., Andreae M.R.M., Schmickler H., Lex J. Baeyer-Villiger oxidation with hydrogen peroxide in fluorinated alcohols: lactone formation by a nonclassical mechanism.// Ang. Chem. Int. Ed., 2002, 41,4481-4484.

217. Opsenica D., Angelovski G., Pocsfalvi G, Juranic Z, Zizak Z, Kyle D., Milhous W. K, Solaja B. A. Antimalarial and antiproliferative evaluation of bis-steroidal tetraoxanes. // Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 2761-2768.

218. Iskra J., Bonnet-Delpon D, Bégué J.P. One-pot synthesis of non-symmetric tetraoxanes with the H202/ МТО/ fluorous alcohol system. // Tetrahedron Lett., 2003, 44, 6309-6312.

219. Zmitek K, Stavber S., Zupan M, Bonnet-Delpon D., Charneau S., Grellier P., Iskra J. Synthesis and antimalarial activities of novel 3,3,6,6-tetraalkyl-l,2,4,5-tetraoxanes. // Bioorg. Med. Chem., 2006,14, 7790-7795.

220. Zmitek K, Stavber S., Zupan M., Bonnet-Delpon D., Iskra J. Fluorinated alcohol directed formation of dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes by hydrogen peroxide under acid conditions. // Tetrahedron, 2006, 62, 1479-1484.

221. Atheaya H., Khan S.I., Mamgain R, Rawat D.S. Synthesis, thermal ¡stability, antimalarial activity of symmetrically and asymmetrically substituted tetraoxanes. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008,18, 1446-1449.

222. Ghorai P., Dussault P.H. Broadly applicable synthesis of 1,2,4,5-tetraoxanes. // Org. Lett., 2009,11(1), 213-216.

223. Terent'ev A.O., Kutkin A.V, Starikova ZA., Antipin M.Yu., Ogibin Yu.N., Nikishin G.I. New preparation of 1,2,4,5-tetraoxanes. // Synthesis, 2004,14, 2356-2366.

224. Kumar N, Khan S.I., Beena, Rajalakshmi G., Kumaradhas P., Rawat D.S. Synthesis, antimalarial activity and1 cytotoxicity of substituted 3,6-diphenyl-l,2,4,5.tetraoxanes. // Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 5632-5638.

225. Kukovinets O.S., Zvereva T.I., Kabalnova N.N., Kasradze V.G., Salimova E.V., Khalitova L.R., Abdullin M.I., Spirikhin L.V. Ozonolysis of verbenone in aprotic solvents. // Mendeleev Commun., 2009,19, 106-107.

226. Dong Y., Vennerstrom J.L Differentiation between 1,2,4,5-tetraoxanes and 1,2,4,5,7,8-hexaoxonanes using *H and 13C NMR analyses. // J. Heterocyclic Chem., 2001, 38(2), 463466.

227. Dubnikova F., Kosloff R., Almog J., Zeiri Y., Boese R:, Itzhaky H., Alt A., Keinan E. Decomposition of triacetone triperoxide is an entropic explosion. // J. Am. Chem. Soc., 2005, 127(4), 1146-1159.

228. Opsenica I., Opsenica D., Smith K S., Milhous W. K, Solaja B. A. Chemical Stability of the Peroxide Bond Enables Diversified Synthesis of Potent Tetraoxane Antimalarials. // J. Med. Chem., 2008, 51, 2261-2266.

229. Mil as N.A., Mageli O.L., Golubovic A., Arndt R.W., Ho J.C.J. Studies in Organic Peroxides. XXIX. The Structure of Peroxides Derived from 2,4-Pentanedione and Hydrogen Peroxide. //J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 222-226.

230. Rieche A., Bischojf C. Alkylperoxyde, XXX. Peroxyde Von Diketonen, I. Peroxyde des Acetylacetons. //Chem. Ber., 1962, 95, 77-82.

