Синтез 2-оксо-, -тиоксо-, -селеноксо-, -аминопиримидинонов-4 и алкилирование их полидентных анионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Захидов, Касим Акилович
АВТОР
|
||||
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Ташкент
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
1993
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
ЛКЛДЕЛШЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
РГб од
На правах рукописи
ЗАХИДОВ Касим Акилович
СИНТЕЗ 2-ОКСО-,-ТИОКСО-,
-СЕЛЕНОКСО-, -АМИНОПИРИМИДИНОНОВ-4 И АЛКИЛИРОВАНИЕ ИХ ПОЛИДЕНТНЫХ АНИОНОВ
(02.00.03 — Органическая химия)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
ТАШКЕНТ — 1993
Работа выполнена в Институте химии растительных веществ АН Республики Узбекистан и Самаркандском Государственном Университете.
Н а у ч н ы е руководите л и:
доктор химических наук, профессор X. М. ШАХИДОЯТОВ кандидат химических наук, доцент Э. О. ОРИПОВ
Официальные о п п о к е и ты:
доктор химических наук, профессор А. К- ТАШМУХАМЕДОВА кандидат химических наук, старший научный сотрудник Р. Ф. АМБАРЦУМОВА
Ведущая организация: Ташкентский Фармацевтический Институт.
Защита состоится «22» сентября 1993 года в 14.00 часов в актовом зале на заседании специализированного совета Д 015.40.21 при Институте химии растительных веществ АН РУз по адресу: 700170, г.Ташкент, ул. X. Абдуллаева, 77.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИХРВ АН РУз по адресу: 700170, г. Ташкент, ул. X. Абдуллаева, 77.
Автореферат разослан « / » (? В> 1993 г.
Ученый секретарь специализированного совета, доктор химических наук, профессор
Н. А. АЛИЕВ
• ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
^с^ашюсть^тош. Замощенные в положении 2 конденсированные с бензольным и тиофеновым кольцами шфеттдшш-хшюзолпш и тиено-пиримихшы были рассмотрены в литературе как амбифушсциопальные соединения. Они споообнн проявлять множественную реакционную способность (ИРО) п реакциях.алкилировання. Производные же самого пиримидина но исследованы о этой точки зрения. Особенно интересными в этом отношении ялляотся 2-замещеннце пирвдвдиноны-4. В их • ■молекуле имеется несколько реакциошп« центров (0^, н^, н^, гете-роатом у С. ) и их анионы могут существовать в виде полвдентных ионов, и проявлять множественную реакционную способность. Для таких мнгн'оцецтровых систем выявление факторов, влияющих на направление реакции с электрофилышми реагентами и поиск биологически • активны:? веществ ореди полученных соединений является- весьма ак- . туальной зццачей. ■ ■ .
Работа выполнена по комплексной программе "Создание, разви- • тие производства и. применение безопасных для человека и окружаю- ' щей среды 'эффективных химичеоких и биологических средотв защиты" растений и пшвотшх от вредйтелвй, болезней и сорняков", а также по проблеме АН РУз 2.298. Препараты для химизации сельского хозяйства (J; Гос.регистрации 0I9I0024I07) по теме: "Выявление экологически чистых регуляторов роста растений, синтез биологически активных соединенш и изучение связи активности со струэтурой".
Целью настоящего Исслодоватш является: раз работе« доступных препаративных методов получения и усовершенствование известных способов синтеза 2-замещеншк пиримядиноноп-4.
Исследование реакщш алкилировання- полидонтных анионов '2-тза-мещеншЬс пиришдлнонов-4 и выявление основных закономерностей ее протекания. #
Научная новизна. Впервые проверено систематическое исследование по апкнлировашш полдцонтных анионов 2-окоо-,~тиоксо-,-се-леноксо-, -ачино-б-метил(фенил) пиршэдинонов-4. Выявлены основные закономерности реакции метилирования. Показано, что природа растворителя %алкилирутацего агента оказывают существенное влияние на реакционную способность а на направление реакции. Осуществлен синтез неизвестных аелвнсодершгдах пирпмицмнов - б-метил-2-селеноксо-ЗН (мет ил) шрнмид инона-4. Установлено, что алкилдрование 6-метил-2-селеноксо1шримицииона-4 идет селеютивно с образованием 2-алкил-селенэшцшидшюнов-4;
_ О _ .
• Разработаны удобные в препаративном отпадении методы синтеза и усовершенствованы известные . способы получошш.2-аа1.(31До«них шфимадинонов-4. Предложены методы долонаправдонного синтеза З-адкнл^ио-,-селено-, -амино-, -ацот тадашшо1шршндшоноо-4,-
Разр^отки способа получения новых 2-солоноксопиримщишо-И011-4 открывает широкие возможности для синтеза разнообразных оеленсодерхащих гетеровдклов, конденсированных с паришдошовш кольцом.
