Синтез азиринодибензазепинов и оксазепинов и их применение в качестве источников азометин-илидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Петровский, Петр Петрович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
4852562
V
Петровский Петр Петрович
СИНТЕЗ АЗИРИНОДИБЕНЗАЗЕПИНОВ И ОКСАЗЕПИНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИСТОЧНИКОВ АЗОМЕТИН-ИЛИДОВ
Специальность 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 СЕН 2011
Санкт-Петербург - 2011
4852562
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет».
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор '
Хлебников Александр Феодосиевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Москвин Андрей Вадимович, ГОУВПОСПХФА
доктор химических наук, профессор
Трифонов Ростислав Евгеньевич, СПбГТИ(ТУ)
Ведущая организация:
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва)
Защита состоится 15 сентября 2011 г. в часов на заседании совета Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А. М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.
Автореферат разослан " к " ЛбГуСТС, 2011 г.
Учёный секретарь диссертационного совета
/А. Ф. Хлебников/
1. Общая характеристика работы
Актуальность темы. Соединения, содержащие в своей структуре дибензазепиновый и дибензоксазепиновый фрагменты, обладают разнообразной биологической активностью. Среди них имеются ингибиторы обратной транскриптазы ШУ-1, антидепрессанты и антагонисты кальция, анальгетики и агонисты Н4 рецепторов гистамина. Особый интерес представляют соединения, содержащие пятичленные гетероциклы, конденсированные с дибенз[6./|[1,4]оксазепиновым или дибенз[6,е]азепиновым фрагментами, в частности запатентованны производные дибензо[6,/]пирроло[1,2-с/][1,4]оксазепина и дибензо[с^пирроло[1,2-а]азепина, проявляющие антигистаминные, седативные и антидепрессивные и др. свойства. Известные методы синтеза представителей указанных классов гетероциклов применимы для получения весьма ограниченного круга функциональных производных, что делает актуальной разработку более универсальных синтетических подходов.
Один из важнейших методов синтеза пятичленных азотсодержащих гетероциклов основан на реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов. Этот процесс, являясь перициклическим, происходит стереоспецифически, что при условии отсутствия изомеризации диполя может обеспечить стереоселективный синтез пятичленных азотсодержащих гетероциклов. Такой подход достаточно хорошо разработан для неконденсированных азиридинов, но практически не изучен для конденсированных аналогов ввиду отсутствия гибких методов синтеза азириноконденсированных соединений заданного строения, которые могли бы служить источниками азометин-илидов - синтетических блоков для конструирования целевых полигетероциклов.
Цель диссертационной работы заключалась в разработке эффективного подхода к полигетероциклам, содержащим дибензазепиновую и дибензоксазепиновую системы на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов. Для достижения поставленной цели в работе были решены следующие задачи:
• разработан подход к азиринодибенз(окс)азепинам на основе реакций карбенов, илидов, напряженных циклов, с использованием домино реакций;
• исследованы химические свойства новых азириноконденсированных систем и найдены условия их эффективного использования в качестве источников азометин-илидов;
• экспериментально и теоретически исследованы регио- и стереоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения новых азометин-илидов к диполярофилам с кратными связями углерод-углерод и углерод азот;
• найдены пути модификации первичных продуктов циклоприсоединения, ведущие к новым гетероциклическим системам.
Научная новизна.
• Предложен метод синтеза ранее неизвестных 1-арил-1,11Ь-дигидроазирино[1,2-£/]дибенз[£,/1[1,4]оксазепинов и 1-арил-7,11Ь-дигидро-1#-азирино[1,2-а]дибенз[с,/]азепинов на основе домино последовательноб-
ти: изомеризация гем-дихлоразиридинов - внутримолекулярное ацилирова-ние по Фриделю-Крафтсу и последующей восстановительной циклизации.
• Впервые изучена регио- и стереохимия реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов из 1-арилдигидроазирино-дибенз(окс)азепинов к диполярофилам с кратной связью углерод-углерод и углерод-азот. Селективность превращений азйридинов, азометин-илидов, реакций циклоприсоединения и конформационное поведение адцуктов интерпретированы на основе результатов квантово-химических расчетов методом РРТ ВЗЬУР/6-ЗШ(с1).
• Впервые обнаружено, что при нагревании производных 13,13а-диарил-13,13а-дигидро-1Я,2аЯ-азирино[Г,2':3,4]имидазо[1,2-с^дибензо[6,/][1,4]ок-сазепина и 13,13 а-дифенил-2а,7,13,13 а-тетрагидро-1 Я-азирино [ 1 ',2' :3,4]ими-дазо[1,2-а]дибензо[с!/]азепина со свободнорадикальными инициаторами реализуется ранее неизвестный каскад реакций: азациклопропилкарбинил-гомоаллильная радикальная перегруппировка с последующей радикальной циклизацией, который приводит к новым гетерополициклическим системам.
Практическая ценность работы. На основе реакций гетероциклических азометин-илидов из 1-арилдигидроазиринодибенз(окс)азепинов разработан удобный подход к потенциально биологически активным производным дибензо[й/]пирроло[1,2-йГ][1,4]оксазепина, дибензо[с,/]пирроло[1,2-
а]азепина, азирино [ 1 ',2' :3,4]имидазо[ 1,2-</]дибензо [ЬД [ 1,4]оксазепина,
азирино[1',2':3,4] имидазо[1,5-</)дибензо[А/][1,4]оксазепина,
дибензо[6,/]индено[2', 1':4,5]имидазо [ 1,2-<1\[ 1,4]оксазепина. Положения, выносимые на защиту.
• Синтез 1-арил-1,11Ь-дигидроазирино[1,2-й/]дибенз[А,у][1,4]оксазепи-нов и 1 -арил-7,11 Ь-дигидро-1 Я-азирино [ 1,2-а]дибенз [с,у]азепинов и их использование в качестве источников азометин-илидов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения.
• Стереохимия реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов из азиринодибенз(окс)азепинов к диполярофилам с кратной связью углерод-углерод и углерод-азот. Интерпретация экспериментальной селективности реакций на основе квантово-химических расчетов методом ОРТ ВЗЬУР/6-ЗЮ(с1).
• Новый радикальный каскад: азациклопропилкарбинил-гомоаллильная радикальная перегруппировка с последующей радикальной циклизацией.
Апробация работы. Материал диссертации был представлен на 8 международных конференциях. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 8 докладов.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 156 страницах. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы из 153 наименований и приложения.
В литературном обзоре рассмотрены основные методы синтеза азириноконденсированных гетероциклических систем и их реакции. В следующей части работы обсуждаются синтез 1-арил-1,11Ь-дигидроазирино[1,2-
¿/]дибеш[£/][1,4]оксазепинов и 1-арил-7,11Ь-дигидро-1#-азирино[1,2-а]дибенз[с/|азепинов, регио- и стереохимия 1,3-Диполярного циклоирисоеди-нения генерированных из них азометин-илидов, новые методы синтеза полициклических азотсодержащих гетероциклов. В третьей части работы представлены методики синтезов, физические характеристики и спектральные данные полученных соединений.
2. Основные результаты и их обсуждение
Строение соединений, синтезированных в работе, устанавливалось на основании анализа данных ИК, 'Н и 13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, а их состав подтвержден элементным анализом. Строение 25 соединений подтверждено данными РСтА.
2.1. Синтез азиринодибенз(окс)азепинов
Предлагаемый подход включает формирование гетероциклов 2, с арилхлорметильной группой у атома углерода С=Ы связи, используя домино последовательность: изомеризация гем-дихлоразиридина 4 - внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу, с последующей циклизацией, инициируемой нуклеофилом.
ын ь
А^с,
С1
а
х-рь
ЫНг
х-рь
n аг
Х-Р(1
5Г
С1 С1 4
Аг
Удобство использования гел(-дихлоразиридинов в качестве предшественников для последующих превращений заключается в легкости их синтеза и доступности исходных соединений. Реакцией замещенных иминов 5 с дихлоркарбеном можно с хорошими выходами получать широкий круг замещенных ге.к-дихлоразиридинов. Для синтеза соединений 10а-е была выбрана методика, включающая генерирование дихлоркарбена действием твердой щелочи на хлороформ в присутствии хлорида бензилтриэтиламмония в качестве катализатора межфазного переноса.
Поскольку изомеризация геи-дихлоразиридинов в имидоилхлориды может происходить при действии кислот Льюиса, которые в тоже время являются катализаторами ацилирования по Фриделю-Крафтсу, раскрытие азиридинового цикла и дальнейшее внутримолекулярное ацилирование было реализовано как домино процесс.
АгСНО 8
Х-РИ
Х-РИ
х_ри СНС1-,, КОН, ТЕВА|
/ 19-2ГС
Ы^Аг
Аг
1ЧН2
7
а Х=0; Аг=РИ
9
87% 97% 89% 89% 94%
10
67% 78% 89% 74% 76%
Ь Х=0; Аг=4-СЮ6Н4 с Х=0; Аг=2-ВгС6Н4 а Х=СН2; Аг=Р11
е Х=СН2; Аг=4-С!С6Н4
БпСЦ
Аг 13
12
59% 68% 67%
С1
а Х=0; Аг=Р(1 89%
Ь Х=0; Аг=4-С1С6Н4 71% с Х=0; Аг=2-ВгС6Н4 86% с) Х=СН2; Аг = РЬ 57%* е Х=СН2; Аг = 4-С1С6Н4 55%*
11
* выход приведен из расчета на исходный дихлоразиридин 10
В качестве катализаторов домино-реакции были испытаны эфират трехфтористого бора, четыреххлористый титан, четыреххлористое олово и безводный хлористый алюминий. Реакции проводились в нитрометане. При использовании эфирата трехфтористого бора или четыреххлористого титана реакция при 50 °С протекает крайне медленно и требуется длительное нагревание, а выходы целевых соединений не превышают 10%. Наилучшие результаты были получены при использовании в качестве катализатора безводного хлористого алюминия и четыреххлористого олова, дающих сопоставимые выходы целевых дибензоксазепинов 12 (59-68%).
При синтезе дибензазепиновых производных применение хлористого алюминия в качестве катализатора оказалось неприемлемым. При использовании этого катализатора реакция приводит к сложной смеси продуктов, среди которых был идентифицирован трифенилметан, который может являться продуктом диспропорционирования, характерного для алкилбензолов в присутствии сильных кислот Льюиса, из-за обратимости реакции алкилирования Фриделя-Крафтса. Поэтому, для проведения целевой реакции в качестве катализаторов следует применять более мягкие кислоты Льюиса. Наилучшие выходы были получены при использовании в качестве катализатора четыреххлористого олова.
Полученные а-хлоркетимины 12 оказались крайне неустойчивыми соединениями, даже на холоду легко гидролизующимися во влажных растворителях, а также при контакте с воздухом, поэтому сразу после выделения их вводили в следующую реакцию. Для проведения циклизации а-хлоркетиминов в азиринодибенз(окс)азепины 13а-е была использована реакция восстановления алюмогидридом лития в диэтиловом эфире. Присоединение
гидрид-иона по связи С=Ы а-хлоркетимина 12 приводит к образованию аниона, который в результате реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения, дает целевой азиридин 13. В литературе имеются примеры реакций а-хлоркетиминов с нуклеофильными реагентами, приводящим к образованию азиридинов, однако, для синтеза азириноконденсированных соединений они ранее не использовались.
