Влияние структурных факторов на характер взаимодействия гетероциклических иминов с замещенными салициловыми альдегидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Мартемьянова, Надежда Александровна
АВТОР
|
||||
доктора химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
1996
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
•/ 1 о 0.1
2 9 АПР 1338
На правах рукописи
МАРТЕМЬЯНОВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА
ВЛИЯНИЕ СТРУКТУРНЫХ ФАКТОРОВ НА ХАРАКТЕР ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИНОВ С ЗАМЕЩЕННЫМИ САЛИЦИЛОВЫМИ АЛЬДЕГИДАМИ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации па соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва -1996
Работа выполнена на кафедре органической химии Российского хнмико —технологического университет имени Д. И. Менделеева
Научные руководители: доктор химических наук, профессор
Пржнялговская Н. М.;
Официальные оппоненты: доктор химических наук, старший
Ведущая организация — Российский Университет Дружбы
Народов.
Защита диссертации состоится ^^■^¿¿СиХ, 1996 г. в "//~~час. в на заседании диссертационного совета Д 053.34.07 в Российском химико — технологическом университете им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047, Москва, А — 47, Миусская пл., 9.
С диссертацией можно ознакомиться в Научно — информационном цеш-ре РХТУ им. Д. И. Менделеева
кандидат химических наук, старший научный сотрудник ¡Чунаев Ю. М. 1
научный сотрудник Гальберпггам М. А., доктор химических наук, профессор Коваленко Л. В.
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета
Баберкина Е. П.
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА l'ABOTLI
Актуальность исследования. Важным направлением сов — ременной науки и техники является синтез и использование новых веществ, способных к фотохромным превращениям. В настоящее время в таких технических областях, как фотография и голография, а также в средствах оптической обработки информации, в защитных устройствах от светового излучения широкое применение находят фотохромные материалы, созданные на основе спиропиранов индолинового, бензотиазолинового и других гетероциклических рядов.
Фотохромизм спиропиранов является следствием легкого раскрытия спирокольца под действием УФ-излучения и обратимого перехода от бесцветного соединения к окрашенному, что можно проиллюстрировать на примере спирогирана индолинового ряда:
Схема 1
бесцветное соединение окрашенное соединение
№макс = 420 нм) 0-макс = 560 им)
В последнее время интерес от спиропиранов переместился к их азотистым аналогам — спиро[1,4)оксазинам. Оказалось, что замена метиновой группы в положении 4 на атом азота резко увеличивает светостойкость фотохромиых соединений. В этой связи нам представлялось интересным выяснить, как повлияет на фотохромные свойства замена на атом азота другой метиновой группы в положении 3 спирокольца. Спиро[1,3]оксазины, подобные фотохромным гетероциклическим спиропиранам и сииро[1,4]оксазинам, оказались практически неизученным классом соединений. До наших исследований в литературе имелись сведения лишь о синтезе спиро[1,3|оксази;ши бензотиазолинового ряда полученных конденсацией 2-имнгю-3-ме-тилбензотиазолина с размытыми замещенными салициловыми альдегидами, например с 6 -питрогалициловым альдегидом (liai-, 12/569.г> Великобритания, Fuji I'linlo Film Co., Ltd., 1972) (схема 2):
Схема 2
сн3 о^м
сн3
Таким образом^ исследование взаимодействия гетероциклических иминов с замещенными салициловыми альдегидами с целью синтеза новых сниро|1,3]оксазинов и изучения их фотохром1/ых свойств, имеет как научное, так и прикладное значение.
Цель исследования заключалась в использовании уже описанного метода синтеза спиро|1,3]оксазинов бензотиазолинового ряда (схема 2) для Получения неизвестных спиро[1,3]оксазинов других гетероциклических рядов, а именно тиазолидинового и индолинового, а также г. изучении влияния атома азота в положении 3 спирокольца на фото-хромные свойства изучаемого класса соединений. Выбор исходных гетероциклических иминов был связан также с возможным синтезом новых биологически активных веществ.
