Синтез полиеновых краунсодержащих соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

На правах рукописи

Лукин Алексей Юрьевич

полиеновых крау нсодержащих соединений

02.00 10 - Биоорганическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2004

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель:

доктор химических наук Ходонов Андрей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор Мочалин Всеволод Борисович

Ведущая организация:

Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН

заседании диссертационного Совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, пр. Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В. Ломоносова (119831, г. Москва, ул. М. Пироговская, д. 1)

доктор химических наук, профессор Смит Вильям Артурович

часов на

Автореферат разослан_ ¿2 2004

г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

с.н.с., к.х.н.

А. И. Лютик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одним из перспективных направлений развития современной супрамолекулярной химии является дизайн и синтез молекул соединений, которые могут выступать в качестве аналитических компонентов молекулярных устройств для сенсорных технологий. Производные краун-эфиров, содержащие различные хромофорные функциональные группы, широко применяются для определения катионов металлов при решении задач экологического мониторинга. В связи с этим сегодня интенсивно исследуются пути введения краун-эфирных ионофоров разнообразного строения в молекулы красителей, биологически активных соединений, биополимеров и полимерных матриц для получения краунсодержащих ионо- и флуорофоров или фотохромов как в виде отдельных молекул, так и супрамолекулярных ансамблей. Для эффективной передачи аналитического сигнала от ионофора к субстрату необходим спейсер заданной структуры и геометрии. Наиболее удобной в этом случае является система сопряженных кратных связей определенной длины и конфигурации. Эффективное взаимодействие и образование ковалентной связи с субстратом предполагает наличие активной группы на конце спейсера.

Таким образом, разработка универсального метода создания системы сопряженных кратных связей заданной длины и конфигурации между ионофором и субстратом является актуальной для дизайна и синтеза молекулярных структур, использующихся в сенсорных технологиях.

Данная работа является частью плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре биотехнологии в Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по теме № 1Б-5-866 «Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсонических средств», а также в рамках грантов РФФИ № 01-03-32078, INTAS № 2001-0267 и научпо-технической программы «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники»,

Цель работы заключалась в разработке универсальных методов введения системы кратных связей в молекулу ионофора. Синтез на их основе краунсодержащих ненасыщенных соединений и изучение их спектральных и комплексообразующих свойств с катионами металлов в растворах. Применение этих методов в синтезе краунсодержащих ретиноидов для исследования характеристик аналогов бактериородопсина на их основе. Научная новизна и практическая ценность.

Разработаны универсальные методы синтеза новых ненасыщенных соединений, содержащих один из перечисленных макрогетероциклов - бензо-15-краун-5, бензо-18-краун-6, 1,10-дитиа-бензо-15-краун-5 и 1,10-дитиа-бензо-18-краун-6 с цепями сопряжения различной длины и разнообразным набором терминальных полярных групп - сложноэфирной, нитрильной и формильной, а также ряда модельных соединений, в которых макрогетероцикл заменен 3,4-диметоксифенильным фрагментом.

Оптимизированы синтетические процедуры получения исходных соединений - С5-фосфонатных реагентов с различными терминальными полярными функциями, введения в исходные монобензокраун-эфиры функциональных групп - формильной или моногалогенометильной.

Впервые предложены и применены на практике два альтернативных подхода наращивания полиеновой цепи в ряду краунсодержащих соединений путём олефинирования карбонильных предшественников в условиях реакции Витгага или Хорнера-Эммонса.

Исследован процесс восстановления тройной связи. в ряду краунсодержащих 4,5-дидегидрополиеновых аналогов.

Отработаны методы трансформации терминальной сложноэфирной и нитрильной групп в формальную для ряда краунсодержащих непредельных соединений.

Впервые изучены методы получения трифенилфосфониевых солей кислородсодержащих бензокраун-эфиров (бензо-15-краун-5, бензо-18-краун-6).

Впервые проведено тестирование взаимодействия серии синтезированных краунсодержащих аналогов ретиналя в реакции с бактериоопсином в составе апомембран На1оЬаЫепит salinarum и исследованы свойства аналогов бактериородопсина на их основе.

Изучены комплексообразующие свойства полученных соединений в растворах с катионами металлов. Показано, что процесс комплексообразования сопровождается значительным гипсохромным сдвигом Ящ^ в электронных спектрах поглощения. Этот результат позволяет применять синтезированные краунсодержащие соединения в современных сенсорных технологиях. Положения, выносимые на защиту:

1. Универсальные методы введения в молекулу ионофора системы кратных связей различной длины и разнообразным набором терминальных полярных групп - сложноэфирной, нитрильной и формильной, для получения новых краунсодержащих соединений, различающихся сочетанием 0,8-гетероатомов и размером цикла.

2. Данные тестирования взаимодействия синтезированных краунсодержащих аналогов ретиналя с бактериоопсином из НаЫаМвпит sahnarum.

3. Результаты исследования процесса комплексообразования полученных краун-соединений в растворах с катионами различных металлов. Публикации. Результаты работы отражены в 3 статьях и в 16 тезисах докладов на международных и всероссийских конференциях.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Международной конференции «Биокатализ-98: осповы и примепепие», 1998 г., Пущшго; на Ш Международном симпозиуме по органическому фотохромизму, 1999 г., Фукуока (Япония); на Всероссийской конференции «Горизонты физико-химической биологии», 2000 г., Пущино; на ГХ Международной конференции по ретинальсодержащим белкам, 2000 г., Сегед (Венгрия); на Ш Съезде фотобиологов России, 2001 г., Воронеж; на XX Международной конференции по фотохимии, 2001 г., Москва; на Международной конференции «Биокатализ-2002: основы и применение», 2002 г., Москва; на 1-ом Международном конгрессе «Биотехнология - состояние и перспективы развития», 2002 г., Москва; на 2-ом Международном симпозиуме «Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных структур», 2002 г., Казань; на 13-ом Международном харотиноидном симпозиуме, 2002 г., Гонолулу (США); на 13-ой Международной конференции по химии соединений фосфора (1ССРС-Х111), 2002 г., Санкт-Петербург; на X Международной конференции по ретинальсодержащим белкам,

2002 г., Сиэттл (США); на 7-ой Пущинской школе-конференции «Биология -наука XXI века» 2003 г., Пущино; на XXI Международной конференции по фотохимии, 2003 г., Нара (Япония); на XXWI Международном симпозиуме по макроциклической химии, 2003 г., Гданьск (Польша).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на

страницах, содержит_схем,_таблиц,_рисунков. Она состоит из

введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (_ссылок на литературные источники).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

В последнее время ионофоры на основе краун-эфиров различной природы находят все более широкое применение для создания сенсорных устройств детекции катионов. Известны два основных подхода получения ионофорных молекул: 1) циклизация ациклических фрагментов с образованием ионофора; 2) модификация готового макроциклического фрагмента.

В данной работе была использована модификация готового макроциклического фрагмента. Анализ литературных данных позволил предложить два типа целевых структур ионофоров. Молекулы первого типа (1-6) предназначены для модификации разнообразных субстратов, и представляют собой ионофорный фрагмент связанный через спейсер с реакционноспособной терминальной группой. Система из одной или более кратных связей в спейсере, во-первых, обеспечивает эффективную передачу аналитического сигнала от ионофора к субстрату. Во-вторых, позволит создать фотоуправляемые системы, способные обратимо изменять конфигурацию- спейсера за счет

Наличие реакционноспособной терминальной группы дает возможность модифицировать субстраты различной природы с образованием ковалентной связи. В качестве ионофорных фрагментов были выбраны кислородсодержащие краун-эфиры (бензо-15-краун-5 (а) и бензо-18-краун-6 (Ь)), как селективные агенты для катионов щелочных и щелочноземельных металлов и серусодержащие краун-эфиры (1,10-дитиа-бензо-15-краун-5 (с), и 1,10-днтиа-бензо-18-краун-6 - для катионов тяжелых и

переходных металлов.

Второй тип предложенных структур представляет собой

краунсодержащие аналоги ретиналя (7-9). Модификацию молекулы природного ретиналя осуществляли путем замены триметилциклогексенового кольца на остаток макрогетероцикла. Такие соединения также могут быть использованы для структурно-функциональных исследований ретинальсодержащих белков.

Кроме того, была получена серия модельных соединений сравнения (1-9 е), содержащих вместо макрогетероцикла 3,4-диметоксифенильный фрагмент и неспособных к комплексообразованшо.

Таким образом, задача настоящей работы заключалась в разработке универсального метода создания системы сопряженных кратных связей заданной длины и конфигурации между ионофорными фрагментами (а,Ъ,е,ё) и реакционноспособными группами - сложноэфирной, нитрильной и формильной, способными эффективно взаимодействовать с субстратами различной природы.

Для получения краунсодержащих ненасыщенных соединений (1-9) было предложено два подхода. Первый заключался в олефинировании по Витгигу полиеналя состава Сю (14) илидами, генерируемыми из соответствующих фосфониевых солей; второй - в конденсации в условиях реакции Хорнера-Эммонса карбонильных соединений с Сг- И С5- фосфонатами (10-13). Для успешной реализации синтеза необходимо было исследовать и оптимизировать, во-первых, методы получения исходных монобензокраун-эфиров с формильной или моногалогенометильной группой и краунсодержащих трифенилфосфониевых солей; во-вторых, условия олефинирования по Витгигу или Хорнеру-Эммонсу для соединений монобензокраун-эфирного ряда.

