Синтез аналогов ретиналя, содержащих электроно-плотные метки, и их реакция с бактериоопсином тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 4 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Основные реакции и синтетические подходы, используемые для получения производных и аналогов ретиноидов"

1. Реакция Виттига

2. Реакция Хорнера-Эммонса

3. Реакция Петерсона

4. Синтезы с использованием сульфонов

5. Реакция Реформатского

6. Альдольно-кротоновая конденсация

7. Конденсация карбонильных соединений с силильными и виниловыми эфирами

8. Синтезы с участием ацетиленовых интермедиатов и купратных реагентовкоторых аминокислотных

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 40 Обоснование выбора структур аналогов ретиналя, содержащих электроно-плотные метки

Моделирование хромофорной полости БР

Синтез аналогов ретиналя, содержащих электроно-плотные метки

1. Получение стабильного ^-комплекса из

13Z-11,12-дидегидроретиналя и дикобальтоктакарбонила

2. Синтез аналогов ретиналя с замещенным триметилциклогексеновым кольцом

2.1 Синтез Сб-фосфоната со сложноэфирной терминальной группой

2.2 Синтез С5-фосфоната с терминальной нитрильной группой

2.3 Получение стабильного тг-комплекса из аналога ретиналя с терминальной тройной связью и дикобальтоктакарбонила

2.4 Синтез аналога ретиналя, содержащего ферроценовый фрагмент 69 Взаимодействие аналогов ретиналя с бактериоопсином

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Производные витамина А (ретиноиды) объединяют три группы соединений, отличающиеся природой терминальной полярной группы. К ним относят ретинол (2), ретиналь (3) и ретиноевую кислоту (4) (рис.1). Потребности человека и животных в ретиноидах удовлетворяются как за счет наличия в пище витамина А, так и благодаря содержанию в ней провитаминов А - каротиноидов, которые способны превращаться в организме в ретиноиды под действием некоторых ферментов. Наиболее важным провитамином А является Р-каротин (1) [1-5].

Центральное место среди ретиноидов по физиологической важности занимает альдегид витамина А - ретиналь и его стереоизомеры, которые входят в состав хромофорных групп большого класса ретинальсодержащих белков, функция последних связана с преобразованием энергии светового кванта в химическую или в физиологический ответ. Основные ретинальсодержащие белки представлены в табл. 1.

В 1971 г. Oesterhelt и Stoeckenius [6] открыли бактериородопсин (БР) -ретинальсодержащий белок - в пурпурных мембранах (ПМ) экстремально галофильной бактерии Halobacterium salinarium. В дальнейшем было показано, что он функционирует в клетке галобактерий как светозависимый протонный насос. БР оказался хронологически первым ретинилиденпротеидом, для которого была установлена полная аминокислотная последовательность.

Весь временной интервал исследований БР как уникальной протон-транспортирующей фотосистемы (1970-2000 гг.) условно можно разделить на три

Рис.1. Основные представители производных ретиноидов. периода. Первый период (1970-1990 гг.) - биохимические и биофизические исследования на диком штамме Halobacterium salinarium (<halobium), установление аминокислотного состава, первичной аминокислотной последовательности, проведение первых детальных измерений кинетики фотоцикла и протонного транспорта. В это время были протестированы пространственные ограничения структуры хромофорной группы и разработаны оригинальные методы для исследования БР и других мембранных белков, а также открыты новые представители светочувствительных белков этой группы.

Таблица 1.

Основные представители ретиналь-содержащих белков

Белок Хромофор Объект ^макс, HM Функция

Зрительные пигменты палочек -родопсины //Z-Изомер ретиналя бык лягушка осьминог карась насекомые 498 502 475 522 345610 Фоторецепция

Зрительные пигменты колбочек-порфиропсины и иодопсины 1 /Z-Изомер ретиналя и его 3,4-дидегидро-производного цыпленок 562 Фоторецепция

Бактериородопсин all-E- и 13Z-Изомеры ретиналя Н. salinarium 558 568 Светозависимый транспорт протонов

Галородопсин all-E- и 13Z-Изомеры ретиналя Н. salinarium 578 Светозависимый транспорт СГ- ионов

Сенсорные родопсины all-E- и 13Z-Изомеры ретиналя Н. salinarium 587 373 Фототаксис

Ретинохром all-E- Изомер ретиналя кальмар Todarodes pacificus 496 Фотоизомеризация я//-£-ретиналя в 1 /Z-изомер

Фараонисродопсин, галородопсин all-E- и 13Z-Изомеры ретиналя Natronobacterium pharaonis 590 577 Светозависимый транспорт СГ- ионов

Хламиродопсин all-E- и 11Z-Изомеры ретиналя Chlamydomonas reinhardtii 501505 Фототаксис

Второй период (1990-1997 гг.) - развитие методов сайт-специфичного мутагенеза с получением набора единичных и полизамещенных мутантов, методов синтеза производных БР, содержащих изотопные метки и различные репортерные группы в белковой и хромофорной части молекулы, детальное изучение их свойств, идентификация ряда аминокислотных остатков, участвующих в процессе протонного транспорта, развитие и успешное применение новых физических методов и подходов (FTIR, MASS-NMR и др.) для установления структуры отдельных интермедиатов фотоцикла. Кроме того, были продолжены детальные исследования кинетики фотоцикла, влияния различных факторов и реагентов на фотоцикл и эффективность протонного транспорта, предложены модель хромофорного центра БР, а также несколько вариантов вторичной структуры БР.

Третий период (1997-2000 гг.) - развитие в области усовершенствования методов и подходов выращивания трехмерных кристаллов и исследования кристаллической структуры БР с высоким разрешением ( ~ 2 А) с помощью рентгеноструктурного анализа и дифракции электронов, установление ряда моделей строения канала светозависимого протонного транспорта у БР дикого штамма, его фотоинтермедиатов и ряда мутантов.

Хотя исследованием БР занимаются десятки лабораторий во всем мире в течение 30 лет, детальный молекулярный механизм светозависимого транспорта протонов до сих пор не известен.

