Синтез биологически активных веществ на основе дигидроанизола и полипренолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На провах рукописи

САЛИМОВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ ДИГИДРОАНИЗОЛА И ПОЛИПРЕНОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: кандидат химических наук

Касрадзе В. Г.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Мифтахов М.С.

кандидат химических наук, доцент Галеева Р.И.

Ведущая организация: Уфимский государственный нефтяной

технический университет

Защита диссертации состоится 29 октября 2004 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября,71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат разослан 29 сентября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

гоо$"-ч •1чт

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Сопряженная '(Е,Т) -диеновая система, а также изопреноидное структурное звено часто встречаются в различных классах биологически активных соединений. К ним, в частности, относятся феромоны, ювеноиды или ациклические терпеноиды - аналоги полипренилуксусных кислот. Большие возможности в синтезе подобных биорегуляторов открываются при использовании контролируемых окислительных превращений циклических и ациклических ди- и полиенов, приводящие к бифункциональным соединениям с фиксированной конфигурацией ненасыщенного фрагмента. Разработка новых путей трансформаций таких легкодоступных синтетических или природных полиенов, какими являются 1,4-дигидроанизол и полипренолы, является актуальной задачей.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме «Синтез биологически активных веществ на основе растительных терпеноидов» (номер государственной регистрации 01.99.0011836), при поддержке Минпромнауки РФ (ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники», Государственный контракт №402-15.2/18 (00) -П) и Минобразования РФ (ФЦП «Интеграция науки и высшего образования России на 20022006 годы», проект № Б0080).

Цель работы. Разработка новых подходов к синтезу биологически активных веществ изопреноидной или ацетогениновой структуры, содержащей -сопряженные двойные связи на основе продуктов окислительных трансформаций полипренолов березы и ели, а также дигидроанизола.

Научная новизна. Разработан универсальный подход к синтезу феромонов ацетогениновой структуры с (Е£)-сопряженными двойными связями, основанный на селективных трансформациях метилового эфира 6-оксо-4Е-гексеновой кислоты.

Предложен улучшенный метод получения суммы полипренилуксусных кислот на основе

фракции из зелени ели путем алкилирования малонового эфира полипренил-тозилатами или мезилатами с последующим декарбонилированием.

Практическая значимость. Получены феромоны тутового шелкопряда, гроздевой листовертки и кольчатого шелкопряда рода Malacosoma, представляющие интерес в качестве карантинных препаратов и средств для борьбы с насекомыми-вредителями.

На основе полипренолов ели и березы синтезированы эфиры полипре-нилуксусных кислот, проявляющие высокую противоязвенную активность. Синтезированы эфиры и амиды полипренилкарбоновых кислот - потенциальные кардиостимуляторы и гепатопротекторы.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на XVI и XVII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Москва, 1998 г., Казань, 2003 г.), Конференции "Лесохимия и органический синтез" (Сыктывкар, 1998 г.), ICNPAS-98 (Novosibirsk. Russia, 1998 г.), Симпозиуме "Биологически активные вещества в защите растений" (Санкт-Петербург, 1999 г.), Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ" (Сыктывкар, 2000 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 5 статей и тезисы 7 докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему «Функционализация олефинов по а-положению», обсуждения результатов, 3 таблиц, экспериментальной части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы включает 182 наименования.

Соискатель выражает глубокую благодарность д.х.н., профессору О.С. Куковинец за постоянное внимание и ценные консультации, оказанные при выполнении и оформлении диссертационной работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Озонолиз дигидроароматических соединений

Определенная конфигурация ненасыщенного фрагмента в феромонах и ювеноидах является не только важным, но подчас и определяющим фактором для достижения высокой биологической активности. Нами изучен контролируемый озонолиз 1-метокси-1,4-циклогексадиена (2) с целью получения а,ю-бифункциональных синтонов для феромонов с сопряженной системой двойных связей заданной конфигурации.

Ранее было установлено, что при взаимодействии 1,4-циклогексадиена (1) с эквимолярным количеством озона в смеси метанол - хлористый метилен в присутствии бикарбоната натрия и последующей обработке перекисных продуктов озонолиза смесью уксусного ангидрида и триэтиламина образуется метиловый эфир (Е)-6-оксо-4-гексеновой кислоты (3), т.е. имеет место смещение двойной связи в сопряжение с альдегидной группой.

Нами обнаружено, что при озонолизе в аналогичных условиях 1-метокси-1,4-циклогексадиена (2) образуется смесь сопряженного альдегидо-эфира (3) Е-конфигурации и метилового, эфира -оксо-3-гексеновой кислоты (4) в соотношении 3:1. Подтверждением такого заключения служит наличие в спектре ПМР мультиплета при 5 5.6 мд., относящегося к виниль-ным протонам соединения (4), наряду с характерным для соединения (3) дублетом дублетов при 8 6.12 мд. ^ 6.0 и 16.0 Гц). Альдегидоэфир (4) при стоянии постепенно переходит в сопряженный эфир (3). При вакуумной перегонке изомеризация продукта протекает нацело, и получают единственное соединение - альдегидоэфир (3).

Повысить содержание неизомеризованного продукта (соотношение (3)/(4) уменьшается до 3:2) удается при восстановлении перекисного продукта озонолиза соединения (2), полученного в тех же условиях, диметилсуль-фидом или водородом в присутствии катализатора Линдлара. Избежать изомеризации и полностью сохранить (2)ьконфигурацию двойной связи удается при озонировании диена (2) в метаноле с последующим восстановлением пе-

рекисного продукта озонолиза действием КаВИ4. При этом получается метиловый эфир (/)-6-гидрокси-З-гексеновой кислоты (5), структура которого однозначно подтверждается данными спектра ПМР. Величина вицинальной КССВ олефиновых протонов (I 10.8 Гц) свидетельствует о (/)-конфигурации двойной связи в содинении (5). Доказательством сохранения положения двойной связи в ходе озонолиза диена (2) может служить регистрация триплетов при 3.68 (I 6.5 Гц) и наличие взаимодействия протонов через четыре а - связи д С3Н-НС5 0.62 и I С2Н-НС4 0.70 Гц) в спектре ЯМР 1Н, а также присутствие триплета при 61.73 м.д. в спектре ЯМР 13С продукта реакции (5).

^ , (X . . С02Ме 72%

3

5

Я=Н (1), ОМе (2)

Реагенты: а. 03/СН2С12/Ме0Н/МаНС03; Ь. Е13Ы/Ас20; с. Ме28 или Н2ЯМ-СаСОз-РЮ; ± 03/СН2С12/Ме0Н; е, ЫаВН,

Эфир (5) был превращен в тозилат (6) и бромид (7). Полученные соединения (5-7) представляют интерес как синтоны для природных соединений в частности, на их основе может быть синтезирован компонент феромона ко-роткоусого мукоеда.

С02Ме

Таким образом, озонолиз дигидропроизводных ароматических соединений является удобным методом получения а.ю-дикарбонильных соединений - синтонов для феромонов насекомых.

2. Новый путь синтеза феромона тутового шелкопряда - бомбикола

В качестве основного компонента полового феромона тутового шелкопряда (Bombyx mori) идентифицирован (10Е,122)-гексадекадиен-1-ол (10) -бомбикол.

Нам представляется перспективным использовать для синтеза бомбикола синтон (3), поскольку он содержит в а,©-положениях цепи кислородные функции с различной реакционной способностью. Для этого альдегидоэфир (3) вовлекали в реакцию олефинирования с бутилидентрифенилфосфораном. В результате получен метиловый эфир (4E,6Z) - декадиеновой кислоты (8). Образование сопряженной диеновой системы нужной конфигурации подтверждается наличием триплета при 5.95 м.д. в ПМР-спектре соединения (8), характерного для протона при С6, имеющего одинаковые константы спин-спинового взаимодействия с протонами соседних атомов.

Величины химических сдвигов углеродных атомов диенового

эфира (8) в спектре ЯМР 13С, равные 129.64, 131.06, 128.40, 128.80 м.д., согласуются с расчетными величинами.

ОМе

Реагенты: а. [РЬ3РВи]+Вг7(Ме3802Ша

Ретросинтетический анализ показывает, что наиболее быстрый путь перехода от эфира (8) к требуемому феромону (10) заключается в алкилиро-вании (4Е,6/)-1-тозилокси- (13) или (4Е,6/)-1-броМ- (12) додеканов 6-(тетрагидропиран-2-ил)оксигекс-1 -илмагнийбромидом. Предшественником для бромида (12) и тозилата (13) является (4Е,6/)-дека-4,6-диен-1-ол (14), продукт гидридного восстановления эфира (8).