Синтез исходных соединений

Введение необходимых функциональных групп в молекулы бензокраун-эфиров (15 а,Ъ) осуществляли:

а) реакцией формилирования по Даффу действием гексаметилентетрамина в СРзСООН (схема 1, А), что приводило к альдегидам (16 а,Ъ) с выходом 50-68%;

б) хлорметилированием в системе параформ - НС1 (схема 1, Б) в монохлорметильное производное (17 а) с выходом от 35 до 50%. Невысокий выход продукта объясняется образованием бис-хлорметильного производного, которое отделяли колоночной хроматографией на силикагеле.

Был исследован альтернативный вариант синтеза хлоридов (17 а,Ь), исключающий образование бис-продуктов (схема 1, Г). Он заключался в восстановлении соответствующих альдегидов (16 а,Ъ) ЫаВН« в спирты (19 а,Ь), которые действием переводили в монохлорметильные производные

(17а,Ь) с суммарным выходом 70-80%. Несмотря на большее количество стадий, данный подход оказался предпочтительней, так как позволял с высокими выходами и региоселективно получать необходимые соединения (17 а,Ъ), минуя

трудоемкую стадию очистки от побочных бис-продуктов.

(26) (12)

Кватернизация хлорметильных производных (17 а,b) с трифенилфосфином приводила к образованию ключевых фосфониевых солей (18 а^) с выходами 82 и 55% соответственно (схема 1, В).

Получение фосфониевой соли (22), необходимой для синтеза соединения сравнения (9е), осуществляли действием трифенилфосфингидробромида на вератровый спирт (21) (схема 1, Д) с выходом 79%. Применение данного метода

для получения солей (18а,Ь), содержащих краун-эфирные фрагменты, малоэффективно из-за разрыва простой эфирной связи в макрогетероциклах под действием выделяющегося в ходе реакции НВг.

Исходные формильные производные 1,10-дитиа-бензо-15-краун-5- и 1,10-дитиа-бензо-18-краун-б-эфиров были любезно предоставлены к.х.н., с.н.с. Ведерниковым А.И. (лаборатория супрамолекулярной химии Центра фотохимии РАН (зав. лаб. проф. Громов СЛ.)) в рамках совместных исследований.

С2- -Фосфонаты (10, 11) являются коммерчески доступными. Су Фосфонаты (12, 13) были приготовлены с высокими выходами по реакции Арбузова из соответствующих галогенидов (26, 24) (схема 1, Е, Ж). Альдегид состава Сю (14) был синтезирован.по методике, ранее разработанной в нашей лаборатории.

Исследование олефинирования карбонильных предшественников в условиях реакции Виттига

Первоначально для получения аналогов ретиналя (9 а,Ь,е) полиеналь состава Сщ (14) олефинировали по Витгигу илидами, генерированными из фосфониевых солей- (18 а,Ь, 22) (схема 2). Реакцию проводили в условиях межфазного катализа причем процесс

протекал и в отсутствие 18-краун-6, но время его завершения увеличивалось с 48 ч до 2 недель со значительным снижением выхода. Реакция проходила нестереоселективно, что согласуется с полученными ранее данными при использовании такой схемы для синтеза большой серии ароматических аналогов ретиналя в нашей лаборатории..

Удаление трифенилсилильной защитной группы в соединениях (23 а,Ь,е) приводило к образованию изомерной смеси спиртов (24 а,Ь,е) с суммарными выходами 46,77 и 51% соответственно. Отнесение изомеров к Е- или 2-ряду проводили на основании данных 'Н-ЯМР--спектроскопии. Для образовавшейся двойной связи константа спин-спинового взаимодействия составляла 16 Гц для Е- и 12.5 Гц для 2-изомера. Соотношение изомеров в (24а,Ь,е) (8Е-/82- 2:3) определяли путем сравнения интегральной интенсивности сигналов 7-СНз групп (52.05 -2.08 м.д. (8£-)» 5 1.81 - 1.85 м.д. (82-)). Индивидуальные

изомеры спиртов (24 а,Ь,е) выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Схема 2

Наибольшие трудности вызвала дальнейшая трансформация 4,5-дидегидропроизводных (24а,Ь) в целевые полиенали (9а,Ь). В случае 3,4-диметоксифенильного аналога окисление спирта (24 е) активным в

дидегидрополиеналь (7е), последующие каталитическое гидрирование на катализаторе Линдлара и термоизомеризация приводили к целевому полиеналю (9 е) с общим выходом 60%. Краунсодержащие 4,5-дидегидрополиенали (7 а,Ь) получали окислепием спиртов (24а,Ь) активным МпОг с выходами 45-60%. Следует отметить, что как для альдегидов (7 а,Ь) так и для спиртов (24 а,Ь), содержащих краун-эфирные фрагменты, не удалось региоселективно провести стадию каталитического гидрирования несмотря на широкое варьирование условий реакции (растворитель, соотношение субстрат-катализатор, образцы катализатора от разных производителей, добавки хинолина или других аминов). Это можно объяснить изменением характера взаимодействия краунсодержащих соединений (24 а,Ь и 7 а,Ь) с поверхностью катализатора.

Применение таких известных и эффективных систем для регио- и стереоселективного восстановления тройной связи до 2-двойной, как гидрирование над боридом никеля, химическое восстановление цинк-медь-серебряной парой, солями хрома (П) также не привело к успеху.

Таким образом, в ходе реализации этой схемы был осуществлен успешный синтез 3,4-диметоксифенильных аналогов (7,9е) и новых краунсодержащих 4,5-дидегидрополиеналей (7 а,Ь).

Исследование олефинирования карбонильных предшественников в условиях реакции Хорнера-Эммонса

Создание системы сопряженных кратных связей заданной длины и конфигурации между ионофорными фрагментами (а,Ь,е,ё) и реакционноспособными группами - сложноэфирной, нитрильной и формильной осуществляли олефинированием соответствующих карбонильных предшественников С2- (Ю, 11) И С5- (12,13) фосфонатами по реакции Хорнера-Эммонса. (схема 3). Для выбора оптимальных условий олефинирования использовали Сг-фосфонаты (10,11) (схема 3, А). Проведение олефинирования в ТГФ при 0°С с применением №Н в качестве основания позволило исключить образование побочных продуктов и добиться хорошего выхода реакции (табл. 1).

Схема 3

Конфигурацию вновь образованной С=С-связи определяли по константам спин-спинового взаимодействия в спектрах 'Н-ЯМР. Соотношение изомеров было получено путем сравнения интегральных интенсивностей характеристических сигналов. Было показано, что независимо от природы карбонильного предшественника, олефинирование С2-фосфонатом (10) со сложноэфирной терминальной группой приводило исключительно к 2-изомерам соединений (1 а,Ь,е), что подтверждалось значениями константы спин-спинового взаимодействия (./дун 16.0 Гц). Использование Суфосфоната (11) с нитрильной терминальной группой в тех же условиях снижало стереоселективность процесса и приводило к смеси 2Б-(/2Н,ЗН 16.0 Гц) и 27-изомеров СЛцзн 12.5 Гц) соединений (2 а,Ь,е) (см. табл. 1).

Соединения (4,5) были получены в аналогичных условиях с использованием соответствующих С5-фосфонатов (12,13) (схема 3, Б). Вновь образованная С,»=С5- связь имела исключительно Е-конфигурацию независимо от природы терминальной полярной группы.

Таблица 1

Выходы и соотношения изомеров продуктов реакции олефинирования в условиях реакции Хорнера-Эммонса.

Структура R Y Выход (£- + Z-), % содержание all-E-изомера,%

а C02Et 80 100

1 b COjEt 70 100

е C02Et 51 100

а CN 86 90

2 b CN 53 • 64

е CN 80 80

(1,2,3) 3 а CHO 28 (из (la)) 57 (из (2a))* , - 100

b CHO 70 (из (2b)) 100

е CHO 80 (из (2e)) 100

а COiEt ,46 ■ 87

4 b C02Et 41 86

е C02Et 85 100

а CN 54 90

Ь CN 60 71

5 с CN 77 100

d CN 73 100

t ' CN 90 90

п/чч/k/Y а CHO 86 (из (5a)) 35 (из (4a)) 94

К N' 6 Ъ CHO 56 (из (5b)) 81

(4,5,6) с CHO 46 (из (5c)) 82

d CHO 55 (из (5d)) 86

е CHO 58 (из (5e)) 80

а CN 89 100

8 Ь CN 86 80

i i с CN 81 81

. 1 ^ . JL у d CN 85 88>

а CHO 42 (из (8a)) 73

(8,9) 9 Ь CHO 49 (из (8b)) 70

с CHO 23 (из (8c)) 79

d CHO 56 (из (8d)) 76

Однако в ходе реакции наблюдалось образование смеси 2Е.4Е/ 22 ¿Е-изомеров

соединений (4,5 а,Ь,е). Это можно объяснить тем, что исходные фосфонаты (12,13) вводили в реакцию в виде смеси Е- и 2-изомеров (соотношение 60/40) и возможностью дополнительной изомеризации в ходе реакции. Причина высокой Л-селективности вновь образованной С^^з-связи заключается в стерическом затруднении образования 2-изомера.

