Синтез полиеновыхх альдегидов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

Общая характеристика работы

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА МОДИФИЦИРОВАННЫХ РЕТИНАЛЕЙ

Введение

1.1. Основные методы синтеза ретиноидов

1.2. Получение аП-Е- и 13£-изомеров ретиналя.

1.3. Модификация полиеновой цепи ретиналей.

1.3.1. Получение дезметильных и полиметильных аналогов ретиналя.

1.3.2. Синтез галогенсодержащих аналогов ретиналя

1.3.3. Синтез эпоксиретиналей.

1.3.4. Синтез дигидроретиналей.

1.3.5. Синтез аналогов ретиналя с фиксированными конформациями полиеновой цепи

1.4. Синтез ретиналей, модифицированных по триметил-циклогексеновому кольцу.

1.4.1. Получение ретиналей с модифицированным триме тилциклогексёновым кольцом.

1.4.2. Синтез аналогов ретиналя, замещенных по С^-атому.

1.4.3. Ароматические аналоги ретиналя

1.4.4. Синтез ациклических аналогов ретиналя

1.4.5. Спинмеченые аналоги ретиналя.

1.4.6. Фотоаффинномеченые аналоги ретиналя

1.5. Смешанная модификация молекулы ретиналя.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. ° " Стр.

2.1. Синтез 6Е- и 62-изомеров (2Е)-2,6-диметил-8трифенилсилилоксиокта-2,6-диен-4-ин-1-аля

2.2. Синтез изомерных 11,12-дегвдроретинолов и их аналогов.

2.2.1. Синтез фосфониевых солей.