14

Я = Вг (12), ОТб (13)

Однако попытки осуществить каталитическое кросс-сочетание бромида (12) или тозилата (13) с реагентом Гриньяра, полученным из ТНР-эфира 6-бромгексан-1-ола, оказались безуспешными, ни в одном случае продуктов алкилирования обнаружено не было, в то время как реакция тозилата (13) с купратным реагентом, полученным из 6-бромгексена (15), привела к циклизации продукта кросс-сочетания, и был выделен (4Е^)-1-циклогексил-4Е,6Z-декадиен (16).

13

а

16

Реагенты: а. 1лА1Н4; Ь. ТзС1/Ру; с. Вг(СН2)бОТНР/М§/1л2СиСЦ; А, СН2=СН(СН2)4Вг/Ь1/Си1

Химические сдвиги и мультиплетность [5.34 м., 5.71 м., 6.03 д.д. (11<2

10Гц), 6.34 д.д. ^ 10 и 15 Гц)] сигналов протонов у двойных связей в спектре ПМР соединения (16) свидетельствуют о том, что они не участвуют в про-

шедших превращениях. Наличие единственного сигнала метальной группы (13.87 м.д.) и присутствие дублета (29.82 м.д.) третичного углеродного атома в цикле в спектре ЯМР 13С соединения (16) подтверждает его структуру.

Для наращивания углеродного скелета полученного Сю - (E,Z) - диенового эфира (8) до целевого Cíe - спирта (10) был выбран альтернативный путь. Для этого спирт (14) окисляли до (4E,6Z) - дека-4,6-диеналя (17). Взаимодействие альдегида (17) с реагентом Гриньяра, генерированным из бромида (15) привело к (10Е,12Z)-гексадека-1,10,12-триен-7-олу (18), дальнейшее дезоксигенирование которого легко протекало в две стадии путем перевода в мезилат с последующей обработкой LÍAIH4. Полученный в итоге (10E,12Z)-гексадека-1,10,12-триен (19) селективно реагировал с 9-BBN по терминальной двойной связи, и после окисления борорганического интермедиата дал феромон (10) с общим выходом 31%, считая на исходный синтон (3).

Реагенты: а. РСС; Ь. (15)/М§; с. МзСШзЫ; ± 1ЛА1Н4; е,9-ВВЫ; £ Н202/Ка0Н 3. Новый путь синтеза феромона гроздевой листовертки

Как известно, одним из основных вредителей виноградника является гроздевая листовертка - Lobesia ЬоШиа. Самым эффективным методом для контроля за численностью вредителя и сигнализации о сроках химической

9

обработки является использование секретируемого самками полового феромона, идентифицированного как (7Е, 9/)-додекадиен-1-илацетат (20).

Анализ структуры феромона показывает, что в нем присутствует сопряженная диеновая система, стереохимия которой родственна аналогичному фрагменту в бомбиколе. Следовательно, можно спланировать синтез данного феромона из ключевого синтона (3).

Олефинирование альдегидоэфира (3), осуществленное действием пропи-лидентрифенилфосфорана, гладко протекало с образованием метилового эфира (4Е,6/)-нонадиеновой кислоты (21). Образование сопряженной диеновой системы нужной конфигурации подтверждали с привлечением данных спектров ЯМР 1Н и 13С эфира (21) и сравнением их с полученными значениями для предшественника бомбикола. Для наращивания углеродного скелета на три углеродных атома эфир (21) восстановили 1ЛА1Н4 до (4Е,6/)-нонадиен-1-ола (22), полученный спирт окислили до соответствующего альдегида и вовлекли последний в реакцию Гриньяра с аллилмагнийхлоридом. Образующийся (7Е,9/)-додека-1,7,9-триен-4-ол (23) дезоксигенировали действием 1лАШ4 через промежуточный мезилат. Полученный (7Е,9/)-додека-1,7,9-триен (24) перевели действием 9-ББК в борорганическое соединение, которое окислили НгОгдо (7Е,92)-додекадиен-1-ола (25). Феромон (20) получен ацилированием спирта (25) с помощью уксусного ангидрида. Общий выход феромона (20), считая на эфир (3), составляет 20%.

f.g

h

Реагенты: a. [Ph3PPr]+Br"/(Me3Si)2NNa; b. LiAIH4; с. PCC; d. CH2=CHCH2MgCl; e. MsCl/Et3N; £ 9-BBN; g. H202/Na0H; h. Ac20/Py 4. Новый путь синтеза компонентов половых феромонов насекомых рода Malacosoma

Выделение и идентификация полового феромона самок кольчатого шелкопряда - Malacosoma neustria L - одного из опасных вредителей плодовых и лесных пород деревьев показали, что его основными компонентами являются (5Е,7/)-додекадиен-1-ол (26) и соответствующий ему альдегид (27). Наряду с другими компонентами в состав феромона входит и ацетат (28) спирта (26). В процессе биологических испытаний самцы реагировали как на альдегид (27), так и на его смесь со спиртом (26) в соотношении 1:1. Альдегид (27) также был идентифицирован как единственный компонент полового феромона североамериканского вида кольчатого шелкопряда Malacosoma M. disstria.

Методология построения (Е,/-сопряженной диеновой системы с различной длиной углеродной цепи на основе альдегидоэфира (3), разработанная применительно к синтезу бомбикола и феромону гроздевой листовертки, может быть успешно применена к синтезу половых феромонов насекомых рода Malacosoma. С этой целью олефинировали альдегидоэфир (3) пентили-дентрифенилфосфораном, в результате чего образовался метиловый эфир (4Е,6/)-ундекадиеновой кислоты (29). Для наращивания углеродного скелета на один углеродный атом эфир (29) восстановили до (4Е,6/)-ундекадиен-1-

ола (30) с последующим окислением гидроксифункции до соответствующего альдегида и вовлечением последнего в реакцию Виттига с метилидентрифе-нилфосфораном. Образующийся (5Е,7Z)-додека-1,5,7-триен (31) селективно реагировал с 9-BBN по терминальной двойной связи, и после окисления полученного борорганического интермедиата давал один из конечных продуктов - спирт (26). Окисление последнего дало альдегид (27), а ацетилирование - ацетат (28).

ä

60%

31

Реагенты: а. [Ph3PCH2Bu]+ Br7(Me3Si)2NNa; b. LiAlH,; с. PCC; d. [Ph3PMe]+Bf/(Me3Si)2NNa; e. 9-BBN; £ H202/Na0H; g. PCC; h, Ac20/Py

Содержание основного (5Е,7Z)-стереоизомера в конечном продукте, по данным капиллярной ГЖХ, составляет 95%. Структура всех полученных со-

единений подтверждена с привлечением ИК- и ЯМР-спектроскопии. Выход феромона (27), считая на синтон (3), составляет 27%.

Таким образом, полученный озонолитическим расщеплением циклогек-садиена (1) диеновый эфир (3) оказался универсальным синтоном для феромонов, содержащих в своей структуре (Е,2)-диеновый сопряженный фрагмент.

5. Окислительные превращения полипренолов

Полипренолы и их производные, в том числе а,со-окисленные формы, проявляют различную биологическую активность. Они применяются для лечения желчекаменной болезни, рассеянного сосудистого тромбоза, различных видов кератоза и рака кожи, а также как вещества, обладающие иммуностимулирующим действием.

Синтез индивидуальных полипренолов сопряжен с трудностями стерео-химического контроля на каждой стадии. С другой стороны, интенсивно проводимые исследования по установлению состава экстрактов древесной зелени показали, что в определенные вегетационные периоды развития содержание полипренолов в ней может достигать 1.5 % и более, что делает отходы деревообрабатывающей промышленности потенциальным источником получения полипренолов с различным размером цепи.

С целью определения возможности применения узких фракций поли-пренолов С35-С45, выделенных из зелени берёзы и С70-С85 - из древесной зелени ели в синтезе лекарственных средств, изучены их окислительные превращения.

Образцы полипренолов из зелени берёзы с соотношением изопреноло-гов а также из зелени ели с соотноше-

нием изопренологов

были любезно предоставлены Кучиным А.В.

Ранее на примере гераниола и фарнезола было показано, что терминальная метальная группа в изопреноидах легко окисляется в аллиловый спирт действием надселеновой кислоты в хлористом метилене При

этом окислению стереоспецифично подвергается трансоидная метальная группа. Для синтеза а,<»-дигидроксипроизводных полипренолов необходимо было предварительно перевести имеющуюся в молекуле гидроксильную группу в ацетатную. В противном случае происходили более сложные незапланированные превращения в полипренолах. Пренилацетаты же с хорошим выходом под воздействием ^ВиООН/БеОг в хлористом метилене превращаются в а-ацетокси- ш-гидроксипроизводные (34), которые идентифицированы в виде диацетатов (35).

Окисление смеси аллильных спиртов (34) действием МпОг приводит к формилпроизводным (36), доокисление которых до карбоновых кислот (38) осуществляли действием свежеосажденного оксида серебра. Полученные карбоксипроизводные идентифицированы в виде их метиловых эфиров (40).