Научная новизна И практическая значимость. Изучено взаимодействие са\чциловьгх альдегидов с 2-имино-3,5-диметилтиазолиди-ном, 2-имино-З-мстил- и 2-имино-6-хлор-3-метилбензотиазолинами и 2-имино-3,3-диметил-1-фенилиндолином. Показано, что вопреки имеющимся в литературе данным, 2-имино-З-метилбензотиазолин в указанных условиях спиро[1,3]оксазипы не образует. Не наблюдается образования этих соединений и в реакциях с другими выбранными иминами. Так^на примере 2-имино-3,5-диметилтиазолидина установлено, что его реакции с салициловым, 5-бром —, хлор- и 3-мето".си — салициловыми альдегидами протекают по типу конденсации с отщеи — лением воды и образование?- бистиазолидиновых соединений, а с альдегидами, содержащими сильные, электроноакцепторные заместители, взаимодействие завершается образованием солеобразних или молекулярных комплексов исходных соединений. Аналогичные закономерности установлены и для других исследованных иминов. Показано, что спиро|1,3]оксазиповая циклизация ие имеет места из — за возникновения внутримолекулярной водородной связи между ими» — пым атомом азота и фонол*,ним гидроксилом. Получены новые экспериментальные данные, касающиеся амино —иминной таутомерии 2-имино-5-метилтиазолидина и его производных. Методом ЯМР 'II установлено, что 2-имшю-5-метилтиазолидин п хлороформе п ин •
тервале от 20° до — 100°С существует в имшшой форме и что его метилирование идет по эндоциклическому атому азота. Строение продукта метилирования подтверждено рентгеноструктурными исследованиями.
При биологических испытаниях выявлен ряд соединений, обладающих рострегулирующей, фунгицидной и радиозащитной ак —
ти1шостыо.
Публикации н апробация работы. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы докладов 4-х научных конференций. Результаты исследований доложены на Всесоюзном совещании но теме "Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения" (г. Донецк, 1991 г.), на 1У Московской конференции молодых ученых по химии и химической технологии "МКХТ— ГУ" (г. Москва, РХТУ, 1991 г.), па 33-м конгрессе ШРАС (г. Будапешт, 1991 Г.), на I Международном симпозиуме по органическим фотохромним молекулам и системам (Франция, 1993 г.), на Межинститутском коллоквиуме, посвященном памяти А. Н. Коста (г. Черноголовка, 1995г.)
Структура и о Гнем работы. Настоящая диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена аа страницах,
лицами и 3 рисунками. Библиография соде :
ссылок.
В качестве исходных гетероциклических иминов в работе использованы 2-ими1Ю-3,5-дим<*гилтиазолидин (1), 2-имшю-3,3-диме — тил-1-фенилинАолин (2), 2-имино-Зг»1-метилбенэотиаэолШ1 (3), 2-ими-шэ-б-хлор-З-метилбеизотиазолии (4).
2. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
2.1. Исходные гетероциклические имины
сн3
СНг,
3 (Х=Н)
4 (х=С1)
Необходимый для исследования 2-имино-3,5-диметилтиазолидип (1) был получен алкнлированием йодистым метилом имина 5, который ■был синтезирован циклизацией аллилпк • мочевины.
Схема Л
нпс
Т >=мн
МеОН
Н3С_^с +
[ >=N«21"
I
сн3 6
МаОН. [ >=НН
Н,0
-м
I
сн,
3
1
Хотя полученный иодщдрат имина 1 (6) имел т.нл. 174 — !Уб°С\ близкую к приведенной в литературе (171-172°С), ми сочли необходимым уточнить строение промежуточно!» соединения 2-имипо-5-мегтилтиазолидина (5), для которого возможна амино — иминная таутомерия (5А ДБ),
н,с„
V. О
г»-
НпС.
\ /
н
5А
(2 — амино — 5 — метил -тиазолин)
5Б
(2 — имино—5 - метил -тиазолидин)
а также подтвердить место нахождения метильной группы в конечном продукте 1, поскольку соединение 5 может алкилироваться как по экзо —, так и по эндоциклическому атомам азота. Необходимость этих исследований была вызвана тем, что до сих пор в литературе нет четких, однозначных критериев для отнесения таугомеров к той или иной структуре.
Иминнуто. структуру соединения 5 удалось подтвердить анализом спектров ПМР, спетых в С1)С!з и смеси С1)С1з + СЕ>2С12 при
разных температурах в интервале от + 20°С до — 100°С.
Вопрос о месте вступления метильной ¡рупии при алкилировании 2-имино-а-метилтиазолидина был решен методом рептгеноструктур — ною анализа образующейся соли — иодгидрага 6. Строение этого соединения приведено на рисунке 1, па котором видно, что метальная группа действительно находится у эндоцичлииеского атома азот;:
<N(2))-
5
Неописанпый в литературе 2-имиио-3,3-диметал-1-фенилш1Ао — лии (2) бил получен по реакции А. Н. Каста циклизацией АИфеш1Л-2-изобутирилгидразина в присутствии хлорокиси фосфора.
2-Имшю-З-метилбензсгиазолин (3) и его 6-хлорзамещенное были получены известными в литературе метода ми: циклизацией фенилтио — мочевины и тиоцианированием п—хлоранилина соответственно.
