Имины и гидразоны 4-гидрокси-3-формилкумарина: изомеризационные превращения, реакции гидрирования и фрагментации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Милевский Борис Георгиевич

Имины и гидразоны 4-гидрокси-З-формилкумарина: изомеризационные превращения, реакции гидрирования и фрагментации

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

О 5 СЕН 2013

Москва - 2013 год 005532618

005532618

Работа выполнена на кафедре органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Травень Валерий Федорович профессор кафедры органической химии Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Флид Виталий Рафаилович заведующий кафедрой физической химии Московского государственного университета тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова

доктор химических наук, профессор Вацадзе Сергей Зурабович профессор кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова

Ведущая организация: Федеральное

государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук

Защита состоится 4 октября 2013 г. в 11 час. на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 при РХТУ им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047, г. Москва, Миусская площадь, д. 9 в аудитории_.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан о£ш¿-ГР—2013 г.

Ученый секретарь.

диссертационного совета Д 212.204.04, доктор химических наук

Бухаркина Т. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Имины и гидразоны 4-гидрокси-З-формилкумарина представляют значительный научный и практический интерес. Эти соединения относятся к производным р,р'-трикарбонильных соединений и отличаются особой склонностью к изомеризационным превращениям. Кроме способности находиться в различных таутомерных формах, для указанных соединений характерны и процессы изомеризации относительно С=Ы и С=С-связей. Структурная лабильность иминов и гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумаринов делает их особенно перспективными в создании материалов молекулярной электроники и сенсорных технологий. Среди этих соединений известны флуоресцентные сенсоры на ионы металлов и фотохромные структуры. Они представляет определенный интерес также с точки зрения их потенциальной биологической активности.

В литературе отсутствуют надежные сведения об изомеризадионных и сольватационных превращениях иминов и гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина. В этой работе синтезированы различные имины и гидразоны кумаринового ряда. Методами спектроскопии ЯМР 'Н и ,3С, а также рентгеноструктурного анализа изучены их изомеризационные и сольватационпые превращения. Оценены возможности функционализации и практического применения полученных соединений.

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 12-03-90005-Бел_а)*-

Цели паботы. Изучить строение, изомеризационные превращения и реакции гидрирования иминов 4-гидрокси-З-формилкумарина. Изучить строение гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина. Синтезировать, изучить строение и сольватационные превращения гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот - производных 4-гидрокси-3-формилкумарина. Оценить перспективы практического применения иминов и гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина.

* Отдельные этапы работы выполнены в сотрудничестве с Лабораторией гетероциклических соединений ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (зав. лаб., проф., д.х.н. Краюшкин М.М.).

Научная новизна. В работе впервые получены следующие результаты:

• установлено, что диимины 4-гидрокси-З-формилкумарина, так же как и моноимины, и в растворах, и в твёрдой фазе находятся в виде Е- и Z-изомеров енаминных производных хроман-2,4-диона;

• найдено, что алкилимины 4-гидрокси-З-формилкумарина гладко восстанавливаются водородом на гетерогенных катализаторах до соответствующих алкиламинов; арилимины в тех же условиях подвергаются гадрогенолизу;

• установлено, что гидразоны 4-гидрокси-З-формилкумарина в растворах находятся в виде смеси соответствующих таутомерных форм 4-гидроксикумарина и хроман-2,4-диона;

• найдено, что кумариновый фрагмент в гидразонах тиогидразидов оксаминовых кислот - производных 4-гидрокси-З-формилкумарина находится в форме 4-гидроксикумарина или хроман-2,4-диона;

• установлено, что в отличие от гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот бензольного ряда аналогичные производные 4-гидрокси-З-формилкумарина в растворе диметилсульфоксида подвергаются фрагментации с образованием производных 1,3,4-тиадиазола и 4-гидроксикумарина.

Практическая значимость.

• изучен изомерный состав моно- и бисиминов, а также гидразонов 4-гидрокси-3-формилкумарина;

• разработан новый способ получения алкиламинометильных производных кумарина гидрированием водородом кетоенаминных форм алкилиминов 4-гидрокси-3 -формилкумарина;

• найдено, что фунгитоксичность ряда гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот - производных 4-гидрокси-З-формилкумарина, в отношении фитопатогена Rhizoctonia solani, превосходит эталон -триадимефон;

• оценены константы устойчивости комплексов дииминов - производных 4-гидрокси-3-формилкумарина с ионами различных металлов;

. ряд полученных в работе производных 4-гидрокси-З-формилкумарина обладает выраженной фотохимической активностью.

Anpnfa,».« ваботы. Основные результаты работы докладывались на следующих научно-технических мероприятиях: Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии «UCChT-2007», Москва; IX Всероссийская выставка научно-технического творчества молодежи, НТТМ-2009, Москва; Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (2010 г.), Казань; Международный симпозиум «Advanced science in organic chemistry» (2010 г.), Мисхор, Крым; Вторая международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (2011 г.), Железноводск; 3rd International conference on heterocyclic chemistry (2011), Jaipur, Rajasthan, India; V Молодежная конференция ИОХ РАН (2012 г.), Москва; II Всероссийская научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразоваяия» (2012 г.), Москва; IV Международная конференция Российского химического общества им. Д. И. Менделеева «Химическая технология и биотехнология новых

материалов и продуктов» (2012 г.), Москва.

результатов. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в

журналах, рекомендованных ВАК, 1 статья в сборнике «Успехи в химии и химической технологии» и 8 тезисов докладов на различных конференциях.

л^м и стпук-ту™ диссертации. Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 11 таблиц, 16 рисунков, список цитируемой литературы из 172 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез, строение моно- и диимянов 4-гидрокси-З-формилкумарина.