34,35

I ¿.е

38,39

п=3-5

Я = Ас (35,36,38); ОН (34,37,39)

Реагенты: а, Ас20/Ру; Ь. /-Ви00Н/8е02-СН2С12; с. Мп02; 4 AgNOз/NaOH; е. Н20/НС1; £ СН2Ы2Як20

Для структурно подобных аналогов соединений (37) и (39) отмечено наличие гастрозащитных свойств. Поскольку гомологи часто проявляют не только сходные химические свойства, но и близкую биологическую активность, вышеописанный метод является перспективным для синтеза такого рода лекарственных средств. Целевые соединения (37) и (39) выделены хро-матографически после снятия ацетатной защиты.

а,ю-Диолы (41), полученные гидролизом ацетоксиспиртов (34), использованы в синтезе диэфиров (45), представляющих интерес в качестве потенциальных противоязвенных и ранозаживляющих средств. Второй компонент, необходимый для синтеза диэфиров (45) - смесь хлорангидридов (44) -получен из полипренолов (32) стандартным образом- окислением их Мп02 с последующим доокислением альдегидной функции реагентом Толенса и обработкой образовавшихся карбоновых кислот (43) хлористым тионилом.

42,43

Реагенты: а. ЕЮН/Н30+; Ь. Мп02; с. А^СЬ/ОН"; а. 80С12/Ру; е. (41)

Пренилкарбоновые кислоты (43), предшественники хлорангидридов (44), имеют самостоятельное значение - эфиры таких карбоксисоединений известны как стабилизаторы кровяного давления. Этиловые эфиры (46) получены обработкой хлорангидридов (44) этиловым спиртом.

п= 3-5

Кислоты (43) послужили синтонами и для амидов пренилкарбоновых кислот (47) и (48) - потенциальных гепатопротекторов, которые получены взаимодействием кислот (43) с диизопропиламином или морфолином в присутствии РОС13.

6. Синтез эфиров полипренилуксусных кислот на основе полипренолов

ели и березы

Согласно литературным данным, эфиры пренилуксусных кислот обладают ярко выраженным антиульцерогенным действием с практически полным отсутствием вредных побочных эффектов. Среди известных высокоактивных представителей хорошо зарекомендовала себя саланезилуксусная кислота. Набор эфиров полипренилуксусных кислот, в который составной частью входит саланезилуксусная кислота, можно легко получить на основе суммы полипренолов, выделенных из зелени березы.

Поскольку физиологическая активность эфиров вышеуказанных кислот зависит от радикала в карбалкоксильной группе, для сравнения биологической активности нами были получены их метиловый и этиловый эфиры. Для достижения поставленной цели гидрокси-группу полипренолов (32) окисляли до альдегидной, а образовавшиеся формилпроизводные (42) вводили в конденсацию Кневенагеля с диэтил- или диметилмалонатом. Избирательное восстановление двойной связи боргидридом натрия удается осуществить благодаря ее активации двумя электроноакцепторными заместителями. Подтверждением запланированному протеканию реакции является наличие триплета в области 3.35 м.д., относящегося к атому водорода, расположенному в а-положении к двум сложноэфирным группам. Последующее декарбонили-рование диэфиров (48) или (49) нагреванием с 1Л в ДМФА завершает синтез запланированных эфиров (50), (51).

-'г1

50,51

п = 3-5

Я = Ме (46,48,50); Е1 (47,49,51)

Реагенты: а. Мп02; Ь. СН2(СО(Ж)2/Ру; с. ИаВН,; А. ТЛ/ОМБ

Поскольку выход на стадии конденсации альдегидов (42) с диметил-или диэтилмалонатами составлял около 40-45%, разрабатывались альтернативные подходы, основанные на алкилировании малонового эфира пренилга-логенидами, пренилоксимезилатами или пренилокситозилатами.

Переход от полипренолов (32) к пренилбромидам осуществляли действием СВг4'РРЬз - комплексом. Дальнейшее алкилирование малонового эфира пренилбромидом (52) проходило с невысокими выходами (~ 40%).

Реагенты: а. СВг4/РРЬ3; Ь. СЩСООЕ^/ИаН

Наилучшим вариантом оказалось алкилирование натриймалонового

эфира пренилоксимезилатами (54) или пренилокситозилатами (53). В данном случае выход составлял ~ 75%. И то и другое производное легко и с хорошим

выходом получается при обработке полипренолов (32) тозил- или мезилхло-ридами.

СН2(СООЕ1)2 п = 3-5

Я = Тз (53), МБ (54) Реагенты: а. ТБС1/Е13К-Ме3№НС1-СН2С]2; Ь. М5С1/Е1з1чГ-Ме3ТФНС1-СН2С12; с. №Н; А (53) или (54)

Известно, что длина углеводородной цепи производных полипренилук-сусных кислот влияет на их фармакологическую активность. В связи с этим, выполнены химические трансформации полипренолов из зелени ели (число изопреновых звеньев 14-17) аналогичные последовательности 32-54-48 - 50. В результате этих трансформаций получены эфиры (56) и (57).

С привлечением ВЭЖХ показано, что соотношение гомологов поли-пренолов после химических трансформаций существенно не изменяется.

7. Фармакологические свойства синтезированных соединений

В лаборатории изыскания новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН проведено биотестирование ряда полученных соединений на предмет выявления противоязвенной активности. Результаты биологических испытаний показали, что эфиры пренилуксусных кислот, полученные трансформацией полипренолов из зелени березы показали хорошую противоязвенную активность, сравнимую, а для этилового эфира (49) и превосходящую таковую для препарата сравнения Омез и оказались более эффективными по сравнению с еловыми.

Выводы.

1. Контролируемым озонолизом одной двойной связи дигидроанизола получен универсальный синтон для феромонов ацетогениновой структуры, содержащих Е,/-диеновую систему - метиловый эфир 6-оксо-4Е-гексеновой кислоты.

2. Найдены препаративно конкурентоспособные методы синтеза феромонов тутового шелкопряда, гроздевой листовертки и кольчатого шелкопряда путем алкенилирования метилового эфира 6-оксо-4Е-гексеновой кислоты бутилиден-, пропилиден- или пентилидентрифенилфосфоранами с последующими селективными трансформациями по карбметоксильной группе.

3. Избирательным окислением полипренолов из древесной зелени березы, по терминальным метальной или гидрокси-группам получены их а,Ш -оксиформил- и а,ш-оксикарбоксипроизводные, эфиры которых являются регуляторами кровяного давления, а амиды проявляют гепатопротектор-ные свойства.

4. Синтезированы суммы полипренилуксусных кислот на основе Сз5-С,и -фракции полипренолов из зелени березы и С70-С85 - фракции из зелени ели путем алкилирования малонового эфира полипренилтозилатами или мезилатами с последующим декарбонилированием, показавшие хорошую противоязвенную активность.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях :

1. Чернуха Е.В. (Салимова Е.В.), Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Одино-ков В.Н, Долидзе А.В., Галин Ф.З., Спирихин Л.В., Абдуллин М.И., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXI Новый путь синтеза бомбикола - феромона тутового шелкопряда // ЖОрХ. - 1999. - Т. 35. - Вып. 8. - С. 1185-1188.

2. Чернуха Е.В. (Салимова Е.В.), Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Одино-ков В.Н, Галин Ф.З., Абдуллин М.И., Толстиков ГА, Федоров П.И. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXII. Новый путь синтеза 7Е,9/-додекадиен-1-ил ацетата феромона гроздевой листовертки (Lobesia botrana) IIЖОрХ. - 2000. - Т. 36. -Вып.2.-С.234-236.

3. Салимова Е.В., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Одиноков В.Н, Галин Ф.З., Федоров П.И. Феромоны насекомых и их аналоги. LIX. Новый путь синтеза компонентов половых феромонов насекомых рода Mala-cosoma 11ХПС. - 1999. - № 3. - С. 398-401.

4. Салимова Е.В., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Галин Ф.З., Кучин А.В., Королева А.А. Окислительные превращения полипренолов // ХПС. -2003.-№3.-С. 238-241.

5. Салимова Е.В., Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Галин Ф.З., Кучин А.В., Макара Н.С., Карачурина Л.Т. Синтез эфиров полипренилуксусных кислот на основе полипренолов ели и березы и их биологическая активность // ХПС. - 2003. - № 3. - С. 2242-2245.

6. Чернуха Е.В. (Салимова Е.В.), Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Галин Ф.З., Толстяков ГА Новый подход к синтезу феромонов, содержащих сопряженную (Е^)-диеновую систему // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы доклада. Москва. -1998. - Т. 1. -С. 91.

