Синтез аналогов бензо[с]фенантридиновых алкалоидов на основе (+-)-13альфа-гидроксиксилопинина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт имени Д. И. Менделеева

На правах рукописи

САЗОНОВА НЕЛЛЯ МИХАЙЛОВНА

СИНТЕЗ АНАЛОГОВ БЕНЗО [с] ФЕНАНТРИДИНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ НА ОБНОВЕ (±)-13*-ГИДРаНС!ШСИЛ0ПЮНА

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1991

Работа выполнена в Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева.

Научный руководитель — доктор химических наук, профессор Н. Н. Суворов.

Научный консультант — кандидат химических наук, старший научный сотрудник |В. И. Сладков|.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор М. Н. Преображенская; доктор химических паук, профессор Б. И. Степанов.

Ведущая организация — Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР, г. Москва.

Защита диссертации состоитс?! >,-

1991 г. в "¿0 час. на заседании специализированного совета Д 053.34.07 в Московском химико-технологическом институте имени Д. И. Менделеева (125190,Москва, А-190, Миусская пл., 9) в ауд. к,/,У/

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре Московского химико-технологического института им. Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан ' /Г./о 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета

3. В. БЕЗУГЛАЯ

1.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Синтез бензо[с]фенантридиновых алкалоидов привлекает внимание исследователей вследствие проявляемой, юли противоопухолевой и антилейкемической активности. В их числе фагаронин, выделенный из растения Pagara zarithoxyioidea, нашел клиническое применение.

В настоящее время синтезированы и выявлена противоопухолевая активность некоторых структурных аналогов нитидина и фагаронина с цикло-пентановым кольцом '¿С" - инденоизохинолинов. Результаты этих исследований показали, что инденоизохинолины в эксперименте более активны в ОТНОШ91ШИ лейкемии Ы2Ю, чем нитидин и фагаронин, тогда как в случае лейкемии Р388 этот порядок обратный. Поэтому исследования в ряду инденоизохинолинов также представляются перспективными.

Тема диссертационной работы находится в соответствии с координационным планом АН СССР по тонкому органическому синтезу на 1986-1990 г.г. (код 2.11.2.4- синтез новых гетероциклических систем).

Цель работы. Целью настоящей работы явилась разработка катода синтеза О-метилоЕого' эфира фагаронина и его структурного аналога - цнде-ноизохинолина, исходя из синтетически доступного {¿)-13а-гидроксякси-лопгапша по биогенетическому типу с целью изучения их.противоопухолевой активности.

Научная новизна и практическая значимость- Разработан препаративный синтез (- )-1 Зп-гидроксиксилогошина, исходя из промышленного полупродукта дихлорфосфата 3,4-дигидропапаверина, на основе которого предложен новый метод синтеза б9нзо[с]фенантридинов по Сиогэнат^вскому пути. Показано, что 1за-гидроксильная группа может легко элиминироваться с образованием i1 •'-связи. Предложенный метод позволяет получать биологически активный 0-метиловый эфир фагаронина с суммарным выходом 27%, что втрое превышает выход по ранее предложенным методам. Рентгеноструктурным исследованием установлена .абсолютная конфигурация оксазолидина при хиральных атомах С1 и с10Ъ, которая является 1H*,l0bRt а не 1S*,1ObR как полагали ранее. Исследована кристаллическая структура (-)-1 зр-гидрокснксилошшина - показано транс-хинолизидиновое сочленение В/'с-колец. Получена ранее неизвестная четвертичная соль - иодметилат (±)-13а-гидроксиксилопиюша - с транс-хинолизидинозой системой, которая подтверждена как ЯМР1н и -Зс спектрами, так и. рентгеноструктурным исследованием. Найдено, что четвертичные соли (-)-1За-гидроксиксилопинина в