Для получения альдегидов (3,6а,Ь,е) были предложены два подхода (схема 4). Первый подход заключался в последовательном восстановлении 1ЛА1Н4 сложноэфирной терминальной группы. в соответствующий спирт и окислении активным МпОг- Второй - в восстановлении нитрила диизобутилалюмогидридом. По первому варианту были получены соединения (3,6 а). Выходы при восстановлении сложных эфиров (1,4 а) не превышали 40%. Дальнейшее окисление приводило к альдегидам (3,6 а) с выходами 28 и 35% соответственно, в расчете на исходные эфиры (1,4 а).

Схема 4

Из-за низких выходов и для сокращения количества стадий альдегиды (3,6 а,Ь,е) получали по второму варианту. Восстановление нитрилов (2,5 а,Ь,е) диизобутилалюмогидридом в толуоле при -70° С приводило к альдегидам (3,6а,Ь,е) с высокими выходами, причем в некоторых случаях наблюдалась Е -^-изомеризация С2=Сз-связи (см. табл. 1).

Анализ полученных экспериментальных данных позволил выбрать оптимальный метод для получения краунсодержащих аналогов ретиналя (9 а,Ь) (см. схему 3, Б). Наращивание полиеновой цепи на Сз'-фрагмент проводили олефинированием соответствующих-альдегидов (6 а,Ь) фосфонатом (13). Таким образом, получали нитрилы (8 а,Ь) с выходами 80-90%. Образующаяся С4=С5-СВЯЗЬ имела Е-конфигурацию, что подтверждалось значениями константы спин-спинового взаимодействия. Из-за использования С5-фосфоната (13) в виде изомерной смеси в ходе реакции наряду с а11-Е- образовывался 22?-изомер. Последующее восстановление нитрилов (8а,Ь) диизобутилалюмогидридом приводило к альдегидам (9 а,Ь) с выходами 42 и 49%, соответственно, которые

выделяли колоночной хроматографией на силикагеле в виде изомерной смеси, что подтверждалось наличием сигналов протонов двух формилыных групп в 'Н-ЯМР-СПектре. Из-за близкой хроматографической подвижности изомеров (по данным ВЭЖХ), разделение полученной смеси не удалось провести колоночной хроматографией на силикагеле.

Рис. 1. 'Н-ЯМР - спектр соединения (9 Ь)

В 'Н-ЯМР-спекгре (рис. 1) смеси изомеров соединения (9 Ь) присутствуют сигналы протонов, отвечающих краун-эфирному фрагменту 8 3.6 - 4.3 м.д., сигналы протонов полиеновой цепи и ароматического ядра краун-эфира 8 5.8 -7.4 м.д., сигналы протонов альдегидных групп 8 10.0 - 10.2 м.д. и сигналы протонов метальных групп 8 1.8 - 2.4 м.д. Отнесение изомеров к а11-Е или 22-ряду проводили на основании анализа закономерностей химических сдвигов сигналов протонов формильной и соседней метановой группы в серии изомеров ретиналя. У 22-изомера для сигнала протона формильной группы (8 10.19 м.д.) характерен слабопольный сдвиг, а для соседней метановой (8 5.84 м.д.) - в сильное поле относительно аналогичных сигналов протонов а//-Е-изомера 5

10.10 и 5.98 м.д., соответственно. Соотношение изомеров в (9 Ь) (а11-Е-/21- 7:3) можно определить путем сравнения интегральной интенсивности как сигналов протонов формильных групп, так и сигналов 2Н-протонов (см. рис. 1). Соединение (9 а) охарактеризовали аналогично.

Индивидуальные а11-Е-изомеры соединений (9а,Ь) выделяли кристаллизацией.

В результате этого этапа были получены 4 серии ненасыщенных соединений (1,2,3 а,Ь,е); (4,5,6 а,Ь,е); (7 а,Ь,е); (8,9 а,Ь,е).

Проведенный анализ экспериментальных данных по синтезу аналогов ретиналя (9а,Ь), позволил предложить наиболее оптимальный вариант получения аналогов (9 с,ф, с двумя атомами серы в составе краун-эфирного цикла. При использовании фосфоната (13) и дигообутилалюминийгидрида на стадиях восстановления двукратное повторение процедуры олефинирования по Хорнеру-Эммонсу формильных производных 1,10-дитиа-бензо-15-краун-5 и 1,10-дитиа-бензо-18-краун-6 эфиров (16^) приводило к полиеналям (9 с,ф (см. схему 3, Б). Проведение олефинирования в условиях межфазного катализа молекулярные сита позволило упростить процедуру

проведения реакции и сохранить высокий выход продукта. Образующаяся С4=С5-СВЯЗЬ имела Л-конфигурацию, что подтверждалось значениями константы спин-спинового взаимодействия.

Необходимо отметить, что после восстановления

диизобутилалюмогидридом и дальнейшем гидролизе полученного имина "влажным" силикагелем происходит разрушение краун-эфирного цикла. По данным 'Н-ЯМР- спектроскопии сигналы протонов краун-эфирного цикла сильно уширены и изменены, при сохранении всех характерных сигналов протонов полиеновой цепи и формильной группы. Этого удалось избежать проводя разложение реакционной смеси после восстановления разбавленной серной кислотой.

Индивидуальные а11-Е-изомеры соединений (5,6,8,9 с,ф выделяли кристаллизацией после флэш-хроматографии реакционной смеси на нейтральной окиси алюминия (IV степени активности по Брокману) в качестве сорбента.

В результате были получены новые непредельные соединения (5,6 с,ф и

(8,9 е,ё), содержащие два атома серы в составе макрогетероцикла.

Структура всех синтезированных соединений была доказана набором физико-химических методов анализа (УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопия и масс-спектрометрия).

Взаимодействие аналогов (9 a,b,c,d,e) с бактериоопсином

Предварительно проведенные моделирование и критическая оценка пространственных ограничений хромофорной полости бактериородопсина с использованием программы ЫурегСИеш у.7.1 показали, что с высокой степенью вероятности полиенали, содержащие краун-эфирные ионофоры (а,Ь,е,ё) вместо триметилциклогексенового кольца природного ретиналя, будут образовывать искусственные пигменты с бактериоопсином.

Наличие ионофорного фрагмента различной природы в молекуле аналога ретиналя позволит в будущем получить дополнительную ценную информацию о строении хромофорной полости ретинальсодержащих белков (бактериородопсина, галородопсина и зрительного родопсина) с помощью кристаллографических методов и направленно модифицировать параметры фотоцикла аналогов бактериородопсина.

Все синтезированные аналоги ретиналя (9а,Ь,е,^е) и его 4,5-дидегидропроизводное (7 а) были тестированы в реакции с бактериоопсином в составе апомембран Н. salinarwn (штамм ЕТ 1001). Апобелок получали гидроксиламинолизом пурпурных мембран при длительном освещении, рН 6.5, 4°С.

При взаимодействии как аналогов (9 а,Ь,е,ё), содержащих краун-эфирный фрагмент, так и 3,4-диметоксифенильного соединения сравнения (9е) с апомембранами появлялся пигмент с максимумом, поглощения в районе 495-500 им, характерным для серии аналогов бактериородопсина, у которых триметилциклогексеновое кольцо в хромофоре, заменено ароматическими циклами различной природы. Скорость образования пигмента оказалась близкой

* Работа проводилась в лаборатории фотохимии биомембран НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М В. Ломоносова под руководством с н с, к.б н. Хитркной Л.В.

к скорости формирования пурпурного комплекса бактериородопсина из а11-Е-ретиналя и бактериоопсина. Полоса пигмента регистрировалась уже в первые минуты после добавления альдегидов к апомембранам. В течение 1-3 ч образование пигмента заканчивалось. По спектральным данным пигменты, реконструированные из полиеналей с различной природой краун-эфирного цикла и их реперного соединения, практически идентичны (табл.2). Аналогичная картина наблюдалась и в случае 4,5-дидегидроаналога (7 а). Предварительное исследование фотохимических свойств с помощью флэш-фотолиза пигментов, образованных соединениями (9 а,Ъ,е,ё), показало наличие у них выраженного фотоцикла, сравнимого по эффективности с ароматическими аналогами бактериородопсина и резкое снижение эффективности фотоцикла в случае (7 а).

Таблица 2

Спектральные характеристики целевых полиеналей и аналогов бактериородопсина на их основе.

Таким образом, была показана принципиальная возможность получения аналогов бактериородопсина, содержащих ионофорный фрагмент в составе хромофорной группы и сохраняющих способность к циклическим фотохимическим превращениям.