Один из основных подходов к изучению строения хромофорного центра БР состоит в замене природного ретиналя его аналогами. Как было показано многочисленными исследованиями на кафедре биотехнологии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, а так же в ряде зарубежных научных лабораторий, эта процедура позволяет варьировать, во-первых, максимум поглощения основного состояния пигмента в широких пределах (>ч,акс 412 - 830 нм), во-вторых, другие важные фотохимические параметры (квантовый выход, скорость распада интермедиата М, эффективность протонного транспорта и др.). В связи с этим в настоящей работе был использован именно такой подход как один из наиболее перспективных [7].

В литературном обзоре будут рассмотрены основные синтетические методы создания кратных связей, используемые в химии ретиноидов, и уделено особое внимание методам, которые позволяют контролировать стереохимическую направленность олефинирования карбонильных предшественников.

Литературный обзор

Основные реакции и синтетические подходы, используемые для получения производных и аналогов ретиноидов

В настоящее время известно большое число методов синтеза соединений, содержащих двойную связь, однако не все они могут применяться для синтеза полиеновых соединений с сопряженными двойными связями.

1. Реакция Виттига

Реакция Виттига [8] является одним из ярких достижений в органическом синтезе со времени открытия реакции Гриньяра. В настоящее время она с большим успехом применяется в синтезе простагландинов, феромонов, стероидов, каротиноидов и полиеновых соединений различного состава.

Классический вариант реакции - взаимодействие илидов фосфора, генерируемых из фосфониевых солей под действием основания, с карбонильными соединениями (альдегид, кетон) с образованием алкена.

Одним из главных достоинств реакции, по сравнению с другими методами синтеза алкенов, является однозначное положение С=С-связи, всегда образующейся на месте карбонильной группы. Поэтому можно отметить, что реакция обладает высокой региосел ективностью.

В противоположность региоселективности, стереоселективность процесса низкая, вследствие этого во многих случаях целевой олефин образуется в виде смеси Z- и Е-изомеров. На соотношение изомеров в смеси в основном влияют тип илида, тип карбонильного соединения и условия реакции.

Существует много работ по изучению различных факторов, влияющих на стереоселективность процесса. Из всех предложенных усовершенствований наиболее простыми и распространенными являются применение добавок солей лития, оптимальный выбор основания при генерировании илида и проведение процесса в различных растворителях при разных температурах. В некоторых случаях использование таких условий позволяло резко увеличить стереоселективность и получить целевое непредельное соединение с выходом, близким к количественному, в виде одного стереоизомера. Однако в общем случае, возможность поиска путей направленного регулирования стереохимии этого процесса до сих пор остается актуальной задачей.

В реакцию Виттига вступают алифатические, алициклические или ароматические альдегиды и кетоны. Присутствие других функциональных групп, как правило, не препятствует реакции; карбонильный компонент может содержать двойные или тройные связи, гидрокси-, алкокси- и аминогруппы, галогены и даже сложноэфирные группы. Хотя илиды фосфора реагируют со сложными эфирами, эта реакция протекает обычно столь медленно, что не мешает реакции с альдегидами и кетонами.

Синтез фосфониевых солей основан на кватернизации галогенпроизводным третичного фосфина с образованием тетракоординированного производного фосфора:

Х3Р + YZ -► [X3PY]+Z" где Z - галогенид или хорошо уходящая группа. Тетраэдрическая геометрия фосфониевых солей аналогична геометрии аммониевых солей, поэтому при наличии четырех различных заместителей у атома фосфора последний является хиральным центром.

Большинство фосфониевых солей получают кватернизацией фосфинов подходящими алкилгалогенидами, причем скорость взаимодействия возрастает при переходе от хлоридов к йодидам. Реакция проходит по механизму и замещение при хиральном атоме углерода сопровождается обращением конфигурации. Чаще всего используют первичные алкилгалогениды. В случае кватернизации вторичными галогенидами реакцию необходимо проводить в жестких условиях.

Отщепление водорода у а-углеродного атома в фосфониевой соли приводит к илиду, который является одним из ключевых интермедиатов в олефинировании по Виттигу. Илиды фосфора, полученные таким способом, могут быть изображены с помощью двух граничных структур - иленовой (5а) и илидной (56):

Ph3P=CHR -<-Ph3P—CHR

5а) (56)

Характер С-Р-связи полярный, за счет возможности переноса отрицательного заряда с илидного атома углерода на вакантную ti-орбиталь атома фосфора. Благодаря этому такая С-Р-связь в илидах короче (1.66 А), чем простая С-Р-связь и имеет характер двоесвязанности. Скорость взаимодействия илидов фосфора зависит от величины отрицательного заряда на а-углеродном атоме, который напрямую связан с природой заместителя.

По реакционной способности илиды условно можно разделить на три группы. "Стабильные" илиды - с сильными электроноакцепторными заместителями (R= CC^Et, CN, SO2PI1). Такие заместители уменьшают отрицательный заряд на атоме углерода, тем самым повышая стабильность илидов и снижая их реакционную способность. "Стабильные" илиды могут быть легко выделены в виде индивидуальных веществ и обладают относительной гидролитической устойчивостью. "Нестабильные" илиды имеют электронодонорные заместители у а-углеродного атома (R=Alk), которые приводят к уменьшению стабильности за счет увеличения нуклеофильности атома углерода и реактивности илида. "Нестабильные" илиды генерируют непосредственно перед реакцией в инертной атмосфере при отсутствии следов влаги и кислорода. "Промежуточные" илиды несут в качестве заместителей фенильный и аллильный остатки (R=Ph, Allyl). Такие илиды занимают промежуточное между двумя граничными классами по стабильности и реакционной способности.

Сила основания, требуемая для превращения фосфониевой соли в илид, зависит от кислотности протона у а-атома углерода. В качестве основания могут быть использованы амины (Et3N, Ру), аммониевые соли (Et4N+F"), гидриды (NaH, КН), амиды (LiN(i-Pr)2, NaNH2, NaN(SiMe3)2, LiN(SiMe3)2), алкоголяты (LiOEt, NaOEt, NaOC(Et)Me2, t-BuOK), водные растворы щелочей (NaOH, КОН), металлоорганические соединения (MeLi, PhLi, BuLi), а также Na2C03, K2C03. Необходимо также отметить варианты применения межфазных катализаторов в сочетании с растворами гидроксидов или карбонатов щелочных металлов [9].