условиях расщепления по Гофману при кипячении в абсолютном трет.-Сутиловом спирте с избытком кон как с цис-хинолизидановой, так и с транс-хинолизидиновой структурой с количественным выходом образуют АВБ-синтон. Модифицированная реакция по Гофлану позволяет получать из про-тоберберина АВБ-синтбн в одну стадию с выходом 90%, тогда как обычно переход от протоберберинов к таким синтонам осуществляется в 4 стадии. Разработан и предложен новый препаративный метод синтеза циклопентано— вых.аналогов Сензо[о]фенантридинов - инденоизохинолинов. Обнаружено необычное поведение 5,1 -дометил- 2,3,8,9-тетраметокси-11Н-индено[1,2-о]~ изохииолона при взаимодействии с ЬШН^ (ЫаН), сопровождающееся генерированием карбаниона. Синтезирован ряд ранее неизвестных производных инденоизохинолинов. Изучение их противоопухолевой активности показало, что инденоизохшолины более активны по отношению к лейкемии ыгю, чем бензо[о]фенаятридины, тогда как то отношению к лейкемии Р38в этот порядок обратный.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей. Результата исследования доложены на Всесоюзных конференциях: "Химия азотсодержащих гетероциклических соединений" (Черноголовка, 1991), биологическая часть - "Химия индола" (Тбилиси, 1991).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литерптуры, посвященного методам синтеза 0энзо[о]феиантридинов; обсуждения результатов собственных исследований; экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 165 страницах, со^-рют 15 таблиц, 9 рисунков и список литературы, включающий 208 ссылок. •

2. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАООТЫ

2.1. Разработка препаративного метода синтеза (-)-13а-гидроксикси-

лопинина.

2.1.1. Изучение диастереомвров (^)-эритро и )-трео-а-гидрокси-

норлауданозина.

Известно, что в растениях протоберберины являются предшественниками бензо[с]фенантридиновых алкалоидов.

В качестве исходного протоберберина мы избрали (.- )-1за-гидрок-

' сиксилопинин (1). Такой выбор обусловлен наличием в (1) гидроксильной

1 т

группы, способной при дегидратации к образованию Л - двойной связи.

Исходным соединением для синтеза (-) -1 За-гидроксиксилошшина (1) был взят промежуточный продукт производства в СССР папаверина -

дихлорфосфат 3,4-дигидропапавврина (2). Окисление кислородом воздуха в щелочной среде проходило медленно (от 8 до 14 дней), с выходом (з) менее 40Ж, тогда как использование чистого кислорода-(схема 1)-.позволило сократить продолжительность реакции и повысить енход 3,4-шгшгоопа-паверальдшш (3) до 8355, при этом был выделен такте' папаверальдия (4) с выходом 3%.

Схема 1

Ранее было показано, что восстановление 'Э,4-дигидропапаверальдина (3) НаВНд в метиловом спирте приводит к образованию (¿)-эритро-(1П*, аз*)-а-гидроксинорлаудьяоз1ша (5) с высоким выходом, который в условиях реакции Пиктэ-Шпенглера давал разные продукты: (¿)-13а-гидроксиксилопи~ нин (1), оксазолидин (б), . 6,7-диметокси-1,2,3.4-тотрагидрр-м-метапизо-хинолин (7) и вератровый альдегад (8) (схема 2).

Однако при воспроизведении этой работы оказалось, что в результата

Схема 2

(6) V) <*>

восстановления образуется смесь эритро- (5) и трео- (9) диастереомеров в соотношении 3:1 (на основании ЯМР 1Н спектра), с суммаршм выходом 505Е. Восстановление в этиловом спирте не изменило это соотношение, но суммарный выход реакции повысился до 70%. В изопропиловом соотношение диастереомеров составило 4:1, а выход увеличился до 95%, тогда как в трет.-бутиловом, при таком же выходе, соотношение диастереомеров резко изменилось в сторону эритро-изомера: .10:1.

(ЗУ -(5)

ИН-спектры соединений (5) и (9) оказались недостаточно информативными, поэтому присутствие ОН и ВН групп было доказано превращением диастереомеров (5) и'(9) в ацетильные производные (схема 3).

