Высокостереоселективный метод построения вицинально дизамещенных Z-метилолефинов: блочный синтез полипренолов и их модифицированных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК СССР

Ордена Трудового Красного Знамени Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского

На правах рукописи УДК 542.91+541.64+547.315.2

ГРИГОРЬЕВА Наталья Яковлевна

ВЫСОКОСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ МЕТОД ПОСТРОЕНИЯ ВИЦИНАЛБНО ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2^ЕТИЛ0ЛЕЩН0В: БЛОЧНЫЙ СИНТЕЗ ПОЛИ-ПРЕНОЛОВ И ИХ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ

(02.00.03 - Органическая химия)

ДИССЕРТАЦИЯ

в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора химических наук

¡.¡осква - 1990

Работа выполнена в Лаборатории полинепредельных соединений Ордена Трудового Красного Знамени Института органической химии им.Н.Д,Зелинского АН СССР.

Официальные оппоненты: член-корреспондент АН СССР И.В.ТОРГОВ доктор химических наук,профессор С.М.МАКИН доктор химических наук В.А.Смит

Ведущая организация - Московский государственный университет им.М.В.Ломоносова

Защита состоится "_"_1990г. в 10 час.

на заседании специализированного совета Д 002.62.01 по защите диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук при Институте органической химии им.Н.Д.Зелинского АН СССР (117913, Москва, Ленинский пр.,47, конференц-зал).

Доклад разослан " " 1990г.

Ученый секретарь

специализированного совета Д 002.62.01 кандидат химических наук

специализиро: совета Д 002

•ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Выяснение уникальной биологической )ли изопреноидов, являющихся переносчиками информации по ими-зскш каналам связи как на уровне организма, так и на уровне зобществ организмов, относящихся к одному или различным видам, ¿звало значительный интерес естествоиспытателей к этой группе эяродных веществ, еще недавно считавшихся балластными. Посколь-J биологическая активность изопреноидов определяющим образом звисит от их строения, внимание к ним химиков-органиков с не-збеяностью материализуется в поиске путей построения их основах структурных элементов - Е-или 2-изопреновых звеньев, га, в более общем смысле, - вицинально дизамещенной Е- или ; -метилолефиновой системы.

Классические исследования шестидесятых годов, посвященные риродннм ациклическим изопреноидам,не только сделали доступами Е-изопреноидные структуры, но и способствовали созданию овой методологии стереоселективйого и стереоспецифического рганического синтеза '.

^ Здесь и далее мы называем стереоселективннм такой процесс, в котором из двух возможных изомеров исключительно (или преимущественно) образуется один, а стереоспецифическим -такой, в котором чистые исходные стереоизомеры дают чистые стереоизомерные продукты.

Общие методы построения 2-метилолефиновых систем до начала данной работы известны не были, хотя биологически активные вещества, содержащие % -изопреновый фрагмент, достаточно распространены в природе. К их числу относятся, например, фито-(абсцизовая кислота) и микогормоны (триспоровые кислоты А и Б), феромоны насекомых отряда щитовок, антибиотики (рифамвдин, мое-

номицин). Наиболее интересную и важную как в естественнонаучном, так и в практическом отношении группу 2-изопреноидов составляют полипренолы и долихолы - регулярные Сдо-С^о-изопреноидные

спирты общей формулы Эти вещества выполняют коферментную функцию мембранно^активных регуляторов биосинтеза углеводсодер-жащих биополимеров клеточной стенки и капсулы у бактерий, а также углеводных цепей гликопротеинов в эукариотической клетке.

Значение этого процесса для самого существования живого организма трудно переоценить. С пониманием его механизма связываются надежда на решение проблем иммунитета, дилеренцирорки клеток, формирования тканей и органов и других вопросов, определяемых "узнаванием" клетками друг друга. С практической точки зрения, выяснение механизма биосинтеза углеводсодержащих биополимеров на поверхности живой клетки открывает новые возможности для защиты от инфекций и подавления роста злокачественных новообразований. Начальным этапом исследования этого чрезвычайно сложного процесса явилось изучение транспорта моносахаридов в виде их полипренилфосфатопроизводных через клеточную мембрану,

Ч

полипренолы: 1= 2,3; т } 3; п = 0; долихолы: 1=2,3;тз> 3;» = I;

ислючающее выяснение вопроса о влиянии структуры полвпренильно-'0 остатка на выполнение его фосфатами функции субстрата для юрментов биосинтеза углеводсодержащих биополимеров клеточной ¡тенки. Для решения этих задач-необходима надежная база индиви-[уальных полипренолов и долихолов, а также их строго определен-[ым образом модифицированных аналогов. Таковая может быть создана лишь синтетически, поскольку полипренолы содержатся в при-юдных источниках.в виде многокомпонентных смесей трудноразде-иемых изопренологов.

В рамках синтеза шшгаренильных структур особая роль при-[адлежит разработке методов построения Ъ -изопреновых звеньев, шляющихся главным структурным элементом этих молекул. Проблема ¡меет фундаментальное значение для химии 2 -тризамещенных оле-шов, синтезы которых значительно теряют в эффективности из-за юпользования нестереоселективных методов при создании 2 -ме-илолефинового фрагмента.

Изложенное позволяет считать актуальными синтетические исследования, посвященные созданию'методов построения стереохими-юски чистых вицинально дизамещенных 2 -метилолефинов, в том шсле полипренолов, долихолов и их модифицированных аналогов.

Целью работы являлось создание высокостереоселективного >бщего метода построения указанных 2 -метилолефинов и осущб-;твление на его основе полного синтеза полипренолов, долихолов ! их модифицированных аналогов, необходимых для изучения связи гевду структурой полипренильного остатка и субстратными свойст-зами его фосфатов для ферментов биосинтеза углеводсодержащих >иополимеров клеточной стенки у бактерий.

Научная новизна и практическая значимость работы. Обнаружена экспериментально и подтвервдена расчетными метода™ термо-

5

динамическая предпочтительность -дизамещенных Е-акролеинов, обеспечивающая их 95-98^-ное содержание б равновесной смеси изо-иеров. Показано, что эха закономерность выполняется для объектов с линейными, насыщенными и ненасыщенными заместителями достаточно большой длины, в том числе содержащими в со -положениях различные функциональные группы.

На этой основе впервые разработан общий метод построения вицинально дизамещенных 2-метилолефинов, включающий термодинамически контролируемое получение с помощью перекрестной конденсации альдегидов дизамещенных Е-акролеинов и стереослецифи-ческую восстановительную трансформацию последних через 0-сульфаты отвечающих им аллиловых спиртов.

Эффективность метода продемонстрирована построением соединений ряда полипренолов и их модифицированных аналогов. Ретро-синтетически обоснована стратегия "блочного" синтеза этих веществ, включающая создание новых 2-изопреновых звеньев.

С использованием блоков-синтонов, приготовленных из соответствующим образом трансформированных, стереохимически чистых сескви- и дитерпенолов получены:

- гекса-( WTgCgOH)*, гепта-( WT3C3GH) и октапренол WT3C40H, выделенные недавно из плодов американской пальмы Serenoa repens и обнаружившие высокую активность в терапии гипертрофии предстательной железы;

- окта-( WT3C3S0H) и нонапренол WT3C4S ОН, структурно близкие природным долихолам;

- два модифицированных гексапренола, содержащие группу ОН

Q 7

при С и С , соответственно;

В соответствии с рекомендациями ШЛАК, в химии полипренолов употребляются следующие сокращения: w-о)-концевое, Г-Е-внутреннее, С-2-внутреннее и s - «с-насыщенное изопреновые звенья.

- гептапренол УУТ^ТОН с измененной конфигурацией "хвостового ( )й участка цепи.

- гексапренол МС^ОН с кеприродной стереохимией "головного" участка цепи;

- 3-дезметильный аналог гексапренола МТ3С20Н.

В ходе выполнения работы: Детально изучены закономерно-?и перекрестной конденсации алвдиминов с альдегидами; показана ! высокая хемо- и стереоселективность; установлено влияние :руктуры исходных компонентов на соотношение кротонового и вдольного продуктов конденсации; найдено, что применение -триметилсилильных (ТТ.1С) производных алвдиминов позволяет править реакцию в сторону преимущественного образования целе-х и, £> -дизамещенных Е-акролеинов. Разработан препаратив-удобный пятистадийный метод преврашения терпенолов в имины ответствующих трисгомопреналей, использованные в качестве оков-сннтонов для построения полшренолов и их аналогов, зработан эффективный и высокостереоселективный метод синтеза -триснорпроизводных 2-моно-'и Ъ, 2, -сесквитерпеноидов из изопреноидных исходных материалов (ацеталвдегид, акролеин), казано, что моноацеталь глутарового альдегида и отвечающий у трет.бутилимин являются удобными блоками-синтонами для названия "хвостового" и "головного" участков изопреноидной га, соответственно, включающего построение новых X-звеньев.

Традиционными для химии изопреноидов являются названия "голова" - для углеводородного конца цепи и "хвост" -для ее (Тункциовализированного фрагмента.

Предложен новы! способ высокостереоселективного синтеза нерола и 2,1 -фарнезола. Получен ряд ди- и трифункциональнш: блоков-си н тонов многоцелевого назначения, полезных для построения молекул природных объектов. Продемонстрирована возможность при-

то

менения спектроскопии ЯМР С в качестве элективного метода контроля за стереохимией реакциЁ, ведущих к дизамещенным метил-олефинам.