Таким образом, для получения "стабильных" илидов из соответствующих фосфониевых солей можно использовать амины или водные растворы щелочей.

Для генерации "нестабильных" илидов отщепление галогенводорода у фосфониевой соли обычно проводят гидридами и алкоголятами щелочных металлов. В случае предшественников "промежуточных" илидов в качестве основания лучше применять металлоорганические соединения.

Выбор основания зависит не только от кислотности а-протона, но и от других факторов, таких как присутствие чувствительных функциональных групп в фосфониевой соли. Например, гидриды металлов и металлоорганические соединения на основе щелочных металлов могут восстанавливать карбонильную группу.

Другим, не менее важным фактором, определяющим кинетику и стереохимию реакции Виттига, является выбор растворителя, который зависит от реакционной способности и гидролитической стабильности илида. В случае "нестабильных" илидов используют абсолютные растворители, которые готовят непосредственно перед реакцией.

С точки зрения стереоселективности, выход Z-изомера алкена увеличивается в протонных растворителях, но это не является правилом, и на соотношение изомеров скорее влияют свойства и структурные особенности реагентов. Также на стереохимический результат реакций реакционноспособных илидов влияет присутствие солей лития, которые в комплексе с протонным растворителем увеличивают долю Z-изомера алкена.

Повышение температуры также оказывает влияние на стереохимическое равновесие. В некоторых случаях, посредством термоизомеризации удается значительно увеличить выход одного из стереоизомеров. Альдегиды и кетоны с низкой реакционной способностью лучше вступают в реакцию при повышенной температуре, что позволяет увеличить скорость реакции и выход целевого олефина. Однако температура является частным фактором воздействия, и не существует строгой зависимости влияния температуры на выход и стереохимическую направленность реакции. Необходимо учитывать возможность термоизомеризации при повышении температуры в ходе реакции.

Вышеперечисленные условия являются основными факторами, влияющими на кинетику и стереоселективность реакции Виттига.

Предполагаемый механизм реакции Виттига следующий. Реакция начинается с нуклеофильной атаки илидом карбонильного углеродного атома, что приводит к образованию двух возможных бетаинов (6а) и (66), которые циклизуются в соответствующие оксафосфетаны (7а) и (76). Дальнейшее элиминирование трифенилфосфиноксида дает Z- и Е-изомеры алкенов (8а) и (86):

Ph3P—C~HR + R1CH=0 ^н Ph3P—cCR н

О-с

6а) н

Ph3P-C^R

I I

О-С:

7а)

R1

R R ><

Н Н

8а) I -Н

Ph3P— С^ъ I R1

66)

Ph3P-C^ о-с;'к

76) Н

R Н чс=< ' 4 1 Н R

86)

Причины, по которым предпочтительнее образуется эритро- (6а) или трео-бетаин (66), зависят от природы реагентов. Образование бетаина обычно обратимо, что приводит к смещению равновесия в сторону термодинамически более стабильного трео-изомера (66). В связи с этим стереохимия получившегося алкена будет зависеть как от структурных факторов, так и от условий реакции, которые влияют на обратимость этой стадии.

Скорость-лимитирующей стадией может быть либо образование бетаина, которое обратимо или необратимо, либо распад оксафосфетана, если возможно его выделение или обнаружение.

Стереохимию реакции удобно рассматривать с точки зрения реакционной способности илида. Лимитирующей стадией в реакциях с участием стабильных илидов является стадия образования бетаина, который существует в виде двух диастереомеров (6а) и (66). Бетаин образуется обратимо, поэтому стадии элиминирования будет предшествовать накопление термодинамически более стабильного диастереоизомерного бетаина. Наименьшее стерическое затруднение при взаимодействии возможно, когда заместители у а- и р-атомов углерода находятся на наибольшем расстоянии друг от друга. Это условие выполняется в случае трео-изомера (66), который приводит к образованию Е-изомера алкена (86).

Также на стереоселективность может оказывать влияние природа заместителей у атома фосфора илида. При замене фенильных групп алкильными, такими как бутил- или циклогексил-, равновесие смещается в сторону ^-изомера продукта [10].

Это объясняется тем, что алкильные группы, обладающие электронодонорными свойствами, уменьшают положительный заряд на фосфоре, увеличивая обратимость стадии образования бетаина. Кроме того, наличие алкильных заместителей у атома фосфора увеличивает нуклеофильность илида и улучшает выход алкена [11].

На ^-селективность реакции Виттига может влиять введение различных заместителей в а-положение стабильного илида. Если группа объемная, то различие в энергиях образования (6а) и (66) невелико. В таких случаях наряду с ^-изомером образуется достаточное количество Z-изомера алкена (8а) [12].

Реакция Виттига "стабильных" илидов с несимметричными кетонами в присутствии каталитических количеств кислоты приводит к доминирующему образованию Z-изомера. Это можно объясняснить увеличением электрофильности карбонильной группы за счет протонирования и, тем самым, большей возможностью нуклеофильной атаки илидом [13].

Выход Z-изомера алкена может быть увеличен путем использования протонных растворителей или добавлением солей лития. Как те, так и другие, возможно, уменьшают электростатическое взаимодействие между Р+ и О", сольватируя (Sol) или связывая окси-анион промежуточного бетаина. Таким образом, становится допустимым существование других конформаций: I

Н '"••02 = х

R [\ ° }} Sol или Li

R3P=Q

В случае "нестабильных" илидов образование бетаина является необратимым, поэтому лимитирующей стадией будет образование оксафосфетана. Одно из объяснений этого факта основано на предположении о синхронном образовании оксафосфетана за счет циклоприсоединения. Структура получающегося цикла определяется взаимным расположением молекул илида и карбонильного соединения непосредственно перед реакцией, причем тенденция образования Z- или £-изомера алкена будет равновероятной. Таким образом, на стереохимический результат реакции Виттига могут влиять условия процесса, особенно природа растворителя, выбор основания и присутствие добавок солей лития.