2.2.2. Синтез 11,12-дегидроретинолов и их аналогов олефинированием по Виттигу

2.3. Синтез IIZ- и ISZ-ретиналей

2.4. Синтез ароматических аналогов ISZ-ретиналя.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4. ВЫВОДЫ.ПО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность работы. Развернувшиеся в последние годы исследования зрительного пигмента родопсина и светозависимой протонной транслоказы бактериородопсина стимулировали также расширение работ по синтезу различных геометрических изомеров ретиналя (альдегида витамина А) и их аналогов. Эти соединения являются эффективными инструментами для изучения структурно-функциональных отношений в молекулах указанных хромопротеидов. Например, фотохимические свойства ретинилиденпротеидов определяются взаимодействием их простетических групп (альдиминов ретиналя) с белковым окружением. Поэтому изменения в структуре хромофора влияют на такие важные характеристики как цвет пигмента, времена превращения интермедиатов фотоцикла и т.д. Однако, отсутствие надежных и общих методов получения ретиналей и их аналогов с заданной структурной и стереохимической модификацией сдерживало работы по выяснению механизмов фоторецепции и трансформации световой энергии. В связи с этим актуальным представлялась разработка и апробирование новых путей синтеза полиеналей, соответствующих или подобных природным хромофорам. Настоящая работа является частью исследований, проводимых на кафедре ХТТОС МИТХТ им. М.В. Ломоносова, по теме 11-37 "Выделение и синтез природных и модифицированных липидов и использование их для изучения липид-зависимых систем" (номер государственной регистрации 8Г085465), а также в связи с координационным планом АН СССР 2.29. "Биоорганическая химия" и по договору о В научном руководстве работой принимал участие ст. научн. сотр., к.х.н. Мицнер Б.И. творческом содружестве с ИБХ, И Ш ИОФ АН СССР по изучению фотохромных свойств бактериородопсина и его аналогов и исследованию возможности создания на их основе фотохромных и фотографических материалов. Цель работы. Целью настоящей работы явилась разработка направленного общего метода синтеза IIZ- и 137-ретиналей, а также ароматических аналогов последнего. Научная новизна и практическая ценность. Б ходе работы предложен общий препаративный метод синтеза 6Е- и бг-изомеров 2,6диметил-8-трифенилсилилоксиокта-2,6-диен-4-ин-1-аля, на баз е которых осуществлены синтезы полиеновых альдегидов IIZ- и ГЗг-рядов. Исследованы различные варианты превращения промежуточных 1Г,12-дегидроретинолов и их аналогов в целевые полиенали. Изучено влияние строения используемых веществ на стереохимическую направленность протекания реакций и спектральные свойства полученных соединений, Полученные результаты являются базой для дальнейшего развития работ по созданию искусственных пигментов на основе бактериоопсина с требуемыми фотохимическими свойствами. Кроме того, найденные методические подходы могут быть использованы для получения других физиологически активных производных витамина А, например, ретиноевых кислот.I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА МОДИФИЦИРОВАННЫХ РЕТИНМЕЙ. Введение.Название "ретиноиды" объединяет группу родственных соединений: ретинол (I), ретиналь (2), ретиноевую кислоту (3) и ряд их произ-. водных, обладающих ярко выраженной биологической активностью. Так, ретинол (I) витамин А спирт и его эфиры участвуют в процессах фоторецепции, воспроизводства потомства, формирования и роста костей скелета, дифференцировки эпителиальной ткани, регуляции обмена веществ и т. д. см.Гт 6 J Ретиноевая кислота (3) важнейший метаболит ретинола (I) обладает всеми его биологическими функциями, кроме участия в акте зрения и размножения. Для ретиноевой кислоты (3), а также ее производных и аналогов показано терапевтическое и профилактическое действие на некоторые виды опухолей Гсм. 4 б 1 Ретиналь (2) занимает ключевое положение в обмене ретиноидов, подвергаясь энзиматическому обратимому восстановлению в ретинол (I) и необратимому окислению в кислоту (3). Эти превращения могут быть достаточно просто осуществлены и химическими путями схема I Схема I CHgOH ретинолдегидрогеназа ггДх- AggO ЪАН (2) I ретинальоксидаза ООН (Ч-=Д После установления того факта, что ретиналь в форме ITZ-изомера (4) участвует в акте зрения, образуя с белками (опсинами) зрительные пигменты колбочек и палочек, сильно возрос интерес исследователей к этому полиеновому альдегиду. Как выяснилось далее. ретиналь (2) и его стереоизомеры являются хромофорными группами целого класса ретинилиденпротеидов белков, которые выполняют разнообразные функции, связанные с преобразованием световой энергии табл. I Несмотря на существенные функциональные различия в строении этих хромопротеидов, имеется целый ряд общих признаков: 1. Они являются типичными мембранными белками. 2. Для них характерно эквимолярное соотношение хромофор апобелок, причем с последним способны связываться лишь определенные изомеры ретиналя, 3. Первичная связь между хромофорной группой и полипептидной цепью осутцествляется посредством протонированнои альдиминной связи с -аминогруппой одного из остатков лизина. 4. Такая связь в нативных ретинилиденпротеидах не доступна действию ряда низкомолекулярных реагентов, например, гидроксиламина или борогидрида натрия. 5. Отличительная черта спектров поглощения перечисленных хромопротеидов заключается в смещении максимума полосы поглощения в длиноволновую область, по сравнению со спектрами модельных альдиминов ретиналя с алифатическими аминами и аминокислотами. Причина возникновения такого феномена "батохромного сдвига"(или ду хромофором и его белковым микроокружением. К настоящему времени наиболее изучены свойства бактериородопсина (БР) Его апобелок бактериоопсин (БО) содержит единствен"белкового сдвига заключается в наличии вторичных взаимодействий межРетинальсодержащие хромопротеиды. Источник вы,целения палочки сетчатки глаза Хромофорн группа llz-ретина 11г-ретина 11г-3,4-ди роретинал аП-Е-рети аПЕ- и1з меры рети аП-Е- и 1 меры рети Хромопрбтеид Родопсин Иодопсин Порфиропсин Ретинохром Бактериородопсин tBP; Галородопсин Медленный родопсин Пигмент PS 565 Функция фоторецепция колбочки сетчатки фоторецепция глаза цыпленка сетчатка глаза пресноводных рыб глаз кальмара На1оЪасt егium halobiiim Halobacterium halobium Halobacterium halobium Halobacterium halobium Halobacterium halobium фоторецепция фотоизомеризация аП-Е-ретиналя в его iTZ-изомер светозависимый транспорт И светозависимый транспорт C I фототаксис фототаксис фототаксис Пигмент Ps 370 ную полипептидную цепь из 248 аминокислотных остатков [8,9J первичная аминокислотная последовательность установлена Г9,101. На основании данных, полученных в результате частичного протеолиза, химической модификации, взаимодействия с моноклональными антителами и дифракции нейтронов, предложено несколько вариантов упаковки полипептидной цепи БР в пурпурной мембране в виде семи г>6-спиральных тяжей [7,15,16,18-20 J Также установлено, что ретинилиденовый хромофор присоединен к LVS" 21-23 1 и расположен под небольшим углом на расстоянии 9 10 А от цитоплазматической поверхности мембраны [l6,24] В мембране молекулы БР организованы в виде тримеров, которые образуют двухмерные кристаллы с гексагональной упаковкой и рЗ симметрией и размером ячейки 62 63 А [l5,20] На свету БР находится в светоадаптированной форме Л ysac 568 нм которая содержит в качестве хромофора аП-Еизомер ретиналя (2), а после длительной выдержки в темноте превращается в темноадаптированную форму Л макс нм в которой хромофорная группа находится в виде смеси аП-Е- и 132-изомероБ ретиналя, Г I [7,15,16 При поглощении кванта света молекула БР претерпевает цикл фотохимических превращений, сопровождающийся переносом протона через мембрану Г 25 1 Энергия создаваемого таким образом градиента Д Ц Н используется клеткой галобактерии для синтеза АТФ и обеспечения других жизненоважных функций [7,15,16] В настоящее время остаются неустановленными вторичная и третичная структуры БР, а также те аминокислотные остатки, которые входят в состав его хромофорного центра; не ясен молекулярный механизм переноса протона через мембрану. Один из подходов к решению этих и других проблем заключается в определении тех требований к II структуре хромофора, выполнение которых необходимо и достаточно для сохранения определенного свойства ретинилиденпротеида. Кроме того, использование аналогов ретиналя, несущих репортерные спито ТРгновые, флуоресцентные, электроноплотные, ядра С или F или реакционноспособные например, фотоаффинные группировки, позволило бы уточнить пространственную локализацию хромофорной группы. Необходимые для проведения такого рода исследовании аналоги ретиналя с заданной стрзтурой и стереохимической конфигурацией молекулы возможно получить лишь направленным химическим синтезом.I.I. ОСНОВШЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА Р Е Т Ж О Щ О В Наиболее полные сведения о методах синтеза и свойствах соединений природного ряда витамина А содержатся в обзорах Г26-301 и прекрасной монографии Ислера [зт] Литература, излагающая пути синтеза аналогов и модифицированных производных ретиналя, не систематизирована. Формирование молекулы ретиноида обычно заключается в конденсации циклического и ациклического синтонов по следующей схеме: С Су С Cgo где Z число атомов циклического синтона, Y,z число атомов ациклических синтонов. Количество предложенных способов фрагментной конденсации ограниченно, и лишь немногие выдержали испытание временем. Все используемые в настоящее время методы олефинирования условно можно разделить на три типа: Тип I. Образование б.-связи без отщепления активирующей группы: \-0 -СА —4 iA НрО (i НО к этой группе следует отнести следующие реакции: I) альдольную конденсацию [26 2) конденсацию Кневенагеля [2б] 3) реакцию Реформатского [26] 4) конденсацию простых или силиловых эфиров енолов с карбонильными соединениями [32 Тип П. Образование б,!Г1-связи с элиминированием активирующей ;с=о с А —.1—1 к этому типу следует отнести: I) реакции Виттига и Хорнера [26,33] 2) метод Джулиа, основанный на алкилировании сульфосодержащих синтонов алкенилгалогенидами с последующим элиминированием сульфогрушш Г341 3) метод, предложенный Кори, включающий следующие превращения: а) металлирование альдиминов или Н,Н-диметилгидразонов по оС-углеродному атому, б) силилирование полученных производных и в) реакция оС-металлированных силанов с карбонильным соединением с последующим элиминированием (реакция Петерсона) 35,36 Тип Ш« Образование б,Л-связи с использованием ацетиленовых производных через стадии дегидратации и частичного восстановления тройной связи: 0 /С=0+ С=С-СН I_ —i-=-cH Оин Н \H2/Pd,Pb,( Нт.РЪ.СаСОз НОХ=/ СН НО к этой группе относятся: I) реакции Гриньяра и Нефа, основанные на взаимодействии карбонильных соединений с комплексами Иоцича или ацетиленидами щелочных металлов ("261 2) Г1,51-сигматропная перегруппировка винилалленов при нагревании Гз?] 1.2 Получение аП-Е- и 132-изомеров ретиналя. Для получения соединений аП-Е-ряда был предложен и реализован в промышленном масштабе ряд схем см., например, Г28-31] В настоящее время аП-Е-ретиналь (2) является коммерчески доступным соединением. Б1цинственный известный синтез его 131-изомера (5) ошоан Мадуи [38,39] который обнаружь, что стереонаправленнооть конденсации Е-изомера J5-иoнилидeнyкcycнoгo альдегида (6) с этиловым эфиром ,j5-димeтилaкpилoвoй кислоты (7) существенно зависит Схема 2 /Q4 COOEt I (A) 1 Rs-CHgOH 2 Re-CHO 1 0 Rs-CHgOH (5) R=«CHO ОТ природы используемого основания: в случае амида калия образуется соединение (8), имеющее 13Е-связь, в то время как применение амидов лития или натрия приводит к 133-производным (9,10,5) Гз8,391 схема 2 Однако данный метод синтеза соединений с 13г-конфигурацией двойной связи является малоэффективным, В связи с развитием в последние годы новых приемов

