Химические трансформации бетулапренолов и полипренолов хвойных как основа синтеза соединений с прогнозируемой физиологической активностью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Королева Алла Альбертовна

Химические трансформации бетулапренолов и полипренолов хвойныхкгжоснова синтеза соединений с прогнозируемой физиологической активностью

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химически* наук

003163Ы

Иваново 2008

003163975

Работа выполнена в лаборатории лесохимии Института химии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии наук

Научный руководитель

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Карманова Людмила Павловна Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Мамардашвили Нугзар Жораевич доктор химических наук, доцент Березин Дмитрий Борисович

Ведущая организация

Институт органической и физической им А Е Арбузова Казанского НЦ РАН, г Казань

Защита состоится 21 января 2008 г на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212 063 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет», по адресу 153000, г Иваново, пр Ф Энгельса, Д 7

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет», по адресу 153000, г Иваново, пр Ф Энгельса, д 10

Автореферат разослан 20 декабря 2007 г

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций

Хелевина О Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Необходимость разработки новых путей синтеза производных полиизопреноидов обусловлена их ролью в процессе жизнедеятельности живых организмов Полиизопреноды - природные низкомолекулярные биорегуляторы Они входят в состав клеточных мембран тканей практически всех биологических объектов, где осуществляют транспорт гидрофильных молекул в ходе биосинтеза полисахаридов, гликопротеинов и подобных им углеводсодержащих полимеров, а также служат «липидным якорем» для локализации молекулы на мембране Полиизопреноиды содержатся в тканях растений и млекопитающих в виде свободных спиртов и производных различных классов соединений Так, 5% белков человеческого организма имеет фарнезильный или геранильный фрагменты Кофермент О, пластохинон, менахинон, хлорофилл являются пренилированными ароматическими соединениями Биологические функции, которые выполняют полипренолы и их производные обуславливают широкий круг их физиологической активности Отмечены иммуномодулирующие, противовоспалительные, противоязвенные, гепатопротекторные и антиканцерогенные свойства этих соединений при низкой токсичности (1_,05о~4000 мг/кг)

Хлорофилл и его производные широко применяются в медицинской практике В частности, хлорин вб является действующим веществом в медицинских препаратах — фотосенсибилизатором для фотодинамической терапии раковых заболеваний Различные производные фенола проявляют антиоксидантные и радиопротекторные свойства Структура противоракового препарата, способного ингибировать множественную лекарственную устойчивость, «80В-этилендиамин», представляет собой ароматическое производное этилендиамина Полиизопреноидный фрагмент, включенный в структуру этих и подобных соединений, может послужить вектором для обеспечения доставки молекулы к клеткам-мишеням

Долихолы (Бо1) являются важнейшими производными полипренолов (РРге), выполняющими в клетках тканей млекопитающих функции, подобные тем, которые полипренолы выполняют в растительных клетках Синтез долихолов возможно осуществить восстановлением двойной связи в аплильном положении полипренола Для этого необходимо подобрать методику реакции, обеспечивающую селективность процесса и учитывающую особенности восстанавливаемого субстрата

Перспективными источниками полиизопреноидов являются древесина и древесная зелень (ДЗ) хвойных и лиственных пород деревьев, где содержание РРге составляет от 0,001 до 2% от веса абсолютно сухого сырья (ас с) Извлечение РРге из природного сырья предполагает разработку эффективного экстракционного метода, позволяющего рационально решить задачу получения исходных реагентов для синтеза и исследования производных РРге

Таким образом, уникальная биологическая роль полиизопреноидов в процессе жизнедеятельности живых организмов определяет актуальность исследования этого класса соединений разработю> методов эффективного селективного извлечения их из растительного сырья и т 1а на их основе производных с известной и новой физиологической активно, «о

Цель и задачи исследования Цель настоящей работы - разработка рациональных путей синтеза производных полипренолов, выделенных из растительного сырья, для получения аналогов природных соединений и новых производных с физиологической активностью

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи

- Выделить полипренолы из растительных объектов с применением экологически безопасного селективного метода с учетом комплексной утилизации растительного сырья

- Исследовать способы пренилирования различных классов соединений для синтеза производных с прогнозируемой физиологической активностью

- Разработать методы получения долихолов из растительных полипренолов реакцией восстановления комплексными гидридами металлов

- Установить структуры выделенных и синтезированных соединений

Научная новизна и практическая значимость работы Впервые синтезирован амид хлорина вб, содержащий полиизопренильный фрагмент Полученное соединение является потенциальным фотосенсибилизаторами (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) раковых заболеваний В результате реакции восстановительного аминирования получен Н,М'-бис(3,4-диметоксибензил)-М-полипренил-М'-этилендиамин, аналог ингибитора множественной лекарственной устойчивости «БОВ-этилеидиамина» Алкилированием фенолов изопреноидными аллильными спиртами в присутствии органоалюминиевых катализаторов синтезированы орто- и поря-замещенные пренилфенолы, которые по данным скрининга биологической активности, с большой долей вероятности могут проявить антиоксидантные и радиопротекторные свойства Селективным восстановлением аллильной двойной связи полипренолов и сопряженной карбонильной системы полипреналей комплексными гидридами металлов в присутствии кислот Льюиса синтезированы долихолы Модернизирован метод экстракции нейтральных липидов и полипренолов из сульфатного мыла (СМ) (вторичного продукта переработки древесины березы) Разработан и запатентован метод эмульсионной экстракции нейтральных веществ и полипренолов водными растворами оснований из древесной зелени хвойных пород Определены факторы, влияющие на эффективность извлечения нейтральных компонентов и полипренолов из древесной зелени ели и пихты

