Синтез модифицированных гексапренолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



} ьОУР

'1 41 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ хшии ш.н.д.звшскаго

На правах руноппои УДК 541.634:642.91:547.36:547.38

ЮДИНА Ольга Николаевна СШТЕЗ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ГЕИСАПРШСШСВ

СЕ.ОО.ОЗ-органическая хтяя

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидате химических наук

Москва - 1993

Работа вшюлнена в лаборатории полинепредельных соединони! Института органичеокой химии им,Ч.Д.Зелинского РАН.

Научные руководители: член-корраопондент РАН

1Л.м.№>ида«?нш1

доктор химичооких наук отарший научный оотрудншс Н.Я.Григорьева

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профеоеор А.В.Смит

доктор химических наук, про^еооор ЮЛ'.Бундель

Ведущая организация: МГАТХТ им.М.В.Ломоносова

Защита диооертации состоится -л - ¡шЦа 1993г.

в "_" час. на заседании специализированного Совета К002.62.(Х

по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органичеокой химии ии.Н.Д.Зелинокого РАН по адресу: 117913, Москва, Ленинский проспект, д.47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органичеокой химия ии.Н.Д.Зелинокого РАН.

Автореферат рааоолак " "_ 199 3 г.

Ученый секретарь специализированного совета К002.62.02 доктор химических наук

Григорьева

Актуальность проб лещ, среди различных типов биологически ктивных изопреноидов важное место принадлежит полипронолам I, I «2 4-3, п -0) и до лихо лам (1,6 « 2, п * I) - линеВным олиизопреноидным спиртам, выполняющим в форме фоофатов роль изкомолекулярных регуляторов биосинтеза полисахаридов и ептидогликанов клеточной стеш<и и капсулы у бактерия, а твк-е углеводных цепей гликопротеинов в эукариотической клетка.

I, т>3

Исследование механизма этого процеоса является одной из ктуальных задач современной биоорганической химии, поскольку козанные биополимеры ответственны за шмунные реакции живого рганизмв и определяемые этим биологические функции.

Для изучения закономерностей сборки полпеахарицных цепей ри их биосинтезе и,в частности, для выяснения связи между • труктурой полипронсла и способностью отвечающего ему фос-*тэ включаться в биосинтез полисахаридов, исслеповаталям на-Зходшо иметь в своем распоряжения определешгым образом ыо-^кцироввнние полипренояы. В то же время разработка методов зпрпвленного синтеза заданных полипренильных структур по-еоляет обогатить арсенал органической химии новыми синтоти-эскими методами и подходами, которые могут найти применение синтезе других природных и биологически активных Есыеств.

Поль гиб^ты. Направленный отнгев модифицкрован-

¡х полипренолов, необходимых для изучения связи структура-

функция в огой группе биологически активных веществ.

Научная новизна и практическая ценность работы. Осуществлен направленный синтез четырех модифицированных гексепреподов, отличавшихся от природных соединении этого ряда ( I, I «= 2,3, л о 0) положением группы Ш, отсутствием метила в оС - изопреновои авене, а танке Б- изопреновых звеньев на углеводородном конце цепи. Показано, что высокая сте-

реоседактивность построения триаамещонных связой С-С с заданной для целевых соединенна конфигурацией может быть обеспечена на основе термодинамической предпочтитепьности В-изомеров соответствуодих с( , р -дизамещонных акролоинов, полученных о помощью перекрестной конденсация подходящих альдегидов.

Предложена новая методология высокостереосолективного синтеза я - изопреноидов из простейших органических веществ -ацотальдегида и акролеина. Найдено, что моноацоталь глутарового альдегида и отвечающий ому трет.-бутшш.шн являются удобными блоками-синтонами для 2 ^-гомологизацин ей - и сК - участ ков z - иаопреноидной цепи,соответственно. Продло;юоны новые пути получения народа и 2, 2 - форнезола. Осуцостилены вы-сокостереоселактиЕнио синтезы функционализировашшх 1Г , 1> -ненасыщешшх альдегидов, которые могут найти примоиенио для построения других природных и биологически активных вещоств.

Биохимические исследования синтезированных модифицированных гекса прополов, проводешшо в лаборатории хишш угловодов ИОХ РАН, позволили уточнить порЕичнио дашшо о субстратных требованиях формантов биосинто за О-антигошшх полисахаридов у бактерий рода Ъа1топе11а.