Ацетилирование (±)-(1й*,аз*)-диастероомера (5) в условиях Ас2о-ру при 20°с в течение 18 часов дает диацетильное производное - (—)-(1 и ,

шь

Н , ^ОСНз

об )-1--[а-ацетокси-3',4'-диметоксибвнзш1]-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра-гидро-М-ацетилизохинолин (10). В тех же условиях (9) [(-)-(1П* он*) -изомер) дает моноацетат (-)-(1й*,ав*)-1-[а-гадрокси-з,,4'-ДИматсксиСлн-зил]- 6,7-диметокси-1,2,з,4-тетрагидро-я-ацетилизохинолина (11). Получить моноацетильное производное (12) из диастереомера (5) - удалось действием смеси АодО-МБО в печение 2 ч при 20°0. Увеличение продолжительности реакции до 16 ч, как и следовало ожидать, сопровождалось Й-ацилированием и одновренным окислением гидроксильной группы с образованием (±)-(1Н*)-1-[3'-4,-диметоксибензоил1-б,7-даметокси-1 ,-2,3»4-£Э¥-рагидро-ы-ацетилизохинолипа (13).

Так как существует свободное вращение вокруг связи с1-С^ то кбВДгЖ из диастереомеров (эрит^о- или трео-) можно представить в вида парт наиболее вероятных, конформеров [А=гВ] и [с с 1, которые могут легко переходить друг в друга. Поетому у диастереомеров (5) и (9-) С. относительной конфигурацией заместителей при с1 и оа 1Н*,аз* ■ и протош! могут быть как цисоидными, так и трансоидными.

1И -изомер

ш*,ан*-изомер

С9)

Представлялось интересным при помощи рвнггвнострухтуряого исследования, определить непосредственно геометрию молекулы диастереомэра (9) (-)-(1Я*,-сШ*)-1-[а-гидрокси-з\ 4'-даме эксибензил]-б,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохююлина, в свою очередь для (-)-эритро-изомера такое исследование было проведено ранее. Однако попытка получить кристалл из основания (9 * или любого другого производного (тлоргидрата (9а), пикрата (14), гидроиодида (±)-(1Н*,сш*)-гидроксилауданозина (15)) для исследования оказалась неудачной. Также не удались получить кристалл Н.О-дибензоильного производного, так как в условиях ВгС1~1'у в течение 30 мин реакция сопровождалась л-бензоилированием и окислением гидрокси-льной группы с образованием (-)-(т*)-1-[ • . -3',4'-Диметоксибензоил]-6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-ы-0ензоилизохинолина (16).

Строение всех полученных соединений подтверждено И", ЯМР1н, 1 с и масс-спектрами.

2.1.2. Изучение циклизации по Пикта-Шпенглеру эритро- и трео-диастере-омеров.Стереохимия

(-)-13а-гидроксиксш1Спишна. Структура (-)-13Р-ги-

дроксиксилопинина и оксазолидина.

.Так как реакция Пиктз-Шпонглера представляет собой частный: случай реакции Манниха и является ключевой стадией, в биосинтезе Оензили- :што-линов в протоберберюш в растениях, то на этом этапа работа нам необходимо было' выяснить из какого диастереомера образуется оксазолидин ('>), установить конфигурацию при атомах углерода С и С10Ъ и подобратъ условия проведения реакции с тем, чтобы с количественным выходом получать )-13а-гидроксиксилошшин (1), необходимый дня трансформации в бензо-[с]фенантридин.

Циклизация эритро-изомера (5) при кипячении в различных растворителях (н2о, Цеон, емн, г-РгОН) с формалином в течение 2 ч приводила к образованию (-)-13а-гидроксиксилоштина . (1) и небольшого количества вератрового альдегида (8) (на основании ЯМР 1н спектра) (схема 4).

Схема 4

осн,

Ш С8)

Присутствие в структуре а-спирта (1) конформациошю-подвижного атома азота, предполагает вследствие его внутренней инверсии существование двух пространственных изомеров с цис- и транс-хинолизидановой системой сочленения колец в/с. Исследование полос Больмана (V 2750-2850 см-1) показало, что а-спирт (1) в растворе существует в двух формах (цистранс), а в кристалле существует в виде цис-изсмэра.