Восстановление а-хлоркетиминов протекает с высокими выходами, 71-89%. Продолжительное кипячение азиринодибенз(окс)азепинов в присутствии большого избытка алюмогидрида приводит к дальнейшему восстановлению с раскрытием азиридинового цикла и образованию соответствующего амина 14, который может стать основным продуктом при восстановлении а-хлоркетиминов алюмогидридом лития в присутствии даже незначительных количеств кислот Льюиса. Поэтому необходима тщательная очистка а-хлоркетиминов от кислот Льюиса перед их восстановительной циклизацией.
оСР -
14
2.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к диполярофилам с кратной связью углерод-углерод
Новые азириноконденсированные гетероциклы 13 являются потенциальными источниками азометин-илидов, , которые могут быть использованы в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения для получения новых полигетероциклических систем. На следующем этапе работы было проведено систематическое изучение термолиза азириноконденсированных систем 13 в присутствии диполярофилов различных типов.
При нагревании азиридинов 13 в безводном толуоле при 90 °С (в случае азиринодибензоксазепинов) или 105 °С (в случае азиринодибензазепинов) в присутствии диполярофилов с активированными двойными связями углерод-углерод, с высокими выходами были получены продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения соответствующих азометин-илидов, соединения 29-46. Было установлено, что та же реакция без растворителя, в расплаве, проходит в десятки раз быстрее с образованием тех же продуктов без существенного изменения препаративных выходов (таблица 1).
Таблица 1. Реакции соединений 13а,М,е с С=С диполярофилами 17-24
Исходный азиридин Диполярофил Продукт Метод* Время реакции Выход (%)
13а ХОгМв МеОгС |7 ОСё. л Ьооси, 25 А 7ч 94
13а МеО,С С02Ме „ \=/ ^ 18 СХН X >~соосн» соосн, 26 А 8ч 93
13а см 19 О " 27 А 7ч 88
13а 20 О ™ 28 А 7ч 94
13а \=/ 21 О " 29 А 8ч 94
13а Р|1 1 О^угО \=/ 22 О и 30 А 12 ч 97
13а с^см А=/ 23 Сф™» О л 31 А 10ч 96
13а Мм А=/ 24 <Г"Ч н! Мм Ъ" т 32 А 8ч 89
13Ь 20 О слсм 33 А 6ч 94
В 10 мин 95
13Ь СбН4Си Л=/ 23 ой? г хчн^н 34 А 8ч 75
В 15 мин 78
13(1 ХОгМе МеОгС 17 35 А 16ч 70
В 4,5 ч 70
13е ,СОгМв Нг02С 17 СООСМа « 3 СООСН, сЛ^ 36 А 16ч 68
13(1 Ме02С СОзМв 18 Х/^СООСН! № 1 соосн, 37 А 16ч 67
13(1 № Л=/ 22 1 № 38 А 17ч 74
13е № \=/ 22 Г] (А-"- Г в, 39 А 18ч 80
Ш n0 СМ 19 си 40 и м 41 В ■ 3.5 ч 72
13(1 № ^ \=/ 20 № Ь- 42 В 5ч 89
* А - реакция в толуоле при 90 "С; В - реакция в расплаве при 140 °С.
Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов из азириноконденсированных соединений 13 к циклическим производным малеиновой кислоты приводят к жестким структурам 29-32, 34, 38 и 39, что упрощает установление их строения. Ключевые параметры спектров ЯМР *Н этих циклоаддуктов изменяются в очень узких пределах, что позволяет сделать заключение о том, что они имеют одинаковую конфигурацию хиральных центров. Строение этих продуктов следует из данных РСтА соединения 39, 20 'Н-ЫОЕБУ спектра соединения 32, и химической корреляции, связывающей соединение 29 и соединение 26, строение которого установлено методом РСтА. Метанолиз ангидрида 29, катализируемый серной кислотой, приводит к образованию соединения, которое по спектральным характеристикам идентично
Поскольку при сольволизе ангидрида в кислых условиях конфигурация рассматриваемых стереоцентров не должна изменяться, можно сделать однозначное заключение о том, что конфигурация атомов углерода пирролидинового фрагмента соединений 29 и 26 одинакова.
Циклоприсоединение азометин-илидов из азиридинов 13а и 13<1 было успешно осуществлено и к фуллерену С60. Реакции проводили как при обычном нагревании в кипящем толуоле и дихлорбензоле при 100 °С, так и в условиях микроволнового облучения в растворах толуола и хлорбензола. Оба метода дают соизмеримые выходы с той лишь разницей, что во втором случае время протекания реакции существенно ниже. Состав продуктов 43, 44 был подтвержден данными масс-спектрометрии высокого разрешения и согласуется с результатами 'Н и 13С ЯМР спектроскопии и экспериментов 20 'Н-ЫОЕБУ. В
20 'Н-ЫОЕБУ спектрах присутствуют соответсвующие кросс-пики, подтверждающие цис-расположение пирролиновых протонов.
10C/microwave ¡ггасИаИоп
Аг 13а (13с1)
13а, 43 Аг = Р(1; X = О 13<1,44 Аг = С6Н4-4С1;Х
43(44)
Условия реакции Выход, %
43 Толуол, кипячение, 12 ч 25
43 Толуол, т\у, 8 ч 10
43 Хлорбензол, шш, 3 ч 29
43 о-дихлорбензол, шш, 2 ч 28
44 Толуол, кипячение, 12 ч 22
СН2
Кипячение в толуоле азиридинов 13a-d с диметилацетилендикарбоксилатом (ОМАР) в течение 8-10 часов приводит к образованию пирролинов 45 с высокими выходами 83-90%, которые в мягких условиях количественно дегидрируются при действии активного диоксида марганца в соответствующие пирролы 46. Аддукт из азиринодибензазепина в растворе самопроизвольно претерпевает дегидрирование, вследствие чего соединение 45(1 в чистом виде выделить не удалось.
ОМАЭ 90 "С РИСНз
С02Ме 45
90% 97% 83%
С02Ме
С02Ме 46
а Х=0; Аг = РИ 90% 94%
Ь Х=0; Аг = 4-С1С6Н4 97% 97%
с Х=0; Аг = 2-ВгС6Н4 83% 94%
с! Х=СН2; Аг=РЬ - 76%
Для орото-бромарил-замещенных производных пирролина в растворах и твердой фазе при комнатной температуре наблюдалась атропоизомерия. Согласно данным рентгеноструктурного анализа и спектрам ЯМР 'Н пирролин 45с в растворе и в кристалле существует в виде единственного конформационного изомера, в то время как дегидрированный аналог 46с наблюдали в виде смеси атропоизомеров (при 25 °С в СОС13 0.6 : 0.4, в ОМБО-с^ 0.7 : 0.3, в кристалле 0.8 : 0.2). Обнаружение только одного набора сигналов в спектрах ЯМР 'Н ор/ио-бромфенил-замещенного пирролина может быть обусловлено либо низким барьером вращения арильной группы, либо большим различием в свободной энергии между изомерами. Согласно расчетам методом БРТ ВЗЬУР/6-ЗШ(с1) барьер вращения фенильного кольца в пирролине 45а составляет 7.7 ккал/моль. При замене атома водорода в ор/яо-положении на атом брома барьер вращения возрастает до 15.2 ккал/моль, что недостаточно для того,
«1 с [кмйпоЧ • тзит5 чтобы воспрепятствовать вза-
имопревращению ротамеров при комнатной температуре (рис. 1). Различия в свободной энергии между двумя возможными атропоизомерами 45с и 45с' в ■> //^Л '' I 46с ¡1 Н '«V этом слУчае столь велико (5.6 {р'.'Л* // \ Л" Ц 1 ккал/моль), что и приводит к
обнаружению в спектрах ЯМР только одного, наиболее стабильного, атропоизомера 45с. Дегидрирование пирролина 45а в соответствующий пиррол 46а изменяет форму молекулы, что приводит к увеличению барьера вращения фенильного кольца (до 12.6 ккал/моль). В пирроле 46а, в отличие от пирролина 45а, может происходить другой тип топомеризации - инверсия оксазепинового кольца. Введение в о/дао-положении атома брома вызывает сильное увеличение барьера вращения арильной группы (от 12.6 (46а) до 26.5 (46с) ккал/моль), тогда как барьер инверсии оксазепинового кольца возрастает незначительно (от 18.5 до 19.6 ккал/моль). Различие в свободной энергии атропоизомеров 46с и 46с' составляет всего 0.86 ккал/моль, вследствие чего возможно наблюдение обоих изомеров в растворе и в кристаллическом состоянии.
Нагревание азиридина 13а в присутствии метиловых эфиров пропиоловой 47а, тетроловой 47Ь и фенилпропиоловой 47с кислот приводит к смеси региоизомерных аддуктов 48а,Ь,с и 49а,Ь,с с выходами 73-93%.
^ 1 ^
45 а\1
Рис. 1. Энергетические профили информационных превращений аддуктов 45а,с и 46а,с. ОИТ ВЗЬУР/6-3 Ю(с1). Черные линии - для фенилзамещенных, а серые - для ориго-бромфенилзамещенных производных (атомы водорода у ароматических колец не показаны).
-СООСНз
47а, Ь, с
СООСНз
СООСН3 49а, Ь, с
МеРИ
МеР11
Мп02
Н
Ме Р(1
42 1 8.2 1
42 4.6 1
1.4
СООСНз 51
Пирролиновые производные легко дегидрируются при действии активного диоксида марганца до соответствующих пирролов с количественными выходами. Строение соединений 48Ь, 49а,с, 50Ь подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.
2.3. Реакции циклоприсоединения к 3-арил-2//-азирннам
Нагревание азиридинов 13а,с и 13с! в присутствии 3-арил-2Я-азиринов приводит к смеси изомерных гетероциклов 52 и 53, продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения соответствующих азометин-илидов 15 по связи С=Ы азиринов.
53
Таблица 2. Реакции азиридинов 13а,с и 13d с арилазиринами
X АГ! АГг Растворитель/1 (°C) / время (ч) Соотношение ' 52:53а Выход 52 (%)" Выход 53(%У
О Ph Ph Нет/ 90/3 irans-52a/frans-53a 1:1.1 40 44
О Ph Ph Нет/120/0.67 trans-52a/trans-53a 1 1 39 39
О Ph Ph Нет/140/0.25 trans-52a/trans-53a 1 1 39 39
О Ph Ph Толуол/90/8 trans-52a/lrans-53a 1 1 44 43
О Ph Ph Толуол/110/6 trans-S2sJtrans-S3» 1.1 1 44 43
О Ph 4-N02C6H4 Нет /9^/3 trans-52b/lrans-53b l!l 1 34 41е
О Ph 4-MeGH, Толуол/90/10 trans-52dtrans-53c 1.1 1 46 50
О Ph 4-МеОСбН4 Нет/90/3 trans-52ültrans-53ä 1 1 38 49
О 2-ВгСбИ, 2-ВгСбН4 Нет/90/3 trans-52e/trans-53e 1 1 29 33
сн2 Ph Ph Нет/90/4 lrans-52Ucis-52{ 4 1 52 21
"По данным спектра Н NMR реакционной смеси; Препаративный выход;сВ смеси с изомером 52,
Специальными экспериментами было установлено, что проведение реакции без растворителя, в расплаве исходных соединений позволяет существенно сократить время реакции. Повышение температуры до 140 °С не сказывается на региоселективности реакции, но приводит к незначительному снижению выходов циклоадцуктов. Строение азиридинов 52а и 53а подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.