Публикации н апробация работы. Основное сопарканив диссертации изложено в 8 научных статьях. Результаты исследований представлялись на У1 Международной конференции по органическому синтезу 1иРА0 (г.Москва, 1986 г), ХП конференции по изопреиоидам (г.Прага, 1987 г), Х1У Менделеевском съездо по общой в прикладной химии (г.Тйикент, 1989 г), IX Советско-индийском сгалповиуме по химии природных соединений (г.Рига, 1989 г).

Объем диссертации и оо структура. Диссертация изложена на 125стр. машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора по методам синтеза с(,р -дизамещенных В-акролеинов (I глара), обсуждения результатов ообстаенных синтетических исследований и биохимического изучения синтезированных соединений (□ глава), экспериментальной части (Ш глада), выводов и списка литературы, вкличаицего 126 нпгмономний.

Донная работа являотсл пр;>долгднием и развитием синтетических исслпппеониИ в области полипранолов и их аналогов, проводимых е последние 15 лог в лаборатории полинепродольных сое-д1л!оний ИСХ РАН. Г-анео, о использованием синтозкроЕпнных в этой лаборатории еои;осте, В.Н.Шибаовым с сотр. (лаборатория хгслш углеводов ИСХ РАН) било установлено, что природные суб-зтраты е система бил с га то за О-споцифичоскпго полисахарида ¡»п1аопв1Хв - фосфаты ундокзнпренолл *тгсв01!

х) Спссь и далоо использоеоны рокопондоЕашшо н: монклатурной комиссией И'ЫС-ЮВ сокращения для обозначонпя конфигурации пплипренолов: * - кенцевое, Т-внутроннее В- и С-' вну-треннео ^ - изспреновыо эгенья.

могут быть Oes потерн эффективности биосинтеза заменены на производные более коротких синтетических полипренолов, вплоть до гексапренола V^CgOH. Кроме того было выяснено, что для нормальной деятельности указанных ферментов необходимым структурным элементом полипренильного субстрата является z - изо-преновое звено на <к - конце цепи, обеспечивающем связывание полипренильного остатка о соответствующими моносахаридами. Меньшее значение имеет геометрия ß - иэопренового звена, хотя и его z - конфигурация является предпочтительной. Стереохимия же более удаленных от группы СН изопреновых звеньев, в том числе наличие на углеводородном конце цепи двух или орех Е-аваньев, не оказывает существенного влияния на субстратные свойотва полипренилфосфатов.

С учетом стих результатов нами осуществлен синтез соединений I - 4_, представляющих интерес для дальнейшего исследования субстратной специфичности ферментных систем сал-монелл. Ори этом I и 2 отличаются от прирощшх гекоапреьо-лов расположением гидроксигруппы, а 3 - отсутствием ыетила в d- - изопреновом звене, сохраняющем Z - конфигурацию. Их структуры в сумме с синтезированными ранее гептапреполами WIjG^Tüü и WTjCTGOll исчерпывают возможные варианты модификации (к - участка полипренильной цепи, в то вримн как полностью Я - гексапренол 1 не содержит имающогосн у всех природных полипренолоЕ Е,Е,-соскви, или Е,Е,Е-цитар-пеноЕого фрагмента на углеводородном конце цепи.

hH)=w=v°» »-H««

3 4

Сборка цепи соединений 1-4 осуизствлана с помощью разрабо-iffloro в ИОХ РАН катода построения линейных пзопренондов, вн-кая (>95#) стерооселоктпЕность которого обеспвчшзаотся тор-дниамичоской предпочтительностью ключевых полупродуктов этого гнтеза- ¿ ,р -дизамошвнных Е-акролошгов, получаешх с помощью правлошюй альдолыюй конденсации (HAK) подходящих альдегидов, [пи из которых используотсл в форме алышмпна, и последующими "аресспацифичосктли трансфорглпцтти указа ¡игах Б-акролоинов в левые гоксапронолы. I. Синтез мопифициЕрЕпнннх гаксапранолоЕ I и 2 с неприрод-

нпм распопоу.опиом гидроксгступпн В рамках выбранного метода для построения соединений I 2 необходимы альдшин несущий Е.Е.Б-дитартновий фрагмент : молекул и альпогшш 6 и 7, соответственно (схема I).