В настоящей работе мы изучили изомеризационные превращения как моноимипов 4-гидрокси-З-формилкумарина, так и продуктов его конденсации с различными диаминами. Для отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н был применен метод двойного резонанса, а для определения конфигурации ^предпочтительного изомера измерены константы спин-спинового взаимодействия 1ЭС-'Н в спектрах ЯМР С,

записанных в режиме без подавления спин-спинового взаимодействия с протонами. Установлено, что, все моно- и диимины 4-гидрокси-З-формилкумарина в растворе ДМСО-сІб представляют собой смесь Z- и £-изомеров кетоенаминной формы.

Схема X

о О он

ІїУУУУУУї ,">kxnh' [Í^vS^o RNH,

И-ААо ЕЮИ

s g " "

R - n-NHjC6H4 (la); o-NH,C5H, (Ib); n-C4H,(lc); CH2C6H, (Id); CH¡CHj0H (le); n-CH,CsH, (II); CÍOJNH^lg); C(S)NH, (Ib) X - CSH.(2«); C,H, (2b); C4H1Q(2c)

Этот вывод основан на том, что NH-протоны енаминного фрагмента соединений la-h в спектрах ЯМР 'Н (рис. 1) имеют вид дублетов. В частности, для Z- и Е-изомеров кетоенамина 1а константы спин-спинового взаимодействия 3Укн,сн найдены равными 14.8 и 13.5 Гц, соответственно, а химические сдвиги NH-протонов расположены в области слабого поля (5nh 11.82 и 13.61 м.д., соответственно).

Схема 2

8 1

1я, 7-кетоенамин 1£-ютоенашш

Более слабопольный сигнал отвечает £-изомеру, в котором >Ш-протон участвует в образовании сильной внутримолекулярной водородной связи с кислородом С(4)=0. В случае 2-изомера аналогичная связь с кислородом С(2)=0 слабее (И.В. Иванов, В.Ф. Травень, 2011 г.), что уменьшает его вклад в равновесную смесь (27 и 73% для 2- и Е-изомера соответственно).

из UO 133 ил 113 ил 193 100 93 SO В, на

Рис. 1. Слабопольная часть ЯМР 'Н спектра соединения 1а (растворитель ДМСО-dj).

Бисимины 4-гидрокси-З-формилкумарина также находятся в кетоенаминной

форме. Последовательная спин-спиновая развязка сигналов протонов в спектрах ЯМР 'Н (рис. 2) показала, что бискумариншшмины 2а-с существуют в растворе в виде набора симметричных (2,2-, £,¿-формы) и несимметричной Е,2-формы, которые находятся в равновесии:

Схема 4

X - С,II, (2.); С,Н, (2Ь); С^Н,„ (2с)

Н 9, £ч*т» ЕІ

. -О» . С?0

Н-иі

Н-формы В2 ІІ

Чи

КОО)Н чал» фермы £*

и фермы ^

11І ПО 103 юл

• И «■»*

Рис. 2. Слабопольная часть ЯМР 'Н спектра соединения 2а (а), эксперименты по двойному резонансу для N(10)Н-протонов г-конфигурации (б) и ¿-конфигурации (в) (растворитель ДМСО-б6).

В согласии с этим, во всех ЯМР 'Н спектрах бисиминов 2а-с наблюдается взаимное расщепление сигналов протонов Н(9) и N(10)11 Для соединен 2а обнаружено высокое содержание в равновесной смеси форм ЕЛ и Е,2 (соответственно 45 и 42%), а доля ¿¿-формы существенно меньше - 13%. В случае соединения 2Ь содержание изомерных форм следующее: Е,Е - 60, Е,г - 31 и 2,2 - 9% (рис. 3): Е,Е-изомер становится значительно преобладающим в равновесной смеси кетоенаминных форм соединения 2Ь.

и о

cá¿ré¿о

н(9) Е-члпъ S,2-to омар*

Щ9) £.£-шомвр

F(10)H Е,Е-ш ом*р в Е-чип

н(9) 2,2-томвр

Нр) <?.чкть_

£|£-кэамера |

-А

N(10)H ^Z-юонср ■ 7-чагг»

ц5 11.0 10.5 юл «л

Рис. 3. Слабопольная часть ЯМР 'Н спектра соединения 2Ь.

2. Гидрирование енаминов 4-гидрокси-З-формилкумарина.

Данные о предпочтительной таутомерной форме иминов 4-гидрокси-З-формилкумарина в определенной мере подтверждаются найденными условиями их восстановления. Эта реакция представляет несомненный интерес, поскольку она расширяет возможности функционализации производных 4-гидроксикумаринов, а продукты гидрирования - 4-гидрокси-З-алкиламинометилкумарины относятся к группе потенциально биологически-активных соединений.

Применение соединений, обычно используемых для восстановления С=Ы связи, не привело к получению целевых аминометильных производных. Этот факт, вероятнее всего, объясняется тем, что, как показано в разделе 1, в изученных нами иминах фактически отсутствует С=Ы-связь, а имеется С=С-связь, отвечающая кетоенаминной форме.

Схема 5

HjC.

о'

R=Ar 2 атм. Н„ Ni-Ra R-.VI

т___ N

20 °С, MeOH н -ArNH2

R=AIk 2 «те. H¡, Ni-Ra 20 "С. MeOH

Аг - 4-СН3С6Н4; 2-ЫН2С6Н, А1к = -СН2СН2СН2СНз (1с4»), -СН2С,Н, (ЫЗЬ), -СН2СН2ОН (1е,5с)

И, действительно, в условиях гидрирования СС-двойной связи - при применении газообразного водорода в присутствии гетерогенных катализаторов - целевые соединения За-с были получены кетоенаминов 1с-е — производных алифатических и жирноароматических аминов с выходом до 90% (схема 5).