На основании биохимического исследования фосфатов синтезированных полипрекильных соединений, выполненного в лаборатории химии углеводов ИОХ АН СССР на примере БаШгопеНа апа-Ьит. , получены первичные данные о субстратной специфичности ферментов биосинтеза О-антигенных полисахаридов у бактерий.

Апробация работы: Основные результаты диссертации докладывались на конкурсах научных работ ИОХ АН СССР, П Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу (Москва, 1976), У конференции БХО т.Менделеева по органическому синтезу (Москва, 1985г.), 71 и IX Советско-индийских симпозиумах по химии природных соединений (Тбилиси, 1983; Рига, 1989г.), У1 Конференции ШПАК по органическому синтезу (Москва, 1986г.), ХП и ХШ конференциях по химии изопреноидов (Прага, 1987г.; Познань, 1989г.), Х1У Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Ташкент, 1989г.).

Публикации: Основное содержание работы изложено в 29 научных статьях, опубликованных в отечественных и международных журналах.

8

СОДЕРЯАНИЕ РАБОТЫ

I. ОБЩИЙ ВЫСОКОСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ВИЦИНАЛЪНО ДИЗАМЭДЕННЫХ 2 ДЕТШЮЯЕШНОВ

К началу данной работы общие методы построения стереохими-зски чистых ЗЬ -тризамещенных олефинов известны не были. Наши зрвоначальные попытки разработать такой метод базировались на Знаруженной Шлоссером термодинамической предпочтительности зео-конфигурации 2 бетаиновых комплексов, являющихся интерме-гатами олефинирования альдегидов по Виттигу в присутствии со-зй Ы (Схема I). Энергетическое различие .между 2 и его эитро-изомером обеспечивает высокую стереоселективность алки-!рования 2а с помощью метилиодида, которое приводит, после ющепления промежуточного бетаина За, к олефику 4а, содержащему 5% примеси изомера 5а. Однако попытка получения по схеме I -олефина 46 оказалась неудачной: целевой продукт содержал 20$ Е-изомера 56.

г.я'сно

® оьс. ■

РЧ Л ^ Н 2

© п

Р..

Схема I " ©

РЬ3Р

01.»

Я'

к"

& X

Я Я'

а: С6Н13, С7Н15,К"=СН3; ^ + у/ 6: Я = СН3, С?Н15, К"=С6Н13; ц *

Решение поставленной задачи было найдено в результате под->бного изучения физико-химических свойств изомерных дизамещен-к ак]х>леинов 7 и 8 (схема 2), Мы обнаружили, что акролеины 7,

полученные окислением заведомых £ -аллиловых спиртов 6, приготовленных, в свою очередь, из соответствующих альдегидов по Виттигу-Кори, уже при хранении при л- 25° в течение нескольких дней частично изомеризуются в Е-акролеины 8, дающие при гидрид-ном восстановлении Е-аллиловые спирты 9.

ч-р^р =<ж' 0хема 2

оРН0 1 НО-^Я' МаОа 0

к1-ни 3(нсн0)л г~

Г

н0"\_ уоВНц

Н |С7Н15|С5Ни|С7Н15|С8Н17 К'|С2Н5 |С4Н9 !С6Н13!С6Н13 При повышенных температурах устанавливается достигаемое, исходя из индивидуальных 2 и 8, равновесное состояние (табл.1), доля в -.котором Е-изомера превышает 95$, что позволяет считать его термодинамически более стабильным. Соотношение стереоизомеров 7/8 надежно определяется методами ИХ и ШР^Н; в последнем случае наиболее информативно сопоставление интегральных интенсивностей резонансных линий протонов группы СНО, проявляющихся при<Гаг9,3 и =10,1 м.д. для Е- и 2-изомеров, соответственно.

Дальнейшее исследование показало, что термодинамическая предпочтительность вицинально дизамещенных Е-акролеинов в сравнении с их Н.-изомерами является общей закономерностью для алифатических систем, хотя доля Е-акролеина 8 в равновесной смеси несколько снижается для объектов с разветвленным заместителем (табл.I,№7). Эта закономерность надежно выполняется и для функ-10

Таблица I

Изомеризация дизамещенных акролеинов в растворе CDCIg(Ar)

Исходный } продукт

°С Время, 'Е-изо^'ё й; Исходный ^ ч мерД; продукт .

Время,! Е-изо ч jMep,

I.

O^vJf

Г 2 №

80 96

145150 145150

0,7 4.0 1,0

4,0

<3 10 73

•100

5.

АЛ 2

н)3с6 СН3

145150

145-j 150

3,0 7,0

2.

145- 5,0

fU 150 _ р

HJCJ. С,Н15г

100

6.

АЛ

HiÄ

145-1 150

1454 150

3,0 7,0

Ok

Г *

145150

145150

145150

145150

1,0 10

2,7 60

4,0 90

7,0 94

7.

Г\ I

145 150

145150

145-£50

4,0 10,0 IS,О

0;v- в ЛЛ ь кА

145150

7,0

94

энализированных дизамещенных акролеинов, например35: 0=\_ 0=\_ (ЕЮ),СН

п=£,В

нарушается при переходе к тризамещенным объектам (табл.1, 5,6)._

Здесь и далее используются следующие сокращения: Ас-ацетил, ТГП - тетрагидропиранил. ix

Р

Выполненный к.х.н. К.Я.Бурпп:еЁном (ИОХ АН СССР) расчет относительное стабильности изомерных диметилаяролеинов (табл.2) подтвердил термодинамическую предпочтительность соответствующего Е-изомера, оцененную в 1-2 ккал/моль и обусловленную тем, что только в этой конфигурации возможно копланарное расположение сопряженной системы связей С=С-С=0.

Таблида 2

Относительная стабильность изомерных диметилакролеинов

Изомер

¡Рассчитанная относительная энергия (ккал/моль)

г~-г--

| без учета сольватации методом ¡0 учетом соль-

аавА ииш 1ППД1/2 уж ттодощ

О^СНз

О

сн3

2

СН3 чснь

0,8

0,7

1.4

1,7

Проведенные одновременно расчеты относительной стабильности ацетиддиметилэтиленов, диметилакриловых кислот и их эфиров показали, что оба изомера названных соединений неплоски, и энергетическое различие в каждой их паре примерно на порядок ниже, чем в случае диметилакролеина, что исключает преимущественное образование одного из изомеров в термодинамически контролируемых реакциях.

Изложенный материал позволяет заключить, что система ы,^-дизамещенного Е-акролеина предоставляет уникальную возможность фиксации цисоидного расположения линейных длинноцепных заместителей при связи С=С.

Создание на базе выявленной закономерности метода синтеза

дизаыещенных Х-метшюлефинов требует разработки, во-первых, 12

»ффективного способа построения соответствующих Е-акролешов [, во-вторых, - стереоспецифического пути их восстановительной трансформации в целевые £-олефшш.

Наиболее простым решением -первой задачи является перекрест-[ая конденсация подходящих альдегидов. Из многих вариантов ее »существления мы остановились на так называемой "направленной 1льдольной конденсации". Автору метода - Г.Виттигу удалось, пре-¡ратив ацетальдегид в циклогексшшминопроиэводаое, заставить ¡го играть роль метиленовой компоненты в конденсациях с высшими 1льдегидами и кетонами. Образование в этой реакции (после мяг-сой кислотной обработки промеяуточного -оксиимина 10) 2-м е-'илакролеинов 8 (К=СН3) практически без примеси соответствующее альдолей (Д=СНз)(схема Заявилось решающим доводом для федпочтения указанного способа альтернативным вариантам яросс-

сонденсации альдегидов. Распространение виттаговского метода на

нам

шины высших альдегидов позволило получить представительный ряд 5-акролеинов 8, в том числе и функционализированных,с выходом >0-70$ и стереоселективностью > 25% (данные ПМР).

Стереоспецифическая восстановительная трансформация акро-геинов 8 в стереохиминески родственные 2-олефины 12 осуществлена по методу Кори, через стадии аллиловых спиртов 9 и отве-шющих им сульфозфиров (не выделялись), полученных обработкой > пиридинсульфотриоксидом (Ру-вОд), как показано на схеме 3.

Таким образом, на основании исследований, изложенных в раз-;еле I, впервые предложен общий метод построения дизамещенных £ -метилолефинов со стереохимичесяой чистотой >95%, обеспечи-заемой термодинамическим контролем на ключевой стадии образова-1ия ^,р -дизамещенных Е-акролеинов.

х=о ^

Х=А/Ви —1

2Д'СН0

АО К

0=у

о

л

\\

ьэа= 1ао-рг2иы иавнч

ЛЛ . шащ /Л

№ л. Я к ! К Г .