231. Cocker W., Grayson D.H. Reactions of some dicarbonyl compounds. Part III. Oxidation of some p-diketones with alkaline hydrogen peroxide. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1347-1352;

232. Виноградова Л.П., Завьялов С.И. Взаимодействие p-дикарбонильных соединений с перекисью водорода. //Изв. АН СССР Сер. Хим., 1961, 1482-1486.

233. Виноградова Л.П., Завьялов С.И Взаимодействие 2-ацилциклоалканонов с перекисью водорода. //Изв. АН СССР Сер. Хим., 1961, 2050-2054.

234. Виноградова Л.П., Руденко Б.А., Завьялов С.И. Взаимодействие 2-ацилциклоалканонов с перекисью водорода. // Изв. АН СССР Сер. Хим., 1962, 14361441.

235. Rieche A., Eberhard S„ Brand F. Isolierung von Dibenzylather-hydroperoxid aus den Peroxygenaten von Benzylalkohol und Dibenzylather. // Liebigs. Ann. Chem., 1969, 725, 93-98.

236. Terent'ev A.O., Borisov D.A, Yaremenko I.A., Ogibin Y.N., Nikishin G.I. Oxidation of Substituted P-Diketones with Hydrogen Peroxide: Synthesis of Esters through the Formation of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes. // Synthesis, 2010, 7, 1145-1149.

237. Terent'ev A. O., Chodykin S. V. New transformation of cycloalkanone acetals by peracids a,co-dicarboxylic acids synthesis. // Centr. Eur. J. Chem., 2005, 3, 417-431.

238. Abu-Omar M. M., Espenson J. H. Oxidations of Cyclic p-Diketones Catalyzed by Methylrhenium Trioxide. // Organometallics, 1996,15, 3543-3549.

239. Li C.-J. Cross-Dehydrogenative Coupling (CDC): Exploring C-C Bond Formations beyond Functional Group Transformations. // Acc. Chem. Res., 2009, 42, 335-344.

240. Li Z., Li C.-J. Catalytic Allylic Alkylation via the Cross-Dehydrogenative-Coupling Reaction between Allylic sp3 C-H and Methylenic sp3 C-H Bonds. // J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 56-57.

241. Yoo W.-J., Li C.-J. Highly Stereoselective Oxidative Esterifxcation of Aldehydes with p-Dicarbonyl Compounds. // J. Org. Chem., 2006, 71, 6266-6268.

242. Li Z, Cao L., Li C.-J. FeCl2-Catalyzed Selective C-C Bond Formation by Oxidative Activation of a Benzylic C-H Bond. // Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 6505-6507.

243. Borduas N. Powell D.A. Copper-Catalyzed Oxidative Coupling of Benzylic C-H Bonds with 1,3-Dicarbonyl Compounds. // J. Org. Chem., 2008, 73, 7822-7825.

244. Correia C.A., Li C-J. Catalytic alkylation of benzylic C-H bonds with 1,3-dicarbonyl compounds utilizing oxygen as terminal oxidant. // Tetrahedron Lett., 2010, 51, 11721175.

245. Minisci F., Fontana, F., Araneo S., Recupero, F., Zhao L. Free-Radical Mechanisms in the Oxidation and Halogenation of Alkanes, Alkenes and Alkylbenzenes by t-BuOOH under, Gif-Barton Catalysis. // Synlett, 1996, 119-125.

246. Paul H., Small R. D., Scaiano J. C. Hydrogen'abstraction by tert-butoxy radicals. A laser photolysis and electron spin resonance study. // J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 4520-4527.

247. Barton D. H R., Le Gloahec V. N., Patin K, Launay F. Radical chemistry of tert-butyl hydroperoxide (TBHP). Part 1. Studies of the Fem-TBHP mechanism. // New J. Chem., 1998,22, 559-563.

248. Punniyamurthy T., Rout L. Recent advances in copper-catalyzed oxidation of organic compounds. // Coord. Chem. Rev., 2008, 252,134-154.

249. Dryden R., Winston A. The Infrared Spectra of Some metal Chelates of P-Diketones. // J. Phys. Chem., 1958, 62, 635-637.