Гидрирование ароматических иминов (производных л-толуидина и о-фенилендиамина) приводит к их фрагментации с образованием 4-гидрокси-З-

метилкумарина и соответствующего амина.

Оказалось, что в спектрах ЯМР 'Н соединений За-с, записанных в ДМСО-<36, содержащем даже незначительную примесь воды, четко обнаруживаются сигналы продуктов их сольватационных превращений, прежде всего, дикумарола 4 и соответствующих аминов. Мы подробно изучили сольватационные превращения соединений За-с - продуктов гидрирования алкилиминов 4-гидрокси-З-формилкумарина.

Схема б

R - -СН2СН2СН3 (а), -С6Н5 (Ь), -СН2ОН (с)

Среди продуктов сольватационного превращения аминометильных производных За-с методами ЯМР 'Н и 13С (с применением методик APT, DEPT-135 и DEPT-45) обнаружены и другие соединения: 4-гидрокси-З-гидроксиметилкумарин, 4-гидроксикумарин, 3-метиленхроман-2,4-дион.

Хроматомасс-спектр раствора ЗЬ в диметилсульфоксиде, содержащем заведомо добавленную воду, позволил методом ион-детектирования идентифицировать: бензиламинометилкумарин ЗЬ (miz 282), дикумарол 4 (m/z 337), свободный бензиламин (m/z 108) и 4-гидрокси-З-гидроксиметилкумарин (m/z 193). Таким образом, можно предположить, что превращение соединения ЗЬ в дикумарол 4 протекает через стадию образования 4-гидрокси-З-гидроксиметилкумарина, из которого образуются как 4-гадроксикумарин, так и 3-метиленхроман-2,4-дион. В результате конденсации последних по типу 1,4-присоединения образуется 3-((4-гидроксн-2-оксо-2Я-хромен-3-ил)метил)хроман-2,4-дион (дикумарол, 4).

3. Строение гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина.

Изомеризационные превращения гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина ранее систематически также не были изучены. Мы получили гидразоны 5а-е взаимодействием 4-гидрокси-З-формилкумарина с фенилгидразинами (схема 7).

Я 0 н (.), осна (Ь). сн^о, г (<1).жм,)

По данным спектров ЯМР 'Н, соединения 5а-е в растворах ДМСОЛ находятся в виде смеси двух таутомерных форм - 4-гидроксикумарина А и 2,4-хромандиона В, причем преобладающей является форма А. Относительное содержание минорной формы В в растворе ДМСО-с16 составляет 36%.

Таутомерная форма 4-гидроксикумарина А в спектре ЯМР 'Н в растворе ДМСО-(16 характеризуется синглетом Н(9)-протона при 8.32 м.д., синглетом N(ll)H-пpoтoнa при 9.94 м.д. и уширенным сигналом 4-ОН-протона при 13.38 м.д.

они , о Н ¥ Схема 8

а ' в

Минорная таутомерная форма хроман-2,4-диона (В) в спектре раствора соединения 5а в ДМСО-(16 представлена сигналами протонов при 11.55 м.д. (уширенный сигнал, N(10)11), 9.09 м.д. (уширенный сигнал, N(11)11), 8.47 м.д. (уширенный сигнал, Н(9)). Анализ ЯМР ПС спектров, в том числе при помощи двумерных спектров НМОС, подтвердил предложенные структуры А и В.

нот

Рис. 4. Фрагмент ЯМР 'Н спектра соединения 5а в ДМСО-с16 (а), фрагмент ЯМР 'Н спектра соединения 5а, обогащенного изотопом "Х в ДМСО-<1б (6).

Для окончательного отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н гидразонов 5а-е мы синтезировали гидразон 51; в котором атом ,4Н(10) заменен на 15К(10). Оказалось, что в спектре ЯМР 'Н (растворитель ДМСО-ё6) соединения 5Г сигнал при 11.55 м.д., который был предварительно отнесен протону Ы(10)Н структуры В гидразонов 4-гидрокси-3-формилкумарина, расщепляется за счет спин-спинового взаимодействия с ядром (КССВ 715ы,н = 98 Гц), что подтверждает отнесение сигналов.

4. Синтез и фрагментация гидразонов тиогидразндов оксаминовых кислот -производных 4-гидрокси-З-формилкумарина.

Результаты структурного изучения гидразонов 5а-е позволили нам установить характер изомергаационных и сольватационных превращений более сложных структур - гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот - производных 6а-& Одновременное присутствие кумаринового и тиоамидного фрагментов в гидразонах тиогидразидов 6а- сообщает этим соединениям потенциальную возможность в 4-х наиболее вероятных, таутомерных формах: две формы, включающие фрагмент 4-гидроксикумарина - структуры А1 и А1, и две формы с фрагментом хроман-2,4-диона - геометрические изомеры В1 и В2 (схема 10).

Схема 9

1.58,Ь'Е1,,0(СН2)4Ш с1сн3с(0)с1 2. ын3ш:

0-с.вмр

К = Н (я); 4-Г (Ь); 4-Вг (с); 4-ИОг (й); 4-ОСН, (е); 2-СРз (I); 3-СР3 &)

Следует отметить, что в зависимости от природы заместителя в бензольном кольце амидного фрагмента оказываются предпочтительными различные изомерные формы гидразонов тиогидразидов (схема 10). Так гидразон 6а существует в растворе только в виде хроман-2,4-диона (изомеров В1 и В2), соединения 6Ь,Г- исключительно в форме 4-гидрокси-кумарина (А1 и А2), а гидразоны тиогидразидов 6с,«1 - в виде смеси двух форм: 4-гидрокси-кумарина А1 и хроман-2,4-диона В1, причем форма 4-гидрокси-2-хроманона является преобладающей (относительное содержание 60%).