Поведение трео-изомера (9), при циклизации, отличалось от эрлтро-изомэра. В спиртах (Меон, Е1он, 2-РгОН) трео-изомер давал оксазолидин (6) как основной продукт наряду с (±)-13р-гидроксикслопинином (1?). Тогда как в воде трео-изомер давал (-)-1 зр-гидроксиксилошшин и 3% (-)-13а-гядроксиксилошшша (схема 5).

Строение (3-спирта (17) подтверждается данными ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров, а также рентгеноструктурным исследованием*^.

«ГТГ " '

'Все рентгеноструктурные исследования выполнены в ИНЭОС им.А.Н.Несмеянова АН СССР с.н.с. С.В.Линдеыаном под руководством д.х.й. Ю.Т.Стручко-ва, которым автор приносит глубокую благодарность.

Схема 5

осна

НОЙ н гть (17)

В ИК-спектре наблюдаются две полосы валентных колебаний группы он. Первая - узкая находится в области V 3680 см-1 и вторая очень широкая -в области 3540-3300 см""1, что указывает на присутствие кристаллизационной вода и межмолекулярной водородной связи (для полимеров). Отнесение к транс-изомег>у вытекало из профиля полос Больмана (в области V 2760см-1 и 2805 см"'), что подтверждается рентгеностуктурным исследованием. А .'акже установлено, что в кристалле образуются цепи за счет межмолекулярных н-связей с участием молекуллы воды.

Образование небольшого количества а-снирта (1) в реакции циклизации трео-изомера (9) с формальдегидом в воде (схема 5), по-видимому, объясняет ;я частичной эгшмеризацией (З-спирта (17). В свою очередь а-спирт (1) не эпимеризуется. При кипячении соединения (1) в метанольном растворе метйлата натрия с каталитическим количеством абсолютного ацетона в течение 40 ч а-спирт оставался без изменения. Эпимеризация в условиях кипячения с уксусной кислотой в присутствии ацетата натрия дала продукт дегидратации - дегидропротоберберин (18). Аналогичный результат был получен и при кипячении а-сшгрга (1) в 5%-ном эа .люлыгом растворе хлористого водорода.

При осуществлении этого процесса косвенным путем через неоплат (19) с последующей обработкой Ас20, а затем КОН нами был выделен продукт одновременного дегидрирования и дегидратации - хлорид 2,3,10,11-тетрамэ-токсидибенз[а^]хююлизшшя (21). Такое поведение а-спирта, по-видимому, объясняется стеричэскими факторами, которые контролируют этот 1^0-цесс.

Структура полученного оксазолидина (6) такке подтверждена данными ЯМР'н, С и масс-спектров. Так как в литературе существовало различие в отнесении химических сдвигов протонов при атомах углерода с1, с10Ь и с3, то их отнесение выполнено с помощью ?кспериментов по гомо-(1Н-ЯМР) и

селективному гетероядерному (1ЭС-ЯМР) подавлению*^.

Ранее оксазолидину (6) приписывали ( 1S*, 10bR*)-конфигурацию. Вывод был сделан на основании последовательности превращений : эритро-изомер (5)—кжсазолидин (б), который обработкой уксусным ангидридом в пиридине превращался в Н,0-диацетилыюе производное, аналогичное такому же производному (Ю), полученному из аритро-изомера (схема э>- Для однозначного ответа и чтобы быть уверенными, что в результате реакции не произошло обращения конфигурации при с1 , как б случае окса-

золинов, нами было предпринято рентгеноструктурное исследоваше, .результаты, которого показали, что оксазолидин С6) имеет конфигурацию 1Я*. lOfcR*, как мы и предполагали.

2.2. Изучение химического превращения протоберберина в бензо[с]фенвн-нтридин. Расщепление по Гофману четвертичных аммониевых солей За--гидроксшссилотмина.

Согласно данным Дальтона, химическое превращение (i)-iза-гидрокси-ксилопинина (1) в бензо[о]фенантридин затруднено. При кватернизацли третичного атома азота в соединении (1) образуется н-матилхкнодизида-ниевая соль, геометрия молекулы которой обуславливает образование при ее гофмановском расцеплении фенолбетаина и 13-гидроксидегидроксилопи-нина.