На зыдиту ьшооятся: результаты изучения реакции ашшцю-вания 2-оксо-, -тиокоо-,-селеноксо-, -амино-, -ацетилашно-6-метил (фенил) пиршвдиионов-4.
Апробация работы и губмжздпи. Материалы диссертации чаотич-но доложены на Семанаре-Оовещании-б "Потребители и производители органичеоких реактивов" (Дилшан, 1991), У Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1931), на Коррекции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1992), на 18-*ой конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1992). По теме диааертащш опубликованы б работ.
Структура д обьом д по^л^ агрш. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц и состоит из введения, трех глав, выводов, описка использованной литературы (16В 'наименований) и приложения, соатояцзго из 45 фотокопий.ИК-, ПМР-, ыаас-спекгров.
0СН0Ш0Е СОДЕЕНАШ1Е РАБОТЫ
I. Синтез 2-оксо-,-тиоксо-,-седеноксо-,-амино-, -ьце?)1лаМ1ШО-6члет11л(фенш1)Шфии!дннонов--4
6-Метил-2-окоогшримн.чиноп-4 иолучон взаимодействием ацетоук-сусного э^ира с мочэвиноГи 1,С-Ди.мегил-2-о.соошфшЛ1.дШ1он-4 был синтозиров'ш конденсацией этилового Э|£ира н-метшшилчокротоноаоИ »кслога о цнангшокислш наг/ем. З.а-д^.юуги'^-ог.г.оппрнАЧ.цинан-й о5р;х»уег он п;« ¡а:слх( гидролизе 3,о-ц;илотил-2-Н1-!Т11лтиоШ1ри'.'.ичино-
на-4. Метилирование 3,6-днм<т1л-2-окаотфим1ишно!1а-4 йодистым метилом в спирте дпот 1,3,С-триттил-2-окооппримидинон-4. Взаимодействием 2,4-лгл:лор-6-члотштприш1динсна-4 с стти лотом натрия получай 6~тт!ш-2,4-днпотокс;шпршлидши Окислением б-бсшш-2-тиок-соппримидшюнп-! синтезирован 6-4спил-2-оксоппрп,.ииш!ол-4.
С-чЛвти/н Э.б-диг-гэтил-, С-фснт-2-т I! сксо пи р иг п >д I ш они-~4 синтезированы конденсацией оцтго-.-бензоплуксусннх зфпров с тиомочеви-по'Л и ее П-тлзтилпроизводпим. 1,6-Динатил-2-тно1:ссш1р1Г.шди1!ои-4 получал взашодоЯотэиом этилового Э'Тшро Н^ягилэмпаокротоаовой ::4;слотц о родшшстоводородноП кислотой. Метилирование 6-матшь-2- . тпоксопг.р:1г.нд'июна-4 подпетым метилом приводи? к 6-мэтил-2-метпл-тлошюгал'.дашОП7-4. Дальнейшее ыатплнрованиэ пеолпдапго дзот 3,6-диггат)М-2-глетилтиоппр1ш:!дшю(1-4. 6-.\1е?лл-2-?лО'гплтпо~4~!лзтокснш1-рпгадош синтезирован взагьмодейотвием мз^клага натрия с 6-метил-2-катилтио~4~;:лорш!ри:.!ПДШ!ог1.
Алкплпрованием 6^.:егил-,-фенил-2-тиоксопирпшщщ1снов-4 1,2-дпброкэганоп получены 7^.т9тил-г^т:п1пш~2,3,4,5-г07р8г;;дро?г'3зо?1о-/3,2~а /гш р куидин онн-5.
Синтез неизвестных в литераторе О-латпл- и 3,6-де:е?пл-2-са-лоноксош1Р!г.нш1Шоиоп-4 осуществлен пуклеофилыиел зя?лпп-"ьие;л тилтногр1,'пли 6-изтал- и 3,6-дп1лотш-2-ь;8Т!:л?иош1Р1^чотлй'с:5оэ-4 гилросолешщогл натрия. Алгапаров^ича 6-?;атил-2-оелспоксош5?га'щш-ноиа-4 различяи'лп плкидиругашп агентами в спиртовом раствора ив-лочи протекает с образованием б-глогил-з-олкилсолвноплрпящг'ло-нсв-4. Взаимодействие о-ядгял-2-солоиоксошщт.шдгшона-4 с «1,(1'-ди^роглалглиамн приводит к образовпшго бпциклических оолопподарга-ших гэтероциклов.