7. Чернуха Е.В. (Салимова Е.В.), Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Галин Ф.З., Кучин А.В., Толстиков Г.А. Окислительные превращения поли-пренолов // Конференция "Лесохимия и органический синтез". Тезисы доклада. Сыктывкар. - 1998. - С. 106.

8. Chernukha E. (Salimova E.), Kykovinets О., Kasradze V., Galin F., Ab-dullin M., Tolstikov G. Effective way of synthesis of the pheromones containing conjugated (E,Z)-diene system // ICNPAS-98. Book of abstructs international conference on natural products and physiologicaly active substances. Novosibirsk. Russia. -1998. - P. 106.

9. Салимова Е.В., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Галин Ф.З. Синтез компонентов половых феромонов рода Malacosoma II Симпозиум "Биологически активные вещества в защите растений". Тезисы доклада. Санкт-Петербург. - 1999. - С. 19.

10. Салимова Е.В., Куковинец О.С., Кучин А.В., Карманова Л.П., Королева А.А., Касрадзе В.Г., Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З. Синтез и фармакологические свойства производных поли-пренолов // Всероссийская конференция "Химия и технология растительных веществ". Тезисы доклада. Сыктывкар. - 2000. - С. 89.

11. Салимова Е.В., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Галин Ф.З., Кучин А.В., Карманова Л.П., Королева АА, Зарудий Ф.С., Сапожникова Т. А., Ка-рачурина Л.Т. Синтез пренилуксусных кислот на основе полипренолов березы и ели // Всероссийская конференция "Химия и технология растительных веществ". Тезисы доклада. Сыктывкар. - 2000. - С. 386.

12. Салимова Е.В., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Галин Ф.З., Кучин А.В., Королева А.А. Окислительные превращения полипренолов из березы //

Тезисы докладов на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии. Казань. - 2003. - Т. 4. - С. 260.

»18042

Елена Викторовна Сали\

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЁ

Автореферат ^ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 27.09.04. Бумага ксероксная. Формат 60x84 1/16 Гарнитура Тайма Отпечатано на ризографе. Усл.печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 080.

ДИГИДРОАНИЗОЛА И ПОЛИП!

02.00.03 - Органическая х

Отпечатано в издательстве БИРО. 450005, Уфа, ул. Мингажева, 120.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ОЛЕФИНОВ ПО а-ПОЛОЖЕНИЮ.

1.1. Реакции у насыщенного атома углерода в аллильном положении.

1.1.1. Аллильное галоидирование.

1.1.2. Окисление по аллильному положению.

1.1.3. Аминирование олефинов по аллильному положению.

1.1.4. Взаимопревращения функциональных групп в аллильном положении.

1.2. Синтез сопряженных диенов и енонов.

1.2.1. Реакции элиминирования.

1.2.2. Олефинирование сопряженных карбонильных соединений по Виттигу, Хорнеру, Петерсену.

1.2.3. Функционализация через промежуточные металлорганические соединения.

1.3. Перегруппировки в синтезе а-функционализированных олефинов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез биологически активных веществ на основе производных дигидроароматических соединений.

2.1.1. Озонолиз дигидроароматических соединений.

2.1.2. Новый путь синтеза феромона тутового шелкопряда-бомбикола.

2.1.3. Новый путь синтеза феромона гроздевой листовертки.

2.1.4. Новый путь синтеза компонентов половых феромонов насекомых рода Malacosoma.

2.2. Химические трансформации полипренолов.

2.2.1. Окислительные превращения полипренолов.

2.2.2. Синтез эфиров полипренилуксусных кислот на основе полипренолов ели и березы.

2.3. Фармакологические свойства синтезированных соединений.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Озонолиз дигидроароматических соединений.

3.2. Новый путь синтеза феромона тутового шелкопряда-бомбикола.

3.3. Новый путь синтеза феромона гроздевой листовертки.

3.4. Новый путь синтеза компонентов половых феромонов насекомых рода Malacosoma.

3.5. Окислительные превращения полипренолов.

3.6. Синтез эфиров полипренилуксусных кислот на основе полипренолов ели и березы.

ВЫВОДЫ.

Исследования в области синтеза и практического применения экологически безопасных средств защиты растений от насекомых-вредителей, в частности феромонов насекомых,. успешно проводятся в последние несколько десятилетий. Анализ накопленных литературных данных по выделению из биологических объектов и идентификации феромонов показывает, что очень часто насекомые одной таксономической группы или класса имеют сходные фрагменты в молекулах продуцируемых феромонов. Поэтому, важна вариабельность синтетических подходов, которые делают возможным быстрое получение средств защиты растений от ряда представителей данной топологии. Одной из задач настоящей работы является разработка практичного метода синтеза феромонов, содержащих в своей структуре (Е,2)-сопряженную диеновую систему. При этом, определяющий стратегию ключевой этап подхода включает стадию синтеза универсального синтона - метилового эфира 6-оксо-4-гексеновой> кислоты (восстановлением анизола по Бёрчу и последующий селективный озонолиз), вовлечением которого в реакцию с алкилиден-трифенилфосфоранами реализуется синтез предшественников феромонов с необходимым расположением (Е,2)-сопряженного диенового фрагмента.

Универсальным субстратом для фармакологически активных веществ являются полипренолы, выделяемые из древесины и древесной зелени как хвойных, так и лиственных пород деревьев. Как для самих полипренолов, так и для их модифицированных аналогов отмечено наличие различного вида биологической активности. В рамках данной диссертационной работы предложены новые пути синтеза полипренилуксусных кислот, проявляющих противовоспалительную активность, путем взаимодействия полипреналей или полипренилтозилатов с натриймалоновым эфиром с последующим декарбо-нилированием действием иодида лития в диметилформамиде.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ОЛЕФИНОВ ПО а-ПОЛОЖЕНИЮ.

Взаимопревращения ^ функциональных групп в а-положении у двойной связи широко используются в органической химии для получения интерме-диатов в целенаправленном синтезе биологически активных веществ. В настоящем обзоре рассмотрены подходы к а-функционализированным олефинам, основанные на подвижности аллильного атома водорода и способности его к реакциям замещения (аллильное галоидирование, окисление и аминирование), образовании двойной связи путем элиминирования, а также реакциях взаимопревращений функциональных групп, в том числе путем перегруппировок.

ВЫВОДЫ.

1. Контролируемым озонолизом одной двойной связи дигидроанизола получен универсальный синтон для феромонов ацетогениновой структуры, содержащих Е,2-диеновую систему - метиловый эфир 6-оксо-4Е-гексеновой кислоты.

2. Найдены препаративно конкурентоспособные методы синтеза феромонов тутового шелкопряда, гроздевой листовертки и кольчатого шелкопряда путем алкенилирования метилового эфира 6-оксо-4Е-гексеновой кислоты бутилиден-, пропилиден- или пентилидентрифенилфосфоранами с последующими селективными трансформациями по карбметоксильной группе.

3. Избирательным окислением полипренолов из древесной зелени березы, по терминальным метальной или гидрокси-группам получены их а,ю-оксиформил- и а,ю-оксикарбоксипроизводные, эфиры которых являются регуляторами кровяного давления, а амиды проявляют гепатопротектор-ные свойства.

4. Синтезированы суммы полипренилуксусных кислот на основе С35-С45 — фракции полипренолов из зелени березы и C7o-Cg5 - фракции из зелени ели путем алкилирования малонового эфира полипренилтозилатами или мезилатами с последующим декарбонилированием, показавшие хорошую противоязвенную активность.

Соискатель выражает глубокую благодарность д.х.н., профессору О.С.

Куковинец за постоянное внимание и ценные консультации, оказанные при выполнении и оформлении диссертационной работы.

1. Физер Л., Физер M. // Реагенты для органического синтеза. — М.: Мир— 1970-Т. 11.-С. 199-202.

2. А. С. СССР 1773034. Способ получения ювеноида этилового эфира 3-метил-2,4-декадиеновой кислоты. Зарегистр. в реестре изобр. 01.07.92.

3. А.С. СССР 1552588. Этиловый эфир 3-метил-2,4-декадиеновой кислоты, обладающий свойствами ювенильного гормона насекомых отряда жесткокрылых (Coleoptera). Зарегистр. в реестре изобр. 22.11.89.

4. Walling С., Thaler W. Positive halogen compounds. III. Allulic clorination with t-butyl hypochlorite. The stereochemistry of; allylic radicals // J. Am. Chem. Soc. 1961. - 83. - P. 3877-3884.

5. Novak L., Poppe L., Stantay C. A kaliforniai pajzstetu ket izomer feromon komponensenek egyszeru szintezise // Magy. kem: folyoirat. 1987. - 93. - № 3. -P. 133-136. //Реф. в РЖХим. - 1987. -№ 23 — 23E167.

6. Novak L., Poppe L., Stantay C. A facile synthesis of two isomeric componentsof san lose Scale pheromone // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. - P. 939-941.