Комплексообразованве с катионами металлов**

Процесс комплексообразования соединений (1-9) в растворе ацетонитрила с катионами различных металлов изучался спектрофотометрическим методом. В электронных спектрах поглощения растворов всех исследуемых соединений присутствовали две группы полос: первая - в области 290-450 нм - обусловлена поглощением всего хромофора, вторая-в коротковолновой области спектра (<240 нм) - характеризовала изолированные бензокраун-эфирный или 3,4-

** Исследование комплексообразования проводилось в лаборатории фотохромных органических соединений Центра фотохимии РАИ под руководством зав. лаб., к.ф.-м.н. Барачевского В А. и с.н с, к ф.-м н. Строкача Ю.П.

диметоксифенильный фрагменты. Электронные спектры поглощения краун-соединений с одинаковыми типами терминальных групп и равной длиной цепи сопряжения, но с разным размером гетероцикла практически совпадали со спектрами модельных соединений (1-9 е). Добавление к растворам краун-эфиров (1-9 а,Ь) перхлоратов различных металлов приводило, в отличие от модельных соединений (1-9 е), к изменениям электронных спектров поглощения. Ионы металлов оказывали качественно одинаковое влияние, приводя к гипсохромному сдвигу длинноволновых полос поглощения. Величина сдвига максимумов полос поглощения соединений (1-9 а,Ь) при комплексообразовании зависела как от размера макроцикла, так и от размера и заряда катиона металла. Значение ДХщи для производных 15-краун-5-эфиров (1-9 а)» уменьшалось в ряду Са2*>М^Ва2Мл3+>КаМл+>К+, а для аналогов 18-краун-6 (1-9 Ь) - в ряду Ьа3+>Са2ч^Ва1,>К+>Ка+>М§2+>1л+. Было показано, что лиганды (1-9 с,ф, содержащие в составе макроцикла атомы серы, практически не связывали катионы щелочных и щелочноземельных металлов, но' зато эффективно образовывали комплексы с катионами тяжелых металлов -

Таким образом, было установлено, что образование комплексов с катионами металлов наблюдается только для краунсодержащих соединений и сопровождается изменениями в электронных спектрах поглощения.- Это позволяет рассчитывать на применение синтезированных краун-соединений в качестве аналитических компонентов оптических сенсоров, ион-селективных электродов и фотоуправляемых супрамолекулярных ансамблей.

Выводы

1. Впервые предложен универсальный метод введения системы кратных связей в молекулу ионофора, включающий два альтернативных варианта наращивания полиеновой цепи с использованием реакций Виттига или Хорнера-Эммонса.

2. На основе предложенного Метода осуществлен синтез новых ненасыщенных соединений, содержащих один из перечисленных ионофоров -бензо-15-краун-5, бензо-18-краун-6, 1,10-дитиа-бензо-15-краун-5 и 1,10-дитиа-

бензо-18-краун-6 с цепями сопряжения различной длины и с разнообразным набором реакционноспособных терминальных полярных групп.

3. Исследованы процесс взаимодействия серии синтезированных краунсодержащих аналогов ретиналя с бактериоопсином в составе апомембран Halobacterium salinanun и спектральные свойства краунсодержащих аналогов бакгериородопсина.

4. Изучено комплексообразование новых ненасыщенных ионофоров- в растворах с катионами металлов, приводящее к гипсохромному сдвигу спектров поглощения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Khodonov АЛ., Lukin A.Yu., Shevyakov S.V., Mironova E.V., ShvetsVI., Alexeeva S.G., Demina O.V., Terpugov E.L., Degtyareva O.V., Khitrina L.V., Kaulen A.D. Synthesis and properties of a new dye, containing crown ether moiety. // Molecular Cryst Liquid Cryst. - 2000. - V.345. - P. 15-20.

2. Миронова Е.В., Лукин А.Ю., Шевяков СБ., Алексеева СТ., Швец В.И., Демина О.В., Ходонов А.А., Хитрина Л Б. Синтез и свойства аналогов бактериородопсина, содержащих электроно-плотные метки в хромофоре. // Биохимия.-2001.-т. 63, №11.-С. 1638-1648.

3. Строкач Ю.П., Валова Т.М., Барачевский ВА., Алфимов МБ., Громов СП., Ведерников АЛ., Демина О.В., Лукин А.Ю., Шевяков СБ., Швец В.И., Ходонов АЛ., Люгтенбург Й. Влияние катионов металлов на спектральные свойства винилогов краун-эфиров с различной природой терминальной полярной группы. // "Известия АН, Серия Химическая". - 2003. - № 12. - Р. 25142517.

4. Demina O.V., Shevyakov S.V., Lukin A.YIL, Mironova E.V., ShvetsV.L, Khitrina L.V., Terpugov E.L., Degtyareva O.V., Khodonov A.A. Modified bacteriorhodopsins as a basis for new optical devices. // Abstracts of International Conference "Biocatalysis-98: Fundamentals & Applications". - 1998. - Pushchino, Russia.-P. 30-31.

5. Khodonov A.A., Lukin A.Yu., Shevyakov S.V., Mironova E.V., Shvets V.I., Alexeeva S.G., Demina O.V., Terpugov EX., Degtyareva O.V. Synthesis and properties of a new crown ether - containing dyes. // Abstracts of HI International Symposium on Organic Photochromism. -1999. - Fukuoka, Japan. - P. 99.

6. Шевяков СВ., Лукин А.Ю., Ходонов А.А., Швец В.И. Разработка синтетических, методов введения электроно-плотных меток в молекулу хромофора светозависимой транслоказы - бактериородопсина. // Тезисы докладов конференции «Горизонты физико-химической биологии». - 2000. -Пущино, Россия. -СП.

7. Khodonov A.A., Lukin A.Yu., Shevyakov S.V., Mironova E.V., Shvets V.I., Alexeeva S.G., Demina O.V., Terpugov EX., Degtyareva O.V., Khitrina L.V., Kaulen AD. Synthesis and properties of a new crown ether-containing retinal and bacteriorhodopsin analogs. // Abstracts of 9-th International Conference on Retinal Proteins. - 2000. - Szeged, Hungary. - P. 94.

8. Степаненко В.Н., Миронова Е.В., Лукин А.Ю., Шевяков СВ., Алексеева С.Г., Швец В.И., Демина О.В., Ходонов АЛ., Хитрина Л.В. Синтез и свойства аналогов бактериородопсина, содержащих электроно-плотные метки в хромофоре. // Материалы III съезда фотобиологов России. - 2001. - Воронеж, Россия.-С 209-210.

9. Mironova E.V., Lukin A.Yu., Shevyakov S.V., Shvets V.I., Demina O.V., Skladnev DA., Khitrina L.V., Grebennikov E.P., Adamov G.E., Khodonov A.A. Preparation of bacteriorhodopsin analogs with modified polypeptide and chromophoric parts. // Abstracts of International Conference "Biocatalysis-2002: Fundamentals & Applications". - 2002. - Moscow, Russia. — P. 115-116.

10. Lukin A.Yu., Mironova E.V., Shevyakov S.V., Shvets V.I., Demina O.V., Barachevsky V.A., Strokach Yu.P., Gromov S.P., Vedemikov A.I., Alfimov M.V., Khodonov AA. Study of spectral properties and cation-binding of a new crown ether receptors. // Abstracts of International conference "Biocatalysis-2002: Fundamentals & Applications". - 2002. - Moscow, Russia. - P. 110.

11. Лукин А.Ю., Миронова Е.В., Шевяков СВ., Швец В.И., Демина О.В., Барачевский В Л., Строкач Ю.П., Громов СП., Ведерников А.И., Ачфимов М.В.,

Ходонов Л.А. Дизайн и синтез новых краун-содержащих полиеновых соединений для аналитических целей. // Материалы 1-го Международного конгресса «Биотехнология - состояние и перспективы развития». - 2002. -Москва, Россия. - С. 425-426.

12. Миронова Е.В., Лукин А.Ю., Шевяков СВ., Швец ВЛ, Демина О.В., Складнев Д.А., Хитрина Л.В., Гребенников ЕЛ., Адамов ГЛ., Ходонов АЛ. Биосинтетическое получение аналогов бактериородопсина. // Материалы 1-го Международного конгресса «Биотехнология - состояние и перспективы развития». - 2002. - Москва, Россия. - С. 422-423.

13. Lukin A.Yu., Mironova E.V., Shevyakov S.V., Shvets V.I., DeminaO.V., Barachevsky УЛ., Strokach Yu.P., Gromov S.P., Vedernikov AJ., Alfimov M.V., Khodonov AA. Synthesis, spectral and ion-binding properties of the crown-ether polyenic compounds. // Abstracts of 2-nd International symposium "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures". - 2002. - Kazan, Russia. - P. 77.

14. Shevyakov S.V., Lukin A.Yu., Mironova E.V.,Shvets V.I., Demina O.V., Barachevsky УЛ., Strokach Yu.P., Alfimov M.V., Khodonov AA. New crown ether - containing derivatives of vitamin A. // Abstracts of 13-th International Carotenoid Symposium. - 2002. - Honolulu, USA. - P. 185.

15. Лукин А.Ю., Миронова Е.В., Шевяков СВ., Швец В Л., Демина О.В., Барачевский ВЛ., Строкач Ю.П., Громов СП., Ведерников А.И., Алфимов М.В., Ходонов АЛ Фосфонатные реагенты в синтезе краун-содержащих полиеновых соединений. // Материалы 13-ой Международной конференции по химии соединений фосфора (ICCPC-XIII). - 2002. - Санкт-Петербург, Россия. - С 247.