Публикации и апробация работы Основные положения диссертационной работы были представлены на 8 международных и российских конференциях 3-ем Совещании «Лесохимия и органический синтез», Сыктывкар, 1998, Международной конференции по натуральным продуктам и физиологически-активным веществам, Новосибирск, 1998, I Всероссийской конференции «Химия и технология растительного сырья», Сыктывкар, 2000, XIX Европейской конференции по изопреноидам, Польша Гданьск 2001, II Всероссийской конференции «Химия и технология растительного сырья», Казань, 2002, IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов, Суздаль 2003, III Международной конференции «Экстракция органических соединений», Воронеж 2005, IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительного сырья», Сыктывкар, 2006, II Международной конференции «Химия, структура и функции биомолекул», Минск, 2006

По теме работы опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 патента РФ, 7 статей, тезисы 8 докладов на международных и всероссийских научных конференциях

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на '^/страницах, содержит у5 рисунков, таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, который включает'^¿наименований Первая глава представляет собой литературный обзор, где обобщены данные о содержании полипренолов в различных природных источниках, биологической активности, способах их выделения из растительного сырья и химической модификации Вторая глава посвящена изложению и обсуждению результатов исследований В третьей главе приведены экспериментальные данные

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Природные полипренолы. Эмульсионная экстракция из растительного сырья

Уникальная биологическая роль полипренолов и трудоемкость их синтеза определяют необходимость разработки эффективных методов их извлечения из доступного природного сырья

Выбор в качестве источников РРге ДЗ пихты и ели и древесины березы обусловлен относительно высоким содержанием в нем изучаемых соединений (в среднем от 0 05 до 2% от веса сухого сырья) Стереохимическое и пространственное строение полипренолов, выделенных из этого вида сырья имеет близкое сходство с долихолами млекопитающих

1 1 Выделение полипренолов их ДЗ ели и пихты

Разработан и запатентован способ извлечения полипренолов из растительного сырья (рис 1)

Рис 1 Выделение полипренолов эмульсионным методом из растительного сырья

Принцип метода заключается в создании экстрагирующей эмульсии путем взаимодействия растворов оснований с экстрактивными веществами размолотой древесной зелени Образующиеся при этом мицеллы способны интенсифицировать процесс извлечения целевых компонентов из растительного сырья Особенностью метода является возможность селективного отделения нейтральной части экстракта Извлечение нейтральных компонентов (в том числе РРге) из ДЗ состоит из следующих стадий 1) измельчение ДЗ, 2) смешение измельченного сырья с водным раствором основания, 3) набухание, 4) перемешивание смеси, 5) фильтрация, 6) деэмульгирование, 7) экстракция неполярным растворителем

Было изучено влияние 2, 5, 10 и 20%-ных растворов ЫаОН и КОН на выход нейтральных веществ и полипренолов из ДЗ ели и пихты Выявлено, что эмульсионная система, созданная 5%-ным раствором №ЮН, является оптимальной как для извлечения полипренолов, так и для всей суммы нейтральных компонентов Исследовано влияние продолжительности воздействия ультразвука (УЗ) частотой 22±1,65 кГц перед операцией перемешивания, количества добавки петролейного эфира (п э) и экзогенных поверхностно-активных веществ (ПАВ) в процессе перемешивания на выход нейтральных веществ из ДЗ Установлено, что 30 минутное воздействие УЗ увеличивает выход нейтральных компонентов ДЗ ели на 36-38 % Учитывая строение растительного сырья, которое представляет собой разветвленную систему капилляров, можно предположить, что изменение давления при сжатии и разряжении под воздействием УЗ образует эффект «губки», улучшающий проникновение экстрагента в капилляры ДЗ При изучении влияния объема добавляемого п э в процессе перемешивания на выход нейтральных веществ, признана оптимальной добавка 10% пэ от общего объема смеси Добавление п э в процессе перемешивания создает более объемную дисперсную фазу и активизирует процесс мицеллообразования что повышает выход нейтральны* компонентов из ДЗ в среднем в 2 ра<а Воздействие экзогенных П\В на выход целевых компонентов изучали на примере эм\пь>,ии, приготовленной при перемешивании размолотой ДЗ пихты с 2%-ным раствором №ОН и добавлением от 0 до 2% ПАВ Анализируя выход нейтральных веществ в зависимости от содержания ПАВ, выявил«

что оптимальным является 1% концентрация ПАВ в эмульсии Выход нейтральных веществ увеличивается в 1,6 раза

Таким образом, разработанный метод, позволяет извлечь до 5% (от веса а с с) нейтральных компонентов и 0,1-0,2 % (от веса а с с ) полипренолов из ДЗ ели и пихты

Полипренолы из смеси нейтральных веществ были выделены адсорбционной колоночной хроматографией системой растворителей с возрастающей полярностью (п э /д э ) Структура полученных соединений охарактеризована ИК-, 'Н- и |3С-спектрами 1 2 Выделение бетулапренолов

Бетулапренолы - тривиальное название полипренолов из древесины березы В данной работе бетулапренолы были выделены из сульфатного мыла (СМ) СМ образуется в процессе варки древесины на первой стадии технологического процесса производства бумаги и представляет собой эмульсию, где основными поверхностно-активными веществами (ПАВ) выступают натриевые соли смоляных и жирных кислот, а также компоненты деструкции лигнина В состав СМ, помимо полипренолов, входят углеводороды, спирты и сложные эфиры терпенового ряда, соли смоляных и жирных кислот