ЇСД

КС.Н,-

Наиболее сложный спектр имеет соединение бё-, присутствуют сигналы четырех таутомерных форм. Преобладающими являются сигналы форм В1 и В2 (относительное содержание 50 и 25%, соответственно). Суммарное содержание шторных таутомеров 4-гидрокси-2-хроманона, А1 и А2, составляет 25%. В спектре соединения бе в ДМСО-с16 сигналы протонов Н(9) и N(10)11 сильно уширены, что не позволило определить тип таутомерной формы.

Если в растворах в ДМСО-с1б присутствуют все четыре изомерные формы гидразонов 6а^, то в твердой фазе по данным рентгеноструктурного анализа эти соединения находятся в форме хроман-2,4-диона В1 (рис. 5).

С24

ОП

Рис. 5. Молекупярная структура и нумерация атомов £-кетоенгидразина ба. Для неводородных атомов показаны сферы атомных смещений 50% вероятности.

В спектрах ЯМР 'Н гидразонов были зафиксированы сигналы циклического таутомера С (схема 11). В частности, в спектрах ЯМР 'Н соединений записанных в ацетоне-ёб: синглет метанового протона тиадиазолинового цикла наблюдается при 6.66 (61) и 6.58 м.д. В области слабого поля присутствуют соответствующие сигналы протона N110(0) циклической формы при 9.06 (61) и 9.08 м.д. (65). Содержание циклических таутомеров составляет ~10 (61) и 20%

: ЯСД,-

Мы установили, что в растворе ДМСО циклическая форма С для ряда гидразонов ба-е оказывается крайне неустойчивой, так что некоторые из этих гвдразонов подвергаются фрагаентации с образованием 4-гидроксикумарина и соответствующих Лг-(фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамидов 7Ь-Г

Схема 12

20 °С

6Ь-Г О О

к ■ 4-Р (Ь);4-Вг (с); 4-1ЧО, 4-ОСН; (с); 2-СР, (Г)

V О

8

9'

Изомеризащюпные превращения, аналогичные описанным выше, наблюдаются и для гидразонов 6с,а,е. Однако, сигналы 4-гидроксикумарина и соответствующего .V-(фенил)-1,3,4-шадиазол-2-карбоксамида в случае гидразона 6а не появляются и при длительном хранении раствора, а в растворе соединения 6g этот процесс протекает крайне медленно - свыше трех месяцев.

Схема 13

о -(свдо^ О-^-^з:

(СадОН0 ^ ^ и

--о^-э „ 1

Не исключено, что возможность протекающего при этом превращения обусловлена преобладанием формы 4-гидроксикумарина А, которая характерна для

соединений 6b-f, и высокой стабильностью карбаниона I, который образуется в ходе фрагментации. На схеме 13 показан возможный путь фрагментации гидразонов 6b-f до 1,3,4-тиадиазолов 7b-f и 4-гидроксикумарина.

5. Потенциальные области практического применения полученных

соединений.

Биологическая активность.

В заключение нашей работы мы оценили возможности практического применения изученных нами иминов и гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина.

Оказалось, что особенно высокие уровни прогнозируемой биологической активности по программе PASS имеют продукты восстановления кетоенаминов lc,d,e - алкиламинометильные производные кумарина За-с: они показали активность не менее, чем к 30 биологическим мишеням с прогнозируемой фокальной активностью Р^О.7.

Биологическая активность некоторых соединений оценена экспериментально. В частности, соединения За-с и 6f,g были испытаны на фунгицидную активность. Наиболее высокую фунгитоксичность, превосходящую эталон триадимефон в отношении фитопатогена, Rhizoctonia solani, показал гидразон 6g. Лигандные свойства соединений 2а-с.

Мы изучили комплексообразующие свойства соединений 2а-с по отношению к различным ионам металлов. Значительные изменения в электронных спектрах поглощения были обнаружены, в частности, для бисимина на основе о-фенилендиамина 2а по отношению к ионам магния (рис. 6а) и цинка (рис. 66). Пределы изменения концентраций лиганда и катиона составили соответственно 1,76-10"б-И,74-10"6 и 2,0-10"7-1,38-Ю"6 моль/л.

Мы оценили константы устойчивости комплексов лиганда 2а с ионами металлов. Комплекс бисимина 2а с Mg2+ имеет стехиометрию 1:1 (металл:лиганд) и константу устойчивости, равную ~106. Взаимодействие лиганда 2а с ионами Zn2+ приводит к последовательному образованию комплексов со стехиометрией 1:1 и далее 2:1 (металл:лиганд): значения их констант устойчивости найдены равными ~106 и 10п соответственно. Оценка кооперативности системы «лиганд 2а - ионы цинка»

показывает, что введение первого катиона цинка облегчает дальнейшее комплексообразование.

5« я» ЭТО «О «О

лчвя

- —* илли«'. я«

РИС. 6. Электронные спек"—ИЯ раствора ииганда 2а (ацетонитрил) при титровании перхлоратом магния (а) и нитратом цинка (б).

Фотохимическая активность.

Установлено, что изученные соединения в условиях эксперимента претерпевают термически необратимые фототропные изменения, что может представлять интерес в создании новых сред для оптической записи информации. На рисунке 7 показаны изменения в электронных спектрах поглощения при облучении растворов 3-(бензил амино)метилен)хроман-2,4-диона 11 и 3-(бензиламино)метил)-4-

гидроксикумарина ЗЬ в этаноле.