Стереохимия соединений 52а-(1 и 53а-<! свидетельствует о том, что циклоприсоединение азометин-илидов из азиринодибензоксазепинов к 3-арил-2//-азиринам протекает стереоселективно, но не региоселективно. В отличие от циклоприсоединения к циклическим диполярофилам с кратной связью углерод-углерод, структура которых соответствует экзо-подходу азометин-илида к диполярофилу, строение циклоадцуктов азиринодибензоксазепинов к азиринам соответствует эндо-подходу. В отличие от оксазепиновых производных, азепиновые аналоги в реакции циклоприсоединения к арилзиринам приводят к образованию продуктов, соответствующих эндо- (в случае /гага-521) и экзо-подходу (для ей-521) азометин-илида к диполярофилу, то есть данном случае реация протекает региселективно, но не стереоселективно.
2.4. Стереохимия реакций циклоприсоединения с участием азометин-илидов из азириноконденсированных гетероциклов
На основе анализа полученного экспериментального материала можно сделать заключение о том, что в результате реакции азиринодибенз(окс)азепинов и диполярофилов с активированными кратными связями образуются аддукты, в которых "илидные" атомы водорода всегда оказываются г/ис-ориентирован-ными. Разрешенное термическое раскрытие азиридинового цикла в рассматриваемых азириноконденсированных системах должно происходить конротаторно. Согласно квантово-химическим расчетам, проведенным методом ОРТ ВЗЬУР/6-ЗШ(с1) для азиридина 13а, раскрытие трехчленного цикла должно происходить с образованием илида \\Г-типа, имеющего неплоскую структуру 55, что обусловлено меньшим барьером его образования и большей стабильностью (на 12.8 ккал/моль по сравнению с илидом и-типа 54). Илид 55, путем поворота фенильного кольца с низким барьером активации -1.4 ккал/моль, может превратиться в практически плоский конформер - ^М-илид 55', имеющий
Путем поворота группы РЬСН относительно илидной связи С-N илид 55' может изомеризо-ваться в еще более стабильный илид 8-типа 56. Барьер Е,2-изомеризации был оценен путем расчета упрощенных аналогов: 'СН2-^Н=СН2, -СН2-ЪГРЬ=СН2, "СНР1г^+Н=СН2 и 1,4-оксазепи-нийметанида, который позволяет оценить барьер превращения илидов 55'—>-56 по крайней мере в 30 ккал/моль. Экспериментально наблюдаемая стереохимия циклоприсоединения илидов и рассчитанные энергетические параметры их образования и изомеризации свидетельствуют о том, что отсутствие продуктов присоединения Б-илида, обусловлено меньшим барьером активации циклоприсоединения илида 55' к С=С диполярофилам, по сравнению с барьером его изомеризации в Б-илид. Подобные расчетные результаты были получены и для термической трансформации азиринодибензазепина 13(1.
Расчеты переходных состояний реакции илида 55' из азиридина 13(1 с малеиновым ангидридом, малеодинитрилом, диметилмалеатом и Ы-фенштмалеимидом методом ЭРТ ВЗЬУР/6-ЗЮ(<1) показывают, что циклопри-соединение к 1,2-дизамещенным С=С диполярофилам г^с-конфигурации должно протекать через эюо-переходное состояние, которое является стерически наименее затрудненным, что и наблюдалось экспериментально. Барьер для эгао-подхода для указанных диполярофилов оказывается меньше чем для эндо-подхода на 2.0,2.2,1.0, и 4.1 ккал/моль, соответственно.
существенно более низкую энергию (рис. 2).
2. Структура, относительные энергии илидов 54-56 и энергетический профиль превращений
азиринодибензоксазепина 13а и соответствующих илидов ОРТ ВЗЬУР/6-ЗЮ(с1) (атомы водорода у ароматических ядер не показаны).
Для циклоприсоединения ^/-илида 55' к ацетилендикарбоновой кислоте было найдено восемь переходных состояний, из которых наименьшему барьеру соответствует анти-подкоа ацетилендикарбоновой кислоты относительно кислорода оксазепинового кольца. Рассчитанные барьеры для циклоприсоединения илида 55' к метилпропиолату и тетролату оказываются больше в сравнении с ацетилендикарбоновой кислотой, но меньше барьера Е,1-изомеризации илида. Эти результаты хорошо согласуются со стереохимией аддуктов присоединения илида из азиридина 13а к С=С диполярофилам. Региоселективность реакций циклоприсоединения к метилпропиолату, наблюдаемая экспериментально (1:4.6 для 48а и 49а соответственно), не противоречит вычисленным значениям барьера (16.5 для 48а и 15.9 ккал/моль для 49а). Результаты же расчета присоединения к метилтетролату для региоизомеров 48Ь и 49Ь таковы, что барьеры для обоих получающихся региоизомеров практически одинаковы (23.1 для 48Ь и 23.0 ккал/моль для 49Ь). Таким образом, расчеты в данном случае предсказывают изменение региоселективности, но не согласуются с экспериментально найденным соотношением региоизомеров (8.2:1 для 48Ь и 49Ь соответственно).
Строение циклоадцуктов дибензоксазепиниевых илидов к 3-арил-2#-азиринам в отличие от других исследованных циклических диполярофилов соответствует эндо-подходу \\Г-илида к диполярофилу.
Рис. 3. Энергетические профили реакции циклоприсоединения илида из 13а и 13d к 3-фенил-2Я-
азирину. DFT B3LYP/6-31 G(d).
Согласно расчету в случае оксазепиниевых илидов барьер для экзо-подхода илида к фенилазирину на 1.8 и 3.0 ккал/моль выше, чем для эиЭо-подхода (для региоизомеров 52 и 53 соответственно, рис. 3). По этой причине в реакциях циклоприсоединения этих илидов образуются только продукты, соответствующие эндо-подходу - а именно, trans-52 и trans-53. Практически равные энергии переходных состояний ведущих к trans-52 и trans-53 объясняют наблюдаемое соотношение региоизомеров в реакционной смеси (~ 1: 1). При переходе к дибензазепиниевым илидам селективность циклоприсоединения меняется. Преобладающим продуктом становится trans-Sli, которому соответствует наиболее низкий барьер циклоприсоединения илида (рис. 3). Образование минорного продукта cis-52f идет через переходное состояние с большей энергией. При этом путь реакции виочающий экзо-подход илида и ведущий к образованию аддукта cis-52 оказывается энергетически выгоднее, чем
образование региоизомерного эндо-аддукта ггага-53, наблюдаемого в случае оксазепиниевых илидов. Поэтому в реакции циклоприсоединения илида из азиринодибензазепина наблюдается образование как эндо-, так и эюо-аддукта. Одной из вероятных причин, объясняющих невыгодность экзо-подхода в случае дибензоксазепиниевых илидов, является отталкивание электронных пар атомов азота азирина и кислорода оксазепина, сближенных в соответствующих переходных состояниях.
2.5. Внутримолекулярное арилирование о-бромпроизводных
Дополнительные превращения, ведущие к направленному усложнению структуры полигетероциклов, можно реализовать, используя доступные с помощью разработанного подхода ор/ио-бромфенил-замещенные производные. Наличие этого структурного фрагмента совместно с другими ароматическими ядрами может позволить осуществить реакции внутримолекулярного арилирования, ведущие к новым поликонденсированным гетероциклам.
Ввиду структурных особенностей полученных гетероциклических систем 45с, 46с и 58, для осуществления реакций внутримолекулярного арилирования была выбрана методика радикального арилирования с использованием трибутилоловогидрида в присутствии азодиизобутиронитрила. Пирролин 45с и пирролидин 58 проявляют различную склонность к реакциям окисления, приводящим к образованию соответствующего пиррола 46с. Так если пирролин 45с в растворе способен самопроизвольно претерпевать дегидрирование в присутствии кислорода воздуха, то для пирролидина требуется продолжительное нагревание с диоксидом марганца. Несмотря на это, реакция радикального внутримолекулярного арилирования, независимо от насыщенности пятичленного кольца, приводит к соответствующему дегидрированному продукту 59. В спектрах ЯМР 'Н реакционных смесей продукты с насыщенным пиррольным кольцом обнаружены не были.
^ сг
МеООС
-СООМе -Вг СООМе 46с -100%
Более высокие выходы 68-72% были получены в реакциях арилирования пиррола 46с и пирролина 45с. Реакция с пирролидином протекает медленнее и приводит к продукту 59 лишь с выходом 56%.
2.6. Внутримолекулярная радикальная перегруппировка новых азириноконденсированных систем
На следующем этапе работы была предпринята попытка реализовать внутримолекулярное арилирование в орто-бромфенил-замещенных азирино-сконденсированных соединениях. Однако, при нагревании раствора соединения 1гат-52е в безводном толуоле с трибутилоловогидридом в присутствии А1ВЫ в качестве инициатора вместо ожидаемого продукта внутримолекулярного арилирования 60 был выделен продукт 61. В тех же условиях, но при более продолжительном нагревании, азиридин Кат-57е дает сложную смесь неидетифицирумых продуктов.
AIBN. Su3SnH Вг' PhMe, t "С
KJr*
60 trans-52e 61
Дальнейшие эксперименты показали, что соединение 61 может быть получено и без добавления трибутилоловогидрида в реакционную смесь. Так нагревание азиридина trans-52t с избытком AIBN в толуоле дает продукт 61 с выходом 64%. Другие замещенные азириноконденсированные соединения trans-52а,f также были протестированы в этих условиях. Их нагревание с избытком AIBN в толуоле дало продукты нового каскада радикальных реакций с выходами 74 и 59%, соответственно. Изомерные соединения trans-53а,f в тех же условиях оказались намного менее реакционоспособными и в каждом случае образовывалась сложная смесь тоодуктов.
trans-52а,e,f
65
-=N
61-64а X = О, Y = Br, Ar = 2-BrC6H« 61-64b X = О, Y = H, Ar = Ph, 61-64C X = СНг, Y = H, Ar = Ph
62a-c
V/
" н
61а-с 64а-с 63а-с
Наиболее вероятная схема образования продуктов 61 включает отрыв изобутиронитрильным радикалом 65 атома водорода Н2 от имидазолидинового кольца с образованием радикала 62, который перегруппировывается в имидазолинилметильный радикал 63 с раскрытием азиридинового кольца. Дальнейшая циклизация этого радикала по орто-положению вицинальной цис-арильной группы приводит к конечному продукту. То есть, обнаруженное превращение является новым каскадом реакций, состоящим из азациклопропилкарбинил - гомоаллильной радикальной перегруппировки и
reí G [kMl/moIl
последующей радикальной циклизации. Образование радикала 62Ь в реакции радикала 65 с 1гат-52а протекает через намного более низкий барьер (на 5 ккал/моль ниже), чем в реакции с /гащ-53а, что вероятно обусловлено большими стерическими препятствиями подходу радикала 65 во втором случае. Это объясняет меньшую реакционную способность азиридинов /гаш-53 по отношению к изобутиронитрильному радикалу.
Превращение радикала 62 в 63 протекает через очень низкий барьер активации, что связано с выгодностью раскрытия напряженного азиридинового цикла (рис. 4). Последующая циклизация по орто-положению вици-нального фенильного кольца проходит через барьер в 12.2 ккал/моль, приводя к образованию еще более стабильного радикала 64, который является предшественником конечного продукта 61. Согласно расчету, подобная трансформация
радикала 66 в 67 протекает через более высокий барьер активации, а циклизация радикала 67 по конденсированному бензольному кольцу ведет к радикалу 68, который менее стабилен, чем исходный радикал 67, в силу напряжения образующейся полициклической системы. Все это, вероятно, является причиной неселективной реакции соединения /гаш'-53а с радикальными ициаторами и отсутствия продукта соответствующей циклизации.