Схема извлечения нейтральных веществ из СМ аналогична схеме, применяемой для ДЗ эмульсионным методом, представленной на рис 1 Для эффективной экстракции неомыляемых веществ из СМ неполярным растворителем - петролейным эфиром (п э ) необходимо деэмульгирование, которое осуществляется низкомолекулярными спиртами -этанолом или изопропанолом

Согласно методике, описанной в литературе, перед экстракцией сульфатного мыла п э, создается, так называемый, «гомогенат» Этанол, СМ и вода смешиваются в соотношении 0,7/1/1, далее следует процесс экстракции Было изучено влияния природы и количества спирта на выход нейтральных веществ и полипренолов из сульфатного мыла Выявлено, что замена этанола изо-пропанолом при снижении количества спирта с 70 до 50% в «гомогенате» повышает выход нейтральных компонентов из СМ на 37%, а выхоя полипренолов - на 60%

Выделенные адсорбционной хроматографией РРге представляют собой смесь изопренологов с различной длиной цепи ВЭЖХ на обращеннофазной колонке Берагоп С)8 и данными спектра 'Н-ЯМР установлено, что смесь состоит из пяти гомологов, содержащих от 6 до 11 изопреновых единиц с преобладанием спиртов С35-С40 Реализация схемы, представленной на рис 1, позволяет выделить из СМ, помимо РРге, ряд полезных и биологически-активных продуктов, таких как ситостерин, бетулин, сесквитерпеноиды, смоляные и жирные кислоты

2 Трансформация растительных полиизопренидов

Полиизопреноиды - алифатические полиненасыщенные терпеновые соединения, сформированные из стереоспецифической «голова-к-хвосту» комбинации изопреновых единиц

п=2, т=3-5, ^0 (бетулапренолы) п=2, ш=11-15, ^0 (ДЗ ели), п=2, т=12-16, ^0 (ДЗ пихты) п=2, т=12-20, (долихолы)

Для химических превращений использовали полипренолы, выделенные из ДЗ ели и пихты и из сульфатного мыла По данным ВЭЖХ все выделенные полипренолы имели чистоту 95-97 % Для пропипренолов из сульфатного мыла (бетулапренолов) препаративной ВЭЖХ и масс-спектроскопией установлено процентное соотношение изопренологов по длине цепи (I, количество изопреновых звеньев), которое составило 6 7 8 9 10-11-1 34 49 13 3 % соответственно В смеси изопренологов преобладали

полимеры с длиной цепи 7 и 8 изопреновых звеньев (полипренолы С35-С40) РРге из ДЗ ели представляют собой сумму изопренологов С70-С90 РРге из ДЗ пихты - С75-С9:,

2 1 Окисление полипренолов до полипреналей

Полиизопреноидные альдегиды участвуют в реакциях конденсации с амноапроизводными, и благодаря образованию сопряженной карбонильной системе, подвержены реакциям 1,4-восстановления

Окисление полипренолов 1, 2 и 3 проводили свежеприготовленным МпОг в кипящем гексане Выход проипреналей 4, 5 и б при этом составлял 50-70 %

1 (т = 3-5), 2 (т = 11-15), 3 (ш = 12-16) 4 (т = 3-5), 5 (т - 11-15), 6 (т= 12-16)

Наиболее характерной спектральной характеристикой сопряженного карбонильного соединения является наличие полосы валентных колебаний связи С=0 в ИК-спектре в области -1680-1690 см"1

2 2 Синтез полипрениламина

Реакцию взаимодействия полипреналей с солянокислым гидроксиламином Оксим восстанавливали LiAJH4 до полипрениламина Выход аминов составил 54%

>/1ЧН>^ ХТЫНК-.^ >/1ЫНК.,

4 (т= 3-5), 5 (т= 11-15), 6 (т= 12-16) 7 (т= 3-5) 8 (т= 3-5), 9 (т= 3-5)

a-NH20HHCI,Na2C03, b-LiAIH4> абс диэт эфир

В ИК спектре полипрениламина наблюдаются две полосы поглощения валентных колебаний в области 3440 и 3380 см"!, характерных для первичных аминов и деформационных колебаний в области 1576 см"1 N-H связи, а также валентных колебаний C-N связи в области 1250 см"1 В ' Н-ЯМР спектре наблюдается смещение сигналов метиленовых протонов атома С-1 в сильное поле (3 26 мд), та же тенденция прослеживается в 13С-ЯМР спектре, где сигнал атома С-1 появляется при 37 57 м д

2 3 Синтез 1Ч,1Ч'-бисполипренвлэтилендиамина и N-полипренилэтилендиамина

Реакция карбонильных соединений с первичными и вторичными аминами может проходить через стадию образования карбиноламинов и последующей дегидратацией до иминов (оснований Шиффа), которые сравнительно легко восстанавливаются до соответствующих аминов Полипренали (4, 5, 6) взаимодействовали с этилендиамином, взятым в избытке, образовавшиеся имины т situ восстанавливали борогидридом натрия до аминов 10-15

>=\ -И У=Ч ХЧ ji-^V-PPrc ^ \ PPre_/^=o — m.^^.j/N^ + ppri_>vN/V '