„„„ „пгпшпения ппи воздействии электромагнитного РИС. 7. Изменения В злектронных спе^рах «Р ^ зь , моль/д)

облучения. Рисунок (а) - соединение Ы (2,0-10 моль/л;,

лнщт **<мы. ля

Выводы

1. Диимины 4-гидрокси-З-формилкумарина, так же как и моноимины, и в растворах, и в твердой фазе находятся в виде Е- и Z-изомеров енаминных производных 2,4-хромандиона.

2. Алкшшмины 4-гидрокси-З-формилкумарина гладко восстанавливаются водородом на гетерогенных катализаторах до соответствующих алкиламинов; арилимины в тех же условиях подвергаются гидрогенолизу.

3. Гидразоны 4-гидрокси-З-формилкумарина в растворах находятся в виде смеси соответствующих таутомерпых форм производных хроман-2,4-диона и 4-гидроксикумарина.

4. Кумариновый фрагмент в гидразонах тиогидразидов оксаминовых кислот -производных 4-гидрокси-З-формилкумарина находится в форме 4-гидроксикумарипа или хроман-2,4-диона

5. В отличие от гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот бензольного ряда производные 4-гидрокси-З-формилкумарина в растворе диметилсульфоксида подвергаются фрагментации с образованием производных 1,3,4-гиадиазола и 4-гидроксикумарина.

6. Диимин - производное о-фенилендиамина и 4-гидрокси-З-формилкумарина образует устойчивые комплексы с ионами Mg2+ и Zn2+.

7. Фунгитоксичность ряда гидразонов тиогидразидов превосходит в отношении фитопатогена, Rhizoctonia solani, эталон триадимефон.

8. Ряд полученных производных 4-гидрокси-З-формилкумарина обладает выраженной фотохимической активностью, претерпевая необратимые превращения при облучении.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Traven V. F., Ivanov I. V., Lebedev V. S., Milevskii В. G., Chibisova T. A., Solov'eva N. P., Polshakov V. I., Kazheva O. N., Alexandrov G. G., Dyachenko O. A. Z/£'(C=C)-isomerization of coumarin enamines induced by organic solvents. // Mendeleev Commun. 2009. V. 19. P. 214-216;

2. Травень В. Ф., Иванов И. В., Лебедев В. С., Чибисова Т. А., Милевский Б. Г., Соловьева Н. П., Польшаков В. И., Александров Г. Г., Кажева О. Н., Дьяченко О. А. Индуцированная органическими растворителями £/2(С=С)-изомеризация иминов 4-гидрокси-З-формилкумарина. // Изв. АН, Сер. хим. 2010. №8. С. 1565-1570;

3. Милевский Б. Г., Соловьева Н. П., Чибисова Т. А., Яровенко В. Н., Заякин Е. С., Чернышев В. В., Краюшкин M. М., Травень В. Ф. Синтез, строение и фрагментация гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот - производных 4-гидрокси-З-формилкумарина. // Изв. АН, сер. хим. 2012. №12. С. 2290-2300;

4. Милевский Б. Г., Чибисова Т. А., Соловьева Н. П., Анисимова О. С., Лебедев В. С., Иванов И. В., Травень В. Ф. Синтез и строение оснований Шиффа на основе 4-гидрокси-З-формилкумарина и диаминов. // Химия гетероцикл. соединений. 2012. №12 (546). С. 1903-1915;

5. Лебедев В. С., Иванов И. В., Милевский Б. Г., Чибисова Т. А., Травень В. Ф. Азометины на основе 4-гидрокси-З-формилкумарина. Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр./ М: Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева. 2007. T. XXI. №6. С. 65-69;

6. Милевский Б. Г., Чибисова Т. А. Синтез и изучение строения и свойств иминов кумаринового ряда. IX Всероссийская выставка научно-технического творчества молодежи, НТТМ-2009: тез. докладов/М: ВВЦ. 2009. Б-4;

7. Милевский Б. Г., Чибисова Т. А., Соловьёва Н. П., Анисимова О, С., Лебедев В. С., Иванов И. В., Травень В. Ф. Изучение структуры бис(2,4-диоксохромано-3-метилиден)диаминов методом ЯМР 'Н спектроскопии. Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи: сб. материалов/ Казань: КГТУ. 2010. С. 106;

8. Милевский Б. Г., Яровенко В. Н., Чибисова Т. А., Соловьёва Н. П., Краюшкин М. М., Травень В. Ф. Кумаринсодержащие гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот. Международный симпозиум «Advanced science in organic chemistry»: тез. докладов/ Мисхор. Крым. 2010. С-143;

9. Милевский Б. Г., Соловьёва Н. П., Сухорукое А. Ю„ Чибисова Т. А., Травень В. Ф. Изучение реакции гидрирования енаминов 4-гидрокси-З-формил-кумарина. Вторая международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений»: тез. докладов/Железноводск. 2011. С. 188;

10. Chibisova Т. A., Milevsky В. G., Solov'eva N. P., Sukhorukov A. Yu„ Traven V. F. A transformation of nitrogen-containing derivatives of 3-formyl-4-hydroxycoumarin. 3rd International conference on heterocyclic chemistry: book of abstracts/ Jaipur. Rajasthan. India. 2011. POS 23;

11. Милевский Б. Г., Сухоруков А. Ю„ Чибисова Т. А., Соловьёва Н. П., Травень В. Ф. Изучение реакции восстановления иминов 4-гидрокси-З-формилкумарина. V Молодежная конференция ИОХ РАН: сб. тезисов

докладов/М. 2012. С. 120;

12. Милевский Б. Г., Яровенко В. Н„ Чибисова Т. А., Соловьёва Н. П., Краюшкин М. М., Травень В. Ф. Кумаринсодержащие гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот. II Всероссийская научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования»: тез. докладов/М. 2012. Ч. 1. С. 141;

13. Милевский Б. Г., Лебедев В. С., Чибисова Т. А., Соловьёва Н. П., Травень В. Ф. Строение и свойства бисиминов на основе 4-гидрокси-З-формилкумарина. IV Международная конференция Российского химического общества им. Д. И. Менделеева «Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов»: тез. докладов/М. 2012. Ч. 2. С. 115.