2.2. Взаимодействие 2-им1Шо--3,5-диметнлтиазолндцна с замещенными салициловыми альдешдамп
В качестве первого исходного гетероциклического имина. был выбран 2-имшю-3,5-диметилтиазолидин (1). Этот выбор был связан не только с возможным синтезом новых ({ютохромных спиро — (1,31оксазинов, но и с поиском новых биологически активных веществ, так как тнестно, что многие производные этого нмина обладают ра — диозащитпыми и инсектоакарицидными свойствами, являются ингибиторами траисферачы, а также рекомендованы для лечения диабета.
Реакции имшш 1 с различными салициловыми альдегидами (У) проводились в бензоле при комнатной температуре с эквимолярными количествами исходных веществ.
Первые же опыты с салициловым альдегидом показали, что в указанных условиях продуктом реакции является не ожидаемый спи-ро[1,3]оксазин (8а), а бис-(3,5-диметилгиазолилин-2-илидонамиио) — 2-гидроксифенилметан (9а), который образуется в результате конденсации альдегида с двумя молями исходного имииа:
Схема 4
' L
= NH +
1.
VH
N
I
С,Ч„
ОН R1
сн.
a Rl =I<2 = H; б R> =H, R2 = Br; bR1 = H,R2 = C1; г Rl =ОСНз, R2 = II
Далее били проведены аналогичные опыты с замещенными салициловыми альдегидами, содержащими как электроноакценторные, так и электронодонорные группы. Результаты этого исследования показали, что и с замещенными альдегидами ашро[1,3]оксазини (в) не образуются. При этом удалось установить, что заместители в ароматическом ядре оказывают влияние на характер взаимодействия 2-имигго— 3,5— днметилтиазолидина (1) с альдегидами. Так установлено, что аналогично салициловому альдегиду по схеме 4 реагируют такие альдегиды, как 5-бром-(7б), 5-хлор-(7в) и 3-метокси-(7г) салициловые. Выход соединений 9а —г составлял 43 — 50%. Это бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества.
Строение бистиазолидиновых продуктов 9а —г установлено на основании ИК —спектров, спектров ЯМР 'И и '^С, и подтверждено данными элементного анализа.
В ИК спектрах этих соединении имеются полосы поглощении группы C = N при 1540— 1670 см ~ 1 и валентные колебания фенольного гидроксила в области 3000 — 3200 см~ V
1
9
В спектрах Г1МР соединений 9а —г помимо сигнала единичной интенсивности протона метановой группы в области 5,24 — 5,21 м.д., характерных сигналов ароматических протонов замещенного фе — нолыюго кольца и уширенного сигнала протона ОН —группы (5<э^>11 м.д.), наблюдаются ситалы удвоенной интенсивности остальных протонов тиазолидинового фрагмента. Бистиазолидиновому характеру соединений 9а —г не противоречили Также спектры ЯМР
Для подтверждения строения полученных соединений 9а —г мы провели реакцию имина 1 с ароматическими альдегидами, не содержащими орто-гидроксилыюй группы, — бензальдетдом (7д) и анисовым альдегидом (7е), и получили ожидаемые бнстиазолидиновые продукты 9д,е.
Сопоставление спектров ПМР этих соединений со спектрами бистиазолидиновых соединений 9а —г, полученных с использованием салициловых альдегидов, показало структурное сходство сравниваемых соединений.
Иначе протекает реакция 2-имино-3,5-диметилтиазолидина (1) с салициловыми альдегидами, содержащими сильные электроно — акцепторные группы, такие как 3-нитро-5-хлор-(7и), З-нитро-5-ме-токси-(7к), 3-нитро-5-бром-(7л), и 3,5-динитро-{7м). В этом случае взаимодействие исходных соединений является кислотно —основным и завершается образованием солеобразных комплексов типа 10и —м с выходом 52 — 84%.
Схема 5 О
НоС
N
I
сн3
3
Юи-м
к':
= 1М02, Я2 = С1; кк1=Ы02, Я2=ОСНзл Е1 = Вг, И2 = Ы02 мК' = Е2 = Ы02
Соединения Юи-м представляют собой кристаллические вещества с окраской от ярко-желтой до темно-красной. Они хорошо растворимы в хлороформе, спирте, а солеобразный комплекс 10к растворяется в воде.
Солеобразное строение комплекса 2-имино-3,5-димеп1лтиазо-лидина с З-нитро-5-метоксисалициловым альдегидом (Юк) иод-
тверждено данными рентгеносгруктургюго исследования. Рис. 2 наглядно показывает, что соединение 10к является солью, образованной в результате переноса протона с гидроксильной группы альдегида на иминогруппу основания.