С целью исследования синтетической полезности найденного радикального раскрытия азиридинового цикла были проведены реакции азиридина /гаш-52а в различных условиях с использованием других инициаторов свободно-радикальных реакций. Было обнаружено, что в окислительных условиях (таблица 3) наряду с продуктом циклизации 61а образуются продукты окисления промежуточного имидазолинилметильного радикала - 70 и 71, строение которых подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.
reagent N -*
Рис. 4. Энергетические профили для превращений радикалов. DFT UB3LYP/6-31G(d) level.
61a,d,f
НО
71
Использование ди-шре/я-бутилпероксида (DTBP) вместо AIBN приводит к образованию соединения 61а с выходом 67% и спирта 71 с выходом 19%. Использование /ире/и-бутилгидропероксида (ТВНР) дает другие результаты. В этих условиях соединение 61а было выделено лишь с выходом 17%, а спирт 71 -5%, в то время как основным продуктом становится гидропероксид 70 (53%).
Образованию гидропероксида в качестве основного продукта (в результате реакции радикала 62а с кислородом, источником которого в данном случае является ТВНР) способствует проведение реакции при более низкой температуре. Похожие результаты были получены при УФ-облучении азиридина ?гаи.у-52а в ацетонитриле в присутствии кислорода воздуха.
Таблица 3. Выходы продуктов перегруппировки с различными реагентами.
Реагент Растворитель СС Выход 61а Выход 70а Выход 71
а А1ВЫ, Аг Толуол 100 74 0 0
а А1ВЫ, Аг Толуол 80 69 0 0
а БТВР Толуол 110 67 0 19
а ТВНР Бензол 60 17 53 5
а Ацето нитрил 25 5 67 25
а Мл(ОАс)3 Толуол 110 31 0 53
а Мп(ОАс)3 АсОН 50 13 0 68
е А1ВИ, Аг Толуол 80-90 64 0 0
Г А1В>1, Аг Толуол 80-90 59 0 0
"Препаративный выход, %.
С целью увеличения выхода гидроксиметильных производных новой дибенз[А/]имидазо[1,2-<^][1,4]оксазепи1ЮЕой гетероциклической системы в качестве медиатора свободно-радикальных реакций и окисляющего агента был опробован триацетат марганца. После кипячения азиридина Кат-52а в толуоле с двухкратным мольным избытком триацетата марганца в течение 16 часов из реакционной смеси было выделено соединение 61 с выходом 31% наряду со спиртом 71 (53%). В ледяной уксусной кислоте при 50 °С та же реакция протекает всего за 30 минут, приводя к тем же продуктам 61 и 71 с выходами 13 и 68%, соответственно.
3. Выводы
1. Предложен простой метод синтеза 1 -арил-1,11 Ь-дигидроазирино [ 1,2-с/] дибенз|Д/][1,4]оксазепинов и 1-арил-7,11Ь-дигидро-1#-азирино[1,2-о]дибенз[с1/] азепинов на основе домино последовательности: изомеризация 3-арил-1 -(2-фенилоксифенил)- и 1-(2-бензилфенил)-2,2-дихлоразиридинов -внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу и последующей восстановительной циклизации.
2. 1-Арилдигидроазиринодибенз(окс)азепины в термических условиях являются эффективными источниками гетероциклических азометин-илидов, которые легко претерпевают стереоселективное 1,3-диполярное циютоприсоединение к диполярофилам с кратной связью углерод-углерод и углерод-азот. Реакции циклоприсоединения можно проводить как в растворе, так и без растворителя, причем последний вариант обеспечивает более быстрое получение аддуктов. Селективность превращений азиридинов, азометин-илидов, реакций циклоприсоединения и конформационное поведение аддуктов интерпретированы на основе результатов квантово-химических расчетов методом ОРТ ВЗЬУР/б-З Ю(с1).
3. Нагревание 1-арил-1,11Ь-дигидроазирино[1,2-^дибенз[^/][1,4]оксазепинов и 1-арил-7,11Ь-дигидро-1Я-азирино[1,2-а]дибенз[с,/]азепинов с ациклическими и циклическими диполярофилами с кратной связью углерод-углерод, включая фуллерен С60, приводит к производным дибензо[6г/]пирроло[1,2-d\[ 1,4]оксазепина и дибензо[с,/)пирроло[1,2-а]азепина с г/мс-конфигурацией а-пирролидиновых атомов водорода с высокими выходами. Полностью стереосе-лективный процесс включает образование и циклоприсоединения азометин-илидов только W-типа, которые не претерпевают в условиях реакции E.Z-изомеризацию. Присоединение илидов к циклическим производным малеиновой кислоты происходит эюо-стереоселективно. Реакция с ацетиленкарбоксилатами приводит к соответсвующим г/мс-пирролиновым производным, которые в мягких условиях количественно дегидрогенизируются в производные пиррола.
4. Обнаружено, что 1,2,3,13Ь-тетрагидродибензо[йг/]пирроло[1,2-£/][1,4] оксазепиновые и 2,3,9,13Ь-тетрагидро-1Я-дибензо[с1/]пирроло[1,2-<я]азепи1ювые системы могут существовать в конформациях двух типов в зависимости от заместителей у p-пирролидиновых атомов углерода. Изменение геометрии пятизвенного кольца при дегидрировании аддуктов азометин-илидов с ацетиленами влияет на конформационное поведение исследованных молекул: ортио-бромфенил-замещенные пиррольные производные в отличие от пирролиновых демонстрируют атропоизомерию.
5. Реакции циклоприсединения дибензоксазепиниевых W-илидов, генерированных из соответствующих азиридинов, к C=N связи 3-арил-2Я-азиринов протекают эндо-стереоселективно, в отличие от реакций циклических С=С диполярофилов, и приводят к смеси (-1:1) региоизомерных аддуктов, (2aRS, 1357?, 13 aRS)-13,13 а-диарил-13,1 За-дигидро-1 Я,2аЯ-азирино[ 1 ',2' :3,4]ими-дазо [ 1,2-фибензо [bj] [ 1,4]оксазепинов и (1 aRS, 1 bSR, 12RS)-1 а, 12-диарил-1 а, 1Ь-дигидро-1Я-азирино[1',2':3,4]имидазо[1,5-с/]дибензо[й)/][1,4]оксазепинов с хорошими выходами. В противоположность этому, реакции дибензазепиниевых W-илидов протекают региоселективно, но без эндо-экзо-стереоселективности с образованием (2aRS,\3SR,l3aRS)- и (2aRS, 13SR,13aSR)-13,13 а-дифенил-2а,7,13,13 а-тетрагидро-1 Я-азирино [ Г,2' :3,4]имидазо[ 1,2-а]дибензо [с./)азепинов.
6. На примере циклоаддуктов азометин-илидов из орто-бромфенил-замещенных дигидроазиринодибенз[6,/|[1,4]оксазепинов продемонстрирована возможность синтеза новых гетерогексациклических систем, производных 8-окса-12Ь1-азабензо[Ь]циклопента[р,^]плеядена, с помощью реакций внутримолекулярного радикального арилирования при действии системы Bu3SnH-AIBN.
7. При нагревании производных (2&RS, ] 35/?, 13a/tS)-13,13а-диарил- 13,13а-дигидро-1 Я,2аЯ-азирино [ 1 ',2' :3,4]имидазо [ 1,2-d]nu6emo[bJ] [ 1,4]оксазеиина и (2а/?5',135'/?,13а/?5)-13,13а-дифенил-2а,7,13,13а-тетрагидро-1Я-азирино[Г,2':3,4] имидазо[1,2-а]дибензо[с/|азепина со свободнорадикальными инициаторами реализуется ранее неизвестный каскад реакций: азациклопропилкарбинил -гомоаллильная радикальная перегруппировка с последующей радикальной циклизацией, который приводит к новым гетерополициклическим системам. Промежуточный имидазолинилметильный радикал может быть перехвачен в виде соответствующей перекиси или спирта путем использования окислительных радикальных инициаторов.
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
1. Khlebnikov, A. F.; Novikov, М. S.; Petrovskii, P. P.; Magull, J.; Ringe А. Dibenzoxazepinium ylides: Facile access and 1,3-dipolar cycloaddition reactions // Org. Lett. 2009 Vol. 11 P. 979-982.
2. Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Petrovskii, P. P.; Konev, A. S.; Yufit, D. S.; Selivanov, S. I.; Frauendorf, H. Stereoselective cycloaddition of dibenzoxazepinium ylides to acetylenes and fiillerene C60 // J. Org. Chem. 2010 Vol. 75 P. 5211-5215.
3. Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Golovkina, M. V.; Petrovskii, P. P.; Konev, A. S.; Yufit, D. S.; Stoeckli-Evans, H. An efficient approach to azirino and pyrrolo-fused dibenzazepines. Conformations of substituted dibenzo[c,/]pyrrolo[l,2-a]azepines // Org. Biomol. Chem. 2011 Vol. 9 P. 3886-3895.
4. Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Petrovskii, P. P.; Stoeckli-Evans, H. An aza cyclopropylcarbinyl-homoallyl radical rearrangement-radical cyclization cascade // J. Org. Chem. 2011 Vol. 76 P. 5384-5391.
5. Петровский, П. П.; Хлебников, А. Ф.; Новиков, М. С. Азирино-конденсированные оксазепины как источники азометин-илидов в синтезе гетероциклов // Тез. докл. Междунар. конф. "Chemistry of Compounds with Multiple Carbon-Carbon Bonds", Санкт-Петербург 2007 C.210.
6. Петровский, П. П.; Конев, А. С.; Хлебников, А. Ф.; Новиков, М. С. Азометин-илиды из азириноксазепинов в синтезе поликонденсированных гетероциклов // Тез. докл. XII Молодежной конф. по органической химии, Суздаль 2009 С.340-342.
7. Petrovskii, P. P.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, М. S. Tandem З+2-cycloaddition approach to polyfused heterocycles // Тез. докл. V Междунар. конф. "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress", Санкт-Петербург 2009 C.252.
8. Петровский, П. П.; Хлебников, А. Ф.; Новиков, М. С. Циклоиминиевые илиды из азириноксазепинов в синтезе поликонденсированных гетероциклов // Тез. докл. Всеросс. конф. по органической химии ИОХ РАН, Москва 2009 С.434.
9. Петровский, П. П.; Хлебников, А. Ф.; Новиков, М. С. 1,3-Диполярное циклоприсоединение азометин-илидов из азириноконденсированных оксазепинов к тройной связи // Тез. докл. Междунар. конф. по химии "Main Trends of Chemistry at the Beginning of XXI Century", Санкт-Петербург 2009 С. 418.
10. Головкина, M. В.; Петровский, П. П.; Хлебников, А. Ф.; Новиков, М. С. 1,3-Диполярное циклоприсоединение азометин-илидов из азириноконденсированных дибензазепинов // Тез. докл. Всеросс. конференции-школы «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века», Санкт-Петербург 2010 С. 123.