Взаимодействием ацето(бепзошг) уксуснгсс эфнров со свободным гуанидшшм разработана методика одностадийного синтеза 2-амгяо-6-. штил( фенил) ппримидшюнов-4. ■•'',.
2-Л1.11"Но-3/6-дшлэишш1рш,!ид1Шон-4 получен монтирован лом 2-аглщк)-6члотилпнрИ1МВД1ШОна-4. С помощью перегруппировки Димрота 2-пи':11о-3,6-днмоташир1гл1ЩШ10н-4 превращен в 2-мэтилаглйно-6-мэ-тилппрншщшюн-4. Метилирование последнего поднятым метилом даез 2-.лат:;ламш10-3,6-димэтилшши1лидгат!!-4.
2-Лгдшо-6-штил-4~мзтокситщшяидии синтезирован обработкой 2-аглино-6-1летил-4-хлорпиримидина, полученного из 2-омино-6-моткл-пиршидинопа-З и хлорокиси фосфора, раствором мвФилата натрия.
Ациллрсязашнз 2-ашмо-6-гл0тил-,-3,6-диметпл-,-6-ч|)ег»!лпирш-ш-дшюнов-4 и 2-м9Тилашшо-6-мэтилш1рШ!1Д1ШОна-4 избытком уксусного
Chutó3 a peawoui 2-3amemohhiix níipmwiihohob-á
CltjCQOCiHf . R-tj-C^-r"™" Ó
m
Cfi
A
• R-frCH,-CQQC¿H5 U^tH-tOOCAt
R=CH¿
W¿\\
• HHCH6
o «
Hflp V *
JMJNA H^N^ce R=CH¿,R':
cpia
103
c«5 x-'o,s
ÍL A, K4CrA,H-t • X
■OCH,
X = 0,S,NH
A
HiC^N^OCh^
.Cfc
HjP^H^SCH.
Cr.upT
NaOH
o
II
A. WaHS,
i j£ = S3se.
V» I fcr(CH¿)>
' • o
6
)íla
POCIMA
OCIU
A-
P-VkJ^C
IU^N^SCHj,
CM .
c»\npT UaÜU
^-^Br^jRX.
o.
H
.'HiC^N^SeR
O u
«Y* . v
o "
II
-^r^kCH;
uv^N^r,--\\
CH^cn O . MaOH
---jI j¡CH¿
Cl!.
шгвдрида приводит к образованию 2-ацетиламинопиримид1Шонов-4 о хорошими выходами.
Алкилировгниз 2-(й-мотш1-Н-ац0тилашшо)--6-гд9Тилш!риглидиио-т-4 иодиотш метилом дает 2-(Ннувтил-И-ацетиламино)-3,6-димзтил-шримидинон-4.
Алкил1- и -ацилироизводнне 2-аминопиримидиноиов-4
Н:
5 о росс.^ сг
ней, , рын (\
"^Ю-^кн. D-.ru. „„ЛиА,
| (снАсо)го I
СН^ОНа 0СНЬ
Г>Н Гу . (\ .
^С^м^ын^ ■Р^ИлМНСОть Н.С '
Й-СН^СьН«;- 2
н, сиг,
сн6 . сн,
2. Алкилироваянэ полидентных аннонов 6-мэгил (фенил)-2-оксо-,-тиоксо-,-селеноксо-,-амино-, ац0тиламинопиршлидинонов-4
В молекуле 2-замешенных пиримидинонов-4 содержится четыре потенциальных реакционных центра. Наличие их может обуславливать проявление множественной реакционной способности. Поэтому било интересно выяснить факторы, влияющие на направление реакции алки-лирования по тому плл иному реакционному центру, а именно проследить влияние:
I) природы гетороатома X в положении 2 и заместителей в положении 6 пиримцдинового цикла;
2) характера алкялирушего агента и эффекта среды; >
3) условий реакции алкилироьания (температурный ренсшл, продолжительность' процесса) 2-зомешенных 1Шримвдшюнов-4.
Реакции метилирования проводили "мягки/л" алкшшрухшм агентом - йодистым метилом и "аесткам" - метилтозшштом в среде абсолютного растворителя при нагревании (77-95°С) шш при комнатной температуре (20-25°С); в качестве солеобразоаателя был использован гдарид натрия в соотношении субатрат~гидрид натрия (1:1).
2.1. Метилирование анионов 2-оксопиримидшюнов-4
2-Замещеиные пиримидин оны-4 теоретически могут существовать в следующие таутомерных формах:
О' • ¥ 1 "
О'н , ' (Г1 ■ , (Рйн
Их О Ш
он • о дат- г4 _^ Л» ^о.з.а.«»!
Ну . N V • .