CXONfl I

{:х=н,У-ом 2- i' ОН.У-Н

6.;У 2 06»г •*:У=н .

Синтез § был осуществлен о общш выходом - 5$, исходя ив коммерчески доступного геранилди..алоола § о помощью отработана ранее последовательности реакций, включающей получение бромида сульфида ацеталей Д2 и 13. и, наконец, альдегида И (схема

<?хеш 2

'•buLi

г tP(U)

Для построения альдегидов' £ я i с аадэнной конфигурацией связей С«С.использована HAK с участием альдимша 16, получеыног одкилированием циклогексилимина ацетальдегида(15)ацеталем 3-бромпропионового альдегида (II).

Как показано на схомо 3, конденсация депротонируомого с помадыэ диизопропилимида лития (l/Dfl) с ацетальдегндом при -75° приводит к акролеину J7, содержание Б-изомора в котором превышает 95$, что установлено сравнением в спектре ШР суммарного продукта реакции интегральных интенсивностой сигналов протонов группы 010 для основного ((Г*- 9.3 м.д.) и примесного ( S ~ ТО м.д.) стерооизомероЕ. Восстановление J7 N аШ4 да

Сиш_3

l.ftulS

62'/. 0\y ' C6% ' LoA__/=\

с _

NC(H„ 62«/« (5 «

12

m

МаВМч

18

68tTf ^ S°S ^ 2.1

LAH

ч rtk V

-- CoVbs

7 ¿0

зрбиноя Iê - общий првшшотЕОННик 6 и 2. Бонэип'ироЕанио стандартных условиях и последующий гидролиа образовавшего-I бенэилоксиацоталя J2. приводят к альдогиду Обработка ко 3 пиридинсульфотриоксидсм и последующее восстановление обра-тадвгсся прп этомсуаьфоэфпро избытком LiAtMq дают аце-Iль 20, при гидролиза которого получен альдегид 2« Провра-нло je. в 6 I! 2 протопает стерасспецифично, о чом свидетель-'вуот совокупность доступных спектральных данных.

Кондонсацил 6 и 7 с лепротзнируомым с помощью 1Л>П альд-ином 5. приводят к Б-акрслеинам 21 и 24 (схош £), стерво-гиичэская чистота которых составляет 97 и 92#, cootbgtcteoh-

( данные ПМР); хранение образца 2J в точен ко 10 дней при 0° (Дг) сопровождается снижением соцоржанм X -изомера 1 .

(?Хв№ 4

иъа иш 2. в г.ч

чли*«. «1 1 №а' ««¡к»«.

V 'Н^

I I

Восстановление Е-акролоина 2X с поцощьо МаШ^цавт Е-карбпнол 22, превращенный чвраз соответствующий сульфо-офир (не выделялся), как описано виша, с бонзцлоЕцй эфир 23. Последний гладао цебонзилирован действием ы в ннз в цалевой модифицированный гоксапронол I. Боргицршшым воссташ лониеи Е-акролоина 24 получен 2.

Сзрооние неописанных раноо соадиноний 1,2,6,7,26-2.4 л полное сохранение конфигурации связи С=С при трансформации 2 и и I и соотвотственно, подтворвдено олемонтниы анализ и совокупностью дашшх фи з ¡ж о-хшичосклх методов нее по ко сани (Ж-, Уф-, масс-, ЯМР И1 и 13С-спектри).

2. Синтез З-девмотипгексапронола кх^Срин (¿)

Удобными исходными веществами для построения молекулы 3 являются описанный выша альдишш 5 и альдегид 30 (схемаБ), По лодний образуется при гидролизе отвечающего ому трот.-бутили

'30а) - продукта алкилирования трот.-бутилшина ацетальдегида ¡2) бромидом 25, приготовленным, в свои очередь, трехстадийноИ грансформациеП бут-2Е -ендпола-1,4 (25) парез отадпи ацоталя ¡Ê и монобензилового зфпра 22 (схема 5).

Схема 5

1 „ffiT®**0 .