11. Konev, A. S.; Khlebnikov, A. F.; Petrovsky, P. P. Stereoselective synthesis of pyrrolo[3',4':l,9](C60-4)[5,6]Merene derivatives via 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine-ylides generated by the ring-opening of aziridines // Тез. докл. 18-ой Междунар. конф. по органической химии ICOS-18, Берген, Норвегия 2010 С.70.
12. Головкина, М. В.; Петровский, П. П.; Новиков, М. С.; Хлебников, А. Ф. Новый подход к синтезу азепиноконденсированных гетероциклов // Тез. докл. III Междунар. конф. «Химия гетероциклических соединений», Москва 2010 С. 61.
Подписано к печати 28.06.2011 г. Формат бумаги 60*84 1/16.Бумага офсетная. Печать цифровая. Усл. Печ. л. 1, 00. Тираж 100 экз. Заказ 5207. Отпечатано в отделе оперативной полиграфии Химического факультета СПбГУ. 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр. 26. Тел.: (812) 428-40-43, 428-69-19,
1. Введение.
2. Литературный обзор.
2.1. Методы синтеза азириноконденсированных гетероциклов.
2.1.1. Реакции иминов с металлокарбеноидами.
2.1.2. Реакции иминов с дигалогенкарбенами.
2.1.3. Реакции алкенов с азидами.
2.1.4. Реакции циклоприсоединения к связи С=И 3-арил-2№азиринов.
2.1.5. Реакции галоген-замещенных карбонильных соединений с ТУ-нуклеофилами.
2.1.6. Реакции Л^-оксизамещенных соединений.
2.2. Реакции азириноконденсированных соединений.%„-.
2.2.1. Реакции циклоприсоединения азометин-илидов из азириноконденсированных соединений
2.2.2. Реакции раскрытия азиридинового цикла азириноконденсированных гетероциклов.
3. Обсуждение результатов.
3.1. Новый подход к синтезу азириноконденсированных гетероциклов.
3.1.1. Синтез азирино[1,2-</)дабего[Д/][1,4]оксазепинов.
3.1.2. Синтез азирино[1,2-а]дибенз[с,/]азепинов.
3.2. Использование новых азириноконденсированных гетероциклов в качестве источников азометин-илидов.
3.2.1. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к диполярофилам с двойной связью С=С
3.2.2. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения к ацетиленам.
3.2.3. Реакции циклоприсоединения к 2#-арилазиринам.
3.2.4. Стереохимия реакций циклоприсоединения с участием азометин-илидов из азириноконденсированных гетероциклов.
3.3. Азиринодибензоксазепины и азиринодибензазепины в синтезе поликонденсированных гетероциклов.
3.3.1. Внутримолекулярное арилирование о-бромпроизводных.
3.3.2. Внутримолекулярная радикальная перегруппировка новых азириноконденсированных систем.
4. Экспериментальная часть.,.
4.1. Синтез азирино[1,2-с/]дибенз[^1/][1,4]оксазепинов.
4.2. Синтез азирино[1,2-о]дибенз[с4/]азепинов.
4.3. Циклоприсоединение азиринодибенз(окс)азепинов к диполярофилам с двойной связью С=С.
4.4. Циклоприсоединение азиринодибенз(окс)азепинов к диполярофилам с тройной связью С=С.
4.5. Синтез 3-(2-бромфенил)-2Я-азирина.
4.6. Реакция азиринодибенз(окс)азепинов с 2//-арилазиринами.
4.7. Внутримолекулярные реакции с участием инициаторов радикальных реакций.
5. Выводы.
Большинство биологически активных препаратов, в частности лекарственных средств, содержит в своей структуре азотсодержащие гетероциклы. Это стимулировало разработку разнообразных методов их синтеза. Один из важнейших методов синтеза пятичленных азотсодержащих гетероциклов основан на реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-шгадов. Предложено много методов генерирования азометин-илидов. Один из них электроциклическое раскрытие азиридинового цикла. Этот процесс, являясь перициклическим, происходит стереоспецифически, что при условии отсутствия изомеризации диполя может обеспечить стереоселективный синтез пятичленных азотсодержащих гетероциклов. Такой подход достаточно хорошо разработан для неконденсированных азиридинов, но практически не изучен для конденсированных аналогов, хотя использование орто-конденсированных азиридинов в рамках данной синтетической методологии открывает прямой путь к получению сложных полициклических азотсодержащих гетероциклов. Одной из причин такого положения является отсутствие гибких методов синтеза азириноконденсированных соединений заданного строения, которые могли бы служить источниками азометин-илидов - синтетических блоков для конструирования целевых азотсодержащих гетероциклов.
Цель работы и решенные задачи. В настоящей работе была поставлена цель разработать эффективный подход к полигетероциклам, содержащим дибензазепиновую и дибензоксазепиновую системы на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов. Соединения, содержащие в своей структуре дибензазепиновый и дибензоксазепиновый фрагменты, обладают разнообразной биологической активностью. Среди них имеются ингибиторы обратной транскриптазы НГУ-1 [1-3], антидепрессанты [4-6] и антагонисты кальция [7], анальгетики [8-16] и агонисты Н4 рецепторов гистамина [17]. Особый интерес представляют соединения, содержащие пятичленные гетероциклы, конденсированные с дибенз[7>./][1,4]оксазепиновым или дибенз[£,е]азепиновым фрагментами по связи «</» и «а» соответственно. Так запатентованы производные дибензо[61/}пирроло[1,2-с1][ 1,4]оксазепина и дибензо[с./]пирроло[1,2-а]азепина, проявляющие антигистаминные, седативные и антидепрессивные свойства [18, 19]. Производные дибенз[с\/|имидазо[1,5-о]азепина специфически связываются с гистаминовыми Н1 и Н2 рецепторами [20] и могут использоваться как антиаллергические [21], антитромботические [21], седативные [21] и противоязвенные средства [22], а производные дибенз[Д/|имидазо[1,5-^/|[1,4]оксазепила для лечения бронхиальной астмы и аллегических бронхитов [23]. Известные методы синтеза представителей указанных классов гетероциклов включают формирование пятичленного цикла путем циклизации предшественников с уже сформированной дибенз(окс)азепиновоп системой [18, 19, 21-24] или формирование дибенз(окс)азепиновой системы путем циклизации предшественников содержащих соответствующий пятичленный цикл [25, 26]. Эти методы синтеза применимы для получения весьма ограниченного круга функциональных производных, что свидетельствует об актуальности цели настоящего исследования.
Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи: 1) разработан новый подход к азиринодибенз(окс)азепинам на основе реакций карбенов, илидов, напряженных циклов, с использованием домино реакций; 2) исследованы химические свойства новых азириноконденсированных систем и найдены условия их эффективного использования в качестве источников азометин-илидов; 3) экспериментально и теоретически исследована регио- и стереоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения новых азометин-илидов к диполярофилам с кратными связями углерод-углерод и углерод азот; 4) найдены пути модификации первичных продуктов циклоприсоединения, ведущие к новым гетероциклическим системам.
Содержание работы. Работа состоит из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы. В литературном обзоре рассмотрены основные методы синтеза азириноконденсированных гетероциклических систем и их реакции. В следующей части работы обсуждаются синтез 1-арил-1,11 Ь-дигидроазирино[ 1,2-г/]дибенз[6./][1,4]оксазепинов и 1 -арил-7,11 b-дигидро-1Н-азирино[1,2-а1дибенз[с/|азепинов, регио- и стереохимия 1,3-диполярного циклоприсоединения генерированных из них азометин-илидов, новые методы синтеза полициклических азотсодержащих гетероциклов. В третьей части работы представлены методики синтезов, физические характеристики и спектральные данные полученных соединений.
Апробации работы. Результы работы представлены в 10 публикациях (4 статьи и тезисы 6 докладов). Статьи опубликованы в международных журналах Organic Letters (2009, vol. 11(4), Р. 979-982), Journal of Organic Chemistry (2010, vol. 75, P. 5211-5215), Organic and Biomolecular Chemistry (2011, vol. 9, P. 3886-3895), Journal of Organic Chemistry (2011, vol. 76). Материалы работы были доложены на 6 конференциях: Международной конференции по органической химии "Chemistry of Compounds with Multiple Carbon-Carbon Bonds" (C.
Петербург, 2007), XII Молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009), V Международной конференции по органической химии "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress" (С.-Петербург, 2009), Всероссийской конференции по органической химии ИОХ РАН (Москва, 2009), Международной конференции по химии "Main Trends of Chemistry at the Beginning of XXI Century" (С.-Петербург, 2009), Всероссийской конференции-школе «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (С.-Петербург, 2010).
2. Литературный обзор
5. Выводы
1. Предложен простой метод синтеза 1-арил-1,11Ь-дигидроазирино[1,2-¿/]дибенз[6,/][1,4]оксазепинов и 1-арил-7,11 b-дигидро-1 Я-азирино [ 1,2-а] дибенз [c,f\ азе-пинов на основе домино последовательности: изомеризация 3-арил-1-(2-фенилоксифенил)- и 1-(2-бензилфенил)-2,2-дихлоразиридинов - внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу и последующей восстановительной циклизации.
2. 1-Арилдигидроазиринодибенз(окс)азепины в термических условиях являются эффективными источниками гетероциклических азометин-илидов, которые легко претерпевают стереоселективное 1,3-ДИПолярное циклоприсоединение к диполярофилам с кратной связью углерод-углерод и углерод-азот. Реакции циклоприсоединения можно проводить как в растворе, так и без растворителя, причем последний вариант обеспечивает более быстрое получение аддуктов. Селективность превращений азиридинов, азометин-илидов, реакций циклоприсоединения и конформационное поведение аддуктов интерпретированы на основе результатов квантово-химических расчетов методом DFT B3LYP/6-31G(d).
3. Нагревание 1-арил-1,11Ь-дигидроазирино[1,2-с?]дибенз[61/][1,4]оксазепинов и 1-арил-7,11Ь-дигидро-1Я-азирино[1,2-дг]дибенз[с1/]азепинов с ациклическими и циклическими диполярофилами с кратной связью углерод-углерод, включая фуллерен Сво, приводит к производным дибензо[6/|пирроло[1,2-£/][1,4]оксазепина и д ибензо [с,/] пиррол о[ 1,2-«]азепина с г/мс-конфигурацией а-пирролидиновых атомов водорода с высокими выходами. Полностью стереоселективный процесс включает образование и циклоприсоединения азометин-илидов только W-типа, которые не претерпевают в условиях реакции ¿^-изомеризацию. Присоединение илидов к циклическим производным малеиновой кислоты происходит экзо-стереоселективно. Реакция с ацетиленкарбоксилатами приводит к соответсвующим г/ис-пирролиновым производным, которые в мягких условиях количественно дегидрогенизируются в производные пиррола.
4. Обнаружено, что 1,2,3,1 ЗЬ-тетрагидродибензоС&^пирроло!! ,2-i(| [ 1,4]оксазепиновые и 2,3,9,13 b-тетрагидро-1 Я-дибензо [с^пирроло [ 1,2-я]азепиновые системы могут существовать в конформациях двух типов в зависимости от заместителей у р-пирролидиновых атомов углерода. Изменение геометрии пятизвенного кольца при дегидрировании аддуктов азометин-илидов с ацетиленами влияет на конформационное поведение исследованных молекул: орто-бромфенил-замещенные пиррольные производные в отличие от пирролиновых демонстрируют атропоизомерию.