- 110 -4. ВЫВОДЫ

1. Разработан общий путь синтеза IIZ- и 132гретиналей, а также их аналогов, на основе конденсации фосфоранов различного строения с ациклическими полиениналями состава Cjq, характерной особенностью которого является использование в качестве ключевых промежуточных соединений - II,12-дегидропроизводных I3E- или I3Z-рядов.

2. Предложен препаративный метод синтеза новых ациклических синтонов состава Cjq - 6Е- и eZ-изомеров (2Е)-2,6-диметил-8-трифенилсшшлоксиокта-2,6-диен-4-ин-1-аля и изучены особенности протекания реакции между бензоатом енольной формы метилмалоново-го альдегида и 2Е- и 2г-изомерами З-метил-1-трифенилсилилокси-пент-2-ен-4-ина.

3. Исследованы условия олефинирования по Виттигу илидов, генерированных из фосфониевых солей, содержащих jg-циклогераниль-ную и замещенные бензильные группы, изомерными синтонами состава

СЮ.

В ходе работы: а) даны рекомендации по оптимальным вариантам получения фосфониевых солей и разработан метод определения их структуры и от гомогенности методом Р-ЯМР; б) установлено влияние заместителей в бензильной группе фосфониевых солей на соотношение 7Е- и 7Z-H30Mep0B образующихся

II, 12-дещдропроизводных; в) изучено влияние оснований различной природы на стереона-правленность реакции Виттига и выход целевых соединений.

4. Найдены условия направленного превращения 11,12-дегцдроре-тинолов в соответствующие полиенали.

- Ill

5. Проведено сравнение спектральных свойств альдиминов синтезированных полиеналей с н-бутиламином со свойствами соответствующих искусственных хромопротеидов, полученных на основе бактерио-опсина.

Выражаю сердечную благодарность моим научным руководителям : профессору Е.Н. Звонковой и старшему научному сотруднику Б.И. Мицнеру за постоянное внимание к работе и ценные советы при обсуждении результатов и написании диссертации. Я искренне признателен старшему научному сотруднику A.M. Шкробу ( ИБХ им. М.М. Шемякина ) за консультации и помощь при выполнении экспериментов по получению искусственных пигментов на основе бактериоопсина.

1. Pitt G.A.J. Vitamin A. - 1.; Carotenoids, ed. Isler 0., Basel: Birkhauser, 1971, p.717-742.

2. Димитровский А.А. Витамин A. В кн.: Экспериментальная витаминология, ред. Островский Ю.М., Минск: Наука и техника, 1979, с.131-175.

3. Натансон А.О. Витамин А. В кн.: Витамины, ред. Смирнов М.И., М.: Медгиз, 1974, с.46-88.

4. Bollag W., Hanck A. Prom vitamin A to retinoids. Modern trends in the field of oncology and dermatology. Acta vita-minol. et enzimol. (Milano), 1977, v.31, p.113-123.

5. Retinoids: advances in basic research and therapy. Ed. Orfa-nos C.E., Brann-Palco 0., Parber E.M., Grupper Polano M.K., Schuppli R., Berlin: Springer, 1981.

6. Pawson B.A. , Ehmann C.7L , Itri L.M., Shermon M.I. Retinoids at the threshold: the biological significance and therapeutic potential. J.Medicin.Chem., 1982, v.25, N 11,p.1269-1277.

7. Stoeckenius W., Lozier R.H., Bogomolni R.A. Bacteriorhodopsin and purple membrane of Halobacteria. Biochim. Biophys. Acta, 1979, v.505, N 3-4, p.215-278.

8. Овчинников Ю.А., Абдулаев Н.Г., Фейгина М.Ю., Киселев А.В., Лобанов Н.А., Назимов И.В. Первичная структура бактериородоп-сина. Биоорган, химия, 1978, т.4, to II, с.1573-1574.

9. Ovchinnikov Yu.A., Abdulaev W.G., Peigina M.Yu., Kiselev A.V., Lobanov U.A. The structural basis of the functioning of bacteriorhodopsin: an overview. PEBS Lett., 1979,v.100, N 2, p.219-224.