. Термодинамически болаа стабильным для 2-оксопир1шщшона-4 (Х=0) является таутомар I. Термодинамическую устойчивость данной форш главным образом определяет сишетричность молокулц. Кроме того, отрицательный заряд атома частично компенсируется соседними электроположительными атомами С^.и Определяя там самым большую выгодность данной таутомериой формы перед друг шли . Поэтому в образовании соли 2-оксопиримидинона-4 эта форш является определяющей.
При метилировании 6-метил-2-оксопцримидиаона-4 в спиртовом раотворе йодистым метилом при комнатной температуре образуется приморно одинаковое количество и* (У1) и I;3 (УП) изомеров, а при нагревании наряду с ними был обиарукен и третий продукт реакции -1,3,6-тршбТил-2-оксопирим;щинол-4 (УШ) в соотношении 2,6:1:1,1. Реакция ке с мэтилтозилатом при.25°С дает смесь У1, УП (1,9:1), а при нагревании смась У1, УП, УШ в соотношении 5,4:1,9:1. При метилировании метиптозильтом в даОА мзтилпродукты образуются в соотношении 12:7:1 (при 25°С) и 4,3:1,3:1 (при 90-95°С), т.е. при перехода .п иояиеюго мочила к матилтозилату количьетво - увеличиваете.*. сто указывает, что а*гцентр явллоги.ч бол а с 'кмикиЛ чем
о ti
о
ii
о
А
Wг
о
Na
сил
Он
HjC^N^O СИ i
HJC ¡j *0
X--10ÏS
о
WÇ
Г* о
сн
Í
VII
оси,
Y
h
OCH,
5
Lï
Таблица I
Алкплирование б-матил-
-оксошшимютшона-4 в различию: раствориголях •
"Ц'лкклй-И'ейпо"^
аствсритель îpvOTtiil !рлтура,¡китель-!
¡агент ! оп ¡ность, !' I i 0 . I чао I «
дуктсв
т1
-■■--
Т"
. и
3 ЬДцЗ
о-
)танол CligJ 20- -25 24 54 46 - -
— 77- -78 ' . 4 55 21 24 -
СН3ОТЗ 20- -25 ■24 66 34 - -
77- -78 ■4 65 23 12 -
Ц9ТО НИТРИЛ GH3J 20- -25 24 20 ' 60 15 5 ■
M 80- -81 4 20 50 20 10
GHgOTa 20- -25 24 35 35 15 15
80- -31 4 40. 15 25 20
дюксан CH3J 20- -25 24 23 77 - -
И 30- -35 4 31 69 -
CHgOTo 20- -25 ' 24 34 66 - -
И 90- -95 4 40 60. - -
MOA CH3J 20- -25 24 50 48 2 --
»1 SO- -95 4 53 30 9 -
CHgOTa 20- -25 24 60 35 5 -
— 90- -95 4 65 20 15 -
по CII3J 20-25 24 55" 44 оледн -
»» 90- -95 4 50 • • 24 18 -
СН3ОТ3 20- -25 24 61. 28 II -
n 90- -95 4 63 15 17 -
В среде ацетонитрила обнаружено образование наряда о У1-УШ 6члатил-2,4~диматоксипирпшш1на (IX).
При метилировании в диоксана выход и^-продукта мзцыив, чем И -продукта. На оенованин получанных результатов ыоано дчитать, что при метилировании 6-матил-2-оксопиримщшнона-4 основным факторам, оиределшсшш направление рьакдии, является природа растворителя и характер алкилирующего агента.
Сопоставление полученных данных с результатами метилирования
2-оксохшшэолона-4 показывает, что в случае последнего образуется
Т Ч
продукт алкилирования по атомам азoía кипричем преобладающим является количество'и^-изомера. Для б-метил-2-оксопириш-динона-4 преобладает количество п -изомера, а также наблюдается образование продуктов по 0^-, 04-цонтрам. Этот факт, на наш взгляд, объясняется различной основностью реакционных центров.
.2.2, Множественная реакционная способность (МРС) 2-тионсоПиришдинонов-4
2-Тиакооииримидиноиы-4, как я 2-оксопиршцдиноны-4 имеют пять тауномерных форм и в координации с металлом могут участвовать четыре гетероатома. Сравнительное изучение ИК-спектрсв нейтральной молекулы и натриевом соли показало, что для б-меаил-З-тцохсоцири-мвдшкша-4 термодинамически устойчивой является £орш I (Х=з), а в его аннонах координация металла вдет с атомом кислорода к он существует а форме X.