I С2Н5 С7Н15 5 (снй)5отгп

2 С4Н9 С5Н11 6 С2Н5 (СЕ^ТТП

3 С6Н13 С7Н15 7 С2Н5 (СН^Ас

4 С6Н13 °8Н17 8 (СН^Н««.^^ (0%) ¿лкос^.г

П ВЫСОКОСТЕРВОСЕДЖТИВНЫЙ БЛОЧНЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ПОЖГРЕНОЛОВ и долихолов

Ретросинтетический анализ молекулы полипренолов и долихолов (I) позволяет предложить два принципиально различных способа ее построения (схема 4). Одни из них, ступенчатый (путь А) состоит в биогенетически подобном, последовательном Сд-наращивании "головного" Е,Е-фарнезильного (для 1,1=2) или Е,Е,Е-геранилге-ранильного (для I, 1=3) фрагмента . на 2-изопреновое звено и завершается, в случае долихолов, введением в молекулу концевого изопентанового звена. Этот подход был реализован А.М.Моисеенко-вым с сотр.» в частности, при построении первого синтезированного полипренола - гексапренола У|/Тг£30Н (бетулапренола-6). 14

кы<

+ т

{Нх

1=2,3; т»3г «=0,1

О

1+1

13

Ю-1

■ О"

ЫК1<

1+1

V

17аг1=2

-он

176

. 1_§ г 1=3

Цругой, блочный метод предполагает построение цепи из более крупных, например, сескви- или диТерпеноидных блоков-синтонов : заданной конфигурацией, для "сборки" которых также возможны хва подхода. Первый из них (путь Б) базируется на сочетании юходных блоков-синтонов с помощью одного из современных вари-штов реакции Вюрца с образованием новой связи С-С. Реализация »того подхода японскими химиками привела в самое последнее вре-ш к рекордным в области полипренолов синтезам пентадекапрено-т и эйкозапренола ОН. Второй подход предпо-

[агает осуществление "сборки" блоков-синтонов с одновременным юстроением нового 2-изопренового звена (путь В). Он предста-

15

вляется более предпочтительным как в сравнении со ступенчатым, так и с альтернативным блочным методом, поскольку он, при прочих равных условиях, позволяет вводить в целевую молекулу при каждой операции сочетания блоков-синтонов одно дополнительное 2> -изопреновое звено. Этот подход реализован в данной работе на примере относительно короткоцепных, Сзд-С^-полипренильных соединений в рамках рассмотренного в разделе I общего способа построения дизамещенннх X -метилолефинов. При этом в качестве ключевых полупродуктов использованы и, £ -дизамещенные Е-акро-леины 13, для получения которых необходимы, в свою очередь, альдимины 14а. 15. а также альдегидные блоки-синтоны типа 16.

Ниже последовательно рассмотрены синтезы указанных исходных соединений, их "сборка" в дизамещенные Е-акролевны и восстановительная трансформация последних в целевые объекты.

ПЛ. Синтез альдиминных блоков-синтонов

Блоки-синтоны 14а и 15, образующие "головной" фрагмент молекулы полиаренолов и долихолов (I), представляют собой имины ы. -трисгомопренале* сескви- и дитерпенового ряда. Необходимый для синтеза первого из них стереохимически чистый Е,Е-фарнезол (17а) получек, наряду с его изомерами, исходя из доступного'ли-налоола с помощью хорошо отработанной в ИОХ АН СССР последовательности реакций, включающей стадии изомерных геранилацетонов и фарнезиловых эфиров, с разделением изомеров по каждой вновь образующейся двойной связи методом высокоэффективной ректификации. Тетратерпенол 18 также приготовлен по известной схеме,ключевой стадией которой является алкилирование сульфида 22 с помощью бромида 21, полученного стандартным способом из спирта 20 - продукта окисления бензолового (Вп.) эфира гераниола (19) 16

Be (схема 5). На более поздних этапах работы для получения !лока-синтона 15 использовался Е,Е-гераниллиналоол 23 производ-ява фирмы Kurary Cs Ltd

Схема 5

го

. ,-SPK SXPK

— яУХУ ^ КЫш

3

Сд-наращивание тепенолов 17а.18,23 (схема 6) осуществлено 1 форме их тиофениловых эфиров 26а,27, полученных стандартными тетодами через стадию соответствующих бромидов 24а, 25 или то- ■ млатов (не выделялись). Алкилирование 26а, 27 этлленацеталем 1-бромпропаналя (28) и последующее удаление тиофенильного акти-¡атора из продуктов 29а, 30 с помощью Ь1 в (7Нд дает ацетали ?рисгомопреналей 31а,32, превращенные затем через стадию соот-)етствующих альдегидов в целевые альдимины 14а.15 с общим выходи 42$ на 6 рассмотренных выше стадий.

Отметим, что при оптимизации этого процесса было обнаружено неизвестное ранее направление реакции 19 с БеХ^, становящееся преимущественным в неполярных растворителях и приводящее к образованию 56-содержащих гетероциклов:

ОН

Y^V^&n и уО^0ва

ОН

Их строение установлено с помощью спектральных (ИК-, масс-, ЯМР 1Н и 13С) методов. 17

__ РВгзУРу

Г

УЫ.

ача. Ь

85%

82*

ОН и РВГз/Р/ '

Г

й-ХЮМДТ.

в «0% 4.ВЙЬ1 *

2.3 * 25:°2Е/««ЧМ а

О О

Г \r~SJ Г \П

34а. 32 е

29а, 30 ¿РЬ

Л 4а. 17а .24а. 26а. 29а. 31а: 1=2; 15,18,25,27,30,32: 1=3

Аналогично, из стереохтпгчески чистых 22,62- (176), 22, 6Е-(17в) и 2Е.6£-(17г) изомеров Да с практически той же общей эффективностью приготовлены соответствующие ацетали 31б-г. которые могут быть использованы далее для получения альдиминннх блоков 14б-р - исходных продуктов в синтезе аналогов I с неприродной стереохимией с^-участка цепи (см.разд.Ш), а также альдегидных блоков тина 42 (см.раад.П.2), полезных для изучения стратегии построения высших полипреволов.

Стереохиыичвская однозначность всех реакций в последова-тельностях17аг —— 14а-г и 18 —»-15 (схема 6) подтвериде-

т го

на с помощью спектроскопии ЯМР Н и С. Тем же методом обнаружено образование примеси 2Е -изомера в полученном из 23 бромиде 25, считавшемся ранее стерически однородным. Детальное

изучение влияния условий (температура, растворитель, соотноше-18

гае и порядок прибавления реагентов) на стереохимию аллильной юрегрулпировки 23 25 не привело >к повышению ее стереосе-гективности, обусловленной, по-видимому, термодинамическим фактором. Отмеченное снижение стереоизбирательности образования 25 ведет, при полной стереохишческой чистоте последующих операций, к появлению в целевом псшшреколе с Е,Е,Е-гвранилгерани-шшм началом (1,1=3) примеси изомера с Е,Е-фернезилъным начатом (1,1=2). Такое конфигурационное нарушение не должно, однако, существенным образом сказаться на биохимических свойствах делевых полипреиолов. Известно, например, что выделенный из растений морапренол I (1=3, ш=7) активно включается в биосинтез углеводсодеркащих биополимеров ферментными системами бактерий рода Salmonella . собственный полипренол которых обладает структурой I (l =2, m=8). Поэтому специальные меры для разделения 2E/2Z -изомеров 25 не предпринимались. Отметим, тем не менее, что при хроматографировании смеси изомерных тио-эфиров 27, стереоспецифично (данные ЯМР С) образующихся из 25, удается довести содержание 2Е-изомера в основной части продукта до 90$. Именно такой образец 27 использован на последующих стадиях синтеза 15.

Таким обра3ом, на основе рассмотренных трансформаций сеск-ви- и дитерпенолов разработан эффективный метод получения трет, бутилиминов ci -трисгомопреналей 14а. 15 - исходных блоков-син-тонов для построения полипренолов.

П.2. Синтез альдегидных блоков-синтонов

Для выхода к относительно короткоцепным Сд0-С45-полипрено-лам по защищаемому способу их синтеза, комплементарными алвди-минам 14а, 15 являются альдегидные блоки-оинтоны 33-36. пред-

ставляющие собой а>-триснорпроизводные х-моно-, -сеск-ви- и 1, 3,2. -датерпеноидов, а для синтеза должхолов - блоки-оинтоны 37,38, обладающие и-насыщенным изопреновым звеном.

о о

33: т =1, ДОООЗД 32; и =2 39: и =1

34: ш =2, %С00в5 £8: ш =3 40: т =2

35:т =0, ^С^ОВп 36:т=1, £=(Я^0Вп

При этом получение, наряду с 33, альдегида 36 диктовалось необходимостью сопоставления эффективности их использования ва завершающих этапах синтеза I, и, прежде всего, - на стадии построения соответствующих Е-акролеинов (сы.разд.П.З).

Для построения высших полнпренолов и долихолов представляют, интерес "серединные" блоки-синтоны 39,40, в структуре которых заложена возможность последовательного их использования для построения двух 2 -изопреновых звеньев.

В принципе, альдегиды 33-40 могут быть получены двумя путями: терминальной окислительной трансформацией соответствующих производных сполна % -терпеноидов и/или созданием 2-изопре-ноидной цепи из неизопреноидяых предшественников. Оба варианта рассматриваются ниже.

П.2.1. Те ши на ль на я окислительная гтенссбошашш регулярных линейных фушатокализированннх изоппеноидов

ш

Обычными для химии линейных изопреноидов методами траис-

формации: —являются низкотемпера-

турный озонолиз или расщепление по ван Тамелену, включающее, сак показано на примере изомерных этилфарнезоатов (41а-г). их ¡заимодействие с н-бромсукцинимидом (нвб ) в среде водного 'рет.-ВиОН и последующее превращение бромгидринов 42а-г через !тадии эпоксвдов 4Эа-г и диолов 44а-г в целевые альдегиды 13а-г (схема 7).