- l;uu>u&iÎ ibc/t

■1S»|phW0/p.T»W

çkPh mm*. Mu

"^--0 82% 28 lè |7 -

шюо сохранение 2 -конфигурации яязамеиэииоЯ связи C=C при • ¡евраиюнпи бут-22 -ошшоло-1,4(2£)п бромид 2g п далее в зльдо-гд 30 однозначно доказано методом 12,ÎP с применением программ flic для расши$ровкп достаточно слсяшх споктров получаошх единений.*^

Конденсация альдогидв 30 с депротонируомым действием ¿/DA ьдвмином & дает с выходом 30£ и сторосселективностыо ^ 95$ энные ПМР) Е-акролепн §Х стореоспоцвфично трансформированный, к описано выпв, через стадия Б-аллилового спирта 32, отвечаю-го ему сульфоэфкра и, наконец, бензинового эфира 33 в целевой оифйцироввнный гексапренол 3 (схема 6).

) Расчет параметров споктоов ПМР выполнен к.х.н. П.А.Страленко и к.х.н. Черепановой Е.Г. (ИОХ РАН).

Схема 6

4 ша

п ■

I 3/ 1 32

•.Py -SO. I

г. IAH

Строение правде неиввеотных соединении 3, §2-33 подтверждено данными элементного и физико-химического аналиаа.

Э. Синтез гексапренояа шо^он

Дпя построения полностью цисоияного гексапренола ига^он (4) в ооответотвии о выбранной методологией, необходимы имин триогоио - -фарневаля и альдегид ££ ряда триснор- X , % -фарнезола (схема 7). Оба они могут быть получены, а ££. действительно был получен ранее, исходя иэ достаточно орудно-доотупног-о 2,3! -фарнезола. Описывав дай ниже синтез гексапренола 4 базируется на использовании неизопреноидкых вещеотв. Действительно, ретрооинтетический анализ (схема 7) показывает, что при последовательном применении рассмотренного выив "блочного" метода для построения каждого 2 - изопренового звена, синтез 4 может быть осуществлен на основе моноацеталя глута-рового альдегида 37, отвечающего последнему трет.-бутилимина 3§ И Cg-Cg блоков-синтонов, Л, 40, 41.

/\ ^ Сима 7

иРЧои 4*

/ II

/ч ^ ч

И4Ц5 + "О; <-> + очк,^ и ^ -Ц

НО ц - ^

Экспериментальное изучение путай синтеза и 3§, под-

бно рассмотренное в диссертации, показало, что 32 количеот-

нно получается при алкилированип трет.-бутплпмгна ацехзль-

гида (Зромацеталем Ц, который, в своп очередь, гладко

эавуотся при пропускании НЬг в раствор акролеина в этилен-

шоло. Ограниченный гидролиз 28 с хороши* выходом дзет 37 секи 8).

^ньи?

¿9

иъя

.8 гЦ~°(ц)

Оши-й.

ЬаНЙ! 2-6ги-°(и) 0> *

¡СнЧЧ

и<ЙА

-ч лпои.

Строение ранее неописанных производных глутарового альдегиды 22 н 22 установлено о помощью данных элементного и спектрального анализов и подтверждено их дальнейшими превращениями Возможность наращивания А -изоцреноидноВ цепи о учаотием альдшина §й иллюстрируется оинтеаои альдегида Как покава-но на схеме ¿^конденсация де про тонируемого о помощью Ш>А альдимина 3$ о иавеотным бензилоксиацетальдегидом (41) при -75° и последующая обработав реакционной смеси при рН 4+4,5 приводит, о выходом* 506, к смеси ожидаемого Б-акролеина 42. и а ль доля 43 в соотношении /V (2:3). Поскольку, в условиях, позволяющих сохранить необходимую для дальнейших превращений ацетельную защиту (рН* 4,^20°) альдоль 43 не расщепляется в 42., суммарный выход последнего не превышает 2(#.

Замена в рассматриваемом кросо-сочетении альдшина ¿£ на его к-ТМС производное вба. полученное иа ££ стандартным способом, позволяет повысить выход диаамещенного Б-акролеина 42. до 52% при стереохшической чистоте препарата 7/ 9552 (данные ШР % и 13С опекхров). (охема 9).