7. Пат. 186670 ВНР. Novak L., Рорре L., Stantay С., Majoros В., Kisstamas A., Jurak F., Ujvary J. Eljaras 3,7-dimetil-2(Z),7-oktadien-1 -il-propionat eloallita-sara. Опубл. 30.04.87. // Реф. в РЖХим. 1988: - № 24. - 240579П.

8. Пат. 182391 ВНР. Novak L., Рорре L., Stantay С., Majoros В., Kisstamas А., Jurak F., Ujvary J. Eljaras (Z)-3,7-dimetil-2,7-oktadien-1-il-propionat eloallita-sara. Опубл. 31.10.86. // Реф. в РЖХим. 1987. -№13. - 13014П.

9. Сийрде К., Эрм А., Тенг С., Лээтс К. Синтез компонентов феромонов щелкуна кубанского и калифорнийской щитовки // Изв. АН ЭССР. Химия.1988. — Т. 37. -№ 2. С. 145-147.

10. Веселовский B.B., Драган B.A., Гифуров H.M., Адекенов C.M., Кагарлиц-кий А.Д., Максимов Б.И., Чижов О.С., Моисеенков А.М; Аллильное хлорирование изопреноидных олигоолефинов хлористым сульфурилом // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1988. -№10;-С. 2423-2424:

11. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Сахарова Н.И:, Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. XLIX. Синтез хлорпроизводных ацилпренолов // ЖОрХ. 1992. - Т. 28. - Вып. 7. -С. 1346-1351.

12. Joset Fried, Lin С.Н., Sih J.C., Dalven P., Cooper G.T. Stereospecific total synthesis of the natural and racemic prostaglandins of the E- and F-series // J. Am. Chem. Soc. 1972. - 94. - P. 4342-4343.

13. Joset Fried, Lin C.H., Sih J.C., Dalven P., Cooper G.T. Regiospecific epoxide opening with acetulenic alanes. An improved total synthesis of E- and F- prostaglandins // J. Am.Chem. Soc. 1972. - 94. - P. 4343-4345.

14. Corey E.J., Fuchs P.L. Homoconjugate addition of organocopper reagents to cyclopropanes and its application to the synthesis of prostanoids // J. Am. Chem. Soc. 1972. - 94. - P. 4014-4015.

15. Clifford L., Renschler and Larry R. Faulkner. Design of an antenna system for the collection of singlet excitation energy V/J. Am. Chem. Soc. 1982. - 104. -P. 3315-3320.m

16. Torg Klimes, Erwin Weiss. Cyclopropane als komplexliganden: Ре2(СОз)9-induzierte Ringoffordnung eines Spirocyclopropens und rewirsible Co-Addition an den Vinylcarben-Liganden // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1982. — V.21. -P. 480-487.

17. Rappoport Z., Sleezer F.D., Winstein S., Jounqw C. Allylic oxidation of olefi-nes by mercuric acetate // Tetrahedron Lett. 1965. - № 42. - P.3719-3728.

18. Gilmore J.R., Mellor J.M. Oxidation of olefines by manganese (III) acetate togive allylic acetate // J. Chem. Soc. C. —1971. № 12. - P.2355-2357.

19. Heiba E.J., Dessau R.H., Koehi W.J. Ir oxidation by metal salts. The reaction of ecad tetraacetate with toluene // J. Amer. Chem. Soc. 1968. - 90. - P. 1082-1084.

20. Тенг С., Вялимяэ Т., Лээтс К. 2,6-Диметил-2(Е),6(Е)-октадиен-1,8-ди-(3метилбутаноат) // Изв. АН ЭССР, Химия. 1984. - Т.ЗЗ. - № 3. - С. 194196.

21. Пат. 57-31638 Япония. Ямамото Идзуру, Хонда Хироси, Танака Каору. 3,7-Диметил-2-октен-1,8-дикарбоновая кислота и ее эфиры. Опубл. 20.02.82. // Реф. в РЖХим. 1983. -№ 12. - 120370П.

22. Wiberg К.В., Foster G. The stereochemistry of the chromic acid oxidation of tertiary hydrogens // J. Am. Chem Soc. 1961. - 83. - P. 423-429.

23. Umbreit M.A., Sharpless K.B. Allylic oxidation of olefins by catalytic and stoichiometric selenium dioxide with tert-butyl hydroperoxide // J. Am. Chem. Soc. 1977. - 99. - P. 5526-5528.

24. Bhalerao U.T., Rapoport H. Stereochemistry of allylic oxidation with selenium dioxide. Stereospecific oxidation of gem-dimethyl olefins//J. Am. Chem. Soc. -1971.-93.-P. 4835-4840.

25. Куковинец O.C., Одиноков B.H., Циглинцева Е.Ю., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. LIII. Синтез феррулактона Г феромона Ciyptolestes Ferrygeneus // ХПС. - 1996. - № 6. - С. 932-935.

26. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Сахарова Н.И., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XXX. Синтез диизовалериата 2Е,6Е-октадиен-1,8-диола- полового феромона Agriotesi Otauri //ХПС. 1991. -№4.-С. 565-568.

27. Dauben W.G., Lorber М., Fullerton D.S. Allylic oxidation of olefine with chromium trioxide-pyridine complex // J. Org. Chem. 1969. - V.34. - № 11. -P. 3587-3592.

28. Kitching W., Rappoport Z., Winstein S., Joung W. Allylic oxidation of olefins by palladium acetate // J. Am. Chem. Soc. 1966. - 88. - P. 2054-2055.

29. Hansson S., Heumann A., Rein Т., Akermark В. Preparation of allylic acetates from simple alkenes bu palladium (III) catalyzed acetoxylation // J. Org. Chem. - 1990. - V.55. - № 3. p. 975-984.

30. Heumann A., Akermark B. Oxidation mit Palladiumsalzen: katalutische Her-stellung von Allylacetaten aus Monoolefinen mit einem Dreikomponenten

31. Oxidationssystem // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984. - V. 23. - P. 453454.

32. Bystrom S.E., Larsson E.M., Akermark B. Palladium catalyzed allylic oxidation of cyclohexenes using molecular oxygen oxidaut // J. Org. Chem. — 1990. -V.55. -№ 22. P. 5674-5675.

33. Akermark В., Larsson E.M., Oslob J.D. Allylic carboxylations and lactoniza-tion using benzoquinone and hydrogen peroxide or tert-butyl-hydroperoxide as oxidants // J. Org. Chem. -1994. V. 59. - № 19. - P. 5729-5733.

34. Norio Minami, Soo Sung Ко, Yoshito Kishi. Stereokontrolled synthesis of D-pentitols, 2-amino-2-dioxy-D-pentitols and 2-dioxy-D-pentitols from D-glyceraldehyde acetonide // J. Am. Chem. Soc. 1982: - 104. - P. 1109-1111.

35. Trost B.M., Weber L., Strege P.E., Fullerton T.T., Dietsche T.T. Allylic Alky-lation: nucleophilic attack on 7i-allylpalladium complexes // J: Am. Chem. Soc. 1978. - 100. - P. 3416-3426.

36. Castanet Y., Petit F. Functionnalisation en position allylique D define me-thylenique par action d ien reactif nucleophile sur leur complexe palladie // Tetrahedron Lett. 1979. - № 34: - P. 3221-3222.

37. Hatsushita H., Negishi E. Anti-stereospecity in the palladium-catalysed reactions of alkenyl-or aryl-metal derivatives with allylic electrophiles // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982.-№3.-P. 160-161.

38. Keinan E., Roth Z. Regioselectivity in organo-transition-metal chemistry. A new indicator substrate for classification of nucleophiles // J. Org. Chem. -1983. V 48. - № 10. - P. 1769-1772.

39. Backvall J;, Bystrom S.E., Nordberg R.E. Stereochemistry of nucleophilic attack on 7r-allylpalladium complexes. Evidence for cis-migration of acetate from

40. Palladium to Carbon // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980. - № 20. - P. 943-944.

41. Backvall J., Bystrom S.E., Nordberg R.E. Stereo- and regioselective palladium-catalyzed 1,4-diacetoxylation of 1,3-dienes // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. -№ 18.-P. 4619-4631.

42. Sharpless K.B., Hori Т., Truesdate L.K., Dietrich C.O. Allylic animation of defines and acetylenes by imido selenium compounds // J: Am. Chem. Soc. — V. 98.-P. 269-271.

43. Sharpless K.B., Hon T. Synthetic applications of arylselenenic and alkylsele-nenic acid. Conversion of olefins to allylic alcohols and epoxides // J. Org. Chem. 1978.-№ 9.-P. 1689-1697.

44. Attenburow J., Cameron A.F., Chapman J.H., Evans R.M., Hems B.A., Jansen А.В.A., Walker T. A synthesis of vitamin A from cyclohexanone // J. Chem. Soc. 1952. - № i3. - P. 1094-1111.