Присутствие солей лития в растворах полярных апротонных растворителей, таких как DMSO, DMFA, НМРА, не оказывает существенного влияния на стереохимию. Ситуация изменяется, если реакцию проводить в неполярных растворителях, таких как бензол или гексан. В этом случае лимитирующей становится стадия образования бетаина за счет комплексообразования растворенных катионов металла с диастереомерными бетаиновыми интермедиатами. Также как в случае "стабильных" илидов, равновесие смещается в сторону термодинамически более стабильного трео-изомера, который в дальнейшем дает £-изомер алкена.

Для "промежуточных" илидов не существует общих закономерностей увеличения стереоселективности. Соотношение изомеров является частным для каждой реакции. Преимущественное образование того или иного изомера зависит от свойств как карбонильного компонента, так и илида, а именно, от внутримолекулярных взаимодействий.

Таким образом, большая часть известных реакций, вследствие влияния противоположных факторов, протекает стереохимически неизбирательно. Однако, при правильном подборе реагентов и условий реакция Виттига может протекать стереоселективно.

В химии ретиноидов существуют два основных подхода использования реакции Виттига для создания полиеновой системы. Первый заключается в использовании илидов, генерированных из циклических фосфониевых солей состава Сю-, С13-, С15- и С20- для дальнейшей конденсации с ациклическим карбонилсодержащим синтоном. Во втором, наоборот, используют С2-, С5-, С7- или Сю-ациклическую фосфониевую соль и циклический фрагмент, содержащий карбонильную группу (схема 1).

Таким образом, Ito [14] для синтеза 3-гидрокси-аналогов ретиналя получил изомерную смесь промежуточного метилового эфира 3-гидроксиретиноевой кислоты (11) конденсацией по Виттигу С^-фосфониевой соли (9) с альдегидом (10), используя в качестве основания NaOEt (пример 1-1).

Lugtenburg [15] синтезировал аналог (14) с зафиксированной 12-.у-7-конформацией полиеновой цепи. Олефинирование ароматического гетероциклического диальдегида (33) илидом, генерированным из С^-фосфониевой соли (12), приводило к изомерной смеси продуктов в соотношении all-E-!9Z- 1:1. Нужный изомер (14) выделяли препаративной ТСХ (пример 1-2).

Kini [16] было приготовлено хлорвинильное соединение (17) реакцией Виттига С^-альдегида (15) и хлорсодержащего илида, полученного из фосфониевой соли (16) под действием я-бутиллития (пример 1-3).

Ito [17, 18] для синтеза биологически активных производных ретиноевой кислоты предложил и осуществил следущую схему. Исходный кето-лактон (18) последовательно, в две стадии, олефинировали по Виттигу, используя на первой стадии илид состава С3- (19), а на второй - состава С2- (21), получая целевой эфир (22) в виде смеси двух изомеров (пример 1-4).

Макин [19] конденсацией С^-альдегида (15) и фосфониевой соли (23) в условиях реакции Виттига синтезировал ацеталь альдегида витамина А (24). Последний в условиях мягкого кислотного гидролиза можно превратить в соответствующий альдегид (3) (пример 1-5).

Самохваловым [20, 21], при синтезе аналога триспоровой кислоты (27), была исследована реакция олефинирования по Виттигу альдегида (25) фосфораном, генерированным из С7-фосфониевой соли (26), при нормальном и высоком давлении. Целевой продукт (27) был выделен в виде изомерной смеси (соотношение all-E-l9Z- 7:3), причем при давлении 1000 МПа выход возрастал с 49 до 83% (пример 1-6).

Для синтеза (3-каротина (1) была использована Сго-фосфониевая соль (28), приготовленная из ретинилацетата [22] (пример 1-7).

Aig [23] предложил синтез 5-гидроксифенильного аналога этилового эфира ретиноевой кислоты (31) конденсацией по Виттигу фосфониевой соли (30) состава Сю- и 2-гидроксибензальдегида (29) (пример 1-8).

Схема 1

Примеры ключевых реакций в синтезе ретиноидов Олефинирование карбонильных предшественников по Виттигу

1-1

НО

СН2Р Ph3Br

I II

9)

10)

НО-^чхЧ. (П)

1-2

ЧлЬР+РЬ.Вг V N b N I Н

13)

1-3

15) Ph3P-CH2CIBr~ (16)

1-4

О +

Ph,P.

20) +Ph3P^C02Me b ^ (21) BrPh3+P^^CH(OEt)2 ^^ (15) (23)

24)

1-6

X02Et бс

Br"Ph3P

25)

1-7

1-8

СНО

C02Et чОН (31)

Реагенты: (a) NaOEt, EtOH, 0°С; (b) н-BuLi, THF, -78°С; (с) окись пропилена, СН2С12; (d) КОН, МеОН; (е) изомеризация 12 или Pd+2, Ph3P, MeCN; (f) 1,2-эпоксибутан.

Выводы

1. Предложен и экспериментально осуществлен синтез новых аналогов ретиналя, содержащих в своем составе электроно-плотные метки: два кобальтсодержащих полиеналя с расположением метки в середине полиеновой цепи и вместо триметилциклогексенового кольца и ферроценовый аналог.

2. Проведено тестирование синтезированных соединений в реакции рекомбинации с бактериоопсином. Полученные результаты позволяют использовать ферроценсодержащий аналог для дальнейших кристаллографических исследований структурных особенностей бактериородопсина.

3. Отработаны условия проведения двуступенчатого олефинирования различных карбонильных предшественников по Хорнеру - Эммонсу для синтеза аналогов ретиналя с применением фосфонатных реагентов с нитрильной и сложноэфирной терминальными группами.

4. Показано, что в результате реакции Хорнера - Эммонса вновь образующаяся С=С-связь имела ^-конфигурацию независимо от природы карбонильного предшественника и типа терминальной полярной функции в Cs-фосфонате.

1. Retinoids. Advances in Basic Research and Therapy. / Eds. Orfanos C.E., Braun-Falco O., Farbe O., Grupper C., Polano M.K., Schuppli R. - Berlin: Springer-Verlag. - 1981.

2. Retinoids and Cell Differentiation. / Ed. Sherman M. Boca Raton: CRC Press. - 1986.

3. The Retinoids: Biology, Chemistry, and Medicine. V. 1-3. / Eds. Sporn M.B., Roberts А.В., Goodman D.S. N.Y.: Raven Press. - 1994.