10. Khorana H.G., Gerber G.E., Herlihy W.G., Gray C.P., Andegregg R.J., Nihei K., Biemann K. Amino acid sequence of bacteriorhodopsin. Proc. Natl. .Acad. Sci. USA, 1979, v.76, И 10,p.5046-5050,

11. Abrahameon E.W., Wiesenfeld J.R. The structure, spectra, and reactivity of visual pigment. In: Handbook of sensory physiology, v.7, ed. Dartnall H.J.A., part I, chapter 3, Berlin: Springer, 1972, p.69-121.

12. Matsumoto H., Yoshizawa T. Preparation of chicken Iodopsin. -In: Methods in enzymology, v.81, ed. Packer L., part H,

13. N.Y.: Academic Press, 1982, p.154-160.

14. Lythgoe J.N. List of vertebrate pigments. In: Handbook of sensory physiology, v.7, ed. Dartnall H.J.A., part I, chapter 15, Berlin: Springer, 1972, p.604-624.

15. Hara R., Нага Т., Tokunaga P., Yoshizawa T. Photochemistry of retinochrome. Photochem. Photobiol., 1981, v.33, H 6, p.883-891.

16. Dencher IT.A. The five retinal-protein pigments of halobacte-ria: bacteriorhodopsin, halorhodopsin, P565, P370; and slow-cycling rhodopsin. Photochem. Photobiol., 1983, v.38, IT 6, p.753-767.

17. Ovchinnikov Yu.A. Rhodopsin and bacteriorhodopsin: structure-function relationships. FEBS Lett., 1982, v.142, IT 2,p.179-191.

18. Schoebert В., Lanyi J.K. Halorhodopsin is a light-driven chloride pump. J.Biol.Chem., 1982, v.257, N 17, p.10306--10313.

19. Engelman D.M., Henderson R., Mclachlan A.D., Wallace B.A. Path of the polypeptide in bacteriorhodopsin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, v.77, N 4, p.2023-2027.

20. Kimura K., Mason T.L., Khorana H.G. Immunological probes for bacteriorhodopsin. J. Biol. Chem., 1982, v.257, N 6,p.2859-2867.

21. Henderson R., Unwin T. Three-dimensional model of purple membrane obtained by electron microscopy. Nature (London), 1975, v.257, N 5521; p.28-32.

22. Huang K.S., Liao M.J., Gupta C.M., Royal N., Biemann K., Kho-rana H.G. The site of attachment of retinal in bacteriorhodo-psin. The £-amino group in Lys-41 is not required for proton translocation. J. Biol. Chem., 1982, v.257, N 15,p.8596-8599.

23. Rotschild K.J., Argade P.V., Earnest T.N., Huang K.S., London

24. E., Liao M.J., Bayley H., Khorana H.G., Herzfeld J. The siteof attachment of retinal in bacteriorhodopsin. A resonance Raman study. J. Biol. Chem., 1982, v.257, N 15, p.8592-8595.

25. Mullen E., Johnson A.H., Akhtar M. The identification of bys21g as the retinal binding residue in bacteriorhodopsin.

26. PEBS Lett., 1981, v.130, N 2, p.187-193.

27. Цетлин Б.И., Закис Б.И., Алдашов А.А., Курятов А.Б., Овечки-на Г.В., Шныров Б.Л. Топография ретинилсвязующего участка в восстановленных производных бактериородопсина. Биоорган, химия, 1983, т.9, 12, с.1589-1605.

28. Ottolenghi М. The photochemistry of rhodopsins. Advances in Photochemistry, 1980, v.12, p.97-200.

29. Ислер 0., Щудель П. Методы синтеза в области каротиноидов ивитамина А. Успехи органической химии, 1966, т.4, с.124-238.

30. Isler 0. Progress in the field of fat-soluble vitamins andcarotenoids. Experientia, 1977, v.33, N 5, p.555-573.

31. Kienzle F. The technical synthesis of carotenoids. Pure

32. Appl. Chem., 1976, v.47, N 2-3, p.183-190.

33. Pommer H., Niirrenbach A. Industrial synthesis of Terpen compounds. Pure Appl. Chem., 1975, v.43, N 3-4, p.527-551.

34. Isler 0. History and industrial application of carotenoids and vitamin A. Pure Appl. Chem., 1979, v.51, N 3, p.447-452.

35. Isler 0. Carotenoids. Basel: Birkhauser, 1971.

36. Makin S.M. The enol ether synthesis of polyenes. Pure Appl. Chem., 1976, v.47, N 2-3, p.173-181.

37. Bestmann H.J. Synthesis of polyenes via phosphonium ylids. -Pure Appl. Chem., 1979, v.51, N 3, p.515-533.

38. Julia M., Arnold D. Synthese a l'acide de sulfones. III. Syntheses de la vitamine A. Bull. Soc. Chim. Prance, 1973,p.746-750.

39. Corey E.J., Enders D., Bock M.G. A simple and highly effective route to o^jS-unsaturated aldehydes. Tetrahedron Lett., 1976, N 1, p.7-10.

40. Corey E.J., Enders D. Synthetic routes to polyfunctional molecules via metallated N,N-dimethylhydrazones.- Tetrahedron Lett., 1976, U 1, p.11-14.

41. Okamura W.H. Pericyclic reactions of vinylallenes. Prom calciferols to Retinoids and Drimanes. Accounts of Chem. Res., 1983, v.18, N 3, p.81-88.

42. Matsui M., Okano S., Yamashita K., Miyano M., Kitamura S., Kobayashi A., Sato T., Mikami R. Synthetic studies of vitamin A. I. A novel synthesis of vitamin A. J. Vitaminol. (Osaka), 1958, v.4, p.178-189.

43. Matsui M., Yamashita K., Miyano M., Kitamura S., Okano S., Kobayashi A., Sato Т., Mikami R. Synthesis of vitamin A. -Proc. Japan. Acad., 1958, v.34, p.220-222

44. Blatchly R.A., Nakanishi K. Use of high-performance liquid chromatography to separate and identify retinal. In: Methods in enzymology, v.88, ed. Packer L., part I, К.У.: Academic Press, 1982, p.491-496.

45. Tsukida К., Kodama A., Ito M. Simultaneous determination of cis-trans isomers retinals by high-performance liquid chromatography. -J. Chromatogr., 1977, v.134, p.331-336.