16. Khodonov АЛ., Shevyakov S.V.,.Lukin A.Yu., Mironova E.V., Shvets V.I., Demina O.V., Khitrina L.V., Gromov S.P., Vedernikov A.I., Barachevsky V.A., Strokach YuP.. , Alfimov M.V., Lugtenburg J. Investigation a spectral properties of the crown-ether containing retinal and bacteriorodopsin analogs. // Abstracts of 10-th International Conference on Retinal Proteins. - 2002. - Seattle, USA. - P. 95.

17. Давыдова О.И., Сизов Н.И., Миронова ЕЗ., Лукин А.Ю., Шевяков СВ., Демина О.В., Хитрина Л.В., Ходонов АЛ. Биосинтетическое получение аналогов бактериородопсина. // Материалы 7-ой Путинской школы-конференции "Биология - наука XXI века". - 2003. - Пущино, Россия. - С 327.

18. Barachevsky VA, Strokach Yu.P., Gromov S.P., Vedernikov A.I., Alfimov M.V., Khodonov A.n., Lukin A.Yu., Shevyakov S.V., Shvets V.I., Demina O.V., Lugtenburg J. Spectral, photochemical and ion-binding properties of the crown-ether vinylogs. // Abstracts of XXI International Conference on Photochemistry. - 2003 -Nara, Japan. - 5 P107. P. 649.

19. Khodonov A.A., Lukin A.Yu., Shevyakov S.V., Shvets V.I., Barachevsky VA., Strokach Yu.P., Gromov S.P., Vedernikov A.I., Alfimov M.V., Demina O.V., Lugtenburg J. Spectral, photochemical and ion-binding properties of the crown-ether vinylogs. // Abstracts ofXXVIII International Symposium on MacrocycUcChemistry. - 2003. - Gdansk, Poland. - P69, P. 159

20. Lukin A.Yu., Laptev A.V., Davydova O.I., Shevyakov S.V., Shvets V.I., Demina O.V., Strokach Yu.P., Barachevsky VA., Gromov S.P., Vedernikov A.I., Alfimov M.V., Lugtenburg J., Khodonov AA. Horner-Emmons olefination procedure application in the crown-ether derivatives range. // J. Inclusion Phenomena. - 2004, in press.

Принято к исполнению 09/03/2004 Заказ № 71

Исполнено 10/03/2004 Тираж: ЮОкз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68 www autDreferat.ru

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Принципы дизайна молекулярных сенсоров на различные субстраты"

2.1. Краун-эфиры и криптанды

2.2. Циклодекстрины

2.3. Циклофаны

2.4. Бороновые кислоты 27 2.4. Супрамолекулярные рецепторы

3. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Синтез исходных соединений

3.1.1. Синтез формильных производных бензокраун-соединений

3.1.2. Синтез краунсодержащих трифенилфосфониевых солей

I 3.1.3. Синтез ключевых интермедиатов - С5-фосфонатов и Сю-альдегида.

3.2. Исследование олефинирования карбонильных предшественников в условиях реакции Виттига.

3.3. Исследование олефинирования карбонильных предшественников в условиях реакции Хорнера-Эммонса

3.4. Взаимодействие аналогов с бактериоопсином

3.4.1. Моделирование хромофорной полости бактериородопсина

3.4.2. Взаимодействие аналогов с бактериоопсином

3.5. Комплексообразование с катионами металлов

3.5.1. Спектральные свойства соединений.

3.5.2. Спектральные свойства комплексов лигандов с ионами металлов

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5. ВЫВОДЫ

Впервые термин "супрамолекулярная химия" был введен в 1978 г. лауреатом Нобелевской премии Жаном-Мари Леном и определен как ".химия за пределами молекулы, описывающая сложные образования, которые являются результатом ассоциации двух или более химических частиц, связанных вместе межмолекулярными силами" [1]. В 1995 г. вышла в свет его монография "Supramolecular Chemistry"[2] в которой была сформирована концепция супрамолекулярной химии, как химии программируемых высокоселективных взаимодействий, предложена терминология и обобщены основные термины и поставлены задачи на будущее. Одной из таких важнейших задач является дизайн и синтез высокоселективных молекулярных рецепторов — органических структур, способных к избирательному связыванию субстратов (катионов, анионов и нейтральных молекул) посредством различных межмолекулярных взаимодействий с образованием ассоциатов из двух или более частиц. К настоящему времени уже сформировался круг типов молекул, которые с успехом применяются в качестве молекулярных рецепторов. Основной задачей является уже не поиск принципиально новых типов таких молекул, а дизайн высокоселективных рецепторов с заданными свойствами для формирования активных компонентов различных молекулярных устройств. Перед исследователем ставится задача, заключающаяся не только в разработке специфического рецептора, но и во введении в его состав различных структурных компонентов, которые будут участвовать в создании молекулярной или супрамолекулярной архитектуры, задавая необходимое пространственное расположение активных компонентов и модифицируя их свойства.

Одним из перспективных направлений развития современной супрамолекулярной химии является дизайн и синтез молекул соединений, которые могут выступать в качестве аналитических компонентов молекулярных устройств для сенсорных технологий. Производные краун-эфиров, содержащие различные хромофорные функциональные группы, широко применяются для определения катионов металлов при решении задач экологического мониторинга. В связи с этим сегодня интенсивно исследуются пути введения краун-эфирных ионофоров разнообразного строения в молекулы красителей, биологически активных соединений, биополимеров и полимерных матриц для получения краунсодержащих ионо- и флуорофоров или фотохромов как в виде отдельных молекул, так и супрамолекулярных ансамблей. Для эффективной передачи аналитического сигнала от ионофора к субстрату необходим спейсер заданной структуры и геометрии. Наиболее удобной в этом случае является система сопряженных кратных связей определенной длины и конфигурации. Эффективное взаимодействие и образование ковалентной связи с субстратом предполагает наличие реакционноспособной группы на конце спейсера.

Таким образом, разработка универсального метода создания системы сопряженных кратных связей заданной длины и конфигурации между ионофором и субстратом является актуальной для дизайна и синтеза молекулярных структур, использующихся в сенсорных технологиях.

В литературном обзоре будут рассмотрены основные классы искусственных рецепторов, успешно применяемых как компоненты сенсорных молекулярных устройств, взаимодействие которых с определенным видом субстрата приводит к генерации аналитического сигнала.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Принципы дизайна молекулярных сенсоров на различные субстраты

5. ВЫВОДЫ

1. Впервые предложен универсальный метод введения системы кратных связей в молекулу ионофора, включающий два альтернативных варианта наращивания полиеновой цепи с использованием реакций Виттига или Хорнера-Эммонса.

2. На основе предложенного метода осуществлен синтез новых ненасыщенных соединений, содержащих один из перечисленных ионофоров -бензо-15-краун-5, бензо-18-краун-6, 1,10-дитиа-бензо-15-краун-5 и 1,10-дитиа-бензо-18-краун-6 с цепями сопряжения различной длины и с разнообразным набором реакционноспособных терминальных полярных групп.

3. Исследованы процесс взаимодействия серии синтезированных краунсодержащих аналогов ретиналя с бактериоопсином в составе апомембран Halobacterium salinarum и спектральные свойства краунсодержащих аналогов бактериородопсина.

4. Изучено комплексообразование новых ненасыщенных ионофоров в растворах с катионами металлов, приводящее к гипсохромному сдвигу спектров поглощения.

1. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия масштабы и перспективы. (Нобелевская лекция). Новое в жизни, науке и технике. Сер. Химия. М: Знание.- 1989. №2. С. 3-36.

2. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Новосибирск: Наука.- 1998. 334с.

3. Pedersen C.J. Cyclic polyethers and their complex with metal salts. // J. Am. Chem. Soc.-1967. V. 89. - P. 7017-7036.

4. Pedersen C.J. New macrocyclic polyethers. // J. Am. Chem. Soc.- 1970. V 92. - P. 391394.

5. Pedersen C.J. New polyether sulfides. // J. Am. Chem. Soc. 1971.- -V. 36. P. 254-257.

6. Loehr H.-G., Voegtle F. Chromo- and fluoroionophores. // Acc. Chem. Res.- 1985. V. 18. - P. 65-72.

7. Marquis D., Desvergne J.-P., Bouas-Laurent H. Photoresponsive supramolecular systems: synthesis and photophysical and photochemical study of bis-(9,10-anthracenediyl)coronand. // J. Org. Chem.- 1995. V 60. - P. 7984-7996.

8. Nakamura H., Sakka H, Takagi M., Ueno K. New photometric reagents for alkali metal ions based on crown ether complex formation. // Chem. Lett. 1981. - P. 1305-1306.

9. Nakamura H., Nishida H., Takagi M., Ueno K. Chromogenic crown ether reagents for spectrophotometric determination of sodium and potassium // Anal. Chim. Acta.- 1982. V. 139,-P.219-220.