4. Carotenoids. / Ed. Isler O. Basel: Birkhauser. - 1971.

5. Carotenoids. V. 1-2. / Eds. Britton G., Liaaen-Jensen S., Pfander H. Basel: Birkhauser. -1996.

6. Oesterhelt D., Stoeckenius W. Rhodopsin-like protein from the purple membrane of Halobacterium halobium. //Nature. -1971. V. 233. - P. 149 - 152.

7. Ходонов A.A., Еремин С.В., Локшин Дж. JL, Швец В.И., Демина О.В., Хитрина JI.B., Каулен А.Д. Аналоги ретиналя и их применение для исследования бактериородопсина. //Биоорган. Хим. 1996. - Т. 22, N 10-11. - С. 745 - 746 (обзор).

8. Wittig G., Geissler G. New method for preparation of alkenes. // Annalen. 1953. - V. 580. - P. 44 - 52.

9. Вебер В., Еокель Г. Межфазный катализ в органическом синтезе. / М.: Мир. - 1980.

10. Bissing D.E. Characteristic feature of stabilised ylides: replacement of phenyl groups on phosphorus by allcyl groups. // J. Org. Chem. 1965. - V. 30. - P. 1296 - 1302.

11. Johnson A.W., LaCount R.B. Reaction of tri-^-butilphosphonium fluorenylide with aldehydes and ketones. // Tetrahedron. 1960. - V. 9. - P. 130 - 134.

12. Speziale A.J., Ratts K.W. Catalyse the isomerisation in Wittig olefmation by reagents or products. // J.Amer. Chem. Soc. 1963. - V. 85. - P. 3878 - 3888.

13. Bose A.K., Manhas M.S., Ramer R.M. Wittig condensation in the presence of an acid catalyst. // J. Chem. Soc. 1969. - (C). P. 2728 - 2734.

14. Ito M., Matsuoka N., Tsukida K., Seki T. Retinoids and related compounds. X. Synthesis of (+)-2- and (+)-3-hydroxyretinals and identification of the chromophore of the fly visual pigment. // Chem. Pharm. Bull. 1988. - V. 36, N 1. - P. 78 - 86.

15. Kini A., Matsumoto H., Liu R. S. H. Total synthesis of 13-demethyl retinoic acid. // Bioorg. Chem. 1980. - Y. 9. - P. 406 - 410.

16. Ito M., Ivata Т., Tsukida K. The synthesis and characterisations of retinoidal 4-ylidenebutenolides. // Heterocycles. 1982. - V. 19. - P. 1385 - 1390.

17. Ito M., Ivata Т., Tsukida K. Retinoids and related compounds VII. Synthesis of retinoidal 4-ylidenebutenolides and their homologues. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1984. - V. 32. -P. 1709- 1715.

18. Makin S. M. The enol ether synthesis of polyenes. // Pure Appl. Chem. 1976. - V. 47. - P. 173 - 181.

19. Жидкова Т.А., Сташина Г.А., Вакулова JI.A., Жулин В.М., Самохвалов Г.И. Реакция карбонильного олефинирования при высоких давлениях. // Ж. орган, химии. 1984. -Т. 20,N8.-С. 1675 - 1678.

20. Surmanis J.D. Preparation of carotenoid compounds. // Патент США N 3, 367, 985. -1966.

21. Boutagy J., Thomas R. Horner-Emmons olefmation: stereochemistry, mechanic and kinetik aspect. // Chem. Rev. 1974. - V. 74. - P. 7487 - 7498.

22. Asato E., Peng A., Hossain M., Mirzadegan Т., Bertram J. Azulenic retinoids: novel nonbenzenoid aromatic retinoids with anticancer activity. //J. Med. Chem. 1993. - V. 36, N21.-P. 3137 -3147.

23. Groesbeelc M., van der Steen R., van Vliet J.C., Vertegaal L.B.J., Lugtenburg J. Synthesis of three retinal models, including the 10-s-cis-locked retinal, all-E-12,19-methanoretinal. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1989. - V. 108, N 12. - P. 427 - 436.

24. Cromwell M. E. M., Gebhard R., Li X., Batenburg E.S., Hopmann J.C.P. Lugtenburg J., Mathies R.A. Synthesis and vibrational analysis of locked 14-s-cis conformer of retinal. // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114, N 27. - P. 10860 - 10869.

25. Taguchi T, Hosoda A., Kobayashi Y. Synthesis of (7E,9E,11E,13E)-18,18,18-trifluororetinal (all-E-5-trifluoromethylretinal). // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26, N 50. -P. 6209- 6212.

26. Lovey A.J., Pawson B.A. Synthesis fluor substituted analogs of retinoic acid. // J. Med. Chem. - 1982. - V. 25. - P. 71 -75.

27. Davalian D., Heathcock С. H. Synthesis of 7,8-epoxy-7,8-dehydroretinoids. // J. Org. Chem. 1979. - V. 44. - P. 1458 - 1461.

28. Groesberg M., Kirillova J.G., Boef R., Lugtenburg J. Synthesis of six novel retinals and their interaction with bacterioopsin. // Reel. Trav. Chem. Pays-Bas. 1994. - V. 113. - P. 45 -52.

29. Bollag W., Ruegg R., Ryser G. 9-Phenyl nonatetraene compound. // Патент 3932485 (США). (Hoffman-La Roche, Inc.) 1980.

30. Peterson D.L. Organosilicone reagents in alkene synthesis. // J. Org.Chem. 1968. - V. 33. -P. 442-451.

31. Akita H., Tanis S.P., Adams M., Balogh-Nair V., Nakanishi K. Nonbleachable rhodopsins retaining the full natural chromophore. // J. Amer. Chem. Soc. 1980. - V. 102, N 20. - P. 6370 - 6372.

32. Umadevi P., Sheves M., Rosenbach V., Ottolenghi M. Photochemical studies of artificial bacteriorhodopsins. // Photochem. Photobiol. 1983. - V. 38, N 2. - P. 197 - 203.

33. Julia M., Arnould D. Synthese a la acide de sulfones. III. Syntheses de la vitamine A. // Bull. Soc. Chim. France. 1973. - N 2. - P. 746 - 750.