46. Liu R.S.H., Asato A.E., Denny M. Medium and substituent-direc-ted stereoselective photoisomerization of polyenes in the vitamin A series. Application of Dellinger-Kasha model. J. Amer. Chem. Soc., 1983, v.105, IT 14, p.4829-4830.

47. Rando R.R., Chang A. Studies on the catalysed interconversion of vitamin A derivatives. J. Amer. Chem. Soc., 1983, v.105, 11 9, p.2879-2892.

48. Gartner W., Hopf Ы., Hull W.E., Oesterhelt D., Towner P. Onthe photoisomerization of 13-desmethyl-retinal. Tetrahed-rod Lett., 1980, v.21, N 4, p.347-350.

49. Gartner W., Towner P., Hopf H., Oesterhelt D. Removal of methyl groups from retinal controls the activity of bacteriorhodopsin. Biochemistry, 1983, v.22, К 11, p.2637-2644.

50. Van den Tempel P.J., Huisman H.O. Vitamin A analogues V. Synthesis of 9-, 13-, and 9,13-desmethyl homologues of vitamin A. - Tetrahedron, 1966, v.22, U 1, p.293-299.

51. Pommer H. Synthesen in der Vitamin A-Reihe. Angew. Chem.,1960, В. 72, N 22, S.811-819.

52. Tanis S.P., Brown R.H., Nakanishi K. A convenient synthesis of stereochemical.^ pure retinoids. The synthesis of 10,14-dimethylretinals. Tetrahedron Lett., 1978, И 10, p.869-872.

53. Chan W.K., Nakanishi K., Ebrey T.G., Honig B. Properties of 14-methylretinal, 13-desmethyl-14-methylretinal, and visual pigments formed there from. J. Amer. Chem. Soc., 1974, v.96, И 11, p.3642-3644.

54. Motto M.G., Sheves Ш., Tsujimoto K., Balogh-Uair V., Hgkani-shi K. Opsin shifts in bovine rhodopsin and bacteriorhodopsin comparision of two external point charge models. J. Amer. Chem. Soc., 1980, v. 102, IT 27, p.7947-7949.

55. Gartner W., Oesterhelt D., Towner P., Hopf H. 13-(Trifluoro-methyl) retinal forms an active and far-red-shifted chromo-phore in bacteriorhodopsin. J. Amer. Chem. Soc., 1981,v.103, N 25, p.7642-7643.

56. Ogata У., Kosugi Y., Tomizawa K. Kinetics of the autoxidation of vitamin A catalysed by cobalt ion. Tetrahedron, 1970, v.26, N 24, p.5939-5944.

57. Ogato K., Tomizawa K., Takagi K. Oxidation of vitamin A alcohol with peracetic acid. Tetrahedron, 1973, v.29, N 1,p.47-50.

58. Davalian D., Heathcock C.H. Synthesis of 7,8-epoxy-7,8-di-hydroretinoids. J. Org. Chem., 1979, v.44, N 24, p.4458--4461.

59. Oesterhelt D., Christoffel V. Reconstitution of a proton pump. Biochem. Soc. Trans., 1976, v.4, IT 4, p.556-559.

60. Arnaboldi M., Motto M.G., Tsujimoto K., Balogh-Nair V., Naka-nishi K. Hydroretinais and hydrorhodopsins. J. Amer. Chem. Soc., 1979, v.101, IT 23, p.7082-7084.

61. Nakanishi K., Balogh-Nair V., Arnaboldi M., Tsujimoto K., Ho-nig B. An external point-charge model for bacteriorhodopsin to account for its purple color. J. Amer. Chem. Soc., 1980, v.102, IT 27, p.7945-7947.

62. Gawinowicz M.A., Balogh-ITair V., Sabol J.S., Nakanishi K.

63. A nonbleachable rhodopsin analogue formed from 11,12-dihydro-retinal. J. Amer. Chem. Soc., 1977, v.99, IT 23, p.7720-7721.

64. Еремин С.В., Мицнер Б.И., Ходонов А.А., Евстигнеева Р.П. Аналоги полностыо-Е-ретиналя с фиксированной альдегидной группой. Биоорган, химия, 1984, т.10, fe 2, с.256-259.

65. Pang J.M., Carriker J.D., Balogh-Nair V., Nakanishi K. Evidence for the necessity of double bond (13-ene)-isomerization in the proton pumping of bacteriorhodopsin. J. Amer. Chem. Soc., 1983, v.105, N 15, p.5162-5164.

66. Schwieter V., Planta С., Riiegg R., Isler О. Synthesen in der Vitamin A2 Reihe. 2. Die Darstellung von vier sterich unge-hinderten Vitamin A2-Isomeren. Helv. Chim. Acta, 1962, B.45, H 2, S.528-541.

67. Towner P., Gaertner W., Walckhoff В., Oesterhelt D., Hopf H.o^-Retinal as a prostetic group in bacteriorhodopsin. FEBS Lett., 1980, v.117, H 1, p.363-367.

68. Blatz P.E., Balasubramaniyan P., Balasubramaniyan V. Synthesis of all-trans-5,6-dihydroretinal, a new visual chromophore. J. Amer. Chem. Soc., 1968, v.90, N 12, p.3282-3283.

69. Muradin-Szweykowska M., van Amsterdam L.J.P., Rodenburg L.J.M., Lugtenburg J., van der Bend R.L., van Dam K. (5-demethyl)--Bacteriorhodopsin analogue: its formation and light-driven proton pump action. PEBS Lett., 1983, v.154, N 1, p.180-184.

70. Sheves M., Friedman N., Rosenbach V., Ottolenghi M. Preparation of (1,1,5-tridemethyl)-bacteriorhodopsin pigment and its photocycle study. FEBS Lett., 1984, v.166, N 2, p.245-247.

71. Sheves M., Baasov Т., Friedman U., Ottolenghi M., Feinmann-Weinberg R., Rosenbach V., Ehrenberg B. On the binding site of bacteriorhodopsin. A study with artificial pigments.