Заказ № 81_Объём 1.0 п.л._Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева

Милевский Борис Георгиевич

Имины и гидразоны 4-гидрокси-З-формилкумарина: изомеризационные превращения, реакции гидрирования и фрагментации

На правах рукописи

04201361200

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Научный руководитель: проф., д.х.н. Травень В. Ф.

Москва - 2013

Оглавление

Введение................................................................................................................................................................................4

I. Литературный обзор. Реакции иминов и гидразонов гетероциклического

ряда по связи C=N с нуклеофилами............................................................................................................8

II. Общая часть. Обсуждение результатов....................................................................................................34

II. 1. Строение и реакции восстановления иминов

4-гидрокси-З-формилкумарина............................................................................................................34

11.1.1. Синтез иминов 4-гидрокси-З-формилкумарина......................................................35

II. 1.2. Строение иминов 4-гидрокси-З-формилкумарина................................................36

II. 1.3. Реакции восстановления иминов

4-гидрокси-З-формилкумарина..............................................................................................46

11.2. Строение и реакции гидразонов

4-гидрокси-З-формилкумарина................................................................................................................................55

П.2.1. Синтез гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина............................................55

П.2.2. Строение гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина......................................56

11.2.3. Синтез и строение гидразонов тиогидразидов 4-гидрокси-З-формилкумарина................................................................................................59

11.2.4. Фрагментация гидразонов тиогидразидов 4-гидрокси-З-формилкумарина..............................................................................................64

11.3. Потенциальные области практического применения изученных соединений............................................................................................................................................................69

П.3.1. Комплексообразование дииминов 4-гидрокси-З-формилкумарина

с ионами металлов..............................................................................................................................69

11.3.2. Изучение биологической активности новых соединений..............................76

11.3.3. Фотохимическая активность изученных соединений..........................................80

III. Экспериментальная часть................................................................................................................................87

III. 1. Методики спектральных измерений........................................................................................87

111.2. Изучение фотохимической активности..............................................................................88

111.3. Изучение биологической активности......................................................................................89

Ш.4. Аналитические измерения................................................................................................................89

III.5. Рентгеноструктурный анализ......................................................................................................89

111.6. Синтез иминов (185а, 187a-f, 188a-d)......................................................................................91

111.7. Гидрирование кетоенаминов 187d-f в атмосфере водорода..............................94

111.8. Взаимодействие 4-гидроксикумарина с н-бутиламином по типу реакции Манниха......................................................................................................................................95

111.9. Синтез дикумарола (195)....................................................................................................................96

ШЛО. Синтез гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина (199а-е)..........................96

III. 11. Синтез гидразона, обогащенного изотопом 15N (199f)..........................................97

III. 12. Синтез гидразонов тиогидразидов

4-гидрокси-З-формилкумарина (200a-g)..............................................................................97

III. 13. Реакция фрагментации гидразонов тиогидразидов 200b,f до 1,3,4-

тиадиазолов 206b,f.................................................................................................................................99

III.14. Данные рентгеноструктурного анализа..............................................................................101

IV. Выводы..................................................................................................................................................................................107

V. Список литературы..................................................................................................................................................108

Введение

Имины и гидразоны 4-гидрокси-З-формилкумаринов представляют значительный научный и практический интерес. Среди представителей этой группы соединений известны флуоресцентные сенсоры на ионы металлов [1, 2], фотохромные структуры [3], биологически-активные вещества [4].

Наличие ярко выраженной флуоресценции у многих производных кумарина обеспечивает возможность применения таких соединений в качестве флуоресцентных сенсоров на ионы металлов (например, соединения 1 и 2 на схеме 1). При этом флуоресцентный отклик достигается либо при образовании жесткой структуры при комплексообразовании (реакция (а) на схеме 1 [1]), либо в результате химической реакции, сопровождаемой образованием интенсивно флуоресцирующего продукта (реакция (б) на схеме 1 [2]).

Схема 1

(а)

изомеризация возможна

14

/

2п(СЮ4)2

изомеризация подавлена //(

/

О

лиганд 1 не флуоресцирует

MeCN

-гп'г* гп(П)/лиганд сильно флуоресцирует

<6>ххг" "ха -

ВиО

не флуоресцирует

ОВи ВиО ^^ О ^О сильно флуоресцирует

Имины, производные салицилового альдегида относятся к классу фотохромных соединений и способны под действием электромагнитного излучения к обратимым переходам, таким как внутримолекулярный перенос протона и цис/траис-изомеризация образующегося в первом переходе кетоенамина (схема 2) [3]. Аналогичных превращений можно ожидать и для других соединений, содержащих в главной цепи л-сопряжённые и ор/ио-расположенные имино- (С=И) и гидрокси- группы. Такие превращения могут характеризоваться как изменением спектров поглощения, так и, в некоторых случаях, - испускания. С этой стороны изучение производных кумарина представляет значительный интерес, поскольку некоторые представители этого класса соединений отличаются высоким квантовым выходом флуоресценции и значительным Стоксовым сдвигом [5].

ж

и»

д

Им

А

О

¿Г-кетоенамнн

Производные кумарина обладают широким спектром биологической активности [6]. Имины, содержащие фрагмент кумарина, также представляют несомненный интерес с этой точки зрения. Так бисимины 7-гидрокси-4-метил-8-формилкумарина За,Ь и их металлические комплексы с лантаном (ш), оксованадием (IV) и торием (IV) обладают высокими противогрибковой и антибактериальной активностями. Кроме этого показано, что комплексы с лантаном (ш) и оксованадием (IV) способны к неспецифическому расщеплению ДНК [4].