Восстановительная трансформация 42 через стадш алпиповогс спирта 44 и .отвечающего последнему сульфоэфира протекает,'как и в предыдущих синтезах, стереоспецифично и с хорошим выходом дает бенэилоксиацеталь 4&> при гидролиза которого с выходом-* В02образуется известный альдегид Введение последнего в кросс-конденсацшо с и -производным Л. -ТШ-имиш Ша в указанных выше условиях с выходом 6% приводит к смеси Б-акролеина 4£ с его 2 -изомером 4£& в соотношении ~ (85:15) (данные ПНР). Содержание последнего снижается до 2-3$ при выдерживании раствора смеси и 4Ё2. в ШС13 при ~ 20° (Цг)

(М-

«ИМ

<9 ми) шлгзвл.н "IV/,

аъа г. <11 5.Ик0® ,

щ

52'/*

ОЬа

С»?ца р

сМГ

Я

«

ОЬь

ОЬ

1&А

42 \t\xo

и-а8а

бь*/.

39;к*о 35: п=1

ЦйЬИц 90%

у ОН

2.1 АН

: п»о

ОЬ*

в течение 24 ч. Повторение о 4£ восстановительных операций, зписанных для 42, дает практически о той жа эффективность!) лзвестный альдегид Ж через промежуточные отадии аллилового зпирта 47 и ацоталя 48.

Альдегиды и ЭБ могут быть трансформированы в не'роп п 2,2 -фариззол, соотвотствонно. И, следовательно, показанные ш схеме 9 превращения формально можно рассматривать как новый :пособ синтеза этих природных соадшоний из простейших оргаии-

ческих веществ - ацетальдегида в акролеина.

Комплементарные альцегицг 3§.,в рамках выбранного метопа синтеза гексапренола 4, альдимин получен из достаточно доступного (в том числе и описанным методом) нерола 42.. Последний через стадии отвечающих ему и -алкоголята и тозилата был превращен в оульфпд алкилирование которого бромаце-талем Д гладко дает сульфид Щ. Его восотановитольное де-сульфирование действием и в ЙНз в ацеталь.52, гидролитическое расщеплений последнего и, наконец, обработка полученного альдегида 52 трет.-бутиламином, приводят к альдимшу 36 (схема 10) с общим выходом «

<?*9Ш 10

, ч N И?

И во'/в /=Ч-/=\.5Рь 82'/о /=^у=)-/

5)рьь

М §Ь 52

З-Сд наращивание 36 выполнено с помощью моноацеталя глутаровсго альдегида 37.

Как показано на схема Ц кросс-сочетание де про тон ируомого с псмадьс имина 8§, с альдегидом 32. с хороши выходом

приводит к смеси акролеина с примерно пятикратным количеством альдоля не превращающегося в в условиях,

Схема II

1.10Л

м I? 5? I шя

, МаЬНи л .Г ЛК

36а 56

з^ 1 1£ —

.обеспечивающих сохранение ацетальнов защиты ( рН> 20°)• Напротив, конденсация ££ о II -производным «С -ЗЫС-альдшина 36а, полученного стандартным способом из альдимина £}£ в описанных выше условиях, дает о общим выходом 45$ смесь В-ак-юлеина о его 2 -изомером в соотнопвнии ~ (5:1) (данные МР-опектра) при отсутствии в продуктах реакции альдоля 55.. Удержание 3 -изомера (¿4 снижается до ~ при выдерживании галученной смеси изомеров в СНС1д (Яг ) при*20° в течение едели или при 140-150° в течение 6 часов (запаянная ампула).

Сказавшийся в итоге препаративно доступным Е-акролеин $4 ыл далее без затруднений стереоспецифически превращен в елеЕОй альдшин 34 через промежуточные стадии лплшювого

спирта его 0-сульфата (не выделялся), вод та ля 52. и, наконец, альдегиде 52 о общим выходом * 1055', исходя пэ нерола.

Отмеченное образование значительных количеств альдольного продукта типа 55 в кросо-кондепсациях с участием и> -етилен-дшкопзаывщешшх альдегидов в альдиминов имеет, по-видимому, общий характер. Т&к, выше были приведены пвшше о получении альдоля ¿3 при конденсации трот.-бутнлимина с бензилокси-ацетальдегпдом (41). То ке наблюдалось в изученном в качестве альтернативного пути синтеза альдимина 3£ кросс-сочетании альтинга £2, приготовленного из известного альдегида 52.,с альдегидом §1, полученным, в свою очередь, региоселективной трансформацией описанного выю ецоталп §2 по модифицированному методу юн Токелона (схема 22).

СД?