5. Реакции циклоприсединения дибензоксазепиниевых W-илидoв, генерированных из соответствующих азиридинов, к связи 3-арил-2//-азиринов протекают эндо-стереоселективно, в отличие от реакций циклических С=С диполярофилов, и приводят к смеси (-1:1) региоизомерных аддуктов, (2а/г5,,135,/?,13а/?5)-13,13а-диарил-13,13а-дигидро-1Я,2аЯ-азирино[Г,2':3,4]имидазо[1,2-б/]дибензо[6,/][1,4]оксазепинов и (1 а/?5, 1127?5)-1 а, 12-диарил-1 а, 1 Ь-дигидро-1 Я-азирино[ 1 ',2':3,4]имидазо [1,5-</]дибензо[6г/)[1,4]оксазепинов с хорошими выходами. В противоположность этому, реакции дибензазепиниевых W-илидoв протекают региоселекгивно, но без эндо-экзо-стереоселективности с образованием (2а7?5,1357?, 1 За/?5)- и (2а7?5,1357?, 1 За57?)-13,1 За-дифенил-2а,7,13,13а-тетрагщфО-1Я-азирино[Г,2':3,4]имидазо[1,2-а]дибензо[с/]азепинов.
6. На примере циклоаддуктов азометин-илидов из орто-бромфенилзамещенных дигидроазиринодибенз[й,/|[1,4]оксазепинов продемонстрирована возможность синтеза новых гетерогексациклических систем, производных в-окса-^Ь1-азабензо [6]цикл опента[р, д] плеядена, с помощью реакций внутримолекулярного радикального арилирования при действии системы Виз впН-АТОМ.
7. При нагревании производных (2аЯБ, 1357?,\3aRS)-13,1 За-диарил-13,1 За-дигидро-1 Я,2аЯ-азирино[ 1 ',2':3,4]имидазо[ 1,2-^] дибензо[ 1,4]оксазепина и (2а7?5,1357?,13а/?5)-13,13а-дифенил-2а,7,13,13а-тетрагидро-1Я-азирино[Г,2':3,4]имидазо[1,2-а]дибензо[с:/]азепина со свободнорадикальными инициаторами реализуется ранее неизвестный каскад реакций: азациклопропилкарбинил-гомоаллильная радикальная перегруппировка с последующей радикальной циклизацией, который приводит к новым гетерополициклическим системам. Промежуточный имидазолинилметильный радикал может быть перехвачен в виде соответствующей перекиси или спирта путем использования окислительных радикальных инициаторов.
1. Nagarajan, K. Quino-8,l-£,c.[l,4]benzoxazepinones HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. // J. Indian Chem. Soc.- 1997.- Vol. 74.- P. 831-833.
2. Nagarajan, K.; David, J.; Grewal, R. S.; Govindachari, T. R. II Ind. J. Experim. Biol.- 1974.-Vol. 12.- P. 217-223.
3. Nagarajan, K.; David, J.; Bhat, G. A. // Indian J. Chem. Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem.- 1985.- Vol. 24.- P. 840.
4. Nagarajan, K.; David, J.; Kulkarni, Y. S.; Hendi, S. В.; Shenoy, S. J.; Upadhyaya, P. // Eur. J. Med. Chem.- 1986.- Vol. 21.- P. 21-23.
5. Li, R.; Farmer, P. S.; Wang, J.; Boyd, R. J.; Cameron, T. S.; Quilliam, M. A.; Walter, J. A.; Howlett, S. E. Molecular geometries of dibenzothiazepinone and dibenzoxazepinone calcium antagonists. // Drug Des Discov.- 1995.- Vol. 12.- P. 337-358.
6. Coyne, W. E.; Cusic, J. W. Anticonvulsant semicarbazides // J. Med. Chem.- 1968.- Vol. 11.-P. 1158-1160.
7. Sanner, J. H. Antagonism of prostaglandin E2 by l-acetyl-2-(8-chloro-10,ll-dihydrodibenzo 6j/.[l,4]oxazepine-10-carbonyl)hydrazme // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.- 1969.- Vol. 180.-P. 46-56.
8. Coleman, R. A.; Kennedy, I.; Sheldrick, R. L. G. Evidence for the existence of three subtypes of PGE2 receptors in smooth muscle // Br. J. Pharmacol.-1987.- Vol. 91.- P. 323.
9. Lawrence, R. A.; Jones, R. L.; Wilson, N. H. Characterization of receptors involved in the direct and indirect actions of prostaglandins E and I on the guinea-pig ileum. // Br. J. Pharmacol.- 1992.-Vol. 105.- 271-278.
10. Drower, E. J.; Stapelfeld, A.; Mueller, R. A.; Hammond, D. L. The antinociceptive effects of prostaglandin antagonists in the rat. // Eur. J. Pharmacol.- 1987.- Vol. 133.- № 3.- P. 249-256.
11. Hallinan, E. A.; Hagen, T. J.; Tsymbalov, S.; Stapelfeld, A.; Savage, M. A. 2,4-Disubstituted oxazoles and thiazoles as latent pharmacophores for diacylhydrazine of SC-51089, a potent PGE2 antagonist. // Bioorg. Med. Chem.- 2001.- Vol. 9.- P. 1-6.
12. Smits, R. A.; Lim, H. D.; Stegink, B.; Bakker, R. A.; de Esch, I. J. P.; Leurs, R. Characterization of the histamine H4 receptor binding site. // J. Med. Chem.- 2006.- Vol. 49.-P. 4512-4516.
13. Van der Burg, W. J.; Salsmans, R. R. M. // Patent US4039558.
14. Van der Burg, W. J.; Salsmans, R. R. M. // Patent DE 2548045.
15. Walther, G.; Daniel, H.; Bechtel, W. D.; Brandt, K. New tetracyclic guanidine derivatives with Hl-antihistaminic properties. // Arzneimittel Forschung, 1990,40,440.
16. Walther, G.; Schneider, C.; Weber, K. H.; Fuegner, A. // Patent DE 3134672.
17. Van der Burg, W. J. // Patent DE 2248477.
18. Walther, G.; Schneider, C. S.; Weber, К. H.; Fuegner, A. // Patent DE 3008944.
19. Lee, J. Y.; Baek, N. J.; Lee, S. J.; Park H. Y. Synthesis of tetracyclic dibenzo\cj.azepine and benzo /]thieno[3,2-c]azepine derivatives via N-acyliminium ion cyclization. // Heterocycles.-2001.-Vol. 55.-P. 1519-1526.
20. Хлебников, А. Ф.; Новиков, M. С.; Костиков, P. P. Иминиевые илиды из карбенов и карбеноидов: генерирование и применение в синтезе. // Успехи химии.- 2005.- Т. 74.- С. 183-205.
21. Padwa, A.; Dean D. С. Azomethine ylide generation via the rhodium(II)-induced cyclization reaction of oximino a-diazo ketones. // J. Org. Chem- 1990.- Vol. 55.- P. 405-406.
22. McMills, M. C.; Wright, D. L.; Zubkowski, J. D.; Valente E. J. Facile generation of aziridines from the reaction of a-diazoamides with tethered oximino ethers. // Tetrahedron Lett.- 1996.-Vol. 40.- P. 7205-7208.
23. Padwa, A.; Dean, D. C.; Osterhout, M. H.; Precedo, L.; Semones M. A. Synthesis of fimctionalized azomethine ylides via the Rh(II)-catalyzed cyclization of a-diazo carbonyls onto imino я-bonds. // J. Org. Chem.-1994.- Vol. 59.- P. 5347-5357.
24. Fields, E. K.; Sandri J. M. Addition of dichalocarbenes to imines. // Chem. Ind.- 1959.- P. 1216-1217.
25. Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Kostikov R. R. Carbenes and carbenoids in synthesis of heterocycles. // Adv. Heterocycl. Chem.- 1996,- Vol. 65.- P. 93-233.
26. Костиков, Р. Р.; Молчанов, А. П.; Хлебников А. Ф. Галогенсодержащие карбены. // Успехи химии.-1989.- Т. 58.- № 7.- С. 1122-1144.
27. Костиков, Р. Р.; Хлебников А. Ф. Карбены в синтезе гетероциклических соединений. // ХГС.- 1976.- Т. 11.- С. 1443-1464.
28. Pliego, J. R.; De Almeida, W.B. Reaction CC12 with CH2NH and the formation of dipolar and biradical ylide structures. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.- 1997.- Vol. 11.- P. 2365-2369.
29. Kostikov, R. R.; Khlebnikov, A. F.; Bespalov V. Ya. Interaction of dichlorcarbene with imines. //J. Phys. Org. Chem.- 1993.- Vol. 6.-P. 83-84.
30. Хлебников, А. Ф.; Никифорова, Т. Ю.; Костиков Р. Р. Реакции азометинилидов из дихлоркарбена и ациклических и циклических N-алкилиминов // ЖОрХ 1996.- Т. 32.-Вып. 5.- С. 746-760.
31. Хлебников, А. Ф.; Костиков, P. P.; Шкляев, В. С.; Александров, Б. Б.; Дормидонтов, М. Ю. Взаимодействие дихлоркарбена с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1-метилен-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинами. //ХГС.- 1990.- № 8.- С. 1086-1091.
32. Takahashi, М.; Takada, Т.; Sakagami Т. Addition of dihalocarbenes to ЗН-1,5-benzodiazepines. Synthesis of 2H-bisazirinol,2-a:2',r-d.[l,5]benzodiazepines. // J. of Heterocycl. Chem.- 1987.- Vol. 24,- P. 797-799.
33. Hassner, A.; Currie, J.; Steinfeld A. Reactions of azirines. Carbene and carbenoid reactions. // J. Am. Chem. Soc.- 1973.- Vol. 95.- P. 2982-2987.
34. Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Amer A. A. Generation and cycloadditions of azirinium difluoromethanides strained azomethine ylides. // Tetrahedron Lett. 2002.- Vol. 47.- P. 85238525.
35. Padwa A. Intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition reactions . // Angew. Chem.- 1976.- Vol. 15.-P. 123-180.
36. Jia-Ming Liu; Jenn-Jong Young; Chin-Kang Sha Synthesis of substituted 1,2-dihydroisoquinolines by the intramolecular 1,3-dipolar alkyl azide-olefin cycloaddition. // J. Org. Chem.- 1986.-Vol. 51.- P. 1120-1123.
37. Jenn-Jong Young; Chin-Kang Sha Novel 1,2-dihydroisoquinoline synthesis via intramolecular 1,3-dipolar alkylazide-olefin cycloaddition. // Heterocycles.- 1984.- Vol. 22.- P. 2571-2573.
38. Broggini, G.; Garanti, L.; Molteni, G.; Pilati, T. Stereoselective intramolecular cycloadditions of homochiral TV-alkenoyl aryl azides. // Tetrahedron: Asymmetry.- 2001.- Vol. 12.- P. 1201— 1206.
39. Logothetis A. L. The decomposition of olefinic azides. // J. Am. Chem. Soc.- 1965,- Vol. 87.-№ 4.- 749-754.
40. Fusco, R.; Garanti, L.; Zecchi G. Intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions of aryl azides bearing alkenyl, alkynyl, and nitrile groups. // J. Org. Chem.- 1975.- Vol. 40.- № 13.- P. 19061909.
41. Henery-Logan, K. R.; Clark R. A. The reaction of phenyl azide with olefins. // Tetrahedron Lett.- 1968.-Vol. 7.-P. 801-806.
42. Scheiner P. Evidence against aziridine intermediates in the reaction of azides with dihydropyran. //J. Org. Chem.- 1967.- Vol. 32.- P. 2022-2023.