Алнчлировашга. (± M за-гилроксйксилопюнша (i ) кодистым метилом в гатящем ацетоне приводит к образованию трудно разделимой смеси стабильных четвертичных аммониевых солей: а- и p-форм иодметилатэ (22) и (23), в соотношении 2.5:1 соответственно (схема 6). При помощи бинокулярной лупы были выделены чистые иодиды а- и р-н-метил-^)-13а-гидроксиксило-пининэ (22) и (23). Строение солей подтверждено спектральными данными. Геометрию молекулы транс-соли (23) мы определили с помощью рентгеност-руктурного исследования. Данные рентгеноструктурнЬго исследования соединения (22) заимствованы из работы Дальтона.

Расщепление по Гофману смеси а- и р-форм (22) и (23) иодметилатов при обработке влажной окисью серебра, с последувдим нагреванием в то1-ке аргона при 180°С приводит к оОразованию сложной смеси продуктов, кз которой нам не удалось выделить индивидуальные продукты.

При проведении реакции расщепления в условиях кипячения в EtOlI с кон в течение 2 ч был получен желззмцй продукт (24), однако выход состэ-

* 'Все исследования по ЯМР *Н и 13С-спектросксяии выполнена м.н.с. И.И. Левиной под руководством гс.х.н. Л.Н.Курковсксй, которым автор приносит глубоким благодарность.

вил всего 17$ (схема 6). Предположив, что расщепляется р-форма (23) мы предприняли попытку ее получения в чистом виде, однако, она оказалась неудачной. Ашшлирование при температуре от о до 5° о в ацетоне или в этиловом спирте приводит к образованию смеси а- и р-форм б соотношении 1.5 :1. соответственно. Получить смесь с еще большим содержанием р-формы не удалось. Тогда ми изменили протйвоион л-ТеОМе). Однако и здесь преобладала а-форма. Пу-эм многократной дробной кристаллизацию* нам удалось выделить небольшое количество чистых а- и р-форм, но говорить о технологичности этой операции не приходится. Поэтому

Схема 6

(1)

(£2.) Х = 3 С25) о,Ь

(23) Л = 0 ■

(не) а,Ь

а: Х^гЛбО-Ь: Х"=РЬ.50г0~

мы. вменили условия проведения реакции расщепления ло Гсф^ану. Расщепление а-фэрш п-толуолсульфоната (25а) при кипячении в абс.трет.-бутиловом спирте с избыткам кон в течение 60 ч дало секосоединение (24) с выходом, Ш-85Я ■ Тогда как расцепление в этих же условиях р-формы (26а) проходило зв 6 ч с-'выходом 90-9555. Аналогичные результаты были получены и при расцеплении а- и р-форм иодметилатов (схема 6).

Впоследствии для алкилирования (¿)-13а-тидроксюссилопинина (1) мы искользовелк промышленный метиловый эфир Сензолсульфокиолотн и работали со смесью а- и р-форм.

Строение всех полученных соединений подтверадено данными ИК, ЯМР я масс-спектров.

2.3 Синтез биологически активного производного фагаронина -хлорида О-метилового эфира фагаронина.

Так как фотоциклизация соединения (24) в хлороформе с каталитическим количеством 12 дала бензо[о]фенаятридон (27) с выходом всего 30%, то за основу был взят следующий путь (схема 7).

Гидроборирование соединения (24) дибораном в абс. ТГФ с последующей обработкой 30%-ной перекисью водорода в присутствии ИаОН дало с количественным выходом (98%) спирт (28) (схема 7). При попытке окисления последнего в условиях Б!/30-0г, а также ВМБ0-(СР,С0)г0 наш был внделэн исходный спирт. 'Мало удачным;; оказались попытки окисления (28) в системе РМЗО-АСдО и через его тозилат (30). Для окисления спирта (28) нячи также бн.пи нримекэпы': на л]2о^ (реагент Фетизона), СгО^ в пириди-

не (реагент саретта), хлорхромат ггиридиния на инертной подложке (ЭЮр) и без нее (реагент Кори). Наилучший результат был получэн в последнем случае, в кс ором спирт (20) в СН2С12 в присутствии хлорхромата пириди-гшя превращался в бензо[с¡фенантридон (27) с выходом 63%.