" 11

4, 5, б 10, 11,12 13,14, 15

а - (МНгСНгЪ, абс бензол, b - NaBH4, этаноп

Для бетулапренолов ш=3-5, для полипренолов из ДЗ ели т=11-15, из ДЗ - пихты т=12-16

Таблица 1

Избыток (NH2CH2)2 Соотношение моно-/дизамещенный этилендиамин

3 1/1

25 3,3/1

50 9/1

В результате конденсации полипреналей с этилендиамином образовалось два продукта - Ы,К'-бисдиполипренилэтилендиамин и N-полипренилэтилендиамин

Соотношение моно- и дизамещенных производных этилендиамина зависит от величины избытка исходного этилендиамина (табл 1) Преимущественное образование монозамещенного продукта происходит при 50-кратном избытке этилендиамина

Продукты реакции разделяли адсорбционной колоночной хроматографией системой

растворителей хлороформ/метанол Структуру выделенного монозамещенно1 о N-полипренил-этилендиамина подтвердили спектральными методами ИК спектр соединения 13, 14, 15 характеризуется полосами поглощения валентных колебаний связи N-H в области 3450 и 3312 см"1, деформационных колебаний связи N-H в области 1576, 884 и 760 см"1, а также валентных колебаний связи C-N в области 1092 см 1 'Н-ЯМР

спектр содержит сигналы протонов NH и NH2 в области 1 3 м д , мультиплеты протонов метиленовых групп этилендиамина - 2 7-2 8 м д, а также сигнал протонов С-2 атома углерода a-звена в области 3 3 м д

2 4 Синтез 13-1Ч-(аминоэтил)-1Ч-(полипренил)-амида-15,17-диметилового эфира хлорина е«

В результате взаимодействия метилфеофорбида (а) с аминами образуются амиды хлорина вб Реакция нуклеофильного замещения при 13(1) атоме углерода метилфеофорбида(а) происходит с раскрытием экзоцикла Е

Реакция метилфеофорбида (а) 16 с N-полипренлэтилендиамином 13 в ТГФ при 50°С привела к образованию третичного амида хлорина еб 17 с выходом 53%

. \íí Чп

СО2СН3

СО2СН3

16

Структура 13-М-(аминоэтил)-М-(полипренил)-амид-15,17-диметилового эфира хлорина ев 17 была установлена методами ИК- и 'Н-ЯМР спектроскопии В области 1636 см"1 ИК спектра наблюдается полоса валентных колебаний С=0 амидной группы В 'Н-ЯМР спектре амида 17 присутствуют сигналы полиизопреноидного фрагмента и и сигналы хлоринового цикла Отсутствие сигнала М-Н прогонов в области 6 9-7 чд 'Н-ЯМР спектра, а также наличие удвоенного чабора сигналов аир ме1иновых протонов пор-фиринового цикла в области 9-10 м д свидетельствует об образовании третичного амида В электронных спектрах поглощения соединения 17 наблюдается пик в области 662 5 нм

Впервые син гезированчый 13-М-(аминоэтил)-К-(полчпренил)-амид-15,17-димети-лового эфира хлорина ее по данным скрининга физиологической активности по программе, разработанной в Институте биомсдчцинской хлмии им ВНОреховича,

S

является потенциальным фотосенсибилизатором, радиопртектором Наличие полипре-нильного заместителя может послужить вектором для доставки соединения к клеткам-мишеням

2 5 Синтез !Ч,]\'-Бис(3,4-диметоксибензил)-1Ч-полипренил-1Ч'-этилендиамина

Известно, что аминолроизводные с липофильным («Верапамил») и, в частности, полиренильным заместителем (соланезилэтилендиамин, «SDB-этилендиамин») способны преодолевать множественную лекарственную устойчивость при терапии раковых заболеваний Получение аналогов «SDB-этилендиамина», с полипренильным липофильным заместителем представляется интересной задачей по причине уникального стереохимического строения растительных полипренолов (бетулапренолов), подобного долихолам млекопитающих

Процесс восстановительного аминирования полипреналей 4 N,N'-6hc[(3,4-диметоксифенил) метил]-1,2-этилендиамином проходил в два этапа Конденсацию амина 18 с карбонильным соединением 4 проводили при 75 "С в абсолютном бензоле в течение 5 часов Затем, удалив растворитель, восстанавливали образовавшийся промежуточный продукт in situ NaBH4 при комнатной температуре В результате реакции получили И,>Г-бис(3,4-диметоксибензил)-Н-полипренилэтилендиамин 19 с выходом 69 %

18 19

а - РРгеСНО (С30-С55), 4, абс бензол, 75°С, Nañl I,, этанол

Строение соединения 19 подтверждено данными 'Н-ЯМР, 13С-ЯМР и ИК спектроскопии В ИК спектре 19 присутствуют полосы поглощения замещенной ароматической системы - 910, 790 и 766 см 1 - 8 (С-Н), 1598, 1520 см"1 - v(C-H), сигналы метоксигруппы - 1266, 1034 см"' - v(C-O), сигналы этилендиаминового мостика -3329 см"1 - v(N-H), 1250 см "' - v(C-N), 1160 см "' - v(C-N), а также полосы поглощения, характерные для полипренильного заместителя В спектре ,3С-ЯМР наблюдается смещение сигнала протонов метиленовой группы a-звена полипренильного фрагмента в сильное поле в область 46 51 м д, что указывает на образование связи C-N Спектр ПМР содержит сигналы протонов этой же группы атомов в области 3 05 м д