45. Веселовский B.B. Простой метод получения (±)-долихолов на основе полипренолов хвои сосны (Pinus silvestris) // Изв. РАН. Сер. хим. 1999. - № 5.- С. 1009-1011.

46. Веселовский В.В., Лозанова А.В. Новый вариант трансформации растительных полипренолов в (±)-терпенолы ряда долихола // Р1зв. РАН. Сер. хим.-2000.-№8.-С. 1491-1492.

47. Corey E.J., Gilman N.W., В.Е. Ganem В.Е. New method for the oxidation of aldehydes to carboxylic acids and esters // J. Am. Chem. Soc. — 1968. — 90. — P. 5616-5617.

48. Cope A.C., Kinter M.R., Keller R.T. Cyclic polyolefins. XXXII. Cis- and trans-1,3-diphenylcyclooctane // J. Am. Ghem. Soc. 1954. - 76. - P. 2757-2760.

49. Когерман А., Аммон К., Лээтс К., Куузик К., Каае Т. Синтез аналогов ювенильного гормона. Плоучение и ювеноидная активность некоторых геранилалкиловых эфиров // Изв. АН ЭССР. Сер. хим. 1984. - № 2. - С. 131-132.

50. Пат. 3936474 США. Bowers W.S. Synthetic hormones for insect control.

51. Опубл. 03.02.76. // Реф. в РЖХим. 1976. - № 21. - 2Ю252П.

52. Munetaka Tokumasu, Hiroshi Ando, Yoshikazu Hiraga, Satoshi Kojima and Katsuo Ohkata. Sunthesis of rac-hippospongic acid A and revision of the structure // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - P. 489-496.m

53. Нишатов A.F., Серебряков Э.П., Яновская JI.A. Усовершенствованный способ получения гераниловых эфиров (4E/Z, 8Е)- и (4E/Z, 8Z)-фapнeзилyкcycнoй кислоты // Хим.-фарм. журнал. 1987. - № 7. - С. 854-858.

54. Lissel М., Drechsler К. Geranyl-chlorid, ein rifaches herstellungsverfahren // Synthesis. 1983. - № 4. p. 314-315.

55. Collington E.W;, Meyers A.I. A facile and spezific conversion of allylic alko-hols to allylic chlorids without rearrangement // J: Org. Chem. 1971. - V. 36. -№20.-P. 3044-3045.

56. Meyers A.I., Collngton E.W. A effizient total synthesis of propylure, the highly active sex attractant for the pink boll worm moth // Tetrahedron. 1971. — V. 27.-№ 24.-P. 5979-5986.

57. Magid R.M. Nucleophilic and organometallic displacement reactions of allylic compounds: stereo- and regiochemistry // Tetrahedron. 1980. - V.36. -№19.-P. 1901-1930.

58. Stork G., Grieko P.A., Gregson M. Synthesis of allylic halides and 1,5-dienes from allylic alkohols. Key words allylic halides; allyl alcohols; Grignard coupling; nerol; geranid. // Tetrahedron Lett. - 1969. -№18.- P. 1393-1396.

59. Czernecki S., Georgoulis C. Synthese de chlorures allyliques primaires a partir des 2,4-dinitrophenyl ethers correspondants // Bull. Soc. Chim. Fr. 1975. — P. 405-406.

60. Borch R.F., Evans A.J., Wade J.J. Synthesis of 8-epi-Dendrobine // J. Am. Ghem. Soc. 1977.-99.-P. 1612-1619.

61. Corey E.J., Kim C.U., Takeda M. A method for selective conversion of allylic and benzylic alkohols to halides under Neutral conditions // Tetrahedron Lett. — 1972: -№ 42. P. 4339-4342.

62. Magid R.M., Fruchey O.S. Sun: stereospecificity in the Sn2 reaction of an acyclic allylic chloride with secondary amines // J; Am. Chem. Soc. 1979. -101.-P. 2107-2112.

63. Stork G., White W.N. The stereochemistry of the Sn2 reaction // J. Am. Chem. Soc. -1956. 78. - P. 4609-4619.

64. Marruyama K., Yamamoto Y. A novel class of alkylating reagent, RCu\BF3. Substitution of allyl halides with complete allylic rearrangement // J. Am. Chem. Soc. 1977. - 99. - P. 8068-8070.

65. Siddal J.B., Zurfluh R. Stereoselective synthesis of the racemic C-17 juvenile hormone of Cecropia // J. Am. Chem. Soc. 1972. -94. - P. 5379-5386.

66. Johnson C.R., Dutria G.A. Reactions of Lithium Diorganocuprates (I) with To-sylates. II. Stereochemical, kinetic and mechanistic aspects // J. Am. Chem. Soc. 1973. - 95. - P. 7783-7788.

67. Trost B.M., Verhoeven T.R., Fortunak. Isomerization of allylic acetates catalyzed by palladium. New method for stereocontrol // Tetrahedron Lett. 1979. -№ 25. - P. 2301-2304.

68. Yadav J.S., Kulkarni A.D., Satyanarayana Reddy P. Synthesis of (4E,7Z)-4,7-tridecadienyl acetate (4E,7Z,10Z)-4,7,10-tridecatrienyl acetate — the sex pheromones of Potato Tuberworm Moth // Indian J. Chem. 1986. - V.25B. -№ 12.-P. 1220-1223.

69. Кулакова P.B., Зайнуллин P.А., Галин Ф.З., Куковинец A.F., Ахметов A.M. Синтез а,Р-непредельных циклических кетонов // Межвуз. сборн. на-учн. труд. "Проблемы и перспективы современных технологий сервиса" — 18 апреля 1998 г.-Уфа 1998. С. 47.

70. Garbish E.W. Cycloalk-2-enones and а, Р, а , р-cycloalkadienones. A. Synthesis. В. On the direction of brominationt of 2-substituted cycloalkanones and their ketals // J. Org. Chem. 1965. - V. 30. - № 7. - P. 2109-2120.

71. Maroquet A., Jacoques J: Halogenations par perhalogenures d ammonium qua-ternaires dans la tetrahydrofiirane (II). Halogenation selectives en a des cetones et des dioxolanes // Bull. Soc. Chim. France 1962. - № 1. - P. 90-96.

72. Диссертация Ахметова A.M. "Озонолиз а, р-ненасыщенных циклических кетонов в синтезе а, ш-функционализированных соединений". — Уфа 2002г.

73. Moiseenkov A.M., Czeskis В.А., Ivanova N.M., Nefedov O.M. Acetylcyclo-propane as a Five-Carbon Building block in the synthesis of some acetogenin insect pheromonest // J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1. 1991. - № 11. — P. 2639-2649.

74. Sharpless K.B., Lauer R.F., Teranishi A.Y. Electrophilic and nucleophilic or-ganoselenium reagents. New routes to a, P-unsaturated carbonyl compounds // J. Am. Chem. Soc. 1973. - 95. - P. 6137-6139.

75. Mori K., Fujiwhara M. Synthesis of compounds with juvenile hormone activity. XXVII. Synthesis of enantiomerically pure (1 OR, 11 S)-(+)-juvenile hormone // Lieb. Ann. Chem. 1989. -№ 1. - P. 41-44.

76. Mori K., Fujiwhara M. Synthesis of compounds with juvenile hormone activity. XXVII. Synthesis of (-)-juvenile hormone I, the antipode of the natural compounds // Lieb. Ann. Chem. 1990. - № 4. p. 369-372.

77. Ando Т., Oqura J., Koyama M. Syntheses and NMR analyses of eight geometrical isomers of 10, 12, 13-hexadecatrienyl acetate, sex pheromone candidates of the Mulberry Pyralid // Agric. Bioll Chem. 1988. - V. 52. - № 10. - P. 2459-2468.

78. Одиноков B.H. Олефинирование алифатических альдегидов в синтезе моно-, ди- и триеновых феромонов линейной структуры // ХПС. 1999. - № З.-С. 291:

79. Henwick С. A. The synthesis of insect sex pheromones // Tetrahedron. —1977. -V. 33.-№ 15.- P. 1845-1889.

80. Cassani G., Massardo P., Piccardi P. Synthesis of Lobesia botrana and Spodop-tera littoralis natural sex-attractants // Tetrahedron Lett. 1980. - № 36. - P. 3497-3499.

81. Bestman H.J., SuP J., Vostrovsky O. Synthese konjugiert — ungesattigter Lepi-dopterenpheromone und analoga // Liebig. Ann. Chem. 1981. — № 12. — P. 2117-2138.

82. Mori K., Uchida M., Matsui M. Synthesis of aliphatic insect pheromones from alycyclic starting materials (Z)-6-heneicosen-11 -one and (Z)-8-dodecenyl acetate // Tetrahedron. 1977. - V. 33; - № 4. - P. 385-387.