Схема 7

Восстановлен!« о;ензо[с]фенянтридона (27) в основание (31) было осуществлено классическим методом: ЫМН^ в абс. ТГФ при 0°0 (см. схему 8).

С целью изучения противоопухолевой активности 5,б-дигидролроизвод-ных бензо[с]фенантридина нами была предпринята попытка алкилирования основания (31) йодистым метилом в абс. с0нсон.Однако в результата реакция кмосто ояипяекого соединмшя (32) были выделены исходное основание (31} и небольшое количество (~10$) продукта.дегидрирования <33). Аналогичной результат был получен и при алкшмровании соединения (31) да-

иэтилсульфатом. Для получек;::! четвертичной полностью ароматизированной бензо[с]фенантридини8вой соли был применен в этиловом спирте (схема

а).

Схема а

Ь-. СНлБОч с Х~= СЛ.'

При кипячении' в этенольном растворе 1'2 в присутствии он^аооиа опновышв (31 / с количественным выходом превращалось в иодид 2,3,8,9-тетремэтоксибоязо[с]фэнантридиния (33)- Однако, получений иодметилат (33) оказался трудно растворимым в обычных органических растворителях и в вода,что затрудняло проведение биологических, исследований. Поэтому необходимб было получить более растворимую в воде ссль. Для этого, нагреванием в вакууме четвертичной соли (33) при температур- 308-31о°с в течение 5 мта получали' и де.метилировашюе основание. (34) (схема а), которое алкишровалк метиловым эфиром п-толуолсульфокислотц в смеси ксилол-нитросензол при температуре 150°с. Однако в этих условиях образовывалась трудноразделимая смесь четвертичной (35а) и третичной (36а) . солей. Полного превращения не удалось добиться и тогда, когда в предварительно нагретый до 130-140°с расплав метилового эфира п-толуолсульфо-

кнслсту добавили основание (34). Аналогичный результат бнл и при алки-лировании основания диметилсульфатом. Поэтому, чтобы сократить число стадий обмена противоиона [соль (33)—»основание (34)—*соль (35а,Ь)-^ '"^•Чсоль (35о) ], нами был осуществлен прямой обмен I на С1 , который проводили в кипящем метаноле с избытком А£С1. В результате этого обмена был получен хлорметилат (35о) с выходом 88% (см. схему 8).

2.4 Получение структурных аналогов бензо[с]фэнантридина - индено-

изохинолинов.

Кипячением винильного производного (24) в растворе хлористого водорода в абсолютном этаноле в течение зо мин был получен осадок, перекристаллизация которого из 2-пропанола дала лактвм (37) (схема 9). Его восстановление МА1Н4 в абс.ТГФ в токе н2 с последующей обработкой

Схема я

("38)

(ЬЭ>

раствором хлористого водорода в абс. эфире неожиданно для нас, помимо, продукта восстановления (38) дало еще оксипроизводноо (39). Более детальное изучение реакции циклизацта винильного производного (24) показало, что соединение, выделенное непосредственно из реакционной массы, .представляло собой ' протонироваинуи форму лактама - (40) (схема 10), депротоиирование которого 2-пропанолом давала нейтральную форму лактама (37).

Ток как соединение (37) в своей структуре содержит инденовый фрэг-

Схема ю

(if)

мант, 'а инден, как известно, является СН-лслотой, то мы предположили сладуыадй механизм образования (39)- Под действием основания происходит генерировании карбаниона (41), который в присутствии кислорода воздуха и воды дает спирт (39) (схеме 1.1).

Схема 11

КарОаиаон (41) генерировали специально обработкой соединения (37) Nail в смеси ТГФ-ДМВД в токе сухого аргона при £>о°с, при этом наблвдалось изменение окраски реакционной смеси от бледно-желтой до красно-коричне-ьой. После.юмцая обработка б2о дала полностью дейтерироватшй продукт {А?) с вгг<о,г;ом 90% (схема 11).