250. El-Ayaan U., El-Metwally N. M, Youssef M. M., El Bialy S. A. A. Perchlorate mixed-ligand copper(II) complexes of p-diketone and ethylene diamine derivatives: Thermal, spectroscopic and biochemical studies. // Spectr. Acta Part A, 2007, 68/ 1278-1286.

251. Sekine T., Inaba K, Morimoto T. Distribution Equilibria of Five fi-Diketones and, Their Complexes of Copper(II) and Iron(III) in 4-Methyl-2-pentanone-Aqueous Perchlorate Solution Systems. //Anal. Sciences, 1986, 2, 535-540.

252. Kratochvil B., Zatko D. A., Markuszewski R. Copper(II) as an Analytical Oxidant in Acetonitrile. //Anal. Chem. 1966,38, 770-772.

253. Kratochvil B., Quirk P. F. Ferrocene as a primary standard for oxidation-reduction titrations in acetonitrile. // Anal. Chem., 1970, 42, 492-495.

254. Mruthyunjaya H.C., Murthy A.R.V. Anion Effects In Copper(II) Redoximetry In Acetonitrile. // Indian J. Chem., 1973,11,481-484.

255. Senne J. K, Kratochvil B. Potentiometric study of copper(I) complexes with univalent anions in acetonitrile. // Anal. Chem., 1971, 43, 79-82.

256. Meder M В., Gade L. H. Coordination Chemistry of l,3-Bis(2-pyridylimino)- and 1,3-Bis(2-thiazolylimino)soindole Copper Complexes: Investigation of Their Catalytic Behavior in Oxidation Reactions. // Eur. J. Inorg. Chem., 2004, 2716-2722.

257. Kochi J. K. The mechanism of the copper salts catalysed reactions of peroxides. // Tetrahedron, 1962,18,483-497.

258. Citterio A., Santi R., Fiorani Т., Strologo S. Oxidation of malonic acid derivatives by manganese(III) acetate. Aromatic malonylation reaction. Scope and limitations. // J. Org. Chem., 1989, 54, 2703-2712.

259. Iqbal J., Bhatia В., Nayyar N. K. Transition Metal-Promoted Free-Radical Reactions in Organic Synthesis: The Formation of Carbon-Carbon Bonds. // Chem. Rev., 1994, 94, 519564.

260. Liu Y. C., Romero J. R. Chemical and electrochemical oxidative dimerization of carbonyl compounds by cerium(IV) salts. A comparative study. // Tetrahedron Lett., 1995, 36, 87578760.

261. Snider В. B. Manganese(III)-Based Oxidative Free-Radical Cyclizations. // Chem. Rev., 1996, 96, 339-363.

262. Виноградов M.B, Беретиков С.П., Никишин Г.И. Получение ацетонильных радикалов при окислении ацетона триацетатом марганца. // Изв. АН СССР Сер. Хим., 1971, 200-20 Í.

263. Snider В. В., Kwon Т. Preparation of epoxides by oxidative decarboxylation of .beta.-hydroxy acids. Stereo- and regio chemistry of oxidative elimination of secondary radicals with cupric acetate. // J. Org. Chem., 1990, 55, 1965-1968.

264. СаГцкап R., Pekel, Т., Watson W. H., Bald M. Unusual oxidative free-radical additions of 1,3-dicarbonyl compounds to benzonorbornadiene and oxabenzonorbornadiene. // Tetrahedron Lett., 2005, 46, 6227-6230.

265. Nair V., Mathew J., Prabhakaran J. Carbon-carbon bond forming reactions mediated by cerium(IV) reagents. //Chem. Soc. Rev., 1997, 26, 127-132.

266. Огибгт Ю.Н., Терентьев А.О., Анаников В.П., Никишин Г.И. Синтез 9-, 10- и Л 5-членных алкенолидов окислительным расщеплением мостиковой С=С связи в 2-оксабициклоалкенах. //Изв. АН Сер. хим., 2001, 2052-2057.

267. Hirase К., Iwahama Т., Sakaguchi S, Ishii Y. Catalytic Radical Addition of Carbonyl Compounds to Alkenes by Mn(II)/Co(II)/02 System. // J. Org. Chem. 2002, 67, 970-973.