Данные, полученные при анализе спектров ЯМР соединений 10и —м, также хорошо согласуются г их солеобразным характером. Так, во всех случаях в слаС >м поле наблюдается сигнал протона альдегидно^ группы в области 9,99—10,46 м.д., протоны иминиевой группы (=ЫН2) дают уширенный сигнал в области 8,64 — 8,71 м.д. В
соединениях 10и—л сигналы N — метильных заместителей и группы СН-СН2 смещены по сранению с исходным основанием 1 в область
слабого поля на 0,1—0,25 м.д. Дезэкранирование сигналов протонов этих групп объясняется, по —видимому,. появлением положительного заряда на эндоцикличееком атоме азота вследствие солеобразования. Еще более слабонольное смещение сигналов протонов (-0,4 м.д.) наблюдается при увеличении кислотности группы ОН в случае продукта Юм.
нг иг'
Рис. 2. Строение и основные изометрические параметры соле— образного комплекса 2-имино-3,5-диметилтиазолидина с З-нитро-5-метоксисалициловым альдегидом (Юк).
Несколько отличные от предыдущих результаты были получены при взаимодействии пмина 1 с 3,5-дибром(7ж)- и З-метил-5-нит-ро(7з)-салициловыми альдегидами. Продукты реакции представляли собой ярко окрещенный соединения, однако анализ их спектров ЯМР •н показал, что в этих случаях нет полного переноса протона от фонолыюго гидроксила к иминогруппе. Эти соединения по своему строению, по —видимому, ближе к • молекулярному комплексу типа 11ж,э (схема чем к солеобразному типа 10.
Схема 6
Н3С^8 рН Н3С
+ гч-о" —- Т>=<
-ы ^
I 1 1
СНд Н2 ^^ й1 СН3
1 7 11Ж.З н,
ж К» = а2=Вг; ? я1 = СНз, а2=ыо2
Неионный характер соединения 11ж был подтвержден также спектром ЯМР 'Зс. Наиболее существенным доказательством в этом случае является химический сдвиг углеродного атома ароматического кольца, связанного с формальной группой (б= 122,53 м.д). В случае Переноса протона к азоту и присутствия в молекуле альдегида в орто—положении отрицательно заряженного атома кислорода указанный сдвиг должен бьггь равен 131,9 м.д. (расчет по схеме инкрементов). Дополнительным подтверждением отсутствия соле — образования с альдегидами 7ж,з служит также близость значений химических сдвигов углеродных атомов тиазолидинового фрагмента к химическим сдвигам соответствующих атомов непротонировашюго основания 1.
В ходе исследования было также установлено, что 5-нитросалициловый альдегид реагирует с 2-имино-3,5-диметил-тиазолидином сразу по двум направлениям, образуя смесь бистиазолидинового соединения типа 9 (схема 4) с солеобразным комплексом 10 в соотношении 3:1 (для 9н и Юн). Эти соотношения определены из интегральных интенсивностей резонансных сигналов протонов N - СНд, С-СНз групп в спектре ПМР.
Интересные наблюдения были сделаны в случае З-шггро-5-хлор— и З-нитро-5-меггоксисалициловых альдегидов. Оказалось, что солеобразные комплексы 10и,к, полученные на их основе при пере-
кристаллизации из хлороформа частично превращаются в бистиазо-лидиновые соединения, а комплекс 11ж на основе 3,5-дибром — салицилового альдегида при нагревании в этилацетате полностью превращается в бистиазолидшюпое производное 9ж.
2.3. Взаимодействие 2-имино-3,3-диметил~1-фениЛ1ШД0Л1Ша с замещенными салициловыми альдегидами
Не получив спиро|1,3]оксазины на основе имина тиазолидиновош ряда (1), мы решили выяснить, как будет себя вести в реакциях с салициловыми альдегидами азотистый аналог основания Фишера, а именно 2-имино-3,3-диметил-1-фенилиндолин (2). Однако и в этом случае спиро[1,3]оксазины не были получены.
т'ак, реакция имина 2 с 3,5-дибромсалициловым альдетдом проходила с образованием комплекса 12, аналогичного 11ж. В спектре ПМР (в СОС1;з) наблюдается синглет двух могильных групп в положении 3 (1,52 м.д). Сигнал альдегидной группы проявляется как синглет (9,83 м.д.) Общий обменный сигнал протонов 1^Н--НО — в виде уширенного синглета в области И,8 м.д. Сигналы протонов ароматических колец смещены всего на ~0,04 м.д., что свидетельствует о малой степени переноса протона от фенолыгого гидроксила к иминогрупПе, и следовательно об образовании в основном молекулярного комплекса типа 12.
N I
°6Н5
сн.