При о том с общии выходом 55* образуется смесь альдоля 62. в низа мощенного Б-акролеина 63 (»95$ Е, данные ШР) в соотношении"» (6:5), тогда как сочетание в тех ез условиях описанного выше альдимина 3£ с известным альдегидом 64, несущ?.: сб -бензилоксигруппу, приводит с выходом 61$ к смеси акролеина

Г7

(?/952 Б, данные ПМР) и альдоля §£ с резким (4:1) преобладанием первого (схема 13),

. (йгсма 19

ltDfl

■нГ

56 65 (А

Примеры синтезов В-акропеинов 42,46 п 54 показывают, что образования нажелательных альдолей можно избежать, заменив в HAK соответствувдий альдимин на ого cL -ТМС-производноо.

Располагая алышмпкоы 3J и альдегидом 3& иы приступили к завершвдому этапу синтеза гоксапронола 4. Конденсация це-протонпруомого с помощью LTJA имина §4 о альдегидом 35 в описанных выше условиях дает со стереохшичоской чистотой J95$ (данные ПМР) Е-акролоин 6£, превращенный чероз стадии алли-лового спирта 6g, отЕОчавдего ему сульфозфпра (но выделялся), п бензилоЕого эфира g9 е целевой гексапренол wc^OH (4) (схема 14) с общим выходом л» 1,5% на 14 стадий, показанных

,г\

иа схемах JO.U и 1й-

14

I

, ИЬа1 2.35

. fton

. Л

гшщ

96%

" си isr

63 69

ОН

S

Выход но оптимизирован

Выполненный синтез гексапренола 4 иллюстрирует новые возможности для построения 2 -изопреноицной цепи, открывающиеся о введением в практику органического синтеза направленной альдольной конденсации с участием моноацеталя глутарового альдегиш Щ. и его алыимина 3S, что позволяет наращивать цепь как в неправлении от (Л - к <*--концу (синтез имина так и в обратном направлении (синте.з альдегида !£)•

Строение ранее не описанных соединений 4, 34, 3£-Efi» 42.-4S, §0-5Z< 6§.-Zfi подтверждено элементным анализом и

совокупностью доступных физико-химических данных.

X X

X

Итак результаты проведенных исследований показывают, что термодинамическая предпочтительность Б-изомеров А ,р -диза-мещенных акролеинов может быть успешно использована в синто как регулярных 2 -изопреноидов, так и их модифицированных аналогов 1-44. Результата биохимических исследований модиДиивоованину

гексаптхжолов 1-4 Исследование субстратных сеойств фосфатов модифяцировенны гексапренолов 1-4 в системе биосинтеза О-антигонного полисаха Рида Salmonella anatum, проведенное В.Н.ЬибавЕЫМ и сотр. (ИСК РАН) позволило подтвердить, что требования ферментов, от ветственных 8а "сборку" повторяющегося звона указанного полисахарида, относятся прежде всего к структуре <L -звона поли-пренильного субстрата, фосфаты соединений 2 и 2, в л.-звене которых отсутствуют группы СИ и СНд, как и изученные ранее полипренолы с £- Е - звеном оказались мало-

эффективны в реакциях построения повторившегося звена О-антв-гена салмонелл. Однако, катализирующие эти реакции ферменты малочувствительны к перемещении группы СН в Я -звене гексапре-

Т 3

нола от СА к С , что следует из достаточной эффективности I в указанном процессе.

Требования ферментов, ведущих поликонденсации фосфатов повторяющегося звена в О-антигенный полисахарид, к отроению «С -звена полипренильной цепи носят более сложный характер. Хотя и в этом случае ваши его 2 -изопреновая отруктура п фосфат а-дезметилгексапренола 1Я?3020Ы(^), как и фосфаты полипренолов с В-А. -звеном, малоэффективны в качестве субстрата для поли-мераз салмонелл, неожиданно оказалось, что эффективность фосфа-

Ф

тов гексапренолов I и 2, модифицированных по полокению группы ОН,сопоставила о эффективностью суммы фосфатов собственных полипренолов этих бактерий.

Биохимические исследования показали также, что структура од - участка полипренольной цепи не оказывает существенного влияния на субстратные свойства полипренилфосфатов. Более того, фос<{АТ гексапренола йо^он (4) оказался почти вдвое более активным субстратом, чем фосфат нативного ундекапренола йТ.саОН . как для ферментов, осуществляющих синтез повторя-

2 о

эщегося звена, так и для ферментов, ответственных за его юследущую поликонденсацию в целевой полисахарид.