Имины и гидразоны 4-гидрокси-З-формилкумаринов относятся к производным Р,Р'-трикарбонильных соединений. Они отличаются особой склонностью к изомеризационным превращениям. Кроме способности находиться в различных таутомерных формах, для указанных соединений характерны и процессы изомеризации относительно С=Ы или С=С-связей. Структурная лабильность иминов и гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумаринов делает их особенно перспективными в создании материалов молекулярной электроники и сенсорных технологий [7].

В последние годы все большее внимание привлекают методы создания и изучение свойств различных «молекулярных переключателей». Эти устройства обычно состоят из двух основных элементов: флуорофора и фрагмента, способного к изменению своей структуры под действием различных факторов. При этом эти элементы могут быть как ковалентносвязанными между собой, так и присутствовать в растворе как индивидуальные соединения. Например, З-ацетил-4-гидрокси-7-диметиламинокумарин 4 обладает ярко выраженными сольватохромными свойствами и претерпевает таутомерный переход (схема 3) при изменении полярности растворителя. В неполярных растворителях квантовый выход флуоресценции его раствора составляет 0.91, а в полярных протонных растворителях - не превышает 0.03, т.е. флуоресценция отсутствует [8].

сн

сн

X = 1,2-С6Н4 (За); -СН2СН2- (ЗЬ)

ф = 0.91 ф = 0.03

Примером молекулярного устройства, в котором флуорофор и фрагмент, способный к изменению своей структуры, принадлежат различным молекулам, служит фотопреобразователь, состоящий из нескольких последовательно расположенных слоев, нанесенных на твёрдый носитель (рис. 1) [7]. Один из его светопоглощающих слоев содержит молекулу З-ацетил-7-диэтиламинокумарина 5 - соединения, родственного по структуре лазерному красителю, кумарину 334 [5].

Акцептор электронов

МШБШ НИШИ?

Донор электронов

ПЕШСТЯНШЯяШЗ

ИЕЯЯЯЯ

Светособирающий слой №1

-——•—■—

Светособирающий слой №2

1еорганическк Субстрат(носитель)

Рис. 1. Схема фотопреобразователя, в котором один из светопоглощающих слоев содержит молекулы соединения 5.

Цель нашей работы заключалась в изучении строения, изомеризационных превращений и реакций гидрирования иминов 4-гидрокси-З-формилкумарина; изучении строения гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина; синтезе и изучении строения и сольватационных превращений гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот - производных 4-гидрокси-З-формилкумарина; оценки перспектив практического применения иминов и гидразонов 4-гидрокси-З-формилкумарина.

В этой работе синтезированы различные имины и гидразоны кумаринового ряда, методами спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, а также рентгеноструктурного анализа установлено их строение, изучены некоторые их превращения и возможности практического применения.

При определении пар взаимодействующих протонов в спектрах ЯМР 'Н применялись метод декаплирования, в том числе с использованием ядерного эффекта Оверхаузера, и двумерная спектроскопия COSY, NOESY. Спектры ЯМР |3С записывались в двух режимах: с использованием широкополосной развязки от протонов и при её отсутствии. В последнем

случае в спектрах ЯМР С проявляется спин-спиновое взаимодействие углеродов и протонов, что даёт возможность определить величины гетероконстант спин-спинового взаимодействия и тем самым получить дополнительную информацию о пространственном расположении атомов углерода и водорода в молекуле. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 13С соответствующим углеродам производилась посредством анализа спектров APT, DEPT-45 и DEPT-135, а также спин-спиновой связи углеродов и, напрямую с ними связанных, протонов с помощью двумерных спектров HMQC. За помощь в записи и интерпретации спектров ЯМР выражаю благодарность старшему научному сотруднику, кандидату химических наук Соловьёвой Н. П.

Отдельные этапы работы выполнены в сотрудничестве с коллегами из Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, в связи с чем выражаю свою благодарность д.х.н., зав. лаб. Краюшкину М. М., д.х.н., с.н.с. Яровенко В. Н., к.х.н., с.н.с. Сухорукову А. Ю., сотрудникам лабораторий гетероциклических и функциональных органических соединений.

За помощь в проведении фунгицидных испытаний изученных соединений выражаю благодарность к.х.н., зав. каф. Попкову С. В. (кафедра ХТОС, РХТУ им. Д.И. Менделеева).

За помощь в интерпретации электронных спектров поглощения и определении констант устойчивости комплексов при изучении сенсорных свойств бисиминов выражаю признательность к.х.н. Фёдорову Ю. В. (ИНЭОС РАН им. А. Н. Несмеянова).

Выражаю искреннюю благодарность д.х.н., проф. Чернышеву В. В. (ИФХЭ РАН им. А. Н. Фрумкина, Химический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова) за решения ряда структур методом порошкового рентгеноструктурного анализа.

За участие и поддержку благодарю к.х.н. Анисимову О. С. (аналитический отдел Центра химии лекарственных средств), д.х.н., проф. Польшакова В. И., к.х.н., в.н.с. Аверина А. Д. (МГУ им. М. И. Ломоносова), к.х.н. Манаева А. В. (ХимРар), сотрудников кафедры ТТОСиХК РХТУ им. Д. И. Менделеева (зав. каф., д.х.н., проф. Перевалов В. П.), а также коллектив кафедры органической химии РХТУ им. Д. И. Менделеева.