Схема 7

*

л/м/

, 4МС0-Нг0 ил}Г\_ кдС0з/И0Н \ <

¡г~\ ^щЕ) т1\_Гл^Г\ ~<°°0/« ШЛА

Ща-г

8%НЩ НО

86% _ С0гВ1 СОМ

ЗЗа-г 4Цг-г л

а: 2Е,бЕ;б:2г,6г;В:22,6Е; Г:2Е,бг

Проведенное совместно с группой сотрудников Института хи-

ии ЕНЦ УрО АН СССР сравнительное изучение этих методов показа-

о, что результаты в значительной мере зависят от стереохимии

сходного эфира, и лучшим для получения 336 в граммовых количе-

гвах является метод ван Тамелена с использованием в качестве

эстворителя на стадии приготовления 426 даметилсульфоксида

ДМСО), в котором, как известно, лучше осуществляется селекция

зязей С=С, стерически доступных или затрудненных для нуклео-

зльного присоединения. Изучение других способов терминального

21

окисления 41а-г (электрохимическое и надкислотное эпоксидиро-вание с последующим превращением эпоксидов 43 через диолы 44 в целевые альдегиды 33, а также различные варианты гидроксили-ровнния с помощью ОаО^ с последующим расщеплением диолов 44 НаЮ4) не привело к лучшим результатам. Поэтому на первых этапах работы метод ван Тамелена был использован также для получения блоков-синтонов 35, 36а исходя из бензиловых эфиров нерола (45) и Н,£-фарнезола (46а) (схема 8) через стадии бром-гидринов 47, 48а. эпоксидов 49, 50а и диолов 51, 52а.

Схема 8

а%нс££ь

\ /\ \ ДОЬ/ДМСД-НаО \ В/д \ КаСОз/мгОН \ А \ а. М, Чи. 49, 50а.

35.45,47,49,51: т=1; 36а,46а,48а ,5Сй,52а: т. =2

Аналогично, из 2Е-изомера 466 эфира 46а получен 8Е-изомер 366 альдегида 36а. использованный затем в синтезе гептацрено-ла *Т3С2Т0Н (П2) с неприродной конфигурацией оС -изопреново-го звена (см.разд.Ш).

С помощью этого же метода приготовлены блоки-синтоны 39, 40 исходя из описанного в разд.П.1. ацеталя 316 и его низшего изопренолога 53, полученного аналогично^нерола. Синтез включает (схема 9) стадии бромгидринов 54. 55 и эпоксидов 56, 57. Последние непосредственно расщепляются наЮ^ в целевые 39.40

с общим выходом 33$. 22

0 0 * О О

КйСО}/МОН

515,53 ^

0 0 к о и

_ ЛУ №5/би0Н-Н»0_

Л_1/~Л|7 58%(конверсця-5г%)

<ГЬ

Л-Х 1УаГ0ц

5Ь%

О О

56,5? т 39, *Ю П

39,53,54,56: т. =1; 316, 40,55,57: т. =2

11.2.2. Построение блоков-синтонов 35.36 на основе неязопвеноидных предшественников

Ограниченная доступность нерола в -фарнезола, а

жне умеренная эффективность только что рассмотренного терми-¡льного окислительного расщепления их производных в альдегиды >,36 побудили нас изучить возможность синтеза последних на ¡нове неизопреноидных предшественников.

Как показывает ретросинтетический анализ (схема 10), струк-гры 35,36 могут быть сведены в рамках разработанного метода »строения дизамещенных 2-метилолефинов к бензилоксиацеталь-¡гиду (59) и трет.бутилимину моноацеталя глутарового алвдеги-I (58). Мы показали, что последний, в свою очередь, может быть »лучен (без примесей циклических продуктов) алкилированием >ет.бутилимина ацеталвдегида с помощью легко доступного на :нове акролеина бромацеталя 28 (схема II). Конденсация депро-1Нируемого с помощью ьоа альдишша 58 с альдегидом 59 дает

23

0=\Н О

0Вл а

*

59

смесь Е-акролеина 60 и альдоля 61 в соотношении (2:3). Образования последнего удается избежать при олефинировании альдегида 59 по Патерсону с помощью ы. -ТМС-производного 58а. альдимина 58. которое приводит с выходе»} 52$ к Е-акролеину 60. Стереохи-мическая чистота 60 после выдерживания его при ~20° в течение

суток (Аг ) превышает 95% и сохраняется (данные спектроскопии ЯМР т то

Н и С, см.раздДУ) при восстановительной трансформации последнего через стадии аллшгового спирта 62 и отвечающего ему сульфоэфира (не ввделялся) в ацеталь 63. Гидролиз 63 завершает синтез блока-синтона 35 (общий выход ~25$ на 59). Введение альдегида 35 в последовательность реакций, описанных для 59. позволяет получить через стадии Е-акролеина 64 (выход 63$; стереохимическая чистота > 95$, данные ПМР), аллилового спирта 65, отвечающего ему сульфо эфира и, наконец, ацеталя 66 целевой блок-синтон 36; общий выход 7,5$ на 10 стадий из 59.

Альдегиды 35,36 могут быть гладко превращены олефинирова-нием по Виттигу в нерол и 2, Ъ -фарнезоя, соответственно.

Таким образом, разработанный метод открывает новые возможности получения стереохимически чистых Е-изопреноидов исходя из простейших органических молекул.

гь

5В:*=Н -, «-НИ £0 64

58а: а.Ме,*;«

ИавН^О 0 90% ""

О&п

ОБл

Ь.Вг^Р

ывЬ

о о

.0 он

ОВп.

63% Ст*0)

а.ы/еН], г\

68%

36 £5,

35,60,62,63: т. =0; 36,64-66: т. =1.

Рассмотрениях подход не уступает по эффективности и стерео-селективности альтернативному способу построения нового "головного" 2. -изопренового звена, разработанному группами Рапопорта, Сато и Стила, в том числе и применительно к синтезу поли-пренолов, и базирующемуся на стереохимической однозначности конденсаций по Вит гагу с участием ТТЛ-эфира оксиацетона.

П.2.3. Получение блоков-синтонов З4|32»2§

Для выхода к блокам-сингонам 37,38, необходимым для построения веществ, родственных долихолам, использована комбинация методов окислительного расщепления природных линейных 2-изо-преноидов л последующего построения нового, в данном случае насыщенного изопренового звена (схема 12). Вакуумная разгонка

25

продуктов глубокого озонолиза натурального каучука (НК) или циклоолигомеров изопрена (ЦОИ) дает альдегидокетоны 67.68*^, карбонильные группы которых легко могут быть дифференцированы в форме кетоацеталей 69,70. Наращивание последних на характерное для долихолов изопентанольное звено осуществлено с помощью их конденсации с «¿-ТМС-производными этил- или трет.бутшгаце-тата и последующего избирательного восстановления ненасыщенной сложно эфирной группы в полученных ацеталеэфирах 71,72, что приводит, в результате, к ацеталеспиртам 73,74. Последние стандартными способами превращены через отвечающие им бензиловые эфиры 75. 76 в целевых блоки-синтоны 37,38» соответственно, с общим выходом ~30/5 на 5 рассмотренных стадий.

Схема 12

Мг^ССНаСО^/Ы)

4 ЦОИ — м/Л^ 90% 85-90%

69,10

^ЧЬ-.ътВ^ЪЪ 23,74 15, %

ш 14 г

37,67,69,^,^,75: т.=2; 38,68.22.22,74,76: щ =3.

й^Автор благодарит проф. В.Н.Одинокова за предоставление образцов кетральдегидов 67,68.

Флеш-хроматография смеси 22/2Е изомеров ацеталеэфира 71 (R =Ви ) позволяет выделить преимущественный Í, 2,i-изомер 71а. гидролиз которого дает алвдегидоэфир 34, использованный в качестве блока-синтона при получении октапренола WTgC^OH (см. разд.ЦД

Таким образом, в результате исследований,, изложенных в разд.П.2, стали досаупными цисоидные блоки-синтоны íú-триснор-моно-, сескви-, и -дитерпенового ряда, которые могут быть получены терминальным окислением подходящих линейных изопреновдов или, при затруднении с последними, - наращиванием ¿-изопрено-идной цепи от "хвоста" к "голове" с использованием в качестве ключевого вещества трет.бутилимина моноацеталя глутарового альдегида. Они демонстрируют также, что характерное для долихолов насыщенное и-изопреновое звено может быть создано путем двухстадийной последовательности реакций, включающей С2~наращи-вание полипренилацетонов с помощью тмс-производных алкилацета-тов и восстановление полученных Jh -метил-ji-гомопренилакрила-тов в целевые ji,^ -дигидропренолы.

П.З. Синтез природных соединений ряда полипренолов и долихолов

Следующим этапом синтеза полипренолов и родственных веществ являются "сборка" описанных выше альдегидного и альдимин-ного блоков-синтонов с помощью их перекрестной конденсации и восстановительная трансформация полученных вицинально дизаме-щенных E-акролеинов в целевые полипренильные соединения.

На схеме 13, в качестве типового, представлен синтез гепта-

27

33 COjEt

икр

N&a.

Схема 13

OH

Г

V_ Y_

COatt |>Н4- 45"

'KH^HJ

73

23

40°/o| |>Н4-Ч5- j-ft«

45%| AfaßHV 1 90%

in

Г

г

C/VJ

з 82, ^ 'а

3 81 COaEt

60%J <.Py-S05; 2. и/№Нч

KKN. OH 83% УЬШ

Oßn

Oßn

83

84

пренола wtgcgoh (83), выделенного недавно, наряду с низшим (91) и высшими (в том числе 89) изопренологами, из плодов американской пальмы Serenoa repens (Bart. ) и оказавшегося, как и его изопренологи (см.ниже), высокоактивным в терапии гипертрофии предстательной железы.