2 6 Алкилирование фенола полипренолами в присутствии фенолята алюминия

Антиокислительная и радиопротекторная активность природных пренилфенолов стимулирует разработку методов синтеза аналогов и подобных им соединений

В работе исследуется алкилирование фенола полипренолами в присутствии фенолята алюминия каталитическим и реагентным способом Фенолят алюминия (РЬО)зА1 20 получали взаимодействием фенола (PhOH) и алюминия при нагревании до 160°С Далее проводили m situ реакцию алкилирования фенола полипренолами С30-С55 при различных температурах и соотношениях реагентов (табл 2) Продуктами реакции алкилирования фенола полипренолами являются срто-пренилфенол 21 пара-пренилфенол 22 и продукты полимеризации 23

Исследования показали, что оптимальными условиями образования пренилфенолов можно считать нагрев реакционной смеси без растворителя до 120-130 °С при эквимолярном соотношении фенолята алюминия и полипренола В этом случае наблюдается высокая конверсия и селективное образование орто-замещенного полипренилфенола

РРгс

22 23

Таблица 2

Алкилирование фенола полипренолами С30-С55

Температура, °С Растворитель Конверсия, % Выход, % от суммы продуктов реакции

ор/ио-пренилфенол иара-пренилфенол

80а бензол 25 - -

120" Без растворителя 78 42 9

130а Без растворителя 98 40 12

140" Без растворителя 60 - -

160а декан 95 35 5

а- решетный способ при соотношении (РЬО)з А1/РРгеОН=1/1, б - каталитический способ при соотношении (РЮ)3 А1/РРгеОН= 0,1/1

Проведение реакции при температуре 80°С в бензоле обеспечило 25% конверсию исходных полипренолов в продукты реакции, представляющие собой полимеризованные соединения Нагревание реакционной смеси до 160°С (реакцию проводили в декане) выгодно изменило ситуацию При практически полной конверсии произошло селективное орпго-замещение бензольного кольца Наблюдалось большее количество полимеризованных продуктов по сравнению с количеством таковых при оптимальных условиях (120-130 °С)

При каталитическом способе алкилирования (соотношение (РЬО)з А1/РРгеОН=0,1/1) реакция проходила при температуре не ниже 140°С с преимущественным образованием полимеризованных продуктов

ИК спектр оризо-замещенного полипренилфенола содержит полосы поглощения валентных колебаний связи О-Н в области 3472 см"1, связи С-Н - в области 3044 см"1, связи С-С - в области 1592 и 1494 см1, относящихся к фенолу, а также сигналы внеплоскостных деформационных колебаний связей С-Н бензольного кольца в области 754 смхарактерных для орто-замещенной ароматической системы Сигналы полипренльного фрагмента представлены полосами поглощения валентных (1672 см"1) и деформационных (850 см"1) колебаний двойной связи В 'Н-ЯМР спектре имеется набор сигналов протонов ароматического кольца в области 6 78 и 7 01 м д , протонов метальных групп полипренола при двойной связи - 1 6, 1 68, и 1 75 м д, метановых протонов полиненасыщенного заместителя при двойной связи - 51 и 5,33 мд, а также дублет метиленовых протонов (3 38 м д ), при атоме углерода, присоединенного к фенолу в орто-положение

Таким образом, при изучении реакции алкилирования фенола полипренолами в присутствии фенолята алюминия показано, что при температуре 120-130 °С и эквимолярном соотношении полипренол/фенопят алюминия образуется преимущественно орто-замещенный полипренилфенол, содержание которо1 о достигает 40-42 % от общего количества продуктов реакции при конверсии 78-98 %

2 7 Восстановление полипренолов

Одним из направлений трансформаций природных полипренолов является получение долихолов, строение которых отличается от строения полипренолов наличием насыщенного а-звена

Комплексные гидриды металлов, модифицированные кислотами Льюиса, можно рассматривать в качестве селективных восстановителей аллильной двойной связи а-звена полипренолов или сопряженной двойной связи полипренапей в мягких условиях Для достижения поставленной задачи проведен ряд экспериментов по гидрированию субстратов, имеющих сопряженную карбонильную группу - цитрапь, вербеной, полипреналь С30-С55, и аплильных спиртов - гераниола, фарнезола, полипренола С30-С55

2 71 Восстановление сопряженных карбонильых соединений системой ЬгАШ^Си!

Исследуемые нами субстраты (вербеной 24, цитрапь 27 и полипреналь 4) при взаимодействии с восстановительной системой 1лА1Н4/Си1 в течение 30 минут практически полностью конвертировались в продукты 1,2-восстановления (табл 3)

Таблица 3

Восстановление а,|5-ненасыщенных карбонильных соединений иА1Н4/Си!

Субстрат Продукты реакции Условия реакции

1 ¿k 24 ék; é он 90% 10% 25 26 0°С, диэтиловый эфир, 30 мин, вербеной / 1лА1Н4/Си1=1/4/1

2 is 27 is 28 Растворители диэтиловый эфир, ТГФ Температура -15,-7,-2, 0, +2, +7°С Время реакции 30 мин, цитраль/ Ь1А1Н</Си1 1/1/2 1/1/4 1/0,75/4 1/1,25/4

3 27 10 + ¿L || он ^г" он ^г^Лж 9 8 53% 27% 20% 28 29 30 0°С, диэтиловый эфир, 2 ч, цитраль/ 1лА1Н4/Си1=1/4/1

4 4 >/1НЫ>л, 2 3-í 14% 31 0°С, диэтиловый эфир, 2 ч, полипреналь/ 1лА1Н4/Си1=-1/4/1