За неоценимую помощь в выполнении диссертационной работы благодарю своего руководителя - профессора В. Ф. Травеня. За ценные и важные замечания и советы в ходе выполнения работы и подготовки рукописи и автореферата к публикации выражаю особую признательность к.х.н., доценту Чибисовой Т. А. (РХТУ им. Д. И. Менделеева).

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований

(грант № 12-03-90005-Бел_а).

Работа состоит из 120 страниц машинописного текста и включает следующие главы: введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы, 11 таблиц и 16 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 172 ссылок.

I. Литературный обзор

Реакции иминов и гидразонов гетероциклического ряда по связи C=N с нуклеофилами

Имины и гидразоны представляют собой Л'-содержащие аналоги карбонильных соединений. Эти производные весьма распространены в химии гетероциклических соединений. Вследствие этого их трансформации по связи С=Ы могут оказаться перспективным направлением функционализации гетероциклических соединений. В обзоре рассмотрены некоторые реакции иминов и гидразонов, а также их циклических аналогов, содержащих эндоциклическую связь С=ТМ, с Н-, С-, Ы-, О- и другими нуклеофилами.

1.1. Реакции с Н-нуклеофилами (реакции восстановления)

Известно, что гидрирование представляет интерес для получения А^-алкилированных продуктов. Этот путь позволяет избежать использования алкилирующих агентов, которые отличаются малой селективностью и высокотоксичны. Кроме этого, восстановление двойных связей углерод-азот представляет собой удобную и широко используемую трансформацию, позволяющую получать новые азот-содержащие стереоцентры. Хиральные аминогруппы повсеместно присутствуют в большом числе биоактивных молекул, таких как алкалоиды, натуральные продукты, лекарства и медицинские препараты, и поэтому развитие каталитических стереоселективных реакций получения аминов с большим числом стереоцентров посредством восстановления кетоиминов вызывает значительный, увеличивающийся интерес, особенно с точки зрения дальнейшего применения.

При выборе восстановителя для С=]\1-связи исходят из следующих соображений. Особенно часто используется каталитическое гидрирование молекулярным водородом в присутствии переходного металла [9, 10]. Однако, несмотря на то, что реакция известна своей эффективностью, в ней имеются существенные недостатки, связанные с работой с газом, который огне- и взрывоопасен. Поэтому в сфере каталитического гидрирования [11] проводятся исследования о возможности использования доноров водорода (спирты, диимиды, амины, углеводороды или муравьиная кислота) вместо молекулярного водорода. Рутений [12-14], родий [15], иридий [16] и никель [17] - металлы наиболее часто используемые как катализаторы. Также интенсивно исследовалось органокаталитическое гидрирование с использованием дигидропиридинов в качестве доноров гидрид-ионов и кислот Бренстеда в качестве катализаторов [18].

При восстановлении кратных связей трихлорсиланом необходима его активация путём координации основаниями Льюиса с получением гексакоординированного гидридосиликата. Этот метод не требует применения металлокализаторов, а использование хиральных оснований Льюиса дает возможность контролировать абсолютную стереохимию процесса. Так, при

применении хирального сульфинамида 6 удается провести восстановление имина 7 до соответствующего амина 8 с высоким выходом (90%) и энантиоселективностью (96% ее) [19] (схема 4).

Схема 4

N

НБ^С!,, К* (10 мол%)

ьт

РЬ

о

N

н

о

II

н

1<

24 ч, -20 °С, СН,С1,

2 2 РЬ 7 8

Гидросилилирование иминов, при котором силан присоединяется по двойной связи углерод-азот, является альтернативным подходом для восстановления иминов, поскольку он экспериментально прост, не требует высокой температуры или давления и даёт возможность использовать коммерчески доступные реагенты. На скорость реакции А^-алкил- и ТУ-арилиминов 9 с триэтилсиланом, и выходы силилированного 10 и десилилированного 11 аминов оказывает влияние природа растворителя. Так замена апротонного октадейтеротетрагидрофурана (ТГФ-с18) на СЭзСЮ приводит к тому, что исходный имин количественно превращается в десилилированный амин менее, чем за 10 минут при комнатной температуре. Предложен вероятный механизм реакции и обсуждена роль катализатора, иридиевого комплекса -{иридий[бис(пиразол-1-ил)метан]дикарбонил} тетрафенилбората (Кл). В идентичных условиях, но в отсутствие катализатора, конверсия имина в амин после 30 минут не достигает 10% [20] (схема 5).

Схема 5

РЬ

1М'

Л

я2

Ю N + 2Н1381Н -

РЬ

Я]

НТМ'

-Я,

н

я2 Р1-Г н к2

9а Я, = РЬ, Я2 = Н Ь И.1 = РИ, Я2 = Ме с Я| = Ви, Я2 = Н

10

11

//

м-мч со ><

Ы-К с0

\\

+ ВРИ;

Высокоэнантиоселективное (98% ее) восстановление иминов 12 полиметилгидросилоксаном (ПМГС) может быть проведено в присутствии хирального комплекса (Ь) с цинком [21] (схема 6).

Схема 6

N

Аг^Я 12

Р(0)РЬ,

5 мол% 2пЕ12, 5 мол% Ь, ПМГС НИ

ТГФ/метанол = 8/2, 20 °С, 12 ч

Аг

,Р(0)РЬ2

Я

РЬ РЬ

М

^ын нтчк

РЬ

РЬ

Имины, производные циклогексанона 13 восстанавливаются до соответствующих аминов 14 (схема 7), при их перемешивании с суспензией борогидрида цинка и силикагеля в ТГФ при 0 °С в атмосфере азота [22].

Схема 7

/—\ гпвн4/8ю2 / \

С /=N11--- С ЬШЯ1

кК_/ ТГФ, о °с _/

13 14

При микроволновом облучении енамины 15