Конденсация депротонируемого с помощью lda альдимина 15

альдегидами 33 и 36 дает, после гидролитического расщепления юмеяуточных -оксиимшов 77 и 78, с выходами 40 и 54$ и ереоселеятивностью > 95$ (данные ПМР) Е-акролеины 79,80, соот-тственно. Близкие значения эффективности этих синтезов свиде-льствуют о том, что в обсуждаемой конденсации практически не трагивается сложноэфирная группа, что, в свою очередь, позво-ет делать выбор мевду блоками типа 33 и 36 для синтеза поли-енолов только с учетом их доступности. Е-Акролеинн 79 и 80 адко превращаются в соответствующие аллиловые спирты 81, 82. льнейшее восстановление которых в форме сульфоэфиров, получен-х при обработке 81, 82 пиридинсульфотриоксидом, осуществлено том же сосуде с помощью 1ДАШ4. Из спирта 81 получен при ом целевой гептапренол МТф^ОЯ (83), а иа спирта 82 - отве-вщий 83 бензиловый эфир 84, гладко дебензилированный в 83 дей-аием Ы в №3. Общий выход 83 составляет 18$ на 33 и 27$ 36. Полное сохранение конфигурации при восстановительной энсформации 79.80 в пренол 83 подтверждено с помощью спектро-эпии ®1Р (см.разд. 1У).

Аналогично, из алвдимина 15 и альдегидов 34, 35 получены ролеины 85,86 (схема 14), стереохившческая чистота которых, данным ПМР, превышает 95$. Последние стереоспецифнчески (дан-5 ЯМР 13С) восстановлены через стадии Е-аллиловых спиртов 87, и отвечающих им сульфоэфиров в упомянутый выше октапренол Г^С40Н (89) и бензиловый эфир 90 гексапренола \УТдС20Н (91), >тветственно. Дебензилирование 90 с помощью Ы в '/Ид глад-дает целевой гексапренол 91.

На основе той же методологии, исходя из альдимина 15 и аль-'идов 37,38 через стадии дизамещенных Е-акролеинов 92,93 (сте-)химическая чистота > 95$, данные ПМР), Е-аллиловых спиртов

29

ИЫ)

* Схема 14

А/йвЩ | 95%

ГТ/^КулУгл * ГиУ^и^о&п т ^ У* со^ &Т

— -i.py.soj-, а.ыленч 3 29 ч 4 90 91

94,95, отвечающих им сульйоэфиров и, наконец, бензиловых эфиров 96,97 получены (схема 15) структурно родственные долпхолам окта-(^Т3С3£0Н, 98) и нонапренол И/Т3С4$0Н (99).

Схема 15

, Г- ии„ • /. ч ,т -06г

- ИК^о^КК^

98,99

37.92.9i.96.9S: пг=2; 38,93.95.97.99: п =3

-l.Py.SO3

а.и:Аенч

a priori рассмотренный подход представлялся весьма целе-¡ообразкым и дня построения ацеталя 103 - ближайшего предшест-¡енника альдимина 104 - удобного исходного продукта для синте-sa высших полипренолов. Изучение конденсации депротонируемога ! помощью loa альдимина 14а с альдегидоацеталем 40 (схема 16) юказало, однако, что дизамещенный Е-акролеин 100 (изомерная гастота > 95£, данные ПМР) образуется в этом случае в смеси ~1:3) с альдолем 101, который не удается превратить в 100 в 'словиях (рН > 4, ~20°С), позволяющих сохранить в последнем не-бходимую для дальнейших превращений ацетальную защитную группу, , оП> Схема 16

•1. ЬВД^ у- ——

^т ^ Zo ^ ^loT V

1 А/аВНч

акд \

к К 1-4 егп

V- _ v_ v_

s.ph ч-ч.5г ^

ьа% J

з т COjEt ^оз7^ з Ш

i.f/абНц I Ut>A -

а.Яу.603 I 65% „ Пгл£о>

iUAíHf I д.Bullí З.Ы/лгн3

а.т$се и

•» OkCI..* п

| 2. стадии_

1

•t NBu

ъ№ 3 312? 3 ^скольку и -ТМС-производное альдимина 14а оказалось весьма тонным к самоковденсациям в условиях металлирования даже при !зких -70°) температурах, выход 100 не удается существенно >высить при олефинировании 40 по Петерсону с помощью </-Ж)-14а.

31

Из-за этого эффективность синтеза ацеталя 103 через дизамещен-ный Е-акролеин 100 и аллиловый спирт 102 оказывается ниже эффективности альтернативного пути, включающего конденсацию альдими-на 14а с альдегидом 33 в Е-акролеин 105» восстановительную трансформации последнего в гексапренол WT2C30H (106) и С3-на-ращивание последнего в форме тиоафира 107 с помощью последовательности реакций, рассмотренных в разделе П.1.

Таким образом, результаты исследований, изложенных в разделе П, показывают, что на основе разработанного метода построения вицинально дизамещенных Х-метилолефинов может быть достаточно эффективно осуществлен полный синтез полипренолов и веществ, родственных долихолам млекопитающих.

Ш. СИНТЕЗ МОДИВЩИРОВАШЖ ПОЛИПРЕНОЛОВ

Важным аспектом данной работы являлось создание базы модифицированных полипренолов, необходимых для выяснения связи мезйду структурой Ï и способностью их фосфатов выполнять функцию субстрата для ферментов биосинтеза утлеводсодержащих биополимеров клеточной стенки. Эта часть работы выполнялась в содружестве с группой.д.х.н. В.Н.Шибаева (ИОХ-АН СССР) на примере биосинтеза О-антигенного полисахарида Sa£mone?fa. ana.tum . Наибольший интерес в этой связи представляли объекты с измененной .структурой «¿-участка цепи, обеспечивающего связывание поли-пренильного остатка с соответствующими моносахаридами, а также аналоги с цисоидной конфигурацией tó-участка цепи, который у природных веществ этого ряда обычно представляет собой Е,Е-фар-незильный или Е,Е,Е-геранилгеранильный фрагмент.

К началу данного этапа работы было надежно установлено, что гексапренол WT2C3OH включается в биосинтез 0-ан-32

игенного полисахарида ферментными системами салыонелл практи-эски с той же эффективностью, что и их собственный ундекапре-эл WTgCgOH. Было установлено также, что последний без ущерба яя выполняемой им функции может быть заменен в этих биосинте-гееских реакциях ундекапренолом WT^C^OH с геранилгеранильным »чалом цепи. Поэтому решение поставленной задачи представлялось »зможным на базе изучения эффективности в биосинтезе 0-антиген-)го полисахарида салмонелл набора модифицированных гекса- и ¡птапренолов. П^ри этом для выяснения влияния структуры -участка цепи на биологическую активность полипренолов мы с чили достаточно информативными данные, найденные для объектов о Е,Е-геранилгеранильння "головным" фрагментом.

Ниже рассмотрено построение молекул гептапренола 1л/Т3С2Т0Н 12) с E-конфигурацией и-изопренового звена, гексапренолов 2 и 125 с отличным от природного расположением групп ОН и 3-иетильного аналога 132 гексапренола (91), в сумме

зерпывающих основные возможные варианты модификации и -участка ишренильной цепи, а также синтез сполна Z гексапренола ;50Н (133) с неприродной конфигурацией о) -фрагмента цепи, ¡тез указанных соединений осуществлен в рамках разработанного ?ода построения 3 -тризамещенных олефинов.

Ш.1. Синтез гептапренола WT¿C2T0H

Названный гептапренол получен, по аналогии с родоначальным

родным продуктом 83, конденсацией депротонированного альдими-

15 с 2Е-альдегидами 336 и 366. соответственно (схема Í7), и

ледующей восстановительной трансформацией образующихся Е-

олеинов 108,109 (стереохимическая чистота > 95$, данные ПМР)

зз стадии аллиловых спиртов ПО.III и отвечающих им сульфо-

33

ИН)5

Ъ Схема 17 N6и -

■ькуа? I & I ,

^408 3 109

он /'ВНЧ он И

б0%\ а.шенч

т(ьг0^ ннн^"

3 т 3 т г

эфиров в целевой П2 и его бензиловый эфир ПЗ, соответственно. Последний гладко превращается в П2 при обработке его Ы. в 1/Нд. Близкие значения эффективности синтеза Е-акролеинов 108.109 подтверждают отмеченную выше (стр.27, ) хемоселективность направленной альдольной конденсации.

1Д.2. Синтез гексапре'нолрв с неприродным расположением группы ОН

Построение таких гексапренолов также выполнено на основе защищаемой методологии синтеза дизамещенных -метилолефинов через общий предшественник - ацеталеспирт П5 (схема'18). Последний получен борогидридным восстановлением Е-акролеина 114. приготовленного, в свою очередь, с препаративным выходом и сте-реоселективностыэ > 95;2 (данные ПМР) конденсацией ацетальдегида

J <Лмчam* О

45% \_у=\ 98Го \_/\ 58У Щ «5 >11?

НА i&äÜ«* Н$

Ч \%0 Щ «ь

VaßHij

(,8% * V \j( !£

ДрНЧ

'0Н . u^ \',0Н Л&п

OBrv

г \/л)/\л (гл[_/\/л

IM. 3 4 4« 4

'■PySo3 I „

кьк>\1

30%

5

депротонирувмым с помощью lda циклогексильыым аналогом

86 описанного вше альдимина 58. Продукт П5 содержит фрагмент,

гвечающи^звену целевого гексапренола 125. Он также может быть

згко превращен через стадию соответствующего сульфо эфира в

деталь 116. содержащий фрагмент U-изопренового звена, другого

¡левого гексапренола - 122. Сборка указанных гексапренолов и»

1ьдегидных блоков-синтонов 118 и 119. образующихся при гидроли-

! ацеталей П6 и 117. соответственно, и альдиминного блока-син-

>на 15 осуществлена с помощью их перекрестной конденсации в

35

рассмотренных выше условиях. При этом со стереоселективностыз > 95$ (данные ПМР) получены дизаыещенные Е-акролеины 120, 121. первый из которых восстановлен наВН^ в гексапренол 122. содержащий группу ОН в JJ -изопреновом звене (при С ). Полученный в тех же условиях из второго аллиловый спирт 123 трансформирован

затем, через стадию бензилового эфира 124,в гексапренол 125 с

? ч

группой ОН при С .