34. Olson G.L., Chewing H.C., Morgan K.D, Newcom C., Saucy G. A synthesis by sulfone alkylation elimination Ci5-galide, С 15-hydroxysulfone approach. // J. Org. Chem. - 1976. -V. 41.-P. 3287- 3292.

35. Fischli A., Mayer H., Simon W., Stoller H.J. Eine synthese von vitamin A nach der sulfonmethode. // Helv. Chim. Acta 1976. - V. 59, N 2. - P. 397 - 405.

36. Klaus M. Some aspects of chemistry and biology of retinoids. // Actual. Chim. Ther. 1985. -N12.-P. 63-101.

37. Manchand P.S., Wong., Blound J.F., Synthesis of vitamin A and related compounds via a rc-allylpalladium complex. // J. Org. Chem. 1978. - V. 43, N 25. - P. 4769 - 4774.

38. Organic reactions. V. 1. / Red. Shriner R.L. -N.Y.: John Wiley & Sons. 1942.

39. Krause N., Hopf H., Ernst L. Retinoide. VII. Synthese der acetylenischen Retinoide 9,10-Didehydro-19-norretinal und 9,10,11,12-tetradehydro-19-norretinal. // Liebigs Ann. Chem. 1986.-N 8.-P. 1398 - 1406.

40. Asato A.E., Mead D., Denny M., Ворр T.T., Liu R.S.H. 19,19,19-Trifluororetinal and 20,20,20-trifluororetinal. // J. Amer. Chem. Soc. 1982. - V. 104, N 18. - P. 4979 - 4981.

41. Muccio D.D., Brouilette W.J. Retinoid compounds. // International patent WO 92/00360. -1992.

42. Vaezi M.F., Alan M., Sani B.P., Rogers T.S., Wille D.L., Brouilette W.J., Muccio D.D. Conformational^ defined 6-s-trans-retinoic acid isomers: synthesis, chemopreventive activity and toxicity. // J. Med. Chem. 1994. - V. 37, N 26. - P. 4499 - 4507.

43. Щавлинский A.H., Сироткина JI.И., Шемаева Л.И., Газизулина Л.Г. Синтез геометрических изомеров ретиналя. //Хим. Фарм. Ж. 1982. - Т. 16. -С. 602-604.

44. Roesenberg М. Neukom С. Synthetic analogs of retinal. Studies on the retinal protein interaction in bacteriorhodopsin. // J. Org. Chem. - 1982. - V. 47. - P. 1782 - 1785.

45. Akiyama S. Nakatsuji S. Eda S. Highly cis-selective reaction of oxido-allylic phosphorane with aldehyde. // Tetrahedron Lett. 1979. - P. 2813 - 2816.

46. Tanis S.P., Brown R.H., Nakanishi K. A convenient synthesis of stereochemically pure retinoids. The synthesis of 10,14-dimethylretinals. // Tetrahedron Lett. 1978. - N 10. - P. 869 - 872.

47. Fang J.M., Carriker J.D., Balogh Nair V., Nakanishi K. Evidence for the necessity of double bond (13-ene) - isomerization in the proton pumping of bacteriorhodopsin. // J. Am. Chem. Soc. - 1983. - V. 105, N 15. - P. 5162 - 5164.

48. Lewin A.H., Whaley M.G., Parker S.R., Caroll F.I. Moreland C.G. 12-Carboxyretinoic acids. Synthesis and structure. // J. Org Chem. 1982. - V. 47, N 10. - P. 1799 - 1807.

49. Lewin A.H., Rector D.H., Parker S.R., Wani M.C., Caroll F.I. 13-cis-8-Lactones of 12-carboxyretinol and 12-(hydroxymethyl)-retinoic acid. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48, N 2. -P. 222 - 227.

50. Макин С.М., Добрецова Е.К., Шаврыгина О.А. Способ получения этилового эфира 3,7-диметил-8-оксо-2Е,4Е,6Е-октатриеновой кислоты. // А. с. СССР N 1349206. -Приоритет от 14.01.1986.

51. Макин С.М., Микерин И.Е., Шаврыгина О.А., Ермакова Г.А., Аршава Б.М. Синтез арилполиеновых альдегидов, кислот и эфиров. // Ж. орган, химии. 1984. - Т. 20, N 11.-С. 2317 -2323.

52. Ishida A., Mukayama Т. A new method for the preparation of d-alkoxy-a,b-unsaturated aldehydes. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1977. - V. 50. - P. 1161 - 1168.

53. Mukayama Т., Ishida A. A convenient method for the preparation of d-alkoxy-a,p-unsaturated aldehydes by reaction of acetals with l-trimethylsilyloxy-l,3-butadiene. // Chem. Lett. 1975. - P. 319 - 322.

54. Mukayama Т., Ishida A. A new synthesis of vitamin A. // Chem. Lett. 1975. - P. 1201 -1202.

55. Duhamel L., Duhamel P., Lecouve J.-P. A new synthesis of retinals. // J. Chem. Res (S).1986.-P. 34 35.

56. Duhamel L., Duhamel P., Lecouve J.-P. Un nouvean reactif de prenylation: le lithio-1 methyl-2 trimethylsiloxy-4 butadiene. // Tetrahedron. 1987. - V. 43, N 11. - P. 4339 -4348.

57. Duhamel L., Duhamel P., Lecouve J.-P. Organolithiens vinyliques a fonction carbonylee masquee equivalents synthetiques d'anionsen w du methyl-3-sorbaldehyde. // Tetrahedron.1987. V. 43, N 11. - P. 4349 - 4358.

58. Derguini F., Balogh-Nair V., Nakanishi K. A versatile synthesis of retinoids via condensation of the side-chain to cyclic ketones. // Tetrahedron Lett. 1979. - N 51. - P. 4899 - 4902.

59. Nakanishi K., Balogh-Nair V., Arnaboldi M., Tsujimoto K., Honig B. An external point-charge model for bacteriorhodopsin to account for its purple color. // J. Amer. Chem. Soc. -1980. V. 102, N 27. - P. 7945 - 7947.

60. Motto M.G., Sheves M., Tsujimoto K., Balogh-Nair V., Nakanishi K. Opsin shifts in bovine rhodopsin and bacteriorhodopsin. // J. Amer. Chem. Soc. 1980. - V. 102, N 27. - P. 7947 - 7949.