ИН'Н
12
Как и в случае имина 1, в реакции 2-имино-3,3~диметил-1-фг: — нилиндолина (2) с 3-метоксисалициловым альдегидом ('.'г) образуется Сисиндолиновое производное 13. Спектр ПМР полученного соединения содержал си тал единичной интенсивности мезо-СН-групны (8=5,56 м.д.), синглет метокги! (>уппы в области 3,Й0 м.д., синглет двух метильных групп в области !,Нв м.д. (12Н) и характерные сигналг.1 ароматических протонов.
Таким образом и в случае индолштового имииа (2) наблюдается влияние заместителей в ядре салицилового альдегида на результат взаимодействия, а с1шро[1,3]аксазиновая конденсация, ««логичная спиропирановой у основания Фишера, по имеет места.
2.4. Взаимодействие 2-имлио-З-метилбензотпазолшга с замещенными салициловыми альдегидами
Установив, что спиро|1,3|оксазшш не образуются при конденсации 2-имиио-3,5-диметилтиазолилипп (1) и 2-иминп-3,3-диметил-1-фенилиндолиш (2) с замещенными салициловыми альдегидами, мы решили выяснить, почему ашроцпклизация им(»ет место при взаимодействии салицилопых альдегидов с 2-имино-З-метилбензо — тиазолином (3). Как уже шпорилось (стр. 2), согласно опубликованным данным, в этом случае продуктами реакции являются спи — ро( 1,3|оксазины бензотиазолинового ряда (схема 2).
Мы повторили описанные в литературе опыты и с 5-нитро— и 3,5-дибромсалициловыми альдошдами получили соединения, температуры плавления которых совпали с приведенными в патенте. Однако наши последующие исследования не подтвердили спи — ро(1,3]оксазинового строения чтих соединений. И п этом случае продуктами проведенных реакций оказались соединения, аналогичные тем, которые были нолуч-.чш на основе 2-имино-3,5-диметилтназолидина, а именно — бисбензотиазолиповые соединения, опт ьтаемые (формулой 14, не склонные к снироциклизации и не обладающие фотохромными свойствами.
14
п К • — 1(2 = Н, ж К1 = К2 = Бг, н К1 "= 11, Р!2 = N02, о К'^ОСП}, К2 = 1Ч02, п К^ЫО^, И2^ N(>2, К3 = СП3,
М.тлмчемие ■ о бисОензоти-полнновоч строении продуктов ироводепиьп ре.'кпнй сделано памп па основании следующих данных. Стчмры 11МГ )гм\"1'чшг.1х соединений Иж.п оказались аналогичными
с.пектрам Систиазолидиновых производных типа 9: помимо сигнала единичной интенсивности протона метановой группы при 5,54 — 5,79 м.д. и ароматических протонов фенольного кольца в области 7,2 — 8,39 м.д., а также уширенного слабопольного сигнала ОН —группы в области 10,4-11,4 м.д., они содержали сигналы протонов гетероциклического кольца при 6,92 - 7,40 м.д. и N СНз группы в
области 3,43 — 3,56 м.д., которые имели удвоенную интенсивность. Это говорит о том, что описанные в патенте спиро|1,3]оксазины в действительности являются бисбензотиазолиновыми соединениями, которым соответствуют структуры 14з,к-
Аналогичное строение имеет продукт 14а, который мы получили в реакции имина 3 с незамещенным салициловым альдегидом, о чем свидетельствует рентгеноструктурн^й анализ его кристалла (рис.3).
Рис.3. Строение и геометрические параметры бис-(3-метилбензотиазолин-2-илиден -амино)-2-гидроксифенилмегана (14а).
К аналогичным результатам — образованию бисгетероцикличес— ких, а не спиро[1,3]оксазинов привели также реакции 2-имино-З-метнлбензотиазолииа с З-бром-5-нитро— и 5-нитро-З-метоксисали-цилоными альдеги,,лми (7л,о).
Конденсация 2-имино-З-метилбензотиазолина (3) с альдегидами, содержащими более сильные электроноакцепторные группы, такими как 3,5-динитро— и 3,5~динитро-4-метнлсалициловые альде — (иды (7м,п) привела к солеобразнпм комплексам, спектры ПМР которых оказались аналогичными спектрам ранее описанных комплексов Юн — м (см. схему
Таким образом, проведенные нами исследования показали, что 2-имшго-З-метилбепзотиазолин реагирует с салициловым альдегидом и его замещенными аналогично 2-имино-3,5-диметилтпазолиди;гу и 2-имиио-3,3-ди метил-1 -фенилиндолину с образованием или бисбензо — тиазолиновых продуктов или солеобразных комплексов, а приведенные в патенте данные об образовании спиро|1,3)оксазинов являются ошибочными.