Взаимодействие карбаниона (41) с кислородом с последующей обработ-

кой водой привело к образованию спирта (39) с выходом 80Ж, вероятно, через образование гидроперекиси (43) (схема 11).

При взаимодействии карбашюна (41) с метиловым эфиром п-толуолсу-льфокислоты получено мэтилировашюэ соединение (44) с выходом 59%.

Кроме соединения (44) был выделен еще один продукт, которому была приписана структура (45), хорошо согласующаяся с данными ЯМР 1Н и масс-спектров. Следует отметить, что аналогичные реакции мокно проводить и : с протонирсвашюй $юрмой лактома (40).

Строение всех полученных соединений подтверждено ИК, ЯМР 1Н,- и масс-спектрЕми. - ■

3. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ипсждов.днии.

Исследования проводились в Лаборатории химиотерапии опухолей Всесоюзного Научно-Исследовательского Химико-Фармацевтического института им. С. Орджоникидзе (руководитель лаборатории - профессор Т.С.Сафонова) стариим научным сотрудником Ю.А.Ершовой.

Было показано, что исследуемых соединений составляет 350-400 мг/кг, МДД 200-300 мг/кг.

Изучение соединения проявили противоопухолевую и антилейкемичес-кую активность. Наиболее акт' зными в отношении саркомы Иенсена оказались соединения (33, 37, 39) и (40). Они тормозили рост опухоли до Умеренную антилейкемическую активность на лейкозе Р388 проявил О-метил-фагаронин (33), который в дозе 25 мг/кг увеличивал продолжительность жизни, мышей на 32%. Наибольший эффект у мышей с лимфолейкозом Ы210 проявило с-норсоединение (38). Применение его в дозе 25 мг/кг увеличивало продолжительность жизни мышей на 37%.

ВЫВОДЫ

I

1. Из промышленно доступного дихлорфосфата з, 4-дигидропапвверин9 разработан препаративный синтез (-)-13а-гидроксиксилопияина, на основе которого осуществлен ноеый синтез бензо[с]фенантридинов по биогенетическо-. му пути. Предложенный метод позволяет получить биологически активный о-метилфэгаронин с суммарным выходом 27%. что втрое превышает выход по ранее предложенным методам.

2. Рентгеноструктурным исследованием установлена абсолютная конфигурация (±)-( ¡н*,юьн*)-1,5,б,юь-тетрагидро-8,9-ди1летокси-1-(3' ,4'-диме-

* * *

токсифенил)-зн оксазоло(4,3-а]изохинолина как т ,ЮЪй , а не 13 , ЮЬй* как полагали ранее. Этим же методом исследована кристаллическая .

структура (±)-13р-гидроксиксилошшина,которая имеет транс-хинолизиди-новое-сочленение в/с-колец.

3.' Получена ранее неизвестная четвертичная соль - иодметилат (i)-1 за-гидроксиксилогоппша - с транс-хинолизидиновой системой строение, которой подтверждено квк ЯМР 1Н и 13С спектрами, так и рентгенострукту-рным исследованием.

4. Найдено, что четвертичные соли (±)-1Эа-гидроксиксилопинина в условиях расцепления по Гофману при кипячении в абсолютном трет.-бутиловом спирте с-избытком кон как с цис-хинолизидшювой, так и с транс-хинолизидиновой структурой образуют abd-синтон в одну стадию с выходом 90%, тогда как обычно переход от протоберберинов к таким синтонам осуществляется в-4 стадии.

' 5- Разработан и прэдлонен новый препаративный метод синтеза циклопента-цовых аналогов бензо[о]фенантридинов - инденоизохинолшюв. Обнаружено необычное поведение 5,11-даме тил-2,3,8.9-тетраметокси-11н-индено[1,2-с]-изохинолона при взаимодействии с LlAlH^ (NaH), сопровождающееся генерированием карбаниона. Синтезирован ряд ранее неизвестных производных инданоизоаиждашов.