43. Scheiner P. Photodecomposition of 1,2,3-triazolines. A new entry into the aziridine series. // J. Org. Chem.- 1965.- Vol. 30.- № 1.- P. 7-10.
44. Scheiner P. Triazoline photodecomposition. The preparation of aziridines. // Tetrahedron.-1968.- Vol. 24.- P. 2757-2766.
45. Scheiner P. Photolisis of 1,2,3-triazolines in the aziridine synthesis. // J. Org. Chem.- 1966.-Vol. 35.- P. 1477-1479.
46. Nguy, N. M.; Chiu, I.-C.; Kohn H. Synthesis and reactivity of 6- and 7-methoxyindanol,2-6.aziridines. //J. Org. Chem.- 1987.- Vol. 52.- P. 1649-1655.
47. Zhong da Zhang; SchefTold R. Asymmetric catalysis by vitamin B12: The isomerization of achiral aziridines to optically active allylic amines. // Helv. Chim. Acta.- 1993.- Vol. 76.- P. 2602-2615.
48. Hassner, A.; Matthews, G. J.; Fowler F. W. The reduction of p-iodo azides. A stereospecific synthesis of aziridines. //J. Am. Chem. Soc.- 1969.- Vol. 91.- P. 5046-5051.
49. Mishra, A.; Rice, S. N.; Lwowski W. Singlet and triplet nitrenes. The addition of carbethoxynitrene to 1,3-dienes. // J. Org. Chem.- 1968.- Vol. 33.- P. 481-486.
50. Fioravanti, S.; Pillacani, L.; Tabanella, S.; Tardella P. A. Aziridination of a,P-unsaturated ketones. // Tetrahedron.- 1998.- Vol. 54.- P. 14105-14112.
51. Matsumoto, K.; Maruyama K. Cycloaddition reaction of 2-pheriyl-l-azirine with aziridines. // Chem. Lett.- 1973.- Vol. 7,- P. 759-762.
52. Lown, J. W.; Matsumoto K. Thermally disallowed valence tautomerization of an indanol,2-¿jaziridine to an isoquinolinium imine. // J. Org. Chem.- 1971.- Vol. 36.- P. 1405-1413.
53. Bhullar, P.; Gilchrist, T. L.; Maddaks, P. Methyl-2-azirine-3-carboxylates as dienophiles: Synthesis of methyl-l-azabicyclo4.1.0.hept-3-ene-6-carboxyIate. // Synthesis.- 1997.- P. 271272.
54. Alves, M. J.; Duraes, M. M.; Fortes, A. G. Cycloaddition of methyl-2-(2,4-dichlorophenyl)-2H-azirine-3-carboxylate to electron-rich 2-diazodienes. // Tetrahedron Lett.- 2003.- Vol. 44.- P. 5079-5089.
55. Hassner, A.; Anderson, D. Cycloaddition of 1-azirines to 1,3-diphenylisobenzofuran and rearrangement of the adducts. // J. Org. Chem.- 1974.- Vol. 39.- № 14.- P. 2031-2036.
56. DoMinh, Т.; Trozzolo, A. M. Mechanism of photoisomerization in a 1,3-diazabicyclo3.1.0.hex-3-ene. // J. Am. Chem. Soc.- 1970.- Vol. 92,- P. 6997-6999.
57. DoMinh, Т.; Trozzolo, A. M. Mechanism of photochromism in l,3-diazabicyclo3.1.0.hex-3-enes and related aziridines. // J. Am. Chem. Soc.- 1972.- Vol. 94.- P. 4046-4048.
58. Norman H. C. The reactions of unsaturated ketones and derivatives with amino compounds. // Chem. Rev.- 1946.- Vol. 38.- 83-85.
59. Southwick, Ph. L.; Christman D. R. Reactions of unsaturated compounds with iodine-amine complexes. Reactions of benzalacetophenone and benzalacetone. // J. Am. Chem. Soc.- 1952.-Vol. 74.- P. 1886-1891.
60. Heine, H. W.; Smith, А. В.; Bower J. D. Reactions of a l,3-diazabicyclo3.1.0.hex-3-ene with alkenes, alkynes, and diethyl azodicarboxylate. // J. Org. Chem.- 1968.- Vol. 33.- P. 10971099.
61. Heine, H. W.; Henzel R. P. The l,4-diazabicyclo4.1.0.hept-4-enes and l,la-dihydro-l,2-diarylazirino[l,2-o]quinoxalines. // J. Org. Chem.- 1969.- Vol. 34.- P. 171-175.
62. Heine, H.; Weese, P.; Cooper, R. Synthesis and reactions of l,3-diazabicyclo3.1.0.hex-3-enes. // J. Org. Chem.- 1967.- Vol. 32.- P. 2708-2711.
63. Пашкевич, К. И.; Хомутов, О. Г. Взаимодействие фторалкилдигалогенкарбонильных соединений с диаминами. // ЖОрХ,-1999.- Т. 35.- Вып. 1.- С. 106-111.
64. Pashkevich, К. I.; Khomutov, О. G. Reaction of p-Fluoroalkyl-a,p-dihalocarbonyl Compounds with Diamines. // Russ. J. Org. Chem.- 1999.- Vol. 35.- P. 100-106.
65. Калуски, 3.; Гресяк-Фигас, Е.; Воробьева, Н. П.; Бакуменко, А. И.; Яременко, Ф. Г.; Орлов, В. Д. // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 1989.- Vol. 25.- P. 888-896.
66. Орлов, В. Д.; Калуски, 3.; Фигас, Е.; Воробьева, Н. П.; Бакуменко, А. И.; Яременко, Ф. Г. // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 1991.- Vol. 27.- P. 849-864.
67. Padwa, A.; Gehrlein, L. Thermal and photochemical reactions in the 1,5-diazabicyclo5.1.0.octa-3,5-diene system.//J. Am. Chem. Soc.-1972.- Vol. 94.- 4933-4936.
68. Padwa, A.; Clough, S.; Glazer, E. Photoisomerization of the triphenyl-1,3-diazabicyclo3.1.0.hex-3-ene system. // J. Am. Chem. Soc.- 1970.- Vol. 92.- № 6.- P. 17781779.
69. Risitano, F.; Grassi, G.; Foti, F.; Moraci S. A novel efficient three-component one-pot synthesis of l,3-diazabicyclo3.1.0.hex-3-ene system under microwave irradiation. // Synlett.-2005.-Vol. 10.-P. 1633-1636.
70. Mekonnenand, A.; Carlson R. Phase transfer catalyzed aziridination of a-bromo-2-cyclopenten-1-one. // Tetrahedron.- 2006.- Vol. 62.- P. 852-856.
71. Barros, M. Т.; Maycock, C. D.; Ventura M. R. A synthesis of aziridines from a-iodoenones. // Tetrahedron Lett.- 2002.- Vol. 43.- P. 4329-4331.
72. Trybulski, E.; Reeder, E.; Blount, J. Synthesis of 2-benzazepin-4-ones and 5-ones via 2-acetylenic benzophenones. // J. Org. Chem.- 1982.- Vol. 47.- P. 2441-2447.
73. Breuer, E.; Zbaida, S.; Pesso, J.; Levi, S. Dualistic behaviour in the reaction of phosphonates with nitrones. Alternative formation of aziridines and enamines. // Tetrahedron Lett.- 1975.- P. 3103-3104.
74. Breuer, E.; Ronen-Braustein I. Reaction of a nitrone with a phosphono-ylide. A novel approach to aziridines. // Chem. Comm.- 1974.- № 22.- P. 949.
75. Black, D. C.; Davis, V. C. Reaction of diphenyl-2-pyridylmethane N-oxide with acetic anhydride. // J. Chem. Soc. 1975.- Vol. 40,- P. 417-420.
76. Heine, H. W.; Newton, T. A.; Bblosick, G. J.; Irving, К. C.; Meyer, C.; Corcoran G. B. Reactions of l,3-diazabicyclo3,1.0.hex-3-enes. // J. Org. Chem.- 1973.- Vol. 38.- P. 651-654.
77. Ishii, К.; Kido, M.; Nojiand, M.; Sugiyama S. Photoreactions of bicyclic aziridines with alkenes and alkynes: a novel synthetic methodology for 8-azabicyclo3.2.1.octane derivatives. // Org. BiomoLChem.- 2008.- Vol. 6.- P. 3186-3195.
78. Padwa A. Azirine photochemistry. // Acc. Chem. Res.- 1976.- Vol. 10.- P. 371-378.
79. Meth-Cohn, O.; Williams N. J. R. The photochemistry of a-azidocinnamates A reinvestigation. // Tetrahedron.- 1998.- Vol. 54.- P. 9837-9848.
80. Schultz, A. G.; Staib, R. R.; Eng К. K. 2,4-Cyclohexadien-l-ones in organic synthesis. Further studies of molecular rearrangements occurring from products in intramolecular azide-olefin cycloadditions. // J. Org. Chem.- 1987.- Vol. 52.- P. 2968-2972.
81. Хлебников, А. Ф.; Никифорова, Т. Ю.; Новиков, М. С.; Костиков Р. Р. Новые превращения 1,1-дихлор-1,3,4,8Ь-тетрагидроазирино2Д-а.изохинолинов: раскрытие азиридинового цикла по любой связи. // ЖОрХ.- 1997.- Т. 33.- №6.- С. 951-961.
82. Pfister J. R. Synthesis of the enantiomers of 7,8-dimethoxy-2-phenyl-1.2.4.5-tetrahydro-3-benzazepine. // Heterocycles.- 1986.- Vol. 24.- P. 2099-2104.
83. Khlebnikov, A. F.; Nikiforova, T. Yu.; Novikov, M. S.; Kostikov R. R. A convenient synthetic rout to derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-carboxylic acid. // Synthesis.- 1997.-Vol. 6.- P. 677-680.
84. Singh, G. S.; D'hooghe, M.; De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. // Chem. Rev.- 2007.- Vol. 107.- P. 2080-2135.
85. Moss, R. A.; Fede, J. -M.; Yan, S. Reactions of diazirines with aluminum chloride: Lewis acid-mediated carbene generation and Friedel Crafts reactions. // J. Amer. Chem. Soc.- 2000.- 122.-№40.- P. 9878-9881.
86. De Kimpe, N.; Verhe, R.; Buyck, L.; Schamp, N. Stereospecific synthesis of N-substituted cis-2-aryl-3-alkylaziridine. // J. Org. Chem.- 1980.- Vol. 45.- P. 5319-5325.
87. Deyrup, J. A.; Greenwald, R. B. Nucleophilic displacements on three-membered rings. // J. Am. Chem. Soc.- 1965.- Vol. 87.- P. 4538-4545.
88. De Kimpe, N.; Verhe, R.; Buyck, L.; Schamp, N. Synthesis of 2,2-dichloro-l,3-diarylaziridines by reduction of trichloroacetophenone imines. // J. Org. Chem.- 1981.- Vol. 46.- P. 2079-2081.
89. Kawakami, T.; Sugimoto, T.; Shibata, I.; Baba, A.; Matsuda, H.; Sonoda, N. A convenient synthesis of enantiomerically enriched 1,4-diols. // J. Org. Chem.- 1995.- Vol. 60.- P. 2677.
90. De Kimpe, N.; Sulmon, P.; Verhe, R.; Buyck, L.; Schamp, N. Formation of a-cyanoaziridines and l-(alkylamino)cyclopropanecarbonitriles by cyanation of a-haloketimines. // J. Org. Chem.- 1983.- Vol. 48.- P. 4320-4326.