При алкплировашш 6«штик~2-тиоксопи-• 'римядшока-4 иодисшл ШТИЛОМ в спирте, образуется смйсь 6~мотил~2-г.мтилпвдш/и-+ дицсна-4 -(XI) И 3,6-дкштял-2--шЕилгиош1-рим;щшюиа-4 (ХП). Метилирование метилю-" аидатш дает и третий продукт реакции -I, б-дндю Siui-2-тиоксопирш.шдин он-4 (ХШ). При проведении отой реакции при нагревании образуется н^-мотшшродукт (Х1У).
р
Реакция в ацетонитрило дает исключительно з -кетилпродукт. В ЯМЬА проиоходит увеличение количества продукта матипирсшания по ^-центру.
С целью -выяснения влияния природы заместителя в о--ом положении проведано метилирование 6-фенил-2-тиокаопиримид{шона-4 (ХУ). Алкилиршание его подпетым метилом идет селективно до а-центру о
Cl-U;<
X ''J, ОТ J
0 ii
о
n.c H^^cii,
>D 0
0 II
í iüCH* ■ -"vkis^. ,
H.C^N^SCH
xu
0 n
Jl Nh
снь
¿Tu •
H.t
"3
NC Их
И
S
XjV
Таблица 2
/; л кэширование 6-штпл-2-тпои.сош1р11глццш10на-4 1з различных растворителях
. . ТА'лкилл-ТТешорет Растворитель !ругашй iivpa, ¡китель-! . дуитол
I I 0 I чао I и1 i s* I
ir
s2.N3
Этанол CHaJ 20-25 24 - 91 - 9
77-73 4 - 100 - -
СП30Тя 20-25 24 16 S2 22
77-7Í3 4 - 51 8 41
Лцатонисгиил CïbjJ 20-25 ■ 24 - 100 - -
— " — 80-81 4 - 100 -
GH30TO 20-25 24 100 - -
_ 11 80-81 4 - 100 - -
ДИОКС£Ш ^ CH3J 20-25 2: - 32 - 18
_>| _ ■ 90-95 4 - 64 - S6
— СН30Та 20-25 24 - 100 - -
• 90-95 4 - 72 - 28
ДГЛФА ciï3j 20-25 24 6 86 - 8
— 90-95 4 следы 99 - -
GII3OÏ3 20-25 24 20 40 - 40
90-95 4 10 90 - -
образованием оовципония ХУ1. Использование метилтозилата приводи!1 к образованию ï А-мачилпроду кто ХУЛ. В отличие от 6~магил-Я-ткок-сопйримидшшна-4 алаитцюпапеа 0^йШ!л-2-т1!0кс0Ш)р1Ш1дий0На-4 ма-талтозилатом в №М сопровождается образованием наряд? с основными продуктами и продукта алкилирования О4 (ХУШ). При этом на был обнаружен матулпродукт.
• Таким образом, на направление' реакции метилирования 6-матшь -феш1Л-2-тиоксопириш1динонов-4 параду с полярностью растворителя
О 0
и II
(
(I > + / >сн4
н
ии ..-^оц____xvi,
н
XV -V
} у
xviii
существенное влияние оказывает основность реакционных центров, меняющаяся в зависимости от природы заместителя у С~6.
Таблица 3
Алкилирование 6~фанил~2~тиоксопаримшишона-4
" ' > ГЛ'лк1!лп—ТТемпэРй-Шрололйй-*" ГПооцёнтнй^~оос1ов~алкПЗь
продуктов
| агент ( ! ]___________! час ! ' г - "о*
Этанол 20-25 24 ___ 100 - -
— " — 77-78 4 100 - -
0Н30Т-г' 20-25 24 9.8 ' 2 -
» 77-78 4 50 47 3
дал 20-25 :>л 94 6 -
90-95 4 70 зо ■
СН30Та ' 20-25 24 62 23 15
90-95 4 63 27 10
2.3. Алкилирование бнлэтил-г-оеленоксопиримидшюна-Л
Реакции, провиденные подпет'. метилом и метилтозилатом в ДМ2А, ДОСО, пцзтенитриле, диоксане и этаноле при комнатной температуре (24 часа) и при пагреганки на водяной бане (4 часа) показали, что метилирование 6-котил-2-селенокоо1Шримцц1Шона-4 лроте-каст в основном с образованием ¿¡е^-метилпродукта. Исключением является метилирование подпетым метилом в дмгл при нагревании, где вместе о основным продуктом образуется 1,6-диметил-2-штнлселено-пиршлцдшшн-4,
В отличие о? 2-оксо-,-тиоксопири;.щдинонов-4 в этом случав на зафиксированы продукты метилирования по и3 ц О^-центрам.