10. Kaneda Т., Sugihara Т. K., Kamiya H., Misumi S. Synthetic macrocyclic ligands. IV.1.thium ion-characteristic coloration of a "crowned" dinitrophenylazophenol. // Tetrahedron1.tt.-1981. V. 22, N 44. - P. 4407-4408.

11. Alfimov M.V., Fedorova O.A., Gromov S.P. Photoswitchable molecular receptors. // J. Photochem. Photobiol. A: Chem.- 2003.- V. 158. P. 183-198.

12. Shinkai S., Ogawa Т., Nakahiro Т., Kusano Y., Nanabe O. Photocontrolled extraction ability of azobenzene-bridged azacrown ether. // Tetrahedron Lett.- 1979. V. 20. - P.4569-4572.

13. Shinkai S., Manabe O. Photoresponseve cryptand with an azopyridine-bridge // Chem. Lett.- 1982. P. 499-500.

14. Громов С.П., Алфимов М.В. Супрамолекулярная органическая фотохимия краунсодержащих стириловых красителей. // Изв. АН, Сер. хим.- 1997. № 4.- С. 641665.

15. Алфимов М.В., Ведерников А.И., Громов С.П., Федоров Ю.В., Федорова О.А. Краунсодержащие стириловые красители. Сообщение 23. Синтез и комплексообразование фотохромных дитиа-15(18)-краун-5(6)-эфиров. // Изв. АН, Сер. хим.- 1997. №12.- С. 2213-2220.

16. Tanaka M., Kamada K., Ando H., Kitagaki Т., Shibutani Y., Yajima S., Sakamoto H., Kimura K. Metal-ion stabilization of photoinduced open colored isomer in crowned spirobenzothiapyran. //J. Chem. Soc., Chem. Comm.- 1999. P. 1453-1454.

17. Teranishi Т., Yokoyama M., Sakamoto H., Kimura K. High affinity of crowned bis(spirobenzopyran) for multivalent metal ions based on doubly armed ionic interaction // Mol. Cryst. Liq. Cryst. Sci. Technol. Sect. A.- 2000. V. 344. - P. 271-276.

18. Yokoyama Y. Fulgides for memories and switches. // Chem. Rev.- 2000. V. 100. - P. 1717-1740.

19. Irie M. Photochromic diarylethenes for photonic devices // Pure Appl. Chem.- 1996. V. 68.- P. 1367-1371.

20. Takeshita M., Irie M. Photoresponsive tweezers for alkali metal ions, photochromic diarylethenes having two crown ethers moieties. // J. Org. Chem.- 1998. V. 63. - P. 66436649.

21. Cooper C.R., James T.D. Synthesis and evaluation of D-glucosamine-selective fluorescent sensors. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 2000. P. 963-969.

22. Lipkowich K.B. Application of computational chemistry to the study of cyclodextrins. // Chem. Rev.- 1998. V. 98. - P. 1829-1874.

23. Parker D., Kataky R., Kelly P.M., Palmer S. Selectivity in the binding and detection of charge diffuse cations. // Pure Appl. Chem.- 1996. V 68. - P. 1218-1223.

24. Ueno A., Suzuki I., Osa T.J. Association dimers, excimers, and inclusion complexes of pyrene-appended .gamma.-cyclodextrins. // J. Am. Chem. Soc.- 1989. V. 111 N 16. - P. 6391-6397.

25. Narita M., Hamada F. The synthesis of a fluorescent chemo-sensor system based on regioselectively dansyl-tosyl-modified- and cyclodextrins. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.2000. - P. 823-832.

26. Diederich F. Cyclophanes. Monographs in Supramolecular Chemistry, ed. Stoddart J.F., Vol. 2, The Royal Society of Chemistry, Cambridge.-1991.

27. Gattuso G., Nepogodiev S.A., Stoddart J.F. Synthetic cyclic oligosaccharides. // Chem. Rev.- 1998, V. 98. - P. 1919-1958.

28. Gutsche C.D. Calixarenes, ed. J.F.Stoddat, The Royal Society of Chemistry, Cambridge.-1989.

29. Hartley J.H., James T.D., Ward C.J. Synthetic receptors. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,-2000.-P. 3155-3184.

30. Iwamoto K., Araki K., Fujishima H., Shinkai S. Fluorogenic calix4.arene. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1992. P. 1885-1887.

31. Jin T. A newNa+ sensor based on intramolecular fluorescence energy transfer derived from calyx4.arene. //J. Chem. Soc., Chem. Comm.- 1999. P. 2491-2492.

32. Arnaund-Neu F., Asfari Z., Bouhroum S., Vicens J. Ion recognition by thiacalixarenes. // В кн. Российско-французкий симпозиум "Супрамолекулярные системы в химии и биологии" (тез. докл.). Казань.- 2003, С. 9.

33. Inouye М., Hashimoto J., Isagawa К. Nondestructive detection of acetylcholine in protic media: artificial-signaling acetylcholine receptors. // J. Am. Chem. Soc.- 1994. V. 116, N 12.-P. 5517-5518.

34. Beer P.D., Drew M.G.B., Gradwel K. Synthesis and anion coordination chemistry of new calix4.arene pyridinium receptors. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.- 2000. P. 511-519.

35. Shi Y., Schneider H.J. Interactions between aminocalixarenes and nucleotides or nucleic acids. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,- 1999. P. 1797-1804.

36. Niikura K., Anslyn E.V. Azacalixarene: synthesis, conformational analysis, and recognition behavior toward anions. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.- 1999. P. 2769-2775.

37. Гютше Ч.Д. Каликсарены. // в кн. "Химия комплексов "гость-хозяин". Синтез, структуры и применения". / Ред. Фёгтле Ф., Вебер Э. М. Мир.-1988. - С. 445-502.

38. Park H.S., Lin Q., Hamilton A.D. Protein surface recognition by synthetic receptors: a route to novel submicromolar inhibitors for -chymotrypsin. // J. Am. Chem. Soc.- 1999. V. 121.-P. 8-13.

39. Stetter H., Roos E.-E. Zur Kenntnis der makrcyclischen Ringsysteme, II. Mittel: Uber die Bis-N,N'-alkylen-benzidine. // Chem. Ber.- 1955. B. 88. - S. 1390-1395.

40. Odashima K., Itai A., Iitaka Y., Koga K. Host-guest complex formation between a water-soluble polyparacyclophane and a hydrophobic guest molecule. // J. Am. Chem. Soc.- 1980. -V. 102.-P. 2504-2505.

41. Jarvi E.T., Whitlock H.W. Synthesis and characterization of 1,8,15,22-tetraoxa8.8.paracyclophane-3,5,17,19-tetrayne-10,25-dicarboxylic acid, a novel water-soluble and donut-shaped molecule. // J. Am. Chem. Soc.- 1980. V. 102. - P. 657-662

42. Cloninger M.J., Whitlock H.W. A Synthetic receptor which uses multiple edge-face interactions to bind aromatic guests. // J. Org. Chem.- 1998. V. 63 .- P. 6153-6159.

43. Slama-Schwork A., Teulade-Fichou M.-P., Vigneron J.P., Taillander E., Lehn J.-M. Selective binding of a macrocyclic bisacridine to DNA hairpins. // J. Am. Chem. Soc.- 1995. -V. 117,N26.-P.6822-6830.

44. Teulade-Fichou M.-P., Vigneron J.-P., Lehn J.-M. Detection of organic anions in water through complexation enhanced fluorescence of a macrobicyclic tris-acridine cryptand. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.- 1996.- P. 2169-2175.

45. Gavin J.A., Garcia M.E., Benesi A.J., Mallouk Т.Е. Chiral molecular recognition in a tripeptide benzylviologencyclophane.//J. Org. Chem.- 1998. V. 63.- P. 7663-7669.

46. Bishop R. Designing new lattice inclusion hosts. // Chem. Soc. Rev.- 1996. V. 25. - P 311-319.

47. Bell T.W., Crag P.J., Firestone A., Kwok A.D.I., Liu J., Ludwig R., Sodoma A. Molecular architecture. 2. Synthesis and metal complexation of heptacyclic terpyridyl molecular clefts. // J. Org. Chem.- 1998. V. 63. - P. 2232-2243.

48. Lustenberg P., Martinborough E., Denti T.M., Diedrich F. Geometrical optimisation of l,l'-binaphthalene receptors for enantioselective molecular recognition of excitatory amino acid derivatives. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.- 1998. P. 747-762.

49. Shcrader T. Toward synthetic adrenaline receptors: strong, selective, and biomimetic recognition of biologically active amino alcohols by bisphosphonate receptor molecules. // J. Org. Chem.- 1998, V. 63. - P. 264-272.

50. Shcrader T. Anomer-selective molecular recognition of free amino sugars with simple bisphosponate receptor molecules.//J. Am. Chem. Soc.,- 1998.-V. 120.-P. 11816-11817.

51. James T.D., Kawabata H., Ludwig R., Murata K., Shinkai S. Cholesterol as a versatile platform for chiral recognition. // Tetrahedron.- 1995. V. 51. - P. 555-566.

52. Yoon J., Czarnik A.W. Fluorescent chemosensors of carbohydrates. A means of chemically communicating the binding of polyols in water based on chelation-enhanced quenching. // J. Am. Chem. Soc.- 1992. V. 114. - P. 5874-5875.