6. Изучение их противоопухолевой активности во ВНИХФИ им.С.Орджоникидзе показало, что ¡шденоизохинолиш более активны по отношению к лейкемии Ы2Ю, чем бензоЕоЗфенантрадины, тогда как по.отношению к лейкемии Р388 этот порядок обрат5Шй. Полученные данные позволяют надеяться на получение в ряду банзоСсЗфенантридинов и их аналогов новых эффективных проти-. воопухолавых и аншлвйкемических соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. В.И.Сладков, Н.М.Сазонова, Л.Н.Кулешова, С.^.Линдеман, Ю.Т.Стручков, Н.Н.Суворов Бензофенантридины.Ш. Превращение протобербериновых алкалоидов в бензо!с]фенантридиновые. Гофмановское расщепление иодидов

■ « a-N- и р-н-метил-(:!:)-13а-гидроксиксилопинина.//Ж0рХ.1989.Т.25. Вып. -ч. С.845-862. ',.■•

2. В.И.Сладков, Н.М.Сазонова, Г.С.Грекова, С.Г.Калистратов, А.С.Сско-

. лова, В.А.Чернов,-H.H.Суворов. Синтез и противоопухолевая активность 2,3,10,11-тетраметокси-5,6,7,8,13.13а-гексагидропротоберберинов и их Б-секоаналогов.//Хим.Фарм.Ж."1989. N.1. С.50-53.

3. Н.М.Сазонова, |В.И.Сладков! Н.Н.Суворов. БензофенантридишЛХ. Синтез хлорида 11-метил-с-норфагаронина из (-)-13а-гидроксиксилопи-шша./ДЮрХ. 1939. Т.25- Вып.б. с.1298-1301..

4. Н. М. Сазонова, И. И. Левина,, В. И. Сладков( , Н. Н. Суворов. Бен-

зофснантридины. XV. Синтез подида п хлорида О-метилфагарошша на основе (±)-13«-гидроксиксилоптпша.//ЖОрХ. 1991. Т. 27. Вып. 9. С. 1979-85.

5. Н. Д1. Сазонова, И. И. 'Левина, { В. И. Сладков|, Н. Н. Суворов. Бсп-зофенантридимы. XVI. Структурные аналоги. Взаимодействие 5,11-днме-тил-2,3,8,9-тетраметокси-11 Н-нидсно[1,2-с] изохинолона с гидридом нат-рпя./'/'ЖОрХ. 199!. Т. 27. Вып. 10. С.

6. Н. М. Сазонова, И. И. Левина, И. А. Безруков, Ю. А. Ершова, |В. И. Сладков/ , Т. С. Сафонова, Н. Н. Суворов. Синтез и. противоопухолевая активность солен О-метилфагаронина и его структурного аналога — хлорметилата С-1|0рбенз0[с]фенантридина./Дим. Фарм. Ж-1991. № 7. С. 31—34.

7. Н. М. Сазонова, И. И. Левина, | В. И. Сладков!, С. М. Линдеман, 10. Т. Стручков, Н. Н. Суворов. Синтез и структура (±)-(1Н*, ЮЬИ*)-1,5,6,ШЬ - тетрап[дро-8,9-дпметокси-1-(3/,4/-днметокс11фе1Шл)-ЗН-оксазо-ло-[4,3-а]изох1шолина н (±)-(131?*, 13аЯ*)-13р-гидрокснксилопнн1ша.// V Всес. конф. по химии азотсодерж. гетероцикл сосд., Черноголовка. Тез. докл. 1991.

8. Ершова ТО. Л., Чернов В. А., Баберкпна Е. П., Самойлова М. Е., Лх-вледнанн Р. Н., Буянов В. Н., Сазонова Н. М., Фролова Е. П. Биологическая активность метилиодидов пирролофенантридинов./Д Всес. конф. «Химия, биохимия и фармакология производных индола». Тез. докл.— Тбилиси—1991. С. 90.

Заказ 845

Объем 1,0 п. л.

Типография МХТИ имени Д. И. Менделеева

Тираж 100