Сопоставление полученных результатов по метилированию 6-ме-тил~2-селшюкао1шркмидинот1~4 с 2-оеленокаохпназолоном~4 показы-
вает, чю в отличие от последнего, где обнаружено образование аеН к*, И3 и (^-метнлпродуктов, в случае 6-МбТйл-2-селонокоошшшлзди-нона-4 реакция вдет с образованием тольк<5 5 в ти л продукт а. Это объясняется увеличением поляризуемости Зе^-центра, в связи с чем реакция протекает но нему.
2.4. Метилирование 2~а(.<шнопиркш"[динонов-4
Алкилированпа 2-ашшо-6~метилпйримвдинона-4 в указанных выше растворителях в основном вдет с образованием 2-ашшо-Э, 6-дим<зтил-ш!римадиноно-4. Мвтилхшоврчие аго йодистым метилом в спирте при комнатной температуре и ацетонитриле при нагревании дает некото-ров количество продукта метилирования по О^-центру.
Реакция 2-амино-6~фаншиифииидяноиа-4 в ДОМ и спирте показало, что в отличие от 2-амшо-С~мотштиримидинона-4 в атом случае происходит образование О^-штилпродукта (матилтозилат в
дат).
9 . £ осн5
jí"> jf + lf>
адзн3. с6нб '
Известно, что .алкилированиа 2~амидсшшазодоаа-4 протекает с
о
образованием только н -матилиродукта, в случае же метилирования поллдентных анионов 2-амино-б-*.итш1-,-фошш1ир1швдйнонов~4 обнаружено образование О^-мэтилпродукта. Этот факт объясняется термодинамической устойчивостью продукта О-алкилирования. Протекание реакцшм» О^-центру 2-амшш-6-феишшириш1динона-4 гсак и в случаи 6-фенил-2-тиоксопиримидинона-4 еще раз подтвервдпет возмокност^ оушествования сопряжения между фен ильной группой и амидвым карбонадом п 4-ом положении. Б случае 2-амино-6-м8Тилпиримндипона-4 штильная группа, наоборот, увеличивает основность реакционных центров и этим способствует протеканию реакции по более ооновному атому О4.
Молекула 2-ацетиламино-6-мотилпири!«идияона-4 является еще Золае елмшой системой, содержащей дополнительные реакционные двнтры, которые могут участвовать в делокализации отрицательного заряда их полидентного аниона.
Натилирование 2-ацстнлампно-6-г,гатилпирш/щциноно~4 в спирте
как нацистам мот ил «а, так и мотилтозилатом приводит к образованию н3_метилпродукта. При проведении" реакции с метидтозилатом в ДМФА образуется и продукт н2-алкилирования.
О
О
п
jTW + Г|>н
X=3,DTs Алкшшроваиие 2-аминоп •ршидинонов-4
Пиримидинон-4
Растворитель
рующий !ратура, агент j Oq i
Ipo-долЛИ-
тель-!юсть, ¡чао
Таблица 4
®ЗцвнйпЯГ035= тав алкилцро-дуктов
'4
цс
О4
6-Метил-2- -амино- спирт CH3J 20-25 24 - 95 5
ацетонитрил •j1 — 80-81 4 - 90 10
б-Фенил-2-амиио-ДМФА сндоте 20-25 24- - 99 следы
90-95 4 94 6
б-мвтпл-2- -аце-
тиламино- спирт ot3j 20-25 24 100 -
и_ 77-78 4 100 -
П_ ŒlgOTa 20-25 . 24 - 100
77-78 4 - 100 . -
ДМФА œgj .20-25 24 2 98 -
— ■ 90-95 4 4 ' 96
Ш30Та 20-25 24 16 84 -
90-95 4 20 80 -
2.8. Влияние природы растворителя на MPC 2-замещенных-6-метилТ фонил) Ииримидинонов-4'
Реакции метилирования анионов 2-оксо-,-тиоксо-,-соленоксо-, -амино-,-ацетилшшю-6-метш1(феш1л)ш1рш!1Динонов-4 проведены подпетым метилом и метшггозилатом в диполярннх апротонянх (ДМФА, даоо, ацетонитрил), неполярном (диоксач)., а такю в протонном (этанол) растворителях. В зависимости от природы растворителя, общая реакционная способность алкилируемых агентов уменьшается следующим порядком: ацетонитрил >диоксан> этанол >,Щ»Ю0 >даФА, а изомерный состав образующихся продуктов в основном отвечает общш
правилам ИМКО Пирсона, т.а. колшество алкилпродуктов по более "квотному" реакционному центру падает при переходе от болаа полярного к менее полярному растворителю. "Исключением является алки-ллрование 6-метил-2~оксопиримидинона-4 в ацатонитрнле обоими алкн-лирушнми агентами, где наблюдается образование продукта 0-алкшш-рования. При метилировании в таких полярных растворителях как Д.ЧС0 и ДГ.Ш в тех же условиях но бил получен О-ьетилпродукт.