При увеличении времени реакции до 2 часов в абсолютном диэтиловом эфире из цитраля образовалось 47% продуктов 1,4-восстановления и 53% гераниола - продукта 1,2-восстановления (табл 3, строка 3), из полипреналя - 14% долихапя (табл 3, строка 4) ИК-спектры соединений 29 и 30 содержали полосы поглощения деформационных колебаний связи С-Н в области 890 см 1 и валентных колебаний »'вязу С=С в области 1644 см 1

характерных для группы С=СН2 при исчезновении полосы поглощения деформационных колебаний связи С-Н тризамещенной двойной связи, которая обычно присутствует в молекуле гераниола или цитраля в области 840 см 1 В спектре 'Н-ЯМР соединений 29 и 30 наблюдаются сигналы протонов метальной группы С-10 в сильном поле (0 89 и О 86 м д соответственно) по сравнению с цитралем (153мд и 1 54 мд) и мультиплет сигналов протонов метановой группы, связанной с гидроксилом (в области 3 98 м д для 29 и в области 3 46 м д для 30) Об изомеризации двойной связи со-звена можно судить по характерным синглетам в области 4 78 и 4 95 м д , соответствующим атомам водорода при С-8 атоме углерода соединения 29 и в области 4 86 и 4 90 - соединения 30 Анализ спектральных и литературных данных позволил нам предположить образование неоизопулегола 29 и изопулегола 30

В ИК спектре долихаля 31 наблюдается смещение полосы валентных колебаний С=0 группы сопряженного альдегида (1676 см') в область 1730 см"1, что свидетельствует о насыщении а-звена полипреналя ПМР спектр не содержит сигналов протонов метиновой группы а-звена в области 5 4 м д, сигналы протонов метильной группы этого же звена сместились в сильное поле (0 8 м д)

2 7 2. Восстановление карбонильных соединений системой МаВН4/№С12 6Н2О

Были исследованы закономерности востановления цитраля, полипреналя и вербенона при различных соотношениях субстрат/МаВНЦ/МСЬ 6Н2О

При восстановлении цитраля 27 происходит образование трех основных продуктов -гераниола 28, цитронеллола 32 и цитронеллаля 33 (табл 4)

Таблица 4

Восстановление цитраля ИаВН4 / №С12 6Н2О

Выход, %

Соотношение цитральЖ 1С ШаВН., Конверсия, % 28 ¿У 32 ¿Ь 33 Условия реакции

1 1/10/4 98 - 25 65 20°С, Ме0Н/Н20

2 1/1/4 95 - 65 - -5°С, Ме0Н/Н20

3 1/0,5/4 90 2 69 - -5°С, Ме0Н/Н20

4 1/0,25/4 87 17 51 5 -5°С, Ме0Н/Н20

Соотношение хлорида никеля и ИаВН, оказывает влияние на состав продуктов реакции восстановления цитраля увеличение доли №С12 6Н20 по отношению НаВН4 приводит к образованию преимущественно насыщенных карбонильных соединений (габл 4, строка 1), при соотношении цитраль/МСЬ 6Н2О /ЫаВН4 = 1/1/4 и 1/0,5/4 происходит селективное восстановление до насыщенных спиртов (табл 4, строки 2, 3)

Восстановление полипреналя (изопренологи С30-С55) проводили при соотношении реагентов полипреналь/МСЬ бИгО/ИаВ^ = 1/10/4 в смеси растворитепей метанол/вода/ТГФ Восстановление проходит с конверсией 80%

N101, 6КО/№ВН4

° Ме0П/П20/ТН1- РРге-1 1 5Ь

45 % 32 % 23 %

4 31 34 1

В результате реакции образуется 57% продуктов 1,4-восстановления полипренапя 4- 32% долихола 34 и 45% долихаля 31 Структура долихола, выделенного из реакционной смеси адсорбционной колоночной хроматографией, подтверждена спектральными данными, которые полностью соответствуют литературным

В случае восстановления вербенона сохраняются те же закономерности, что и при Восстановлении цитраля Соотношение вербенонЛчПСЬ 6Н20/ЫаВН4 = 1/10/4 (табл 5, строка 1) способствует селективному восстановлению вербенона до вербанона Изменение соотношения реагентов в сторону уменьшения относительного количества хлорида никеля и борогидрида натрия привело к образованию с практически полной конверсией 38% вербанола 34 и 60% вербанона 35

Таблица 5

Восстановление вербенона КаВН^МСЬ 6Н2О

Выход продуктов реакции, %

Соотношение вербен 0H/NiCl2/NaBH4 Конверсия, % ^•0 34 ¿1 ^Чи 35

1 1/10/4 52 98 -

2 1/1,5/2,5 98 60 38

Соотношение продуктов реакции определено методомГЖХ Структура полученных соединений подтверждена спектральными методами

2 73 Восстановление аллильных спиртов системой NaBH4/NiCl2 6Н2О

Восстановительная система, полученная т situ добавлением боргидрида натрия к раствору хпоида никеля, оказалась селективной для насыщения двойной связи в аллильном положении пренильных спиртов - гераниола 28, фарнезола 36 и полипренола 1 Реакцию проводили при 0°С в смеси растворителей метанол/ТГФ, соотношение реагентов - субстрат/ NiCh 6H20/NaBH4 = 1/0,25/2,5 9 (табл 6)