72. J. Amer. Chem. Soc., 1984, v.106, H 2, p.2435-2437.

73. Sheves M., Baasov T. A blue shift of protonated retinal Schiff base. A model study for bacteriorhodopsin. Tetrahedron Lett., 1983, v.24, N 16, p.1745-1748.

74. Серебряный В.А., Мицнер Б.И., Закис В.И., Цетлин В.И. Аналоги бактериородопсина на основе 4-замещенных ретиналей. Биоорган. химия, 1981, т.7, № II, с.1731-1733.

75. Соколова Н.А., Мицнер Б.И., Закис В.И. Синтез 4-кето- и 4-ок-си-производных аП-Е- и 13г-ретиналя и их взаимодействие с бактериородопсином. Биоорган, химия, 1979, т.5, № 7, с.1053-1058.

76. Singh А.К. Synthesis of oxygenated retinoids. Synthetic Cornmun., 1983, v.13, N 11, p.919-925.

77. Derguini P., Bigge C.P., Crotea A.A., Balogh-Nair V., Uaka-nishi K. Visual pigments and bacteriorhodopsins formed from aromatic retinal analogs. Photochem. Photobiol., 1984,v.39, N 5, p.661-666.

78. Maeda A., Asato A.E., Liu R.S.H., Yoshizawa T. Interaction of aromatic retinal analogues with apopurple membranes of Halo-bacterium halobium. Biochemistry, 1984, v.23, N 11,p.2507-2513.

79. Bayley H., Radhakrishnan R., Huang K.S., Khorana H.G. Light-driven proton translocation by bacteriorhodopsin reconstituted with the phenyl analog of retinal. J. Biol. Chem., 1981, v.256, N8, p.3797-3801.

80. Umadevi P., Sheves M., Rosenbach V., Ottolenghi M. Photochemical studies of artificial bacteriorhodopsins. Photochem. Photobiol., 1983, v.38, IT 2, p.197-203.

81. Akhtar M., Jallo L., Johnson A.H. Interaction of a conforma-tionally rigid analogue of retinal with bacterio-opsin.

82. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, Ж 1, p.44-46.

83. Iwasa Т., Takao M., Yamada Ш., Tsujimoto K., Tokunaga P. Properties of an analogue pigment of bacteriorhodopsin synthesized with napl^lretinal. Biochemistry, 1984, v.23, К 5,p.838-843.

84. Renk G., Grover Т., Crouch R., Мао В., Ebrey T.G. A spin labeled retinal pigment analogue of purple membrane. Photo-chem. Photobiol., 1981, v.33, N4, p.489-494.

85. Grouch R.K., Ebrey T.G., Govindjiee R. A bacteriorhodopsin analogue containing the retinal nitroxide free radical. -J. Amer. Chem. Soc., 1981, v.103, N 24, p.7364-7366.

86. Sen R., Singh A.K., Balogh-Nair V., Nakanishi K. Photoaffi-nity labeling of bovine rhodopsin. Tetrahedron, 1984, v.40, U 3, p.493-500.

87. Huang K.S., Radhakrishnan R., Bayley H., Khorana H.G. Orientation of retinal in bacteriorhodopsin as studied by cross-linking using a photosensitive analog of retinal. J. Biol. Chem., 1982, v.257, N 22, p.13616-13623.

88. Sen R., Widlanski T.S., Balogh-Nair V., Nakanishi K. Photo-affinity labeling of bacteriorhodopsin with 3-O-f 4c.Diazo-acetoxy)-transretinal. J. Amer. Chem. Soc., 1983, v.105,, IT 15, p.5160-5162.

89. Sen R., Carriker J.D., Balogh-Nair V., Nakanishi K. Synthesis and binding studies of a photoaffinity label for bovine rhodopsin. J. Amer. Chem. Soc., 1982, v.104, N 11, p.3214-3216.

90. Derguini P., Caldwell C.G., Motto M.G., Balogh-Nair V., Nakanishi K. Bacteriorhodopsins containing cyanine Dye chromorphores. Support for the external point-charge model. J. Amer. Chem. Soc., 1983, v.105, N 3, p.646-648.

91. Kakitani Т., Kakitani H., Honig В., Nakanishi K. Symmetriccharge distribution in the bacteriorhodopsin binding site. -J. Amer. Chem. Soc., 1983, v.105, И 3, p.648-650.

92. Макин C.M., Ермакова Г.А., Шаврыгина O.A., Длешкова А.П., Вознесенский В.Н. Химия еноловых эфиров. Х1УЦ. Синтез и исследование л-метоксифенилполиеновых альдегидов, их ацеталей и алкоксиацеталей. JaOpX, 1979, т. 15, № 19, с.1852-1856.

93. Шкроб A.M., Родионов А.В., Овчинников Ю.А. Ароматические аналоги бактериородопсина. .- Биоорган, химия, 1981, т.7, № 8, с.1169-1194.

94. Dencher И.A., Rafferty C.N., Sperling W. Photochemistry and isomer determination of 13-cis- and trans-bacteriorhodopsin. In: Methods in enzymology, v.88, ed. Packer L., part I,

95. New York: Academic Press, 1982, p.167-174.

96. Tokunaga P., Govindjiee R., Ebrey T.G., Crouch R. Synthetic pigment analogues of the purple membrane proteins. Biophys. J., 1977, v.19, p.191-198.

97. Marcus K.A., Lewis A., Racker E., Crespi H. Physiological and structural investigations of bacteriorhodopsin analogs.- Biochem. Biophys. Res. Commun., 1977, v.78, N 2, p.669-675.

98. Schimz A., Sperling W., Ermann P., Bestmann H.J., Hildebrand E. Substitution of retinal by analogues in retinal pigments of Halobacterium halobium. Contribution of bacteriorhodopsin and halorhodopsin to photosensory activity. Photochem.

99. Photobiol., 19.83, v.38, N 4, p.417-423.

100. Oesterhelt D., Kolling E., Gartner W. Retinoid compounds in mechanistic studies on halobacterial photosynthesis. Proc. 9th International Congress on Photobiology, Photochem.Photobiol., 1984, v.39, supplement, FAM-E6, p.1059.