Мы провели также реакции с еще одним имином, а именно 2-имино-б-хлор-З-метилбепзотиазолином (4) и 3-иетокси — и 3-бром-5-нитросалициловыми альдегидами (7г,л) и получили результаты, аналогичные описанным выше; идет конденсация с образованием бис — бензотиазолинового производного типа 14, а спироциклизация пе имеет места.
2.5. Влияние структурных факторов на характер взаимодействия гетероциклических иминов с замещенными салициловыми альдегидами
Результаты проведенного исследования убедительно показали, что гетероциклические имины реагируют с о-гидроксиароматическими альдегидами не так, как родственные им метиленовые основания. Замена метиленовой группы на иминную делает невозможным протекание реакции с образованием спиро[1,3]оксазинов. Отсутствие спироциклизации в этом случае объясняется наличием у атома азота аминогруппы неноделегшой электронной пары, которая и определяет иные пути взаимодействия гетероциклических иминов с салициловыми альдегидами. В тех случаях, когда основность имина выше таковой альдегида, имеет место кислотно —основное взаимодействие, приводящее к молекулярным или солеобразным комплексам. Если же основные свойства альдегида и имина примерно равны, то имин как нуклеофил присоединяется к углероду альдегидной группы, однако вместо ож.адаемой циклизации протекает конденсация с обра: званием бисгетероциклического соединения.
Отсутствие спироциклизации при взаимодействии гетероциклических иминов с о-тидрокеиароматическими альдегидами но типу нуклсофилыюго присоединения объясняет приведенная ниже схема:
16 17
Образующаяся на первой стадии взаимодействия биполярная структура 15 содержит имониевую группу с более кислым атомом водорода, чем в гидроксильной группе, поэтому последующая стабилизация идет путем переноса протона к отрицательно заряженному атому кислорода не от фенольного гидроксила, как в аналогичных {»акциях меггиленовых оснований, а от имониевой группы. При таком переносе протона у фенольного гидроксила появляется возможность образовать новую ВМВС с иминным атомом азота (структура 16), что приводит к термодинамически более выгодной структуре. Внугримо — лекуляртое отщепление воды, необходимое для спироциклизации, становится невозможным. Дальнейшая стабилизация карбинольной структуры идет путем обычной межмолекулярной дегидратации с образованием биаетероцикляческого соединения типа 17.
Наше исследование показало, что взаимодействие гетероциклических иминов с салициловыми альдегидами по кислотно —основному типу или по типу нуклеофильного присоединения зависит от характера заместителей, имеющихся в ароматическом ядре альдегида. Это влияние заместителей на ход взаимодействия можно предсказать как путем сопоставления электронных зарядов на кислороде альдегидной группы и азота иминогруппы, гак и по силе ВМВС, которую можно оценить химическим сдвигом протона гидроксильной группы салицилового альдегида в спектре ПМР. Электронные заряды на пкзоциклическом атоме азота (<) = мн) гетероциклических иминов, ис-
пдльзованных п работе, были определены квантовохимшоскими расчетами по методу \1NDO со стандартной параметризацией и выражаются числами; -0,282 (имин 1), -0,289 (имин 2) и -0,203 (имин 3).
Электронные заряди на кислороде альдегидной группы (т = оЬ определенные тем же методом, а также ХС протона фенолыюй груп -ны приведены в таблице 1.
Таблица 1
Некоторые параметры, характеризующие кислотно — основные свойства салициловых альдегидов
N Дльдешд «он (М Д-) Ч = о
7а 11 = 1-1 11.03 -0.283
76 • 5-Вг 10.94
7в 5-С1 10.92 -0.207
7г 3-ОСМз 11.12 -0.285
7 ж .1,5-Пг 11.52
7з З-СНз-о-ЫОг 11.87 -0.269
7к 3— N02 — 5 — 00113 10.Н9
7л 3 —Вг —5 —N0? 12.25
7м 3,5-N02 11.95 -0.254
7н 5-К02 11.62 -0.268
7п 11.86
7 в 3-0СИз-5-М02 ' 11.74 -0.266
З-МОг ¡1.40
Анализ результатов, полученных в данной работе, позволяет установить следующие закономерности:
1. Салициловые альдегиды, являющиеся более слабыми основаниями по сравнению с иминами и характеризующиеся достаточно сильной ВМВС (80н —11,9 м.д.) реагируют с гетероциклическими иминами по типу кислотно —основного взаимодействия {альдегиды 7з,л,м,п).
2. Салициловые альдегиды, являющиеся более слабыми основаниями, чем нмины, и имеющие менее сильную ВМВС (5он -11,7-11,5 м.д.) дают с гетероциклическими иминами непрочные молекулярные комплек» ы, которые при нагревании или длительном вы — держивангч в растворе переходят полностью (альдегид 7ж) или частично (альдегиды 7п,о) в Оисготероциклические соединения типа 17.