61. Hopf H., Krause N. Retinoide-VIII. Azidoretinoide. // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27, N 51.-P. 6177 - 6180.

62. Ernst L., Hopf H., Krause N. Retinoids. 6. Preparation of alkyl- and trimethyl-silyl-substituted retinoids via conjugate addition of cuprates to acetylenic esters. // J. Org. Chem.- 1987.-V. 52, N3,-P. 398 -405.

63. Krause N., Hopf H., Ernst L. Retinoide. VII. Synthese der acetylenischen Retinoide 9,10-Didehydro-19-norretinal und 9,10,1 l,12-tetradehydro-19-norretinal. // Liebigs Ann. Chem.- 1986. -N 8. P. 1398 - 1406.

64. Motto M.G., Nakanishi K. Heavy atom labeling of retinal in bacteriorhodopsin. // in: Methods in Enzymology. / Ed. Packer L. N.Y.: Academic Press. - V. 88 (Biomembranes), Part I, Visual pigments and purple membranes (II). - 1982. - P. 178 - 180.

65. Hopf H., Krause N. Retinoide -V. Synthese acetylenischer retinoide durch Cadiot-Chodkiewicz-kupplung. // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26, N 28. - P. 3323 - 3326.

66. De Lera A.R., Okamura W.H. 19,19,19- and 20,20,20-trimethylretinals: side chain tert-butyl substituted retinals. // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28, N 26. - P. 2921 - 2924.

67. Okamura W.H. Pericyclic reactions of vinylallenes: from calciferols to retinoids and drimanes. // Acc. Chem. Res. 1983.-V. 18,N3.-P. 81-88.

68. Chandraratna R.A.S., Okamura W.H. 12-s-cis-Locked retinoids (vitamin A): synthesis and novel spectral properties. // J. Amer. Chem. Soc. 1982. - Y. 104, N 22. - P. 6114 - 6115.

69. Sueiras J., Okamura W.H. On the thermal sigmatropic rearrangement of allenic retinoids: 12,14-retro-retinol. // J. Amer. Chem. Soc. 1980. - V. 102, N 20. - P. 6255 - 6259.

70. Silveira M.H., Okamura W.H. An improved synthesis of seven-membered, ring-fused 12-s-cis-conformationally locked 11-cis-retinoids. // J. Org. Chem. 1985. - V. 50, N 13. - P. 2390-2392.

71. Henderson R., Baldwin J.M., Ceska T.A., Zemlin F., Beckman E., Dwning K.H. Model for the structure of bacteriorhodopsin based on high-resolution electron cryo-microscopy. // J. Mol. Biol. 1990. - V. 213. - P. 899 - 929.

72. Grigorieff N., Ceska T.A., Downing K.H., Baldwin J.M., Henderson R. Electron-crystallographic refinement of the structure of bacteriorhodopsin. // J. Mol. Biol. 1996. -V. 259. - P. 393 -421.

73. Pebay-Peyroula E., Rummel G., Rosenbusch J.P., Landau E.M. X-ray structure of bacteriorhodopsin at 2.5 A from microcrystals grown in lipidic cubic phases. // Science. -1997.-V. 277.-P. 1676- 1681.

74. Kimura Y., Vassylyev D.G., Mitsuoka K., Murata K., Hirai Т., Fujiyoshi Y. Surface of bacteriorhodopsin by high-resolution electron crystallography. //Nature. 1997. - V. 389. -P. 206 - 209.

75. Luecke H., Richter H.T., Lanyi J.K. Proton transfer pathways in bacteriorhodopsin at 2.3 A resolution. // Science. 1998. - V. 280. - P. 1934 - 1937.

76. Essen L.O., Siegert R., Lehmann W.D., Oesterhelt D. Lipid patches in membrane protein oligomers: crystal structure of the bacteriorhodopsin-lipid complex. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - P. 11673 - 11678.

77. Luecke H., Schobert В., Richter H., Cartailler J., Lanyi J.K. Structure of bacteriorhodopsin at 1.55 A resolution. //J. Mol. Biol. 1999. -V. 291. - P. 899 - 911.

78. Edman K., Nollert P., Royant A., Belrhali H., Pebay-Peyroula E., Hajdu J., Neutze R., Landau E.M. Crystallographic studies in bacteriorhodopsin. // Nature. -1999. V. 401. - P. 822 - 826.

79. Luecke H., Schobert В., Richter H., Cartailler J., Lanyi J.K. Structural changes in bacteriorhodopsin during ion transport at 2 A resolution. // Science. 1999. V. 286. - P. 255 -260.

80. Engelhard M., Pevec В., Hess B. Modification of two peptides of bacteriorhodopsin with a pentaamminecobalt (III) complex. //Biochemistry. 1989. - V. 28. - P. 5432 - 5438.

81. Stoeckenius W., Lozier R., Bogomolni R.A. Bacteriorhodopsin and purple membrane of Halobacteria. // Biochim. Biophys. Acta. 1979. - V. 505, N 3-4. - P. 215 - 279.

82. Ovchinnikov Yu.A. Rhodopsin and bacteriorhodopsin: structure-function relationship. // FEBSLett. 1982.-V. 142, N2.-P. 179-191.

83. Dencher N.A. The five retinal-protein pigments of halobacteria: bacteriorhodopsin, halorhodopsin, P565, P370; and slow-cycling rhodopsin. // Photochem. Photobiol. 1983. -V. 38,N6. -P. 753 - 757.

84. Biophysical Studies of Retinal Proteins. / Eds. Ebrey T.G., Honig В., Frauenfelder H., Nakanishi K. Urbana-Chapaign: University of Illinois Press. - 1987. - 304 p.

85. Балашов С.П., Литвин Ф.Ф. // Фотохимические превращения бактериородопсина. / Ред. Красновский А.А. М.: МГУ. - 1985. - 168 с.

86. Скулачев В.П. // Энергетика биологических мембран. М: Наука. - 1989. - 564 с.

87. Мицнер Б.И., Ходонов А.А. Хромофорные группы ретинилиденпротеидов. // в: кн. "Светочувствительные биологические комплексы и оптическая регистрация информации". / Ред. Иваницкий Г.Р. АН СССР: Пущино. - 1985. - С. 38 - 49.