91. Van, T. N.; De Kimpe, N. Synthesis of chiral c/.s-l,2,3-trisubstituted aziridines. // Tetrahedron.- 2000.- Vol. 56.- P. 7299-7304.
92. Denolf, B.; Mangelinckx, S.; TOrnroos, K. W.; De Kimpe, N. Use of a-chlorinated N-(tert-butanesulfinyl)imines in the synthesis of chiral aziridines. // Org. Lett.- 2006.- Vol. 8.- № 14.-P. 3129-3132.
93. Malkov, A. V.; Stoncius, S.; Kocovsky, P. Enantioselective synthesis of 1,2-diarylaziridines by the organocatalytic reductive amination of a-chloroketones. // Angew. Chem.- 2007.- Vol. 46.- P. 3722-3724.
94. Florio, S.; Troisi, L.; Capriati V. Synthesis of 2-oxiranyl and aziridinyl thiazoles. // Tetrahedron Lett.- 1998.- Vol. 39.- P. 7951-7959.
95. Vilhelmsen, M. H.; Ostergaard, L. F.; Nielsen, M. B.; Hammerum, S. Reduction of 2-chloro-JV-phenylpropanamide and 2-methyl-iV-phenylaziridine with lithium aluminium hydride. // Org. Biomol. Chem.- 2008.- Vol. 6.- P. 1773-1778.
96. Mayer, M. F.; Hossain, M. M. Catalytic preparation of aziridines with an iron lewis acid. // J. Org. Chem.- 1998.- Vol. 63,- P. 6839-6844.
97. Xie, W.; Fang, J.; Li, J.; Wang, P. G. Aziridine synthesis in protic media by using lanthanide triflates as catalycts. // Tetrahedron 1999.- Vol. 55.- P. 12929-12938.
98. Brown, H. C.; Smoot, C. R. Disproportionate of the alkylbenzenes under the influence of hydrogen bromide and aluminum bromide: the nature of the transition state in disproportionationreactions. //J. Amer. Chem. Soc.- 1956.- Vol. 78.- P. 2176-2181.
99. Lide, D. R.; Frederikse Н. P. R. CRC Handbook of Chemistry and Physics // Boca Raton.-1994.
100. Lemer, R. G,; Dailey, B. P. Microwave spectrum and structure of propionitrile. // J. Chem. Phys.- 1957.- Vol. 26,- P. 678.
101. Fernolt, L.; Kveseth, K. Conformational Analysis. The structure and composition of the rotational conformers of 1,2-dicyanoethane (succinonitrile) as studied by gas electron diffraction. // Acta Chem. Scand. A.- 1979.- Vol. 33.- P. 335-341.
102. Jones, G. P.; Cornell, B. A.; Horn, E.; Tiekink, E. R. T. Conformational Analysis. // J. Crystallogr. Spectr. Res.- 1989.- Vol. 19.- P. 715-722.
103. Bende, Z.; Simon, K.; Toth, G.; T6ke, L.; Weber, L. 1,3-Dipolare cycloadditionen von 3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinoliniumsalzen. // Liebigs Ann. Chem.- 1982,- P. 924-929.
104. Bende, Z.; Bitter, I.; Toke, L.; Weber, L.; Toth, G.; Janke, F. 1,3-Dipolare cycloadditionen von azomethin-yliden. // Liebigs Ann. Chem.- 1982.- P. 2146-2152.
105. Bartnik, R., Mloston, G. Catalitic decomposition of phenyldiazomethane in Schififs bases. // Tetrahedron.- 1984.- Vol. 40.- P. 2569-2576.
106. Khlebnikov, A.F., Novikov, M.S., Kostikov, R.R. Carbenes and carbenoids in the synthesis of heterocycles. // Russ. J. Org. Chem.- 1990.- Vol. 26.- P. 1638.
107. Boruah, A.; Baruah, B.; Prajapati, D.; Sandhu, J. S.; Ghosh, A. C. Microwave-induced 1,3-dipolar cycloaddition of 2-aroyl aziridines. // Tetrahedron Lett.- 1996.- Vol. 37.- P. 4203-4205.
108. Szollosy, A.; Tischer, T.; Kadas, I.; Toke, L.; Toth, G. 1,3-Dipolar cycloaddition of 3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline-N-methoxycarbonyl methylide with Schiff bases. // Tetrahedron.- 1999.- Vol 55.- P. 7279-7289.
109. Brown, D.; Brown, G. A.; Andrews, M.; Large, J. M.; Urban, D.; Butts, C. P.; Hales, N. J.; Gallagher, T. The azomethine ylide strategy for {3-lactam synthesis. Azapenams and 1-azacephams. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 2002.- P. 2014-2021.
110. Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Egarmin, M. A.; Kopf, J.; Kostikov, R. R. 1,3-Dipolar cycloaddition of fluorinated azomethine ylides at the C=N bond. // Russ. J. Org. Chem.- 2004.-Vol. 40.- P. 1493-1500.
111. Meth-Cohn, O.; Williams, N. J. R.; MacKinnon, A.; Howard, J. A. K. The photochemistry of a-azidocinnamates. // Tetrahedron.- 1998.- Vol. 54.- P. 9837.
112. Pinho e Melo, T. M. V. D.; Cardoso, A. L.; Gomes, C. S. B.; d'A Rocha Gonsalves A. M. 2H-Azirines as dipolarophiles: // Tetrahedron Lett.- 2003.- Vol. 44.- P. 6313-6315.
113. Lane, B. S.; Brown, M. A.; Sames, D. Direct palladium-catalyzed C-2 and C-3 arylation of indoles. A mechanistic rationale for regioselectivity. // J. Am. Chem. Soc.- 2005.- Vol. 127.- P. 8050-8057.
114. Catellani, M.; Chiusoli, G. P. J. Organomet. Chem 1992,425, 151
115. Marshal, L. J.; Roydhouse, M. D.; Slawin, A. M. Z.; Walton, J. C. Effect of chain length on radical to carbanion cyclo-coupling of bromoaryl alkyl-linked oxazolines. // J. Org. Chem.-2007.- Vol. 12.- P. 898-911.
116. Motherwell, W. B.; Vazquez, S. A concise approach to the preparation of 2-hydroxydiarylketones by an intramolecular acyl radical ipso substitution. // Tetrahedron Lett.-2000.- Vol. 41.- P. 9667-9671.
117. Zhang, W.; Pugh, G. Free radical reactions for heterocycle synthesis. 2-Bromobenzoic acids as building blocks in the construction of nitrogen heterocycles. // Tetrahedron.- 2003.- Vol. 59.- P. 3009.
118. Tanaka, M.; Mukaiyama, C., et al Synthesis of optically pure gomisi lignans: The total synthesis of (+)-schizandrin, (+)-gomisin A, and (+)-isoschizandrin in naturally occurring forms. // J. Org. Chem.- 1995.- Vol. 60.- P. 4339-4352.
119. Tohma, H.; Morioka, H., S. Takizawa, M. Arisawa, Y. Kita Efficient oxidative biaryl coupling reaction of phenol ether derivatives using hypervalent iodine(III) reagents. // Tetrahedron.-2001.-Vol. 57.- P. 345.
120. Mota, A. J.; Dedieu, A.; Bour, C.; Suffert, J. Cyclocarbopalladation Involving an Unusual 1,5-Palladium Vinyl to Aryl Shift as Termination Step. // J. Am. Chem. Soc.- 2005.- Vol. 127.- P. 7171-7182.
121. Bawman, W. R.; Heaney, H.; Jordan B. M. Oxidation during reductive cyclisations using Bu3SnH. // Tetrahedron.- 1991.- Vol. 47.- P. 10119-10128.
122. Alcaide, B.; Rodriguez-Vicente, A. A convenient /ra/w-stereoselective synthesis of phenanthridine derived 2-azetidinones using the Staudinger ketene-imine cycloaddition. // Tetrahedron.- 1998.- Vol. 39.- P. 6589.
123. Harrowven, D. C.; Nunn, M. I. T. Orthogonal solid-phase synthesis of tetramannosylated peptide constructs carrying three independent branched epitopes. // Tetrahedron.- 2001.- Vol. 42.- P. 961.
124. Bowman, W. R.; Mann, E.; Parr, J. Bu3SnH mediated oxidative radical cyclisations: synthesis of 6//-benzoc.chromen-6-ones. // J. Chem. Soc. Perkin trans. 1.- 2000.- P. 2991-2999.
125. Zipse, H. Radical stability A theoretical perspective. // Top. Curr. Chem.- 2006.- Vol. 263.-P. 163-190.
126. Rappoport, Z. The chemistry of peroxides. // John Wiley & Sons Ltd, Chichester.- 2006.- Vol. 2.-Pt. 1.
127. Demir, A. S.; Emrullahoglu, M. Manganese (III) acetate: A versatile reagent in organic chemistry. // Curr. Org. Synth.- 2007.- Vol. 4.- P. 321-351.
128. Frisch, M. J. Gaussian 03 (Revision B.05.02). // Gaussian, Inc., Pittsburgh PA.- 2003.
129. Gonzalez, C.; Schlegel, H. B. Reaction path following in mass-weighted internal coordinates. // J. Phys. Chem.- 1990.- Vol. 94.- P. 5523-5527.
130. Aliello, F.; Brizzi, A. Synthesis of novel thiazolothiazepine based HIV-1 integrase inhibitors. // Bioorg. Med. Chem.- 2004.- Vol. 15.- P. 4459-4466.
131. Leardini R.; McNab H.; Nanni D. Peroxydicarbonate-mediated oxidation of N-(ortho-aryloxyphenyl) and Af-(or//w-arylaminophenyl)aldimines. I I Tetrahedron.- 1995.- Vol. 51.- № 44.- P. 12143-12158.
132. Rigo, B.; Dolanie, R.; Ghammarti, S. El.; Couturier, D. Studies on pyrrolidinones. synthesis of N-(2-Nitrobenzyl)pyroglutamic Acid (VII). // J. Heterocyclic Chem.- 1996.- Vol. 33.- № 4.- P. 1063-1066.
133. Robinson, G. E.; Thomas, C. B.; Vernon, J. M. The mass spectra of nitrophenyl(phenyl)methanes: the formation of an M-17 ion from the meta- and para-isomers. //J. Chem. Soc. B.-1971.- P. 1273-1282.
134. Zahler, W. O.; Huisgen, R. Intramolekulare arylierungen in der diphenylmethan-reihe. // Chem. Ber.- 1963.- Vol. 96.- № 3.- P. 765-770.
135. Creencia, E. C.; Taguchi, K.; Horaguchi, T. Thermal reactions of N-alkyl-2-benzylaniline and N-alkyl-N'-phenyl-o-phenylenediamine: An unusual route to 2-phenylindole and 2-phenylbenzimidazole. //J. Heterocyclic Chem.- 2008.- Vol. 45.- P. 837-843.
136. Wei-Qiang, B. H.; Chiba S.; Bujons J. Orthogonal synthesis of isoindole and isoquinoline derivatives from organic azides. // Org. Lett.- 2009.- Vol. 11.- № 3.- 729-732.
137. Hortmann, G.; Robertson, D. A.; Gillard B. K. A convenient procedure for the preparation of2.arylazirines. // J. Org. Chem.- 1972.- Vol. 37.- P. 322-324.