101. Kolling E., Gartner W., Oesterhelt D., Ernst L. Sterically fixed retinal-analogue prevents proton-pumping activity in bacteriorhodopsin. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1984,- 124 -v.23, N 1, p.81-82.

102. Iwasa Т., Tokunaga P., Ebrey T.G., Yoshizawa T. The photore-actions and photosensitivity of 3,4-dehydro-bacteriorhodop-sin at low temperatures. Photochem. Photobiol., 1981,v.33, N 4, p.547-557.

103. Singh A.K. Some recent developments in the photochemistry and chemical modification of bacteriorhodopsin. J. Scientific and Industrial Res., 1982, v.41, N 11, p.665-673.

104. Sato M., Takahashi Т., Tokunaga P., Kono S., Hurano K., Tsujimoto K., Sagawa T. X-ray photoelectron spectroscopy of fluorophenyl retinal and its bacteriorhodopsin analogue. -J. Phys. Soc. Japan, 1982, v.51, II 8, p.2383-2384.

105. Towner P., Gaertner W., Walckhoff В., Oesterhelt D., Hopf H. Regeneration of rhodopsin and bacteriorhodopsin. Role of retinal analogues as ingibitors. Eur. J. Biochemistry, 1981, v. 117, N 2, p.353-369.

106. Tokunaga P., Ebrey T.G., Crouch R. Purple membrane analogs synthesized from C^aldehyde. Photochem. Photobiol., 1981, v.33, N 4, p.495-499.

107. Ovchinnikov Yu.A., Shkrob A.M., Rodionov А.В., Mitzner B.I. An effective competitive inhibitor of bacterioopsin-retinal recombination. FEBS Lett., 1979, v.97, N 1, p.15-19.

108. Oesterhelt D., Schummann L. Reconstitution of bacteriorhodopsin. PEBS Lett., 1974, v.44, К 3, p.262-265.

109. Balogh-Nair V., Hakanishi K. Synthetic analogs of retinal, bacteriorhodopsin, and bovine rhodopsin. In: Methods in Enzymology, v.88, ed. Packer L., part I, Hew York: Academic1. Press, 1982, p.496-506.

110. Schreckenbach Т., Walckhoff В., Oesterhelt D. Studies on the retinal-protein interaction in bacteriorhodopsin. -Eur. J. Biochem., 1977, v.76, p.499-511.

111. Schreckenbach Т., Walckhoff В., Oesterhelt D. Specifity of the retinal binding site of bacteriorhodopsin: chemical and stereochemical requirements for the binding of retinol and retinal. Biochemistry, 1978, v.17, N 25, p.5353-5359.

112. Oroshnik W. The synthesis and configuration of neo-b vitamin A and neo-retinene b. J. Amer. Chem. Soc., 1956, v.78, N 11, р.гб51-2б52.

113. Oroshnik W., Brown P.K., Hubbard R., Wald G. Hindered cis isomers of vitamin A and retinene: The structure of the neo-b-isomer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1956, v.42,1. N 9, p.578-580.

114. Христофоров В.JI., Звонкова Е.Н., Варламов В.П., Сорокина О.Н., Евстигнеева Р.П. Синтез IIZ- и IIZ,I3Z-H30Mep0B витамина А и IIZ-ретиналя. ЮрХ, 1973, т.9, № 9, с.1844-1850.

115. А.с. 548595 (СССР). Способ получения IIZ- или IIZ,I3Z-peTH-нолов/ Соколова Н.А., Мицнер Б.И., Горина Н.Ю., Евстигнеева Р.П. Баявл. 19,09.75, № 2173920/04. Опубл. в Б.И., 1977,8. МКЙ С 07 С 33/02.

116. Pawson В.A., Cheung Н.-С., Han R.-J., Trown P.W., Buck M., Hansen R. , Bollag W., Ineichen U., Pliel H., Riiegg R., Dun-lop N.M., Newton D.L., Sporn M.B. Dihydro-retinoic acid and their derivatives. Synthesis and biological activity.

117. J. Medicin. Chem., 1977, v.20, N 7, p.918-925.

118. Nomenclature of Retinoids. Recomendations of 1981. J.Biol. Chem., 1983, v.258, N 9, p.5329-5333.

119. Протопопова Т.В., Сколдинов А.П. ^б-Ацилоксиакролеины.10Х, 1958, т.28, Ш 2, с.240-243. Ц8. Zeller P., Bader P., Lindlar Н., Montavon М., Muller Р.,

120. Riiegg R., Ryaer G., Saucy G., Schaeren S.P., Schwieter U., Strieker K., Tamm R., Zurcher P., Isler 0. Synthesen in der Carotinoid-Reihe 13. Synthesen von Canthaxathin. Helv. Chim. Acta, 1959, B.42, N 3, S.841-847.

121. Ходонов А.А., Мицнер Б.И., Звонкова Е.Н., Евстигнеева Р.П.

122. Синтез геометрических изомеров ретиналя и их С^ производных. Тезисы докладов Ш Московской конференции по органической химии и технологии. М., 1982, с.131.

123. А.с. I027I68 (СССР). Способ получения 6Z- или бЕ-изомеров2Е)-8-трифенилсилилокси-2,6-диметилокта-2,6-диен-4-ин-1-аля/ Мицнер Б.й., Ходонов А.А., Звонкова Е.Н., Евстигнеева

124. Р.П. Заявл. 30.02.82, Ш 3414596. Опубл. в Б.И., 1983,

125. МКИ С 07F 7/18; С 07С 47/20.13

126. Breitmaer Е., Voelter W. C-NMR spectroscopy. Methods and applications in organic chemistry. In: Serie monographs in Modern chemistry, 2th ed., v.5, ed. Ebel H.P., Weinheim, N.Y.: Chemie, 1978.

127. Пат. 220133 (Австрия). Verfahren zur Herstellung von neuen ungesattigten aliphatischen Alkoholen / Truscheit E.,

128. Eieter к. Заявл. 23.06.60; НКИ Kl I2ej3.

129. Kosolapoff G.M., Maier L. Organic phosphorus compounds. -v.2, Chapter 4, N.Y., London: Y/iley Interscience, 1972, p.189-508.