ВЫВОДЫ

I. Осуществлен направленный сштез набора моди]эицирован-шх гексапренолов 1-1, отличающихся от природных вещеотв отого шда положением группы СИ, отсутствием мотальной группы в л -]зопроновом звено или стереохимией иЗ -участка цепи.

2. Покавано, что высокая (>95?) отерооселективность построения тризамещенных связей С*С о заданной для указанных соединений конфигурацией может быть обеспечена на основе термодинамической предпочтительности Е-изомеров соответствующих А. -дизамацешшх акролеинов, получае пах о помощью контролируемой кросс-конденсации подходящих альдегидов.

3. Предлокона новая методология высокостереоселективного оиитеза 2 -иэопреноидов из простейших органических веществ -ацетальдогида и акролеина.

4. Найдено, что моноацеталь глутарового альдегида и отвечающий ему трет.-бутилимин являются удобными блоками-синтонамп для 2 -Сд-гомологизации к) - и е(- -участков Л -изопренэид-ной цепи, соответственно.

5. Показано, что использование «С-ТМС-производных альд-вминов в направленной альдольноО конденсации позволяет избежать образования соответствующих альдолей даже в случаях альдегидов, содержащих и> -ацетальную группу.

6. Предложен новый синтез нерола и 2 , ? -форнозола.

7. Исследование биохимических свойств фосфатов синтезированных гексапренолов позволило уточнить данные о суботратаой специфичности ферментных систем, участвующих в биосинтезе О-анти-гекных полисахаридов у салмонелл.

Основноэ содержание диссертации излотвно е слодупдих публикациях:

I. Григорьева Н.Я., Юдина О.Н., Моисоонкое А.М. Синтез двух гексапренолов, модифицированных по полодонкю оксигруппы. // Иэе.

АН СССР. Сер.хим.- 1966.- Я 9.- С.2С36-20'2.

Григорьева Н.Я., Юдина О.Н., Моисеенков А.14. Эффективный синтез линейных i -изопреноицов на основе мониацеталя глутарового альдегида // Изв.АН СССР. Cep.xai.- 1987.» 10.- С.2392

ürigorieva N.Ja., Judina О.Н., Uoiaeenkov А.Ы., ülutaraldehyde derivativo« aa building blocka for atereoeeleotive (¿)-Ü^-elongation ot regular iaoprenoid chain // Syntheeia -1989.~H 8.-P.591-595. Григорьева Н.Я., Юдина О.Н., Даева Е.Д., Моисеенков А.П. Синтоз модифицированного гексапронола колонна основе производных глутарового альдегида // Изв.АН СССР.Сер.хим.-1990. -Л1.- С.89-97

Григорьева НЛ., Юдина О.Н., Шшскер О.А., Даева Е.Д., Моисеенков А.М. Синтез трет.-бутилшина 2 , ¿ -триогомо-фарнезола Ц Изв.АН СССР. Сор.хим.- 1990.- Л I.- 0.9l-Iu3 Григорьева Н.Я., Юдина О.Н., Черепанова Е.Г., Моисеенков А.М. Синтез 3-дезметилгексапронола tfT^O^OH // Изв.АН СССР. Сор.хим.- 1990,- № 3.- С.803-806

Черепанова Е.Г., Стралонко Ю.А., Юдина О.Н., Григорьева Н.Я., М'исоенков А.М. Установление конфигурации производных бут -2 ¿-ен-1,4-цнилп методом ЯМР % // Изв.АН СССР. Сер.хим.-I9Ü Н 5. - С.Н8С-Ц£>2

Кнлинчук II.А., Данилов Л.Д. , Друкшина Т.Н., Мальцев С.Д., Шибаов В.Н., Юдина О.Н., Григорьева Н.Я., Моисеенков А.М. фосфорилнрованные производные полностью 2- и 3-дезнатил-три-трано, ди-цио-гоксапренолов, как субстрата фермеров биосинтеза (^антигенного полисахарида Saftnone^h AnatuTn Euoopr.XHMHH.-I&9I.-T.I7.-Ji2.-Q.2G8-27I