I Г | II NiCl 6Н20 / NaBHj I Г I 1 I

/^H^^TV^^OH MeOH/THF ' ^-H^^TiK^-^^OH

28 (n=0), 36 (n=l), 1 (n=4-9) 32 (n=0), 37 (n=l), 19 (n=4-9)

Таблица 6

Восстановление аллильных терпеновых спиртов NaBH4/ N1CI2 6Н2О

Соединение Соотношение субстрат/NiCh 6H20/NaBH4 Выход продуктов 1,4-восстановления, %

1 гераниол, п=0 1/0,25/2,5 73

2 фарнезол, п=1 1/0,25/2,5 78

3 полипренол, п=4-9 1/0,25/2,5 51

Продукты восстановления - цитронеллол 32, фарнезол 37 и долихол 19 выделяли из реакционной смеси адсорбционной колоночной хроматографией Структуру полученных соединений подтвердили спектральными данными В ИК спектре полоса поглощения валентных колебаний С-О связи первичного спирта смещается в «красную область» от значения 1006 см"1 до 1059 см"1, при этом сохраняются полосы поглощения валентных колебаний С=С связи в области 1672 см'1 и деформационных колебаний в области 840 см"1, что свидетельствует о селективности восстановления двойной свя^и только в аллильном положении В 'Н-ЯМР спектре можно наблюдать исчезновение сигнала в

13

области 4 02 м д, появление триплета со значением 3 5 мл, характерного для метиленовых протонов, связанных с гидроксильной группой восстановленного соединения Появляется дублет метальных протонов при С-3 атоме углерода в сильном поле (0 86 м д ) сочетании с исчезновением сигналов метиновых протонов С-2 атома углерода также подтверждает факт селективного восстановления

Таким образом, 1ЧаВН4, модифицированный №СЬ 6Н2О, является эффективной системой для 1,4-сопряженного восстановления а,Р-ненасыщенных карбонильных соединений терпенового ряда, а также для селективного восстановления аплильной двойной связи полиненасыщенных терпеновых спиртов

ВЫВОДЫ

1 Разработан и запатентован способ выделения полипренолов из древесной зелени ели и пихты и древесины березы Определены факторы, влияющие на эффективность извлечения целевых компонентов предложено использование 5 % водного раствора №ОН, ультразвука, добавки экзогенного ПАВ или неполярного растворителя в ходе эмульсионной экстракции Разработанный метод хорошо вписывается в схему комплексной переработки хвойной древесной зелени

2 Предложена схема пренилирования производного хлорофилла - метилфеофорбида (а) через №-г,слипренилэтилендиамин Впервые синте^рован 13-М-(аминоэтил)-М-(полипренил)-амид-15,17-диметилового эфира хлорина еб Показано, что в результате взаимодействия метилфеофорбида (а) с Ы-полипренилэтилендиамином происходит раскрытие экзоцикла Е и образуется третичный амид хлорина ее

3 Расширена область синтеза пренилированных соединений в результате взаимодействия полипреналей С30-С55 с аминогруппой в синтезе аналога БОВ-этилендиамина - 1ч[,М'-Бис(3,4-диметоксибензил)-М-полипренил-М'-этилендиамина

4 Впервые проведено алкшшрование фенолов природными изопреноидными спиртами С30-С55 в присутствии фенолята алюминия Показано, что при эквимолярном соотношении фенолята алюминия и полиизопреноидного спирта при 120-130 'С происходит селективное образование орто-пренилфенола

5 Изучены закономерности реакции восстановления терпеновых а,Р-ненасыщенных карбонильных соединений комплексными гидридами металлов в присутствии кислот Льюиса Показано, чю использование ]МаВЩ, модифицированного 25-50 % 1Ч1О2 6Н2О, приводит к 1,4-сопряженному восстановлению терпеновых а,|3-ненасыщенных карбонильных соединений и позволяет получить долихол из полипреналя

6 Разработан метод селективного восстановления двойной связи в аллильном положении терпеновых спиртов ИаВЩ в присутствии N102 6Н2О Метод может быть применен для получения долихола из полипренола

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1 Королева А А , Карманова 1 П, Кучин А В Способ выделения полипренолов из раститечы-юго сырья // Известия ВУЗов Химия и химическая технология, 2005 -Том 48, вмп 3-С 97-°9

2 Королева А А , Карманова Л П , Белых Д В Кучин А В Синтез пренилированных производных хлорина ее // Известия ВУЗов Химия и химическая технология, 2006 -Том49 вьп 6 - С 73-/6

3 Королева А А , Карманова Л П, Кучин А В Полипренолы из растительного сырья // Химия и компьютерное моделирование Бутлеровские сообщения, 2005 - №7 -С 72-74

4 Кучин А В , Карманова Л П , Королева А А Низкомовекулярные компоненты древесной зелени хвойных пород Picea, Abies, Pinus и новый метод их выделения // Химия в интересах устойчивого развития, 1997 -№5 - С 7-20

5 Кучин А В , Карманова Л П , Королева А А , Хуршкайнен Т В , Сычев Р Л Эмульсионный способ выделения липидов Патент РФ № 2117487, 1998 // БИ №23, от 20 08 98 - С 268

6 Кучин А В , Карманова Л П , Королева А А , Хуршкайнен Т В , Сычев Р Л Способ выделения липидов с использованием ультразвука Патент РФ № 2119347, 1998 // БИ №27 от 27 09 98 -С 357

7 Кучин А В , Карманова Л П, Королева А А, Сычев Р Л Способ выделения нейтральных веществ липидов Патент РФ № 2138283, 1999//БИ №27 от 27 09 99 -С 170-171