3 Салициловые альдегиды, основность которых сопоставима с таковой иминов по величине электронного заряда, и имеющие относительно слабую ИМР.С (50ц ~11,1-10,9 м.д.) реагируют с
-It5-
гегероциклическими иминами по типу нуклеофильного присоединения с образованием бисгетероциклических продуктов (альдегиды '/а — г).
В заключение следует еще раз подчеркнугь, что результаты про -веденною исследования убедительно показали невозможность синтеза спиро11,3]оксазинов взаимодействием гетероциклических иминов с о-шдроксиароматическими альдегидами. До нашей работы этот вывод не был очевиден.
2.6. Результаты биологических испытаний
Бисгетероциклические соединения и комплексы, полученные г.ри взаимодействии гетероциклических иминов с различными салициловыми альдегидами, были исследованы на фунгицидную, инсекто — акарициднук» и рострегулнрующую активность в НИИ химических средств защиты растений. Токсичность и радиозащитная эффективность этих же соединений била изучена и г.кституте Биофизики Министерства зрапоохраиения РФ.
В результате проведенных исследований установлено, что солеобразный комплекс г-имино-З.б-диметилтиамлидина с З-бром-5-ншроса\ициловым альдегидом (7л) обладает высокой фунгицидной активностью против мицелия фитонатогенного граба Hhizoctonia solani, а соединение бис-(3-метилбензотиазолш-?-илиденамино)-2-гидрокси-З-метокси-5-тггрофенилметан (Но) проявляет среднюю фушицнднук» активность в отношении мицелия грибов Scieioüuia sc|eroliorum и Venturia Inaequalis.
Некоторые из испытанных соединений. обладают средней фунги;и1дноц активностью in vivo против мучнистой росы о1урцов (3, б, Шк, i 1л*, !2ж, 14а) й фотофтороза томатов (6, Ус, 9г, 11ж, 10л, 14o).
Соединения 3, 9в, 9е, 10к, Юл, 11ж, обладают растрегулирующей .>кгш)1Ю( чью на культуре калусных клеток табака и рекомендованы аля дальнейшего изучения в качестве регуляторов роста на зеленых ргг. гениях.
Протиьилучеиой эффект обнаружен у бистиазолидшювого соединения на осиове салицилового альдегида (9а). Его активность на 40% превышала выживаемость мышей в контролиом опыте, при этом токсичность этого соединения заметно ниже, чем у эталона — мерсам,,на (ЛД5о:=250 мг/к и 212 иг/кг соответственно).
Проведенные Апологические испытании показали целесообраj — Hiten, ii.»h::k.i новых пестицидов и радиопротекторов среди производ-
шдх 2-имино-3,5-диметилтиазолидина, 2-имино-3~метилбензотиа — золииа и 2-имино-3,3-диметнл-1-фбяили{1дол1ша.
ВЫВОДЫ
1. С целью синтеза потенциально фотохрочных спи — ро|1,3]оксазинов изучено взаимодействие замещенных салициловых альдегадов с такими гетероцикляческими иминами, как 2-пмино-3,Л-димотилтиазолидин, 2-имшю-3,3-диметил-1-фе1итли11доЛип, 2-имино-3-метил— и 2-имино-6-хлор-3-метилбензотиа.золш1Ы. Установлено, что попреки имеющимся и литературе Данным гпиро[1,3]оксазинн таким путем не образуются.
2. На примере 2-имино-3,5-лиметилтиазолидинп установлено, что характер его взаимодействия с замещенными салициловыми альдегидами зависит от имеющихся В ароматическом ядре заместителей. Так с салициловым, 5-броМ —, 5-хлорсалмцплопыми альдегидами и о-ванилином протека гот конденсации с отщеплением поды и образованием бистиазолнди новых соединений, а с альдегидами, содержащими « ильные злектроноакцепторные группы, осуществляется кислотно - основное взаимодействие с образованием комплексов с частичным или полным переносом протона. Лналогачныо закономерности установлены и для других исследованных имипов.
3. Воспроизведены описанные в литературе опыты по взаимодействию 2~имшю-3-мотилбензотиазолина с салициловыми альдегадами и показана ошибочность сделанных в уканной публикации заключений о синтезе спиро[1,31оксазгтоп бянзотиазолино-пого ряда.
4. Дано объяснение невозможности синтеза спиро|1,3|оксазинов взаимодействием гетероциклических имипов- с орто-гидроксиарома — тическими альдегадамия. Отсутствие снироциклизации связано с наличием ноподеленной пары электронов у экзоциклического атома азота, что приводит к другим путям взаимодействия по сравнению с родственными метиленовыми основаниями.