Ш.З. Синтез 3-дезметильного аналога гексапренола IVTgCgOH

Необходимый для построения названного объекта альдегвд 128. содержащий бут-2£-енильннй фрагмент, получен (схема 19) алкили-рованием трет.бутшшмина ацетальдеГида с помощью известного бромида' 126 с последующим гидролизом in situ нестойкого альди-мина 127. Полное сохранение £ -конфигурации дизамещенной связи С=С при превращении бут-2 2. -ендиола-1,4 в бромид 126 и далее в альдегид 128 однозначно доказано методом ПМР с привлечением для расшифровки достаточно сложных спектров указанных соединений расчетных спектров, полученных по программе "panic Конденсация альдегида 128 с депротонированным альдимином 15 дает с выходом 30% и стереоселективностью 795$ (данные ПМР) Е-акролеин 129. трансформированный, как описано выше, через стадии Е-аллилового спирта 130. отвечающего ему сульфоэфира и, наконец, бензилового эфира 131,в целевой 3-дезметильный аналог 132 гексапренола 91.

ж)

Расчет параметров спектров ПМР выполнен к.х.н.Ю.А.Стреленко и к.х.н. Е.Г.Черепановой (ИОХ АН СССР). 36

Схема 19

№и г.вг-0-ойг.

ВиГ/

)л

овл

Ру.М3

Ш.4. Синтез гексапренола И^С50Н

Ретросинтетический анализ показывает, что в соответствии защищаемым методом построения полилренолов, гексапренол 133

! 134, а последний, в свою очередь, - конденсацией алвдимина б с описанным выше альдегидом 36:

433 5 3 434 % <453 36

к уже отмечалось, предшественник этих веществ - ¿,2-фарне-л (176) достаточно трудно доступен, и блок 36 был получен ми из неизопреноидннх исходных материалов путем наращивания -изопреноидной цепи от "хвоста" к "голове" с помощью альдимин-к блоков-синтонов 58 и 58а (см.стр.22). Альтернативное С5-на-цивание от "головы" к "хвосту" с использованием альдегидного жа-синтона 12£,образующегося при гидролизе 58,оказалось,

«сет быть получен восстановительной трансформацией Е-акролеи-

весьма полезным для получения альдимина 146 исходною низшего изопренолага-альдимина 136 (схема 20), приготовленного в 2 стадии из описанного ранее (разд.П.1) ацеталя 53.

Конденсация депротонируеиого с помощью ьба имина 136 с альдегидом 137 дает смесь дизамещенного акролеина 138 с примерно пятикратным количеством алвдоля 139, который не удается превратить в 138 в условиях (рй>4, ~20°С), обеспечивающих сохранение необходимой для дальнейших превращений ацетальной защитной группы. Соотношение акролеина 138 и алвдоля 139 меняется на обратное при олефинировании альдегида 137 по Петерсону с помощью неустойчивого и -ТМС-производного альдимина 136. вводимого в реакцию ±п вии • Дизамещенннй акролеин 138 при этом образуется с общим выходом 45$ и стереоселективностью ~85$ (данные ПМР); содержание нежелательного 2-изомера в смеси снижается до 3-6$ при выдерживании раствора 138 в хлороформе (Аг) в течение недели при ~20° или в течение 6 час при 140-145°. Ставший в результате препаративно доступным Е-акролеин 138 трансформирован, как'описано выше для аналогичных случаев, через стадии Е-аллилового спирта 140. отвечающего ему сульфоэфира, ацеталя 141 И алздегвда 142 в целевой альдимин 146. Конденсация последнего, после депротонирования с помощью ЬИА , с альдегидом 36 приводит к Е-акролеину 134 (стереохимическая чистота ~97$, данные ,ПМР), восстановительная трансформация которого через стадии Е-аллилового спирта 143 и отвечающего ему сульфоэфира в бензило-вый эфир 144 и, наконец, дебензилирование последнего завершают синтез полностью цисоидного гексапренола 133 с неприродной 3: -конфигурацией о)-участка цепи.

Преимущественное образование продуктов типа 139 в направленной альдольной конденсации с участием оО -этилендиоксизаме-¿8

UM 0ч

- <-НзО® 0> 0 -0

515 11£:Х=0 t H_V

436: К= iL. MijSttt;

|_З.Цм;Ч1У?;5:рН-Ч

MS% J +

(To <fV-so3 .онq о „ 0lJ . /w ol»

/\_\У ъ.имнч л \vLX /V. v\- X

ЧА1/ ^ HVWU 90%hVVLA_/

imг % ±ю 2 «в

<.Ы>л.

. У a-°raLOBa л Ii

мА1Нц А v Uft/Нд \_ \

AIALob« MlAloH

1ЧЧ5 433 5

енных компонентов имеет, по-видимому, общий характер. Выше (стр. 3,29) уже отмечалось образование значительного количества аль-олей 61 и 101 в конденсациях альдимина 58 с альдегидом 59 и яьдимина 14а с альдегидом 40, соответственно. Аналогичный ре-рьтат получен в перекрестной конденсации альдимина 146, при-зтовленного из од -ттаснотореналя 145 (схема 21), с описанным лпе альдегидом 39, которая была изучена в качестве альтерна-шного пути построения ацеталя 141.

Выход не оптимизирован.

Мягкий кислотный гидролиз образующегося при этом р -оксиимина 147 дает смесь Е-акролеина 148 (стереохимическая чистота > 95%, данные IMP) и альдоля 149 в соотношении ~1:5. Напротив, конденсация альдимина 136 с альдегидом 150. несущим со -оксибензильную группировку, при использовании тех же (рН=4,0-4,5) условий расщепления промежуточного jb-оксиимина приводит к смеси Е-акролеина 151 и альдоля 152 с резким (80%) преобладанием первого. • ^ mL

^ . <06. . ч о=\н0

Однозначная трактовка затруденности дегидратации jj-оксиминов типа 147. содержащих этилендиоксигруппу, пока не представляется возможной.

Таким образом, результаты исследований, рассмотренных в • разд.Ш, демонстрируют возможность распространения разработанного метода полного синтеза полипренолов на построение их модифицированных аналогов. Полученные при этом блоки-синтоны 58, 114119. 137 могут быть использованы в синтезе других природных веществ.

ЗУ. НЕКОТОРЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПОЛИПРЕНОЛОВ, ДОЛИХОЛОВ И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ИХ СИНТЕЗА

Строение всех полученных соединений подтверждено хромато-ифическими и спектральными (ИК-, УФ-, масс-, ЯМР % и мерами, а веществ с молекулярной массой < 450 - также с помощью гементного анализа. Особая роль принадлежит ядесь спектроско-щ ЯМР % и ^С высокого разрешения, с помощью которой удается щежно контролировать стереохимию растущей изопреновой цепи, ■несение конфигурации базировалось при этом на закономерностях, явленных первоначально при изучении спектров ЯМР для набора тнрех возможных изомеров фарнезола и его производных и пода-рдценных затем на примере более сложных структур.

В табл.3 представлены типичные значения химических сдвигов 3) легко идентифицируемых в спектрах ЯМР % сигналов групп 3 «/-звена функционализированных полипренильных производных

ч , „ общей формулы 153, которые надежно от-

I /—\И/—Ч)/-"Ч. личаются от сигналов этой группы для 453 ^ т. Я внутренних Е- (£=1,58м .д.) и 2-изо-гновых звеньев ( &=1,65 м.д.). Наблюдаемые в спектрах самих гапренолов, их бензиловых и тиофениловых эфиров, а также соот-гствующих пренилбромидов сигналы этой группы проявляется в об-:ти б1 1,5-1,8 м.д., причем сигнал -изомера смещен в сла-! поле на дВ 0,1-0,2 м.д. относительно сигнала Е-изомера, В Су -ненасыщенных сложных эфиров наблюдается обратный

едок расположения указанных сигналов при их относительном щении на величину л£а0,3 м.д. Во всех изученных случаях Ж ппы СН3 практически не зависидЬт конфигурации соседнего изо-нового звена. На основе полученных данных проанализированы,

астности, 2Е/22 -смеси бромидов 25 и тиоэфиров 27, исполь-

41

Таблица 3

т

ХС группы СН3-С0 в спектрах ЯМР Н соединений 153 (СЬС13/Йе481)

! Д- , м.д.

¡Е-изомер-\ 2-изомер

; сн2он 1,65 1,75

! СН20Вп 1,70 1,80

! сн2Вг 1,70 1,80

; СН2ЗРЬ 1,50 1,70

I C00Et 2,15 1,85

зованкые в синтезе блока-синтона 15 (разд.П.I).

Анализ углеродных спектров указанного набора изомерных фарнезильных производных позволил установить, что стереохимиче-ски наиболее информативными в них являются сигналы групп СН3, а также групп СН2, связанных с четвертичными центрами. В случае Е-йзопреноидов они проявляются при 16-19 и 40 м.д., а в случае Э.-изомеров при 23-25 и 31-33 м.д., соответственно. Полученные данные использованы при расшифровке спектров синтезированных соединений.