88. Lanyi J., Varo G. The photocycles of bacteriorhodopsin. // Israel J. Chem. 1995. - V. 35, N3-4.-P. 365 - 385.

89. Methods in Enzymology. / Ed. Packer L. N.Y.: Academic Press. - 1982. - V. 88 (Biomembranes), Part I. - Visual pigments and purple membranes (II).

90. Renthal R. Bacteriorhodopsin. //New Compr. Biochemistry. 1992. - V. 23 (Molecular Mechanism in Bioenergetics). - P. 75 - 101.

91. Мицнер Б.И., Ходонов A.A., Звонкова E.H., Евстигнеева Р.П. Аналоги ретиналя: синтез и взаимодействие с бактериоопсином. // Биоорган, химия. 1986. - Т. 12, N 1. -С. 5-53.

92. Crouch R.K.' Studies of rhodopsin and bacteriorhodopsin using modified retinals. // Photochem. Photobiol. 1986. - V. 44, N 6. - P. 803 - 807.

93. Schreckenbach Т., Walclchoff В., Oesterhelt D. Studies of retinal-protein interaction in bacteriorhodopsin. // Eur. J. Biochem. 1977. - V. 76. - P. 499 - 511.

94. Steinberg G., Friedman N., Sheves M., Ottolenghi M. Isomer composition and spectra of the dark and light adapted forms of artificial bacteriorhodopsins. // Photochem. Photobiol. -1991,-V. 54, N6. P. 969 - 976.

95. Schreckenbach Т., Walckhoff В., Oesterhelt D. Specificity of the retinal binding site of bacteriorhodopsin: chemical and stereochemical requirements for the binding of retinol and retinal. // Biochemistry. 1978. - V. 17, N 25. - P. 5353 - 5359.

96. Buldt G., Konno K., Nakanishi K., Plohn H.-J., Rao B.N., Dencher N.A. Heavy-atom labelled retinal analogues located in bacteriorhodopsin by X-ray diffraction. // Photochem. Photobiol. 1991. - V. 54, N б'. - P. 873 - 879.

97. Groesbeek M., de Vries E.F.J., Berden J.A., Lugtenburg J. The influence of the 5-methyl group in bacteriorhodopsin. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1993. - V. 112, N 5. - P. 303 -308.

98. Crouch R.K., Scott R., Ghent S., Govindjee R., Chang Ch.-H., Ebrey T. Properties of synthetic bacteriorhodopsin pigments. Futher probes of the chromophore binding site. // Photochem. Photobiol. 1986. - V. 43, N 3. - P. 297 - 303.

99. Feng Y., Menick D.R., Katz B.M., Beischel C.J., Hazard E.S., Misra S., Ebrey T.G., Crouch R.K. Probing of the retinal binding site of bacteriorhodopsin by affinity labeling. // Biochemistry. 1994. - V. 33, N 38. - P. 11624 - 11630.

100. Singh A.K. Some recent developments in the photochemistry and chemical modification of bacteriorhodopsin. // J. Scientific Industrial Res. 1982. - V. 41, N 11. - P. 665 - 673.

101. Серебряный B.A., Мицнер Б.И., Закис В.И., Цетлин В.И. Аналоги бактериородопсина на основе 4-замещенных ретиналей. // Биоорган, химия. 1981. -Т. 7,N 11.-С. 1731 - 1733.

102. Umadevi P., Sheves М., Rosenbach V., Ottolenghi М. Photochemical studies of artificial bacteriorhodopsins. // Photochem. Photobiol. 1983. - V. 38, N 2. - P. 197 - 203.

103. Buldt G., Dencher N.A., Konno K., Nakanishi K., Plohn H.-J. Heavy-atom labelled retinal localized in the plane of the purple membrane by X-rays diffraction. // Biophys. J. 1989. -V. 55, N2. - P. 255a.

104. Каулен А.Д., Еремин С.В., Хитрина JI.B., Ходонов А.А. Хромофоробразующие изомеры 11,12-дидегидробактериородопсина. // Биологические мембраны. 1994. -Т. 11.N5.- С. 581 - 582.

105. Драчев JI.A., Каулен А.Д., Еремин С.В., Хитрина JIB., Ходонов А.А., Швец В.И., Чекулаева JI.H. Образование М-подобного интермедиата в фотоцикле 13-цис-аналогов бактериородопсина. // Биохимия. 1993. - Т. 58, N 6. - С. 819 - 826.

106. Даншина С.В., Драчев Л.А., Драчев А.Л., Каулен А.Д., Хитрина Л.В., Ходонов А.А., Мицнер Б.И. Цис- и транс-изомеры 11,12-дидегидробактерио-родопсина. // Биоорган, химия. 1989. - Т. 15, N 3. - С. 307 - 312.

107. Dawson M.I., Hobbs P.D., Chan R.L.-S., Chao W.-R. Retinoic acid analogues with ring modifications. Synthesis and pharmacological activity. // J. Med. Chem. 1981. - V. 24, N 10. - P. 1214 - 1223.

108. Wada A., Hiraishi S., Ito M. Stereoselective synthesis of 7E,9E- and 7E,9Z-|3-ionylidene-acetaldehydes by use of tricarbonyl complex. // Chem. Pharm. Bull. 1994. - V. 42, N 3. -P. 759- 759.

109. Bernstein F.C. The protein data bank, a computer based archival file for macromolecular structure. // J. Mol. Biol. - 1977. - V. 112. - P. 535 - 542.

110. Титце Л., Айхер Т. // Препаративная органическая химия. М.: Мир. - 1999. - 520 с.

111. Corey E.J., Erickson B.W. y-Condensation of an allylic phosphonium ylide. // J. Org. Chem. 1974. - V.39, N 6. - P. 821-825.

112. Вейганд Хильгельтаг. // Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия. 1969.-944 с.

113. Зауэр Дж. // Синтезы органических препаратов. М.: И.Л. - 1958. - сб. 8. - С. 46.

114. Sato М., Cono Н., Shiga М. A simple modification of vilsmeier method for the preparation of formylferrocene. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1968. - V. 41. - P. 252 - 261.