83. Bestmann H.J., Dotzer R., Manero-Alvarez J. Pheromone. Eine neue synthesis von (n, n+3)-alkadiene // Tetrahedron Lett. 1985. - № 23. - P. 2769-2772.

84. Corey E.J., Uerich P., Vankadeswarlu A. On the origin of stereo and positionselectivity in the synthesis of allylic alcohols from P-oxido ylides // Tetrahedron Lett. 1977. - № 37. - P. 3231-3234 .

85. Qiyum D., Guimin L., Meifang L., Yongmin M., Yang Peng., Lifang P. 3, 7, ^ 11, 15-Tetramethyl-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoic acid // Chem. Abstr. —1982.-V. 96.- №5.-35600.

86. Yamatsu Isao, Inai Yuichi, Abe Scinya, Suzuki Takeshi, Suzuki Yoshikazu. Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anticancer agents // Chem. Abstr. 1982. - V. 97. - № 26. - 222969.

87. Davis J.B., Jackman L.M., Siddons P.T. Carotenoids and related compounds. Part XV. The structure and synthesis of phytoene, phytofluene, ^-carotene, and neurosporene // J. Chem. Soc. C. 1966. - № 23. - P. 2154-2165.

88. Corey E.J., Shulman J.J., Jamamoto M. New synthesis routes to, ketones, ^ haloolefins and acetylenes using aldehydes and phosponium ylides // Tetrahedron Lett. 1970. -No 6.-P. 447-451.

89. Corey E.J., Jamamoto M. Modification of the Wittig reaction to permit the stereospezific synthesis of certain trisubstituted olefins. Stereospezific synthesis of L-santalol//J. Chem. Soc.- 1970.-V. 92.- №. 1.-P. 226-228.

90. Kijima Sh., Jgarshi Т., Jamatsu J. Polyprenylcarboxylic acid derivative with blood pressure lowering action // Chem. Abstr. - 1978. — V. 88. - № 19. — 136815.

91. Jamatsu J., Jnai Y., Abe Sh. Polyprenylcarboxamides and pharmaceutical compositions from these amides // Chem. Abstr. 1982. - V. 96. - № 1. —6909.

92. Dawson J.H.J., Nibbering N.M.M. A highly stereoselective synthesis of Z-trisubstituted olefins via 2,3.-sigmatropic rearrangement. Preference for a pseudoaxially substituted transition state // J. Am. Chem. Soc. 1978. - 100. -P. 1927-1929.

93. Yamatsu J., Suzuki Т., Abe Sh. Polyprenyl compounds and medicament compositions containing them // Chem. Abstr. 1984. - V. 101. - № 1. - 7482.

94. Chiusoli G.P., Anges G., Ceselli C.A., Mersoni S. Dienoic acid and phenols: a novel cyclisation reaction // Chem. Ind. (Milano). 1964. - V. 46. - № 1. - P. 21-23.

95. Нигматов А.Г., Серебряков Э.П. Ациклические изопреноиды а,р-енали в условиях реакции Дебнера и Кневенагеля с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. - №. 3. - С. 600603.

96. Jamatsu J., Jnai Y., Abe Sh. a,P-Dihidropolyprenyl derivatives, pharmacological preparations containing them and method for treating liver diseases // Chem. Abstr. 1982. - V. 96. - № 21. - 181462.

97. Sato K., Inoue SI, Sakamoto T. Synthesis of polyprenylacetones and -acetates, application to a new synthesis of Gefarnate // Sunthesis. — 1981. P. 796-798.

98. Пинскер О.А., Циклаури П.Г., Григорьева Н.Я. Высокостереоселектив-ный синтез полового феромона жуков Callosobruchus analis // Изв. РАН. -1999.-№7.-С. 1385-1387.

99. Swaranjit Singh., Dhillon R.S., Singh J. Pheromone via organoboranes: Part II f1 Stereospecific synthesis of (Z)-12-nonadezen-9-one and (Z)-13-eicosen-10one // Ind. J. Chem. 1991. - V. ЗОВ. - № 3. - P. 355-357.

100. Ramiandrasoa F.,Descoins С. A convenient of the peact fruit mothcarposina niponensis walk. And of the douglas firtussock moth orgya pseudotsugata Mc.D. sex pheromones and analogs // Synth. Commun. 1990. - V: 20. — № 13.-P. 1989-1999.

101. Hutzinger H.W., Ochlschlager A.C. Stereoselective synthesis of 1,4-dienes. Application to the preparation of insect pheromones (3Z, 6Z)-dodeca-3,6-dien-l-ol and (4E, 7Z)-trideca-4,7-dienyl acetate //J. Org. Chem. 1995.-V.p 60:-№14 .-P. 4595-4601.

102. Doolittle R.E., Brabham A., Tumlison J.H. Sex pheromone of Manduca Sexta (L). Stereoselective synthesis of (10E, 12E, 14Z)-10,12,14-hexadecatrienal and isomers // J. Chem. Ecology. 1990. - V. 16. - № 4. - P I 131-1153.

103. Novak L., Poppe L., Kis-Tamas A., Szantay C. Synthesis of the San Jose sex pheromone components using and available naturally occurring starting material // Acta. Chem. Hung. 1985. - № 1. - P. 17-23.

104. Pat453908;USA. Rudnick L R. Process for recovering oil and meyals from oil shale. Опубл. 03.09.85. //Реф. в РЖХим 1986. -№13. - 13014П:

105. Dragan V.A., Veselovski V.V. Synthesis of 6-isopropenyl-3-methyl-9-dezen-цл 1-ylacetate a component of the California red scale pheromone // "2 th Cout1.oprenoids", Pec. pod; Snezkov. Okt. 4-12. - 1987. - P. 154;

106. Johnston B.D., Dehlschlager A.C. Sunthesis of the aggregation pheromone of "f* the square-necked grain beetle Cathartus quadricollis //J. Org. Chem. Soc.1986. V. 51. - № 5. - P. 760-763.

107. Novak L., Poppe L., Kolonits P., Bata A., Szanday C. Convenient synthetic 10-(+)-faranal and (+)-13-norfaranal trade pheromone of pharaons ant and its congener // Tetrahedron. 1988. - V. 44. - № 5. - P. 1477-1787.

108. Драган B.A., Веселовский B.B., Моисеенков A.M. Синтез компонента AT полового феромона красной калифорнийской щитовки // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 5. - С. 1143-1146.4Я

109. Веселовский В.В., Новикова М.А., Коротаева Л.М., Драган В.А:, Гултяй В.П., Моисеенков A.M. Синтез линейных а-монотерпенилацетатов из диметилсульфониевых предшественников // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1990;- №8. -С. 1895-1896.

110. Yukio М., Kazuhiko S., Kenji К. A new stereoselective synthesis of a terpenoid diol component of the pheromonal secretion of the queen butterflu // Chem. Lett. 1980.-№8.-P. 1061-1062.

111. A.C. 239447 ЧССР. Zpiisob pripravy esterii 3,7-dimethyl-2,7-oktadien-1 -olu. f Опубл. 16.04.87. // Реф. в РЖХим 1988. - № 3. - 30365П.

112. Streinz L., Wimmer Z., Roghka G.K., Ishchenso R.I. A simple method of isomerization of the terminal double bond in a terpene chain // Collect. Czech. Chim. Commun. 1985. - V. 50. - № 7. - P. 2174-2178. // Реф. в РЖХим. -1986. — 9E20.

113. Mori К., Kuwahura S. Synthesis of optically aktive form s of (E)-6-isopropyl-3,9-dimethyl-5,8-decadienyl acetate, the pheromone of the yellow scale // Tetrahedron. 1982. - V. 38. - № 4. - P: 521-525.

114. Still W.S., Mitra A. A highly stereoselective synthesis of Z-Trisubstituted defines via 2,3.-sigmatropic rearrangement. Preference for a pseudoaxially substituted transition state // J. Am. Chem. Soc. 1978. - 100. - P. 1927-1928.

115. Masuda S., Kuwahara S., Suguro Т., Mori К. Stereoselektive synthesis of T (S,E)-6-isopropyl-3,9-dimethyl-5,8-decadienyl acetate, the (S)-enantiomer ofthe yellow scale pheromone // J. Agr. Biol. Chem. 1981. - V. 45. - № 11. — P.2515

116. Narai I., Mirami K., Taya S., Fujita Y. 2,3.-Wittig rearrangement of unsym-metrical bis-allylic ethers. A facile method for regio- and stereoseledive synthesis of l,5-dien-3-ols // J. Am. Chem. Soc. 1981. - 103. - P. 6492-6494.

117. Серебряков Э.П., Гамалевич Г.Д. Синтез дипропионилацетата с применением двух сигматропных перегруппировок // Изв. АН СССР. Сер. хим.1987.-№1.-С. 114-118.