53. Suenaga H., Mikami M., Sandanayake K.R.A.S., Shinkai S. Screening of fluorescent boronic acids for sugar sensing which show a large fluorescence change. // Tetrahedron Lett.-1995.-V.36.-P. 4825-4828.

54. James T.D., Sandanayake K.R.A.S., Shinkai S. Glucose-selective molecular fluorescence sensor. // Angew. Chem.- 1994. V. 33. - P. 2207-2209.

55. Cooper C.R., James T.D. Selective fluorescence signaling of sacharides in their furanose form. // Chem. Lett.- 1998. P. 883-884.

56. James T.D., Sandanayake K.R.A.S., Iguchi R., Shinkai S. Novel saccharide-photoinduced electron transfer sensors based on the interaction of boronic acid and amine. // J. Am. Chem. Soc.- 1995. V. 117. - P. 8982-8987.

57. James T.D., Shinmori H., Shinkai S. Novel fluorescence sensor for 'small' saccharides. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1997. P. 71-72.

58. James T.D., Sandanayake K.R.A.S., Shinkai S. Chiral discrimination of monosaccharides using a fluorescent molecular sensor. //Nature.- 1995. N. 374. - P. 345-347.

59. Takeuchi M., Taguchi M., Shinmori H., Shinkai S. Molecular design of boronic acid-based dye receptors for nucleosides. // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1996. V. 69. - P. 2613-2618.

60. Ward C.J., Patel P., Ashton P.R., James T.D A molecular colour sensor for monosaccharides. //J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 2000. P. 229-230.

61. Shinmori H., Takeuchi M., Shinkai S. Geometrical optimisation of l,l'-binaphthalene receptors for enantioselective molecular recognition of excitatory amino acid derivatives. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.- 1998. P. 747-762.

62. Imada Т., Kijima H., Takeuchi M., Shinkai S. Discrimination between glucose-1-phosphate and glucose-6-phosphate with a boronic-acid-appended metalloporphyrin. // Tetrahedron Lett.- 1995. V.36. - P.2093-2096.

63. Kijima H., Takeuchi M., Shinkai S. Selective detection of D-galactuloze by Phorphyrin-based diboronic acid. // Chem. Lett.- 1998. P. 781-782.

64. Jacobson S., Pizer R. Multidentate Lewis acids: theoretical study of anion binding by organoboron macrocyclic hosts. // J. Am. Chem. Soc.- 1993. V. 115. - P. 11216-11221.

65. Cooper C.R., Spencer N., James T.D. Selective fluorescence detection of fluoride using boronic acids. // Chem. Commun.- 1998. P. 1365-1366.

66. Ori A., Shinkai S. Electrochemical detection of sacharides by the redox cycle of a chiral ferrocenylboronic acid derivative: a novel method for sugar sensing. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1995.-P. 1771-1772.

67. Philp D., Stoddart J.F. Self-Assembly in natural and unnatural systems. // Angew. Chem.-1996.-V. 35.-P. 1155-1196.

68. Rebek J. Jr. Assembly and encapsulation with self-complementary molecules. // Chem. Soc. Rev.- 1996. V. 25. - P. 255-264.

69. Fabbrizi L., Faravelli I., Francese G., Licchelli M., Perotti A., Taglietti A. A fluorescent cage for anion sensing in aqueous solution. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1998. P. 971972.

70. Fujita M. Metal-directed self-assembly of two- and three-dimensional synthetic receptors. // Chem. Soc. Rev.- 1998. V. 27. - P. 417-425.

71. Schall O.F., Gokel G.W. Molecular boxes derived from crown-ethers and nucleotide bases: probes for hoogsteen vs Watson-Crick H-bonding and other base-base interaction in self-assembly processes. // J. Am. Chem. Soc.- 1994. V. 116.- P. 6089-6100.

72. Pacey G.E., Wu Y.P., Bubnis B.P. Synthesis of a litium specific chromogenic crown ethers. // Synth. Commun.- 1980. V. 10. - P. 385-390.

73. Talma A.G., Vossen H., Sudholter E.J.R. Synthesis of 4'-vinylbenzo-3n-crown-n ethers (4<n<10). // Synthesis.- 1986. P. 680-683.

74. Ташмухамедова A.K., Стемпневская И.А., Сайфуллина Н.Ж., Левкович М.Г. Алкилирование бензо- и дибензокраун-эфиров различными спиртами. // Химия гетероцикл. соед.- 1986. С. 1461-1469.

75. Minami Т., Shinkai S., Manabe О. Redox -swithed crown ethers. Monocrown-biscrown intercorwersion coupled with redox of a thiol-disulfide couple. // Thetrahedron Lett.- 1982. -P. 5167-5170.

76. Ungaro В., Haj B.E., Smid J. Ion-pair aggregation in solution of complex of carbanion salts and macrocyclic polyethers. // J. Phys. Chem.- 1972. V. 76. - P. 2152-2155.

77. Han-Sheng X., Tian-Xiang Y. Studies on crown ether cyanine dyes. IV. Shynthesis of some new crown ether cyanine dyes. // Acta Chim. Sin.- 1984. V. 40. - P. 952-955.

78. Ungaro В., Haj В., Smid J. Substituent effects on the stability of cation complexes of 4*-substituted monobenzo crown ethers. // J. Am. Chem. Soc.- 1976. V. 98. - P. 5198-5202.

79. Alosno M.T., Brunet E., Hernandez C. Synthesis and complexation properties of 3-aroylcoumarin crown ethers. // Thetrahedron Lett.-1993. P. 7465-7468.

80. Shirai M., Orikata Т., Tanaka M. Cation binding properties of poly(crown ethers) with photodimerisable groups. // J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed.- 1985. V. 23. - P. 463-477.

81. Kikuwara К., Takamura S., Hirayama H., Namiki H., Wada F., Matsuda T. Synthesis of 3'- or 4'-alkenilbenzocrown ethers. // Chem. Lett. 1980. - P. 511-514.

82. Kanj S., Yokomatsu Т., Nemoto Н., Shibuya S. An efficient diastereoselective synthesis of 6-hydroxy-4a-3,4-crowned(l 5-crown-5)phenyl.-trans-decahydroisoquinoline. // Thetrahedron Lett.- 1985. P. 7465-7468.

83. Dix J.P., Vogte F., Ligand structure and complexation, L. Ion-selective crown ether dyes. //Chem. Ber.- 1980.-B. 113. S. 1531-1534.

84. Hyde E.M., Shav B.L., Shepherd I. Complex of platinum metals with crown ethers containing tertiary phosphine-substituted benzo groups. // J. Chem. Soc., Dalton Trans.- 1978. -P. 1696-1705.

85. Wada F., Hirayama H., Namiki H., Kikukawa K., Matsuda T. New application of crown ethers, ii. synthesis of 4*-formylbenzocrown ethers. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980. - V. 53. -P. 1473-1474.

86. Стемпневская И.А., Калашникова С.П., Ташмухамедова A.K. Реакционноспособность бензо-15-краун-5 и бензо-12-краун-4 в реакции формилирования. // Узб. химич. журнал.- 1990. Р. 113-115.

87. Skowronska-Ptasinka М., Aarts V.M.L.J., Egberink R.J.M., Eerden van J., Harkema S., Reinhoudt D.N. Intraannular functionalization of macrocyclic polyethers via organolitium intermediates. // J. Org. Chem.- 1988. V. 53. - P. 5484-5491.

88. Handyside T.M., Lockhart J.C., McDonnell M.B., Rao P.V.S. Ligands for the alkali metals. Part 6. Some bis(crown) Schiff bases which form pocket complex with alkali-metal cations of appropriate size. // J. Chem. Soc. Dalton Trans.- 1982. P. 2331-2336.

89. Smid J., Haj B.E., Majewicz Т., Nonni A., Sinta R. // Synthesis of 4-'vinylbenzocrown ethers. //Org. Prep. Proced. Int.- 1976. V. 8.- P. 193-196.

90. Reinhoudt D.N., de Jong F., Tomassen H.P.M. Metal fluorides as base for the "templated" synthesis of crown ethers. // Tetrahedron Lett.-1979. V. 20. - P. 2067-2070.

91. Lindsten G., Wennerstrom O., Thulin B. Stilbene bis-crown ethers: synthesis, Complexation and photoisomerization. // Acta Chem. Scand., Ser. В.- 1986. V. 40. - P. 545554.

92. Богатский A.B., Жилина З.И., Степанов Д.Е. Порфирины и их производные. И. Синтез и свойства мезо-тетра(бензо-18-краун-6)порфирина. // Журн. Орган. Хим.- 1982. -№ 18.-Р. 2309-2312.

93. Федорова О.А., Ведерников А.И., Ещеулова О.В., Цапенко П.В., Першина Ю.В., Громов С.П. Темплатный эффект в синтезе формильных производных серосодержащих бензокраун-соединений. // Изв. РАН. Сер. Хим.- 2000. №11. - С. 1881-1886.

94. Ташмухамедова А.К., Стемпневская И. А., Морозова И.Ю., Сиротенко Е.Г. Получение хлорметильных производных дибензо-18-краун-6 и синтезы на их основе. // Химия Гетероциклических Соединений. 1989. - № 4. - С. 470-474.