При'метилировании 6-мзтил-2-01<сопиримидинона-4 (таблица I) реакция в диоксана идет лучше 'при нагревании а общий выход составляет 15-20$. Из-за небольшой величины диэлектрической постоянной диоксана 6-"штил-2-оксопиримидинон-4 мало растворяется в нем и ночам не ионизируется. Поэтому в растворе содержится незначительная часть ионных пар и еще меньше свободных ионов, вследствие чего при метилировании метилтозилатом образуется до 34% н^-мэтил-продукта, а основным продуктом является 3,6-диметил-2-оксопирими-динон-4 (до 66%). Метилирование иодистш метилом при нагревании
Т о
дает 23$ м- и 77% 1Г-мэтилпродукта.
За счет своих относительно больших значений диэлектрических-постоянных и катион-соньватиууших способностей ДОМ и ДОСО способствуют образованию ионных пар и свободных ионов, причем содержаний «^-метилпродукта увеличивается, и в случав метилирования ' метилтозилатом в ДЬЫ аг:о ноля составляет 35%.
Таким кв образом влияет природа растворителя на ход метилирования 2-тирксош!рим1:ц:1Нонов-4. Так, если реакция метилирования б-глотил-З-тиоксопир^. > .■.лнона-4 в диоксана, ацетонптриле, этаноле протекает с образов/шин тилпродукта а частично продукта
-диалшшцювапш», со с увеличением полярности растворителя повышается доля и^-нроцукта. Например, реакция с метилтозилатом в протекает- о образованием Нх-нро.цунта (20% при 20-25°С и 10?» йри 90-95°С). Аналогичные результаты получены при матилировании з-фенил-2-тиоксопйримидшюна~4, где увеличеййе полярности растворителя приводит к повышению выхода продуктов по более "жестким" центрам г-по н^-атому азота и С^-атому кислорода.
При алкшшровании б-метил-2-а.мино- и 2-свлйноке оппцишдошо-юв-4 растворитель но оказывает'существенного влияния на яаправ-, [ениа реакции. '
Строение образующихся продуктов матшшров.ания и синтазирован-ых соединений подтверждены в большинстве случаев вотрпчным синте- •, ом (см.- cxeiidi.ua стр. 4 и 5), а также давними физико-химических .. :этодов исследовании (ИКГ>. 1ШР-слокт&осконией и мао'с-спектро-отрия). ' ' .. . ' '
выводи
1. Впервые систематически изучена множественная реакционная способность полидэнтных анионов й-оксо-.-тиоксо-.-селенокоо-, ~{1М1Шо~>-аца1,иламщю-6-метил(фен1ш)ш1римид1Шонов-4 "мягким" (и'о-диотш метил) и "косткпм" (метилтозилат) алкилирушшмп агентами. Выявлены основные закономерности-реакции метилирования.
2. Осуществлен синтез нового представителя свлонсодррзсааих Ш1РНМДНИНОНОВ-4 - 6-метпл-2-селоноксо~ и 3,6-диметил-а-селоног.сс шцт>иит№иов-4. Установлено, что в отличие от З-матил-З-мозч-и-Х1юхииоао.юна-4 3,6-днмвтил-2-1.гат(1лтио1шрп[,шдш1он-4, взаимодойщ вуя с гвдроасленидом натрия, превращается в соответствующее 2-сь леноксопроизводное.
3. Изуч ено алкилирование 6-метил-2-оолоноксош1рш.«цишона-4 различш1»М алкилгалогенидами и показано, что реакция в опиртовои растворе идет селективно с образованием 2-алкплселенопиримид«1о-нов-4. Ллкилированием 6-г,мтш1-2-свлеиоксош1р1айидинон8-4 ч,ю »ш: бромалкинаглл впер1ша осуществлен синтез селеиосодоржя'дих бицшш ческих гетероциклических соединений - селеназопирш.шдинонов.
4. Предложен усонэршеиство7эанны;1 мотод получения 2-амино-6-мотил(фенил)ш1риш!дшюнов-4 конденсацией ацето( бензоил) уксусник эфиров с гуанидином.
5. 1ш»Цшю, что 2-замощощщо нпримидиноны^ проявляют шлп-денрнил характер: при ртом в координации с металлом, в основной, участвует атом кислорода в положении 4.
6. Выявлено, что прпуода х'стцюатома в подоконий 2 иирш.шд1 нов-4 оказывает существенное влияние на направленно реакции алш лпрования. С увеличением электроотрицательности гетероатома уменьшайся реакционная способность по этому центру.