Выше неоднократно указывалось, что ПМР-критерий является определяющим для анализа примеси 3. -изомера ( ^сно-^0»1 м.д.; .в дизамещенных Е-акролеинах ( ^СНО~9'3 Здесь отметим,

что эти данные хорошо коррелируются с результатами, полученными при сравнении интегральных интенсивностей сигналов формильной группы для Е- и 2.-изомеров в спектре ЯМР 13С, 8 194-195 и 191 м.д., соответственно.

Существенным моментом для подтвервдения стереоспецифично-сти превращения дизамещенных Е-акролеинов в целевые полипренолы через стадию Е-аллилових эфиров является отсутствие в спектрах 42

ЛР С последних сигнала группы О^ОН соответствующего. 2,-изо-эра (5=60 м.д.) на фоне сигнала Е-изомера (¿«'67 м.д.).

Характеристичные для указанных соединений значения ХС приданы в табл.3 на примере соединений 79,81,83 и I08.IIQ.II2.

Для идентификации долихолов с помощью спектров ЯМР 13С ди-жютическими являются сигналы с £24,1 (С3) и 36-38 (С2,С4) ,д., отсутствующие, естественно, в спектрах полипренолов.

Исследование с помощью спектроскопии ЯМР продуктов тер-:нального окисления (ЗЗа-г. 41а-г-44а-г) изомерных фарнезолов 7а-г) (разд.П.2) позволило обнаружить влияние функции, введен-й в "головное" звено молекулы 17 на ХС атомов "хвостового" ена, которое наиболее заметно (д$=1-1,4 м.д.) в случае произ-дннх X,2 -ряда. Отмечено также обратное влияние конфигурации востового" ы. -звена на ХС а?-альдегидной группы 1,9 м.д. я 33а относительно 336). Полученные данные мы объяснила суще-вованием свернутых конформаций 2,2 -сесквитерпеноидных сое-нений, в которых пространственно сближены о1 - и о) -изопре-вые звенья. Эта гипотеза подтверждена с использованием ядер-го эффекта Оверхаузера, а также, независимо, методами поля-?рафии и отрицательной масс-спектрометрии. Она хорошо согла-зтся с результатами расчетов термодинамически предпочтитель-1 конформации 3., 2 -фарнезола и высших полипренолов, выпол-шых в самое последнее время с помощью методов молекулярной аники американскими авторами, показавшими, что именно свер-¡ание 2,-изопрекоидного участка цепи полипренолов обуславли-:Т существование спиралевидной конфориации их молекул, в ко-юй они легко размещаются в клеточной мембране, что необходи-для нормального функционирования соответствующего полипренола.

Таблица 4

Спектры ЯМР 13С соединений 79.81.83.108.ПО. 112

(СВС1з/Ме431 )

й № | ато-| мов ; С ; 2) ч Я «г ! 7 ! 3-0 \22 5 > г 5 ч * | ЯО 22. фуКК

, •< 26 27" 1,1 1 К'.=С02СН2СН3 ¡К =0^011 ! , 1 26 27. СН20Н

¿3 | ¿3 I 23 I й=СН0 !к=СНо0Н К =СНо 79 I 8Г 83 ^ 23 ! И =СН0 ! 108 | К =С11о0Н по2 И = ей» 112 3

I. 166,1, 166,1 59,0 156,8 166,8 59,3

2. 116,5 116,4 124,2 116,1 116,0 123,5

3. 159,3 159,6 139,8 159,0 159,4 139,4

4. 5. 33,6 26,6« 33,7 26,6« 32,3 25,8« 41,0 26,6« 41,0 26,6« 39,8 26,2«

6. 7. 123,3 134,О2) 124,0 134,8 ^ 124,5 134,92) 123,3 •134,02) 123,9 134,82) 124,2 134,92)

8. 9. 30,5 26,8« 31,?1) 26,8 ' 32,0 26,0« 30,5 26,8« 31,7 26,8« 32,0 26,4«

Ю. 154,1 126,2 124,9 154,0 126,3 125,0

II. 143,6 139,3 134,9 143,6 139,2 134,8

12. 134> 144) 154> 164> 17. 18. 24,2 27,0« 123,33) 134,б25 28,3 26,9« 124,03) 135,52) 32,3 26,4« 125,03) 136,О25 24,3 27,0« 124,03) 134,82) 28,2 26,9« 123,93) 135,52) 32,3 26,6« 124,33) 135,42)

39,7 27,3« 124,4 ^ 39,6 27,1« 124,93) 39,7 26,8« 124,93) 39,6 27,3« 124,43) 39,7 27,11 125,03) 39,8 26,8« 124,63)

19. 130,9 131,0 131,2 130,9 131,0 131,2

20. 17,5 17,6 17,6 17,5 17,6 17,6

21. 224> 25,5 25,6 25,6 25,5 25,6 25,7

15,9 16,0 16,0 15,9 16,0 16,0

23. 194,8 67,1 23,4 194,8 67,1 23,4

24. 23,8 23,2 23,4 23,8 23,2 23,4

25. 25,1 25,8 23,1 18,7 18,8 16,3

26. 59,2 59,4 - 59,2 59,4 -

27. 14,2 14,2 - 14,2 14,2 -

Сигналы, отмеченные в одном столбце одинаковыми цифрами, можно поменять местами.

44 Соответствующие сигналы имеют тройную интенсивность.

У. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПОЛШРЕНОЛОВ И ИХ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ

Изучение субстратных свойств фосфатов синтезированных поли-юнолов и их модифицированных аналогов в системе биосинтеза антигенного полисахарида За1т.опе11а апа1:ит. проведено д.х.н. Н.Шибаевым с сотр. в лаборатории химии углеводов ИОХ АН СССР.

Полученные при этом данные позволили заключить, что субст-

тные требования ферментов, ответственных за "сборку" повторя-

егося звена указанного полисахарида, относятся, превде всего,

зтроению »¿-звена полипренильной цепи. Оптимальной для рабо-

его

этих ферментов является природная 2-иэопреновая струму-. Фосфат гептапренола \VTgC2TOH с Е- ¡¿-изопреновым звеном, а яке фосфаты 3-дезметилгексапренола Ц/Т^С20Н (132) и гексапре-1а 122, в и -звене которых отсутствуют группы СН3 и ОН, со-зетственно, мало эффективны в реакциях "сборки" повторяющего-звена О-антигена салмонелл. Установлено такке, что катализи-щие эти реакции ферменты мало чувствительны к перемещению шш ОН в и-звене полипренола от С1 к С^, что следует из до-точной эффективности в рассматриваемых процессах гексапрено-125.

Требования ферментов, ведущих поликонденсацию повторяющего-звена (в форме его поляпренилфосфопроизводного) в 0-антиген-полисахарид, к строению о1 -звена полипренильной цепи носят эе сложный характер. Хотя и в этом случае оптимальна его !зопреновая структура, й фосфаты гептапренола У/Тзс2т® и ззметилгексапренола IVТ3С20Н (132) малоэффективны в качестве •тратов для полимераз салмонелл, эффективность в поликонден-ш фосфатов гексалренолов 122 и 125. модифицированных по по-!нию групп ОН, неожиданно оказалась сравнимой с эффективно-

стью суммы фосфатов собственных шшшренолов этих бактерий.

Показано также, что структура со-участка полипренильной цепи не оказывает существенного влияния на субстратные свойства соответствующих полипренилфосфатов. Более того, фосфат гек-сапренола УУС50Н (133) с неприродной конфигурацией "головного" участка цепи оказался примерно Едвое более активным субстратом как для ферментов ведущих "сборку" повторяющегося звена, так и для ферментов, ответственных за его последующую поликонденсацию в целевой полисахарид.

Таким образом, на основании биохимических исследований синтезированных полипренолов и их модифицированных аналогов, получены первичные данные о субстратной специфичности ферментов биосинтеза О-антигенного полисахарида у бактерий.

ВЫВОДЫ:

1. На основании обнаруженной экспериментально и подтвержденной расчетными методами термодинамической предпочтительности и.,£ -дизамещенных Е-акролеинов, впервые разработан общий вы-сокостереоселективный метод построения вицинально дизамещенных 2 -метилолефиновых систем, включающий перекрестную конденсацию альдегидов, и последующую стереоспецифическую трансформацию полученных дизамещенных Е-акролеинов в целевые продукты.

2. Разработанный метод использован в полном синтезе полипренолов и родственных 2-изопреноидов.

3. Обоснована стратегия блочного синтеза указанных соединений, включающая создание новых £ -изопреновых звеньев, из . блоков-синтонов, приготовленных на основе стереохимически чистых сескви- и дитерпенолов.

46

4. Осуществлен полный синтез биологически высокоактивных !кса - (МТ3С20Н), гепта- (И/Т3С30Н) и октапренола ^Т3С40Н. ттезированы также:

окта - ( М/Т3С35 ОН) и нонапренол и^С^ Ш, структурно родственные полипренолам млекопитающих (долихолам), два гексапренола, модифицированных по положению группы ОН, гептапренол \^Т3С2Т0Н с измененной конфигурацией и -участка изопреновдной цепи,

гексапренол \VC5-OH с неприродной стереохимией а) -участка цепи,

3-дезметильный аналог гексапренола И/Т^Ш.

5. Изучены закономерности перекрестной конденсации альде-дов, один из которых используется в форме депротонируемого вдимина. Установлена ее высокая хемо- и стереоселективность. наружейо влияние структуры исходных компонентов на соотношение ьдольного и кротонового продуктов конденсации. Показано, что вменение -ТМС-производных альдиминов обеспечивает макси-льный выход целевых дизамещевных Е-акролеинов.