5. Кпамтово — химическими расчетами сопоставлена основность гстс-рощи. личоск их иминов и салициловых альдегидов. Показано, что кислотно — основное взаимодействие имеет место в тех случаях, когда основность имииа = да' превышает основность альдегида =
0. Установлена корреляции между химическим сдвигом гид— роксилыкш группы-замещенного салицилового альдедида и :;аракте — ])ом его взаимодействия с ¡ок.-р-лцикличоским имином. Ток, с пбрг.то —
ванием бисгетероцикличсчжих продуктов конденсации реагируют са -лицпловые альдегиды, у которых Sqh находится в интервале ~11,1 — 10,0 м.д.
7. Методом рептгениструктурного анализа установлено, что ме-тили[)овашю 2-имино-5-метнлтиазолидипа протекает по эндоцикли-ческому атому азота.
8. Показано, что для изучения амино-иминной таутомерии у производных 2-амшютиазолина целесообразно использовать метод ЯМР Hl при низких температурах (до — 100°С).
9. Биологические испытания синтезированных соединесчй выявили ряд веществ, обладающих рострегулирующей, фуигицидпои и радиозащитной активностью.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Мартемьянова H.A., Чунаев Ю.М., Пржиялговская U.M., К>/р — ковская Л.Н., Филипенко О.С., Алдошип С.М. Строение 2-амшю-5-мстйлтназолш/а и его N — метплзамещеннык // Химия ютероцикл. соедип. - 1993.- N 3.- С. 415-420.
2. Мартемьянова H.A., Чунаев Ю.М., Пржиялговская Н.М., Кур-ковская Л.Н., Филипенко О.С., Алдошин С.М. Влияние заместителей в молекуле салицилового альдегида на взаимодействие с 2-имшю-3,5-диметилтиазолидином // Химия ютероцикл. соедин. — 1993. — N 3. — С. 421 — 425.
3. Мартемышова H.A., Чунаев Ю.М., Пржиялговская Н.М., Кур-коиская Л.Н., Филипенко О.С., Алдошин С.М. Взаимодействие 2-имш1о-3,5-диметилтиаэолидина с салициловыми альдегидами // Химия и технология биологически активных соединений и их полупродуктов.: Сб. науч. тр. / РХТУ им. Д.И. Менделеева. М.,- 1993.- С. 134-139.
4. Nadezluia Mortemyanova, Yuriy Chunaev, Nina Przliiyalgovskaya, l.iiliya Kiitkov^kaya, Raisa Ambarlsuinova, Olya Filipenko, Seryny Aldosiiin. interaction of 2-imiiio-3-uietiiyibeiizottiiazoiine Willi salicylic ublehjtlus // Mol. Cyst. Liq. Cry st.- 1994,- Vol. 246.- P. 45-48.
5. Маргемьшюва H.A., Чунаев Ю.М., Пржимлгопская U.M. Сиирооензооксазипы тиазолндинового ряда // В сб.: Тезисы докладов Всесоюзною совещания по механизмам реакций пуклоофильного зам......ищи н присоединения,— Донецк, 1991,- С. 237.
ti. Mailemyanova N.A., Cltun.iev Yn.M., Pr/.hiyalyovbkaya N.M., S.ilin H..N. 'Hu- le.M'.iirl) el Ibe new i.iilinpmlecloi ч on Hie hase i;l 3,5-<1шн'1Ь,ч-
2-intinothiazolidtne // Book ot abstracts 33 — rtl ЮРАС Congress. — Budapest.- 1991.-\P. 56.
7. Martemyanova'N.A., Chunaev Yn.M., Przhiyalgovskaya N.M. Study on the preparallon ol spiro[l,3]oxazines on basis of 2-imlno-3-methyt-benzothiazoline // Abstracts of First International Symposium on organic photochromism. Molecules and systems. — lies des Embie, Far France, September 12-16, 1993. - P. 100.
Я. Пржиялговская H.M., Мартемьянова II.А., Курковская Л.Н. О невозможности синтеза спиро|1,3]оксазинов Конденсацией гетероциклических иминоп с орто-гидроксиароматическими альдегидами // В сб.: Тезисы докладов участников межинститутского коллоквиума "Химия азотистых гетероциклов". - Черноголовка, 1995.— С. 51.
9. Мартемьянова Н.А., Шухин А.Ю., Пржиялшвская Н.М. Взаимодействие 2 — имино — 3,3-диметил- 1 — фенилиндолина с замещен — ними салициловыми альдегидами // В сб.: Тезисы докладов участников межинститутского коллоквиума "Химия азотистых гетероциклов" - Черноголовка, 1995.- С. 70.