130. Grim S.O., Mc Parlane W., Davidoff E.P., Marks T.J. Phospho-rus-31 chemical shift of quaternary phosphonium salts.

131. J. Phys. Chem., 1966, v.70, N 2, p.581-584.

132. Синтезы фторсирганических соединений. Под ред. Кнунянца ИЛ., Якобсона Г.Г. М.: Химия, 1977, с.162-163.

133. Яновская Л.А. Реакция Виттига. Успехи химии, 1961, т.30, № 7, с.813-845.

134. Johnson A.W. Hid chemistry. К.У., London: Academic Press, 1966.

135. Смит Д.Дж.Х. Реакция Виттига. В кн.: Общая органическая химия, т. 5, пер. с англ., под ред. Кочеткова Н.К., Нифан-тьева Э.Е. М.: Химия, 1983, с.114-127.

136. Bergelson L.D., Shemyakin М.М. Stereospecific carbonyl ole-fination with phosphorylids. Pure Appl. Chem., 1964, v.9, N 2, p.271-283.

137. Schlosser M. The stereochemistry of the Wittig reaction. -In: Topics in stereochemistry, v.5, ed. Eliel E.L., A1linger N.L., N.Y. : J. Wiley Inc., 1970, p.1-30.

138. Gosney I., Rowley A.G. Transformations via phosphorus-stabilized anions 1: Stereoselective synthesis alkenes via the Wittig reaction. In: Organophosphorus reagents in organic synthesis, ed. Cadogan J.I.G., London, N.Y.: Academic Press, 1979, p.17-154.

139. Vedejs E., Snoble K.A.J. Direct observation of oxaphosphe-tanes from typical Y/ittig reaction. J. Amer. Chem. Soc., 1973, v.95, N 17, p.5778-5780.

140. Buddrus J. Dehydrohalogenierung von Phosphoniumhalogeniden durch Epoxide. Teil 1: Bildung der Ilide und Umsetzung mit

141. Carbonylverbindungen. Chem. Бег., 1974, В.107, N 6, S.2050-2061.

142. Buddrus J., Kimpenhaus W. Dehydrohalogenierung von Phospho-niumhalogeniden durch Epoxide, Teil 2: Kinetik und Mechanis-mus. Chem. Ber., 1974, B.107, H 6, S.2062-2078.

143. Delmas M., be Bigot J., Gaset A. Comparason entre le rolede l'eau et celui d'un ether couronne dans le caduc de la reaction de Wittig. Realisee en milieu heterogene: liquide--solide. Tetrahedron Lett., 1980, v.21, IT 50, p.4831-4834.

144. Le Bigot J., Delmas M., Gaset A. A simplified \7ittig synthesis using solid/liquid transfer process. II. The use KgCO^ for the synthesis alkenes from aromatic and alifatic aldehydes. Synth. Commun., 1982, v.12, Ж 2, p.107-112.

145. Яновская JI.А., Юфит С.С. Органический синтез в двухфазныхсистемах. М.: Химия, 1982, с.131-136

146. Boden R.M. A mild method for preparing trans-alkenes: crownether catalysis of Wittig reaction. Synthesis, 1975, IT 12, p.784.

147. Ходонов А.А., Первушина E.A., Мицнер Б.И., Звонкова Е.Н., Евстигнеева Р.П. Синтез 132-ретиналя. Биоорганическая химия, 1984, т.10, № 3, с.408-414.

148. Ходонов А.А., Ткачевская Е.П., Мицнер Б.И., Звонкова Е.Н., Евстигнеева Р.П. Синтез IIZ-ретиналя. Биоорганическая химия, 1984, т.10, fe 10, C.I409-I4I3.

149. Мицнер Б.И., Ходонов А.А., Звонкова Е.Н. Синтез и свойства модифицированных ретиналей. Тезисы докладов УП Советско-индийского симпозиума по химии природных соединений, Тбилиси: АН СССР, 1983, с.6.

150. Hanson J.R., Premuzic Е. Herstellung von der organischen

151. Verbindungen rait der Cr(II)-Salts. Angew. Chem., 1968, v.80, IT 7, p.271-276.

152. Patel D.J. 220 MHz proton nuclear magnetic resonance spectra of retinals. Nature (London), 1969, v.221, p.825-828.

153. Schwieter U., v.Planta C. , Riiegg R., Isler 0. Synthesen inder Vitamin-A2-Reihe. 3. Anwendung der Wittig-Reaktion zur

154. Synthese von all-trans- und 13-cis-Vitamin A,,. Helv. Chim. Acta, 1962, B.45, H 2, S.541-548.146. 5payep Г. Руководство по препаративной неорганической химии, пер. с нем., М.: Инлитиздат, 1956, с.626-628.

155. Henbest Н.В., Jones E.R.H., Owen Т.С. Oxidation of vitamin

156. А-j and retinene1 by manganese dioxide. J. Chem. Soc,, 1957.p.4909-4912.

157. Oroshnik W., Kebane A.D. Synthesis of polyenes. VI. Isopre-noids polyenes containing sterieally hindered cis configuration. J. Amer. Chem. Soc., 1954, v.76, N 20, p.5719-5736.

158. Texier-Boullet P., Poucaud A. The Wittig-Horner reaction in solid-liquid two-phase systems. Synthesis, 1979, N 11,p.884-885.

159. Oesterhelt D., Schuhmann L., Grub'er H. Light-dependent reaction of bacteriorhodopsin with hydroxylamine in cell suspensions of Halobacterium halobium. PEBS Lett., 1974, v.44,1. N 2, p.257-262.

160. Свойства аналогов ретиналя, их протонированных альдиминов с н-бутил- Таблица I п.амином и хромопротеидов на основе БО.

161. V 1 аД-Е- - 530 — — 68$ 96360б 530 540 — 37$ 48540 548 + + 451.Z- — 530 — — — 481. V 1 — — 532 — — 4512 аП-Е- 366б — 430(нк) — — 48565 (?) — — 451.Z- - 560 — 0 48- 565 + <5$ 45