6. Разработан препаративно удобный пятистадийный способ эвращения терпенолов в имины трисгомопреналей, использованные качестве блоков-синтонов для построения полипренолов.

7. Предложен эффективный и высокостереоселективннй метод 1теза триснорпроизводных 2. - моно- и 2,3 -сесквитерпеноидов неизопреноидных исходных веществ (ацетальдегид, акролеин).

8. Показано, что моноацеталь глутарового альдегида и отвезший ему трет.бутилимин являются удобными блоками-синтонами

£ Й-С5-гомологизации сО-и Ы. -участков изопреноидной це-соответственно.

9. Найден новый способ высокостереоселективного синтеза

нерола и 2,2, -фарнезола.

10. Разработаны методы синтеза ряда би- и трифункциональ-ннх блоков-синтонов многоцелевого назначения в химии линейных изопреноидов.

. II. Продемонстрирована возможность применения спектроскопии ЯМР 13С в качестве эффективного метода контроля за стереохимией соединений, содержащих тризамещенную двойную связь.

12. На. основании биохимического исследования фосфатов синтезированных полипренильных соединений, получены первичные данные о субстратной специфичности ферментов биосинтеза 0-антиген-ных полисахаридов у бактерий.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Григорьева Н.Я., Семеновский A.B. Общий метод стереоспецифи-ческого синтеза тризамещенной 2 -двойной связи // Изв.АН

•СССР. Сер.хим. - 1976. - № II. -С.2644-2645.

2. Григорьева Н.Я., Аврутов U.M., Семеновский A.B., Одиноков

B.Н., Ахунова В.Р., Толстиков Т.к., Блоки для синтеза ациклических полиизопреноидов на основе изомерных фарнезиловых эфиров // Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1979. - № 2. - С.382-387.

3. Пашков A.C., Григорьева Н.Я., Аврутов И.М., Семеновский A.B. Одиноков В.Н., Игватюк В.К., Толстиков Г.А. Установление конфигурации ациклических изопреноидов методом спектроскопш ЯМР 13С // Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1979. - № 2. - С.388-391.

4. Григорьева Н.Я., Прокофьев Е.П., Семеновский A.B. Термодинамический контроль в стереоспецифическом синтезе трехзамещен-ных олефинов // Докл.АН СССР - 1979. - Т.245. - С.366-369.

5. Прокофьев Е.П., Григорьева Н.Я., Семеновский A.B., Определение 2,Е-конфигурации функциональных трехзамещенных олефиноз методом ЯМР 13С // Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1980. - № 4. -

C.834-837.

6. Фурлей И.И., Одиноков В.Н., Хвостенко В.И., Толстиков Г.А., Григорьева Н.Я., Аврутов И.М., Семеновский A.B. Масс-спектр<

метрия отрицательных ионов и стереохимия органических соединений. Сообщение 6. Эфиры изомерных 3,7,П-триметил-2,6,10-додекатриен- и 10-оксо-3,7-диметвл-2,6-декадиенкарбоновых кислот // Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1981. - £ 2. - С.330-335. Бурштейн К.Я., Григорьева Н.Я. Квантовохимическое изучение механизма Z, Е-изомеризации л, ^ -дизамещенкых d, fr -непредельных альдегидов // Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1982. -№ 2. - С.449-451.

Григорьева Н.Я., Пинскер O.A., Семеновский A.B. О декарбони-лировании алифатических -ненасыщенных альдегидов с помощью комплекса Ушпсинсона // Изв.АН СССР. Сер.хим.- 1983.-№ 3. - С.655-656.

Одиноков В.Н., Голстиков Г.А., Игнатнж В.К., Кривоногов В.П., Ситникова ФД., Моисеенков A.M., Григорьева Н.Я., Пинскер O.A. Ациклические 5-изопреноидные кетоацетали в качестве синтонов полипренолов // A.c. I0264I5 (СССР). Опубл. Вот. 1983,- Ü 48.

Семеновский A.B., Григорьева Н.Я., Аврутов И.М., Веселов-ский В.В., Новикова М.А., Моисеенков A.M. Два подхода к стереоспецифическому построению полипренолов на примере синтеза гептапренола tOtttCCCOH // Изв.АН СССР. Сер.хим.-1984.- tö I. - С.152-160.

Веселовский В.В., Лозанова A.B., Новикова М.А., Аврутов И.М., Григорьева Н.Я., Моисеенков A.M., Калинчук H.A., Данилов Л.Л., Дружинина Т.Н., Шибаев В.Н., Кочетков Н.К. Влияние стереохимии ы-концевых звеньев полипренолов на способность их фосфатов участвовать в биосинтезе О-антигена сал-монелл. Исследование с помощью синтетических и полусинтетических пренолов // Докл. АН СССР - 1985. - Т.280. - С.885-887.

Аврутов И.М., Григорьева Н.Я. Электрохимическое сЛ -эпокси-дирование этилового эфира -фарнезиловой кислоты // Изв. АН СССР. Сер.хим. - 1985. - S I. - С.224-225. Григорьева Н.Я., Аврутов И.М., Пинскер O.A., Юдина О.Н., Дуценко А.И., Моисеенков A.M. Направленная альдольная.конденсация как стереоселективный путь синтеза 2-тризамещен-ешх олефиков // Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1985. -Ш. -C.I824-

14. Майрановский С.Г., Бишимбаева Г.К., Григорьева Н.Я., Аврутов И.М., Сйиноков В.Н., Толстиков Г.А. Внутримолекулярный перенос электрона в промежуточно образующемся анион-радикале при электровосстановлении этилового эфира 3,7-ди-метил-10-оксодека-2,6-диен-1-овой кислоты в Ш&к // Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1985. - & 12. - С.2703-2706.

15. Моисеенков A.M., Григорьева Н.Я., Лозанова A.B. se-содераа-щие гетероциклы в продуктах окисления изопреноидных диенов

Se02 в апротонной среде; новое свидетельство в пользу ал-лилселенинового интермедиата // Докл. АН СССР. - 1986. -Т.289. - C.II4-II6.

16. Григорьева Н.Я., Юдина О.Н., Моисеенков A.M. Синтез двух гексапренолов, модифицированных по положению оксигруппы // Изв. АН СССР.Сер.хим. - 1986. - № 9. -С.2036-2042.

17. Григорьева Н.Я., Лозанова A.B., Луценко А.И., Моисеенков A.M. Взаимодействие изопреноидных олефинов с SeOg в апро-тонных растворителях // Изв.АН.СССР. Сер.хим,- 1986,- Л II.

- С.2514-2520.

18. Григорьева Н.Я., Пинскер O.A., Одиноков В.Н., Толстиков Г.А Моисеенков A.M. Синтез рацемических октапренола

cOtti>aCCSOE и нонапренола aJtttCCCGSOH // Изв.АН СССР. Сер.хим,- 1987. - & 7, - C.I546-I552.

19. Аврутов И.М., Григорьева Н.Я., Богданов B.C., Моисеенков А..' Исследование некоторых . ы., СО -дизамещенных фарнезаков методом iDiP // Изв.АН СССР. Сер.хим.- 1987. - № 10. С.2194-2198.

20. Григорьева H.H., Юдина О.Н., Моисеенков A.M. Эффективный синтез_ линейных 2.-изопреноидов на основе моноацеталя глу-тарового диальдегида -// Изв.АН СССР. Сер.хим.- 1987. - 1? 1С

- С.2392.

21. Григорьева Н.Я., Веселовский В.В., Моисеенков A.M. Синтез полицренолов - мембранно-активных участников биосинтеза углеводсодер&ащих биополимеров клеточной стенки // Хим.-фармацевт.журнал. - 1987. -'Л 7, -С.845-854.

22. Григорьева Н.Я., Моисеенков A.M. Физиологическая активности полиизопреноидов (обзор патентных данных) // Хим.-фармацевг журнал - 1989. - № 2. - С.144-155.

23. Григорьева Н.Я., Юдина О.Н., Даева Е.Д., Моисеенков A.M.

Синтез модифицированного гексапренола М/С50Н на основе производных глутарового альдегида // Изв.АН СССР. Сер.хим. -1990. - Ji I. - С,89-97.

24. Григорьева Н.Я., Юдина О.Н., Пинскер О.А., Даева Е.Д., Моисеенков A.M. Синтез трет.-бутилимина 2,2 -трисгомофар-незаля // Изв.АН СССР. Сер.хим, - 1990. Ji I. - С.97-108;

¡5. Григорьева Н.Я., Юдина О.Н., Черепанова Е.Г,, Моисеенков A.M. Синтез 3-дезметилгексапренола и/Т3С20Н // Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1990, - J6 4.

¡6. Черепанова Е.Г., Стреленко Ю.А., Дцина О.Н., Григорьева Н.Я., Моисеенков A.M., Установление конфигурации производных бут-2£ -ен-1,4-диола методом ЯМР % // Изв.АН СССР. Сер. хим. - 1990. № 5.' -

7. Grigorieva N.Ya., Avrutov I.M., Semenovsky A.V. Novel approach to the stereoselective synthesis of polyprenols via directed aldol condensation. Preparation of heptaprenols oitjCjOH and a)t5c2tOH /Aetrahed.Xett.-I983.-V.24,—P.5531-54.

3. Grigorieva N.Ya., Tudina O. .N., Woiseenkov A.M. Glutaraldehy-de derivatives as building blocks for stereoselective(Z)-C^--elongation of a regular iaoprenoid chain // Synthesis.-1989,-* 8.- P. 591-595.

Veselovsky V.V., Grigorieva N.Ta., Moiseenkov A.M. Synthesis of compounds related to polyprenols // Chem.Fhys.lipids.-1990. - MI.