95. Winkler В., Mau A. W.-H., Dai L. Crown ether substituted phenylenevinylene oligomers: synthesis and electroluminescent properties. // Phys. Chem. Chem. Phys.- 2000. -V. 2.-P. 291-295.

96. A.c. СССР N 1027168 (30.03.1982) // Б.И. Мицнер, A.A. Ходонов, E.H. Звонкова, Р.П. Евстигнеева Способ получения 6Z- и бЕ-изомеров 2£-8-трифенилсилилокси-2,6-диметилокта-2,6-диен-4-ин-1-аля.

97. Wittig G., Geissler G. New method of preparation alkenes. // Annalen.- 1953. V. 580. -P. 44-52

98. Маеркер А. В кн. Органические реакции. Т. 14, Москва Мир.- 1967, С. 287.

99. Maryanoff В.Е., Reitz A.B. The Wittig olefmation reaction and modifications involving phosphoryl-stabilized carbanions. Stereochemistry, mechanism, and selected synthetic aspects. // Chem Rev.- 1989. V. 89. - P. 863-927.

100. Крышталь Г.В., Серебряков Э.П. Регио- и стереоселективность реакций присоединения СН-кислот к альдегидам в условиях межфазного катализа. // Изв. АН. Сер. Хим.- 1995. С. 1867-1886.

101. Bestmann H.J., Synthesis of polyenes via phosphonium ylids. // Pure. Appl. Chem.-1979. V. 51, N3.-P. 515-533.

102. Б.И. Мицнер, А.А. Ходонов E.H. Звонкова, Р.П. Евстигнеева all-E- и 13Z-Ароматические аналоги ретиналя. // Биоорган, химия.- 1987. Т. 13, № 2. - С. 238-251.

103. Buddrus J. Dehydrohalogenirung von Phosphoniumhalogeniden durch Epoxide. Teil 1: Bildung der Ilide und Umsetzung mit Carbonylverbindungen. // Chem. Ber- 1974. B. 107, N6.-S. 2050-2061.

104. Яновская JI.А., Юфит C.C. Органический синтез в двухфазных системах. Химия, Москва, 1982.-С. 131-137.

105. Bohran В., Souto M.L., Um J.M., Zhou В., Nakanishi К. // Efficient synthesis of 11 -cis-retinoids. // Chem. Eur. J.- 1999. V5, N 4. - P 1172-1175.

106. Hanson J.R., Premuzic E., Herstellung von der organischen Verbindungen mit der Cr(II) Salt. // Angew. Chem.- 1968. - B. 80, N 7. - S. 271-276.

107. Boutagy J., Thomas R. Horner-Emmons olefmation: stereochemistry, mechanic and kinetik aspect. // Chem. Rev.- 1974. V. 74. - P. 7487-7498.

108. Lui R.S.H., Asato A.E. Photochemistry and synthesis of stereoisomers of vitamin A. // Tetrahedron.- 1984. P. 1931-1969.

109. Govindjee R., Ohno K., Ebrey T.G. Effect of the removal of the COOH-terminal region of bacteriorhodopsin on its light-induced H1" changes. // Biophys. J.- 1982. V. 38, N 1. - P. 85-87.

110. Stoeckenius W. Bacterial rhodopsins: evolution of a mechanistic model for the ion pumps. // Protein Sci.- 1999. V. 8, N 2. - P. 447-459.

111. Hampp N., Popp A., Braeuchle C. Diffraction efficiency of bacteriorhodopsin films for holography containing bacteriorhodopsin wild type BRwt and its BRdsse and BRd96N- h J-Phys. Chem. 1992. - V. 96, N 11. - P. 4679-4685.

112. Okada-Shudo Y., Yamaguchi I., Tomioka H., Sasabe H. Real-time image processing using polarization discrimination of bacteriorhodopsin. // Synthetic Metals.- 1996. V. 81, N 2-3. - P. 147-149.

113. Birge R.R. Nature of the primary photochemical events in rhodopsin and bacteriorhodopsin. //Biochim. Biophys. Acta.- 1990. V. 1016, N 3. - P. 293-327.

114. Haupts U., Tittor J., Oesterhelt D. Closing on bacteriorhodopsin: progress in understanding the molecule. // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct.- 1999. V. 28. - P. 367399.

115. Luecke H., Richter H.T., Lanyi J.K. Proton transfer pathways in bacteriorhodopsin at 2.3 angstrom resolution. // Science.- 1998. V. 280, N. 5371. - P. 1934-1937.

116. Ovchinnikov Yu.A. Bioorganic chemistry of rhodopsins. // Pure Appl. Chem.- 1986. V. 58, N 5. - P. 725-736.

117. Овчинников Ю.А., Абдулаев Н.Г., Фейгина М.Ю., Киселев А.В., Лобанов Н.А., Назимов И.В. Первичная структура бактериородопсина. // Биоорган, химия.- 1978. Т. 4, №. 11.-С. 1573-1574.

118. Hacket N.R., Stern L.J., Chao В.Н., Kronis K.A., Khorana H.G. Structure-function studies on bacteriorhodopsin. V. Effects of amino acid substitutions in the putative helix F. // J. Biol. Chem.- 1987. V. 262, N. 19. - P. 9277-9284.

119. Brown L.S. Reconciling crystallography and mutagenesis: a synthetic approach to the creation of a comprehensive model for proton pumping by bacteriorhodopsin. // Biochim. Biophys. Acta.- 2000. V. 1460, N 1. - P. 49-59.

120. Luecke H., Schobert В., Richter H.T., Cartailler J.P., Lanyi J.K. Structural changes in bacteriorhodopsin during ion transport at 2 angstrom resolution. // Science.- 1999. V. 286, N 5438. - P. 255-260.

121. Bernstein F.C. The protein data bank, a computer based arhival file for macromolecular structure. // J. Mol. Biol.- 1977. - V. 112. - P. 535-542.

122. Ходонов А.А., Еремин C.B., Локшин Дж.Л., Швец В.И., Демина О.В., Хитрина Л.В., Каулен А.Д. Аналоги ретиналя и их применение для исследования бактериородопсина. // Биоорган, химия.- 1996. Т. 22, № 10-11. - С. 747-778.

123. Кириллова Ю.Г., Хитрина Л.В., Ходонов А.А. Взаимодействие метилциклопентеновых аналогов ретиналя с бактериоопсином. // Биологические мембраны.- 1993. Т. 10, № 4. - С. 472-473.

124. Миронова Е.В., Лукин А.Ю., Шевяков С.В., Алексеева С.Г., Швец В.И., Демина О.В., Ходонов А.А., Хитрина Л.В. Синтез и свойства аналогов бактериородопсина, содержащих электроно-плотные метки в хромофоре. // Биохимия. 2001. - Т. 63, №11. -С. 1638-1648.

125. Шкроб A.M., Родионов А.В., Овчинников Ю.А. Ароматические аналоги бактериородопсина. // Биоорган, химия.- 1981. -Т. 7, №8. С.1169-1194.

126. Haines А.Н., Hodgkisson I., Smith С. Benzo-15-crown-5 derivatives. Synthesis and properies as ion-extraction and ion-transport agents. // J.Chem.Soc. Perkin Trans.l- 1983. -P. 311-318.

127. Zon A., Jong F., Onwezen Y. Chemistry of crown ethers. XVII. Triphase catalysis by immobilized benzo-18-crown-6. // Reel.- 1981. V.100, №11. - P. 429-432.

128. Freudenberg K., Fuchs W. Anwendung radioaktiver Isotope bei der Erforschung des Lignins. // Chem. Ber.- 1954. B. 87. - S. 1824-1834.

129. Schiemenz G.P., Engelhard H. Die Synthese von Cyanmethyl-phosphoran und Seine Umsetzung mit aromatische Aldehyden. // Chem. Ber. 1961. - B. 94. - S. 578-585.

130. Friedrich K., Hartman W. Uber die Darstellung kernsubstituierter Zimtaldehyde. // Chem. Ber.- 1961. B. 94. - S. 838-839.

131. Kikuzaki H., Hara S., Kawai Y., Nakatani N. Antioxidative phenylpropanoids from berries of Pimenta Dioica I I Phytochemistry 1999. - V. 52.-P. 1307-1312.

132. Макин С.М., Микерин И.Е., Добрецова Е.К., Шаврыгина О. А. Стереонаправленный синтез 5-арил-3-метил-2£,4£-пентадиеналей. // Ж. Орган. Хим. -1993.-№29.-С. 682-686.

133. Vedernikov A.I., Gromov S.P. Convenient method of the preparation of crown ether cinnamaldehydes // Synthesis.- 2001. P. 889-882.

134. Oesterhelt D., Stoeckenius W. Rhodopsin-like protein from the purple membrane of Halobacterium halobium. //Nature (NewBiol.).- 1971-V. 233. N. 39-P. 149-152.

135. Oesterhelt D., Stoeckenius W. Isolation of the cell membrane of Halobacterium halobium and its fractionation into red and purple membrane. // Methods Enzymol 1974. -V.31 (PtA).-P. 667-678.