• 7. Изучено влияние природы растворителя на реакционную способность реакционных центров 2-згшещенных шцшвдшшнохИ. Показано, что с повышением диэлектрической постоянной их метилкровапш идет по более "жесткому" центру. - '
8. Впервые показана возможность протекания реакции по атоке
9 4-
кислорода 0' и 0 в случае 6~метил-2-оксопйримидинона~4, 6-фашу 2-тиоксопиримидинона-4, а также 2-омино-6-мотил(фенил)пиримидине на-4 (О4).
9. Обнаружено, что в отличие от 2-замешенных хиназрлонов-4 при метилировании соответствующих производных пиримидинонов-4 происходит замещение метильной группой при 0^-центре.
Основное содержание диссертационной работы изложено в следу-дих публикациях:
1. Захидов К.А.. Орипов Э.О., Шахпдоятов Х.Н. Синтез 2-ами-о-6-гдетил(йенил)пиршлидинонов-4 на основе ацеюС бензоин) укоуоннх риров // Тезисы роют. кон|). Карбонильные соединения в синтезе етероциклш. Саратов. - 1992. 0.76.
2. Захидов К.А., Орипов Э.О., Шахидоятов Х.Ч.' Синтез нешх элонооодержаших гатароциклов // Том ив. С.?7.
3. Захидов К.А., Орипов Э.О., Шахидоятов Х.М. Множеогвонпая закционноя споообнооть 6-метил-2-1Иоксопиримидш1она~4 в реакциях гшшрования // Тезисы докл. 18-ой Конференции по химии и техно-Н'ии органических соединений еври. Казань. - 1992. С.69.
4. Захидов К.А., Орипов Э.О. Синтез четвертичных солей 2,4-1Хлор-6-метил(фенил) пиримидина // Тоаисы докл. семинара совеша-и-5. Потребители и производители органических реактивов. Дачи-ш. - 1991. . С.65.
б. Орипов' Э.О., Захидов К.А., Саыиев A.A., Шахидоятов Х.М, юкаственная реакционная способность 6-мстилурацила в роакцаях иилирования // Тезисы докл. У Всесоюзной конференции по химии ютсодзркаших гетероциклических соединений. Черноголовка. -191. С.299.
2-0КС0-, -ТИОКСО-. -СЕЖЮКСО-. ~АМШ0Ш1Р1МЩШШ-4
ЛАРНИНГ СШТЕЗИ DA УЛАРН;НГ П0Л1ЩВНТ АНИОНЛАРИНИ МКНЛЛАШ
Бириачи марта 2-оксо-,-,а,иоксо-,-оаланокоо-,~ам1ша-6члатил-)г.нил)пиришщш1он-4 ларнинг полидент анионларнни метиллаш яараё-[ уркьчилди. Мотиллаш реакциясига таъсир этувчи факторлар аник,-нди. itaiiiü адабийтларда маълум булмаган салвн тутган аиу.шдип-ршшг лиги ва'киллари - 6-матил-2-селеноксо~ЗП-,-кетилпирпмиди-ш-4 ларнинг сши'ези -агалга оширалди. б-Метил-2-оеленаксогшр1ша--- . лон-4 нииг алкилланшш селактив тарзда 2-а л киле а л ен сп ир имид а-¡11 —-1 ларнн д;сснл булкши билан борщи ани^ланди. 2-Алмашган пкря-динон-4 ларнинг рвакцион цойнлятига ва мэтиллаш реакциялари налишига эритуъчининг таъоири курсагилди.
THE SYNTHESIS ANi) ALKYLATION OP POLIDEUT ANIONS OP 2-OXO-,-TIIIOXO-, SELEIIOXO-, -AMINOPYRIMIDINE-_4TONi3S
Alkylation of polident anions of 2-oxo-,-thioxo-,-0elenoxo-t -nmino-6-tnethyl(phenyl)pyrimidine-4-ones have been studied. A new selencontaining pyrimidine derivatives-6-methyl-2-selenoxo-3H(met-hyl)pyrimidine-4-onea was synthesezed. The alkylation of 6-methyl-2-selenoxopyrimidine-4-onc gives 2-alkylseienopyrimidine-4-one3. It was shown the nature of solvents influnce on the reactivity and on the direction of reaction-of alkylation.
IKimcano » Knam'-Ji'.V'V i/-*? ' !
Форч.и Оутги «IXW;,,. Вучяга тт.графскан № I. Печать «РОТЛП1>ШГТ». Объем Тираж ■/(■ Y уы. . Заказ /I .<Ь .
Типография шдательстиа «фан» ЛИ Республики. У.й»*иаан] 700171'. Ташкент, пр. AV. Горького, 79.