268. Kukushkin V. Yu., Armando J.L. Metal-mediated and metal-catalyzed hydrolysis of nitriles. //Inorg. Chim. Acta, 2005, 358, 1-21.

269. Yang L.-Z., Li Y„ Zhuang X.-M., Jiang L., Chen J.-M., Luck R.L., Lu T.-B. Mechanistic Studies of C-C Bond Cleavage of Nitriles by Dinuclear Metal Cryptates. // Chem. Eur. J., 2009, 15, 12399-12407.

270. Bloomfield J.J. Alkylation Reactions in Dimethyl Sulfoxide. // J. Org. Chem., 1961-, 26, 4112-4115.

271. Shono Т., Kashimura, S., Sawamura M., Soejima T. Selective C-alkylation of .beta.-diketones. //J. Org. Chem., 1988, 53, 907-910.

272. Kalaitzakis D., Rozzell J. D., Smonou I., Kambourakis S. Synthesis of Valuable Chiral Intermediates by Isolated Ketoreductases: Application in the Synthesis of a-Alkyl-p-hydroxy Ketones and 1,3-Diols. // Adv. Synth. Cat., 2006, 348, 1958-1969

273. Markisz J.A., Gettler J.D. Quantitative aspects of base-catalyzed Michael addition: Mechanistic study of structural and,medium effects on'rate. // Can. J. Chem., 1969, 47, 1965-1979:

274. Kluiber R. W, Oberender F., Rossi С. С opper and Beryllium Chelates of 4-Acetyl-5-ketohexanoic Esters. //J. Org. Chem., 1960, 25, 1069-1070.

275. Климочкин Ю.Н., Тилли T.C., Моисеев И.К. Адамантилирование ацетилацетона. // Журн. орган, химии, 1988, 24(8), 1780-1781.

276. House И.О., Gannon-W.F. Reaction of p-Diketones with Peracids. // J. Org. Chem., 1958, 23, 879-884.

277. Nelson J. H., Howells P. N., DeLullo G. C., Landen G. L., Henry R. A. Nickel-catalyzed Michael additions of .beta.-dicarbonyls. // J. Org. Chem., 1980, 45, 1246-1249.

278. Renfrew W. В., Renfrow A. A. Study of Alternate Methods for the Alkylation of Acetoacetic Esters. // V. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1801-1804.

279. Bachmann W. E„ Dreiding A. S. The Synthesis of Alicyclic Compounds Related'to The Steroids. // J. Org. Chem., 1948,13, 317-328.

280. Albertson N. F. Piperidines and Azabicyclo Compounds. I. Via Michael Condensations. // J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2594-2599.

281. Linstead R. P., Rydon H. N. Investigations of the olefinic acids. Part XI. The formation of lactones from some Ay-unsaturatcd acids, and an example of ring-chain (lacto-enoic) tautomerism. //J. Chem. Soc., 1933, 580-586.

282. Dunham J.C., Richardson A.D., Sammelson R.E. Sodium Borohydride as the Only Reagent for the Efficient Reductive Alkylation of Malononitrile with Ketones and Aldehydes. // Synthesis, 2006, 4, 680-686.

283. Ramachary D.B., Reddy G.B. Towards Organo-Click Reactions: Development of Pharmaceutical Ingredients by Using Direct Organocatalytic Bio-Mimetic Reductions. // Org. Bio mo 1. Chem., 2006, 4, 4463-4468.

284. Abd El Samii Z.K.M., Al Ashmawy M.I., Mellor J.M. Trifluoroacetoxysulphenylation of unsaturated nitriles and transformation of the adducts into lactones. I I J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 2523-2531.

285. Seela F., Liipke U. Mannich-Reaktion am 2-Amino-3,7-dihydropyrrolo2,3-d.-pyrimidin-4-on, dem Chromophor des Ribonucleosids ,,Q". // Chem. Ber., 1977, 110, 1462-1469.

286. Koelsch C.F. A Synthesis of 3-Alkylpiperidones. // J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 24582459.