118. Ческис Б.А., Иванова Н.М., Моисеенков A.M., Нефедов О.М. Простой синтез ацетогениновых трансоидных феромонов насекомых на основе ацетилциклопропана // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. - № 7. - С. 1555-1562.

119. Sayo N., Azuma К., Mikami К., Makai Т. Acyclic stereocontrol via asummet-ric 2,3.-wittig rearrangement with high enantio- and erythro-selectivity and its use in the chiral synthesis of insect pheromones // Tetrahedron Lett. -1984.-№ 5.-P 565-567.

120. Пат. 58-22457. Япония. Фудзита И., Омура С., Нисида Т., Итон К. Получение индивидуальных геометрических изомеров фарнезилуксусной киvслоты и ее эфиров. Опубл. 09.05.83. // Реф. в РЖХим. 1985. - № 6 -6Р553П.

121. Fujita Y., Omura Y., Nishida T.Oxiden in the chemical industry // Chem. Abstr. 1976. - V. 85. - № 26. - 46895.

122. Pat. 7853,614 Japan. Morioka M., Tono H., Kitamura S. Farnesylacetate esters. Опубл. 25.10.76. //Реф. в Chem. Abstr. 1978. -V. 89. - 147103.

123. Jagi M., Jamada N., Taketomi T. Farnesylacetate esters // Chem. Abstr. — 1978.-V. 89.-№ 17.- 147103.

124. Dainippon Ink. and Chemicals Inc. Farnesilacetic acid esters. // Chem. Abstr. 1982. - V. 97. -ЖЗ -24040.

125. Fujita J., Omura J., Nishida T. Farnesilacetic acid esters and 2-substituted derivatives for pharmaceuticals. // Chem. Abstr. — 1975. — V. 83. № 5. .— 43544.

126. Kaclsen S., Floyer P., Skattebol L. New synthesis of the Bark Beetle phero-mones 2-methyl-6-methylene-7-octen-4-ol (Ipsenol) and 2-methyl-6f? methylene-2,7-octadien-4-ol (Ipsdienol). I I Acta. Chem. Scand. 1976. — V.1. B30.-P. 664-668.

127. Bertrand M., Viala J. Nouvelle approche des derives du myrcene par transposition thermique des orthoesters allenques mixtes. // Tetrahedron Lett. 1978. -№ 29.-P 2575-2578.

128. Chattopadhyay A., Mamdapur V.R. Claisen orthoester rearrangement: synthesis of male melon fly pheromone component, 5-(3E, 6-heptadienyl)-dihydro-2(3R)-furanone. // Ind. J. Chem. B. 1988. - V. 27B. - № 2. - P. 169.

129. Kher S.M., Kulkarni G.M. A short and gormal synthesis of California red scale pheromone. // Synth. Commun. 1990. - V. 20. - № 4. - P. 495-501.

130. Baeckstrom P., Li L., Wickramaratne M., Morin T. A synthesis of trans-farnesene from myrcene which includes a modified work up method for dibahreductions of esters to aldehydes. // Synth. Commun. 1990. - V. 20. - № 3. -P. 423- 429

131. Lorette N.B. Preparation of alpha allyl ketones from allyli alcohol and ketones. // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - № 12. - P. 4855-4859.

132. Серебряков Э.П., Гималевич Г.Д. Синтез дипропионилацетата с применением двух сигматропных перегруппировок. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. - № 1. - С. 114-118.

133. Серебряков ЭЛ., Гималевич Г.Д. Простой синтез (±)-фронталина с использованием низкотемпературной окси-Коуповской перегруппировки. //Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. -№ 8. - С. 1890-1892.

134. Серебряков Э.П., Гималевич Г.Д., Сташина Г.А., Жулин В.М. Синтез* мультистриатина с применением термической окси-Коуповской; перегруппировки под высоким давлением. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1986. № 12. - С. 2776-2780.

135. Мыттус Э.Р., Сештан В.Р., Мяэорг С.А. Исследование по ферромонам (труды по химии). Алкены и их производные. // Ученые записки Тартут-ского государстввенного университета. Тарту. —1980. - С. 91-144;

136. Rabidean P.W. The metal-ammonia reduction of aromatic compounds. // Tetrahedron. 1989. - V 45. — №6.- P. 1579-1603.

137. Одиноков В.Щ Ахметова В.Р.,Хасанов Х.Д., Абдувахабов А.А., Ба-зыльчик В.В., Федоров П.И., Толстиков Г.А. Изомеризация при парциальном озонолизе 1,4-циклогексадиена. // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1989.- №5. С. 1156-1157.

138. Rao G.S.R.S., Pramod К. Strategies of synthesis based on dihydrobenzenes. // Proc. Indian Acad. Sci. Chem. Sci.- 1984.- V.93. №4. - P. 573-587.

139. Alexakis A., Jachief D. A new strategy for the synthesis of the pheromones of Lobesia botrana and Bombyx mori. // Tetrahedron. 1988. - V. 29. - № 2. — P. 217-218.

140. Alexakis A., Jachief D. A new approach to conjugated dienes synthesis of the pheromones of Lobesia botrana and Bombyx mori. // Tetrahedron. 1989.-V. 45. — №2.- P. 381-389.

141. Migaura Noyio., Sotor Makoto., Suzuki Akira. Stereoselective synthesis of (2E,4Z)-dien-l-ols; key intermediates for synthesis of sex pheromones of silk worm and grape vine moth. // Tetrahedron Lett. 1987. - № 7. - P. 803804.

142. Sfille J.K., Simpson J.H. Stereospesific palladium-catalysed coupling reactions of vinyl iodides with acetylenic tin reagents. // J. Am. Chem. Soc. -1987.-109.- P. 2138-2152.

143. Куковинец O.C., Касрадзе В.Г., Салимова E.B., Одиноков B.H., Галин Ф.З., Федоров П.И. Феромоны насекомых и их аналоги. LIX. Новый путь синтеза компонентов половых феромонов насекомых рода Malacosoma // ХПС. 1999. -№ 3. - С. 398-401.

144. Макарян Г.Ю., Ованесян A.JI., Хримян А.Т., Мяэорг У.Ю., Баданян М.О. //Арм. хим. ж. 1993.- Т.46. - №3-4.-С. 159-165.

145. Fiandenese V.F., Naso F., Ronsini L., Rofunno D. An easy route to insect pherophones with a E-Z or Z-E conjugated diene structure. // Tetrahedron Lett.- 1989.- № 2.- P. 243-246.

146. Bestmann H.J., SuP J., Vostrowsky O. Synthese konjugiert-ungesattigter Lepidopteren pheromone und analoga. // Lieb. Ann. - 1981. - № 12. — P. 2117-2138.

147. Хидырова H.K., Шахидоятов X.M. Полипренолы растений и их биологическая активность. // ХПС. 2002. - № Т. - С. 87-98.

148. Пат. 2,463,122 Европа. Yamatsu I., Inai Y., Abe S., Watanabe H., Igarashi Т., Shiojiri H. Polyprenylcarboxamides and; pharmaceutical compositions from these amides. Опубл. 14.08;79. // Реф. в Chem. Abstr. 1982. - V. 96.- 6909.

149. Салимова E.B., Куковинец O.C., Касрадзе В.Г., Галин Ф.З., Кучин A.B., Королева А.А. Окислительные превращения полипренолов // ХПС. — 2003: -№3.- С. 238-241.

150. Пат. 2,723,213 ФРГ. Kijima S., Igarashi Т., Yamatsu I., Hamamura К., Naka-jima Y., Hinami N. Polyprenylcarboxylic acid derivative with blood pressurelowering action. Опубл. 27.05.76. // Реф. в Chem. Abstr. 1978. - V.88. -136815.

151. Пат. 3,318,989. ФРГ. Yamamoto М., Araki S., Yamamoto H., Yamatsu I. P,y -Dihydropolyprenylalcohol derivatives and pharmaceuticals containing them. Опубл. 28.05.82. // Реф. в Chem. Abstr. 1984. - V. 100. - 102740.

152. Касрадзе В.Г., Салимова E.B., Куковинец O.C., Галин Ф.З., Кучин А.В. Синтез эфиров полипренилуксусных кислот на основе полипренолов ели и березы и их биологическая активность // ХПС. 2003. - № 3. - С. 22422245.

153. Соколов СЛ., Замотаев И.П. // Справочник по лекарственным растениям. Медицина. - М. - 1985.

154. Серебряков Э.П., Нигматов А.Г. Биологически активные производные полипренилуксусных кислот и родственные им соединения. // Хим.-фарм. журнал. 1990. - № 2. - С. 104-112.

155. Гордон А., Форд Р. // Спутник химика. М."Мир" - 1976. - С. 437-444.