8 Кучин А В , Карманова Л П , Королева А А Способ выделения липидов Патент РФ №2089208, 1997//БИ №25 от 10 09 1997 - С 164

9 Кучин А В , Карманова Л П , Королева А А , Моисеенков А М Исследование состава низкомолекулярных компонентов древесной зелени хвойных пород Pinns, Picea, Abies //Химия древесины и лесохимия, Труды Коми НЦ УрО РАН 1993 -№129 - С 47-61

10 Карманова Л П, Королева А А , Кучин А В Бетулалренолы из сульфатного мыла // Лесохимия и органический синтез Труды Коми НЦ УрО РАН, 1996 - №144 -С 61-67

11 Карманова Л П , Королева А А , Кучин А В Выделение липидов древесной зелени хвойных пород Нейтральные вещества древесной зелени пихты // Лесохимия и органический синтез Труды Коми НЦ УрО РАН, 1999 -№162 - С 6-12

12 Карманова ЛП, Королева А А, Кучин AB Выделение липидов экстракцией системой «гидроксид натрия - петролейный эфир» // Тезисы докладов 3-го Всероссийского совещания «Лесохимия и органический синтез» Сыктывкар, 1998 -С 50

13 Кучин AB, Королева А А, Дворникова И А Экстракция и некоторые трансформации природных полипренолов // Тезисы докладов Международной конференция по натуральным продуктам и физиологически активным веществам Новосибирск, 1998 - С 108

14 Kutchin А V , Korolyova А А , Dvornikova I А , Karmanova L Р , Patov S A Isolation and transformation of natural polyprenols // XIX Conference on isoprenoids Book of absracts - Gdansk-Juranta Poland, 2001 -C51

15 Королева A A , Карманова Л П , Белых Д В Кучин А В Синтез 13-М-(аминоэтил)-М-(полипренил)-амида-15,17 диметилового эфира хлорина вб // Тезисы докладов IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов Суздаль, 2003 -С 105

16 Карманова Л П , Королева А А , Кучин В А , Кучин А В Получение физиологически активных веществ экстракцией растительного сырья водным раствором основания // Тезисы докладов III Международной конференции «Экстракция органических соединений» Воронеж, 2005 - С 181

17 Карманова Л П , Королева А А , Кучин В А , Кучин А В Экстракция хвойной зелени водным раствором основания // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции «Химия и технология раститечьных вещества Сыктывкар, 2006 - С 379

18 Чукичева ИЮ, Буравлев ЕВ, Тимушева ИВ, Королева АА, Кучин А В Каталитический способ синтеза терпенофенольных антиоксидантов // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» Сыктывкар, 2006 - С 215

19 Чукичева ИЮ, Тимушева ИВ, Королева А А, Кучин А В Полусинтетические пренилфенолы // Тезисы докладов II Международной конференции «Химия, структура и функции биомолекул» Минск, 2006 - С 152

КОРОЛЕВА Алла Альбертовна

ХИМИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ БЕТУЛАПРЕНОЛОВ И ПОЛИПРЕНОЛОВ ХВОЙНЫХ КАК ОСНОВА СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ С ПРОГНОЗИРУЕМОЙ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать 16 11 2007 г Лицензия № 0047 от 10 01 1999 Заказ № 63 Тираж 100 экз Издательство Коми НЦ УрО РАН 167982, ГСП г Сыктывкар, ул Первомайская, 48

Сокращения и обозначения, используемые в диссертации.

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Полипренолы как класс природных соединений.

1.1.2. Разнообразие структур полиизопреноидных соединений.

1.1.3. Количественное содержание полиизопреноидных соединений в растениях.

1.1.4. Сезонная и возрастная динамика распределения полипренолов.

1.1.5. Содержание полипренолов в вегетативных органах растений.

1.1.6. Полипренолы хвойных растений.

1.1.7. Биосинтез полиизопреноидных соединений.

1.1.8. Биологические функции полиизопреноидов.

1.1.9. Физиологическая активность полипренолов и их производных.

1.2.' Выделение полипренолов из смесей.

1.2.1. Хроматографические методы разделения.

1.2.2. Нехроматографические методы разделения.

1.3. Структурные характеристики полипренолов.

1.4. Химические преобразования полипренолов.

1.4.1. Получение галогенопроизводных.

1.4.2. Синтез тозилатов и мезилатов.

1.4.3. Окисление полипренолов.

1.4.3.1. Окисление а-концевой группы полипренолов.

1.4.3.2. Синтез а,со-дигидроксипроизводных полипренолов.

1.4.3.3. Синтез карбоксипроизводных полипренолов.

1.4.4. Синтез аминопроизводных полипренолов.

1.4.5. Восстановление полипренолов.3(

1.4.5.1.Синтез долихолов присоединением оптически активной С5 - единицы.

1.4.5.2.Синтез долихолов восстановлением двойной связи а-звена.

1.4.6. Природные пренилированные соединения..

1.4.7. Синтез преншшрованных ароматических соединений.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Природные полипренолы. Эмульсионная экстракция из растительного сырья.

2.1.1.Выделение полипренолов из ДЗ ели и пихты.

2.1.2 Состав нейтральных веществ эмульсионного экстракта ДЗ.

2.1.3. Выделение бетулапренолов.

2.2. Химические преобразования растительных полиизопреноидов.

2.2.1. Синтез аминопроизводных полипренолов.

2.2.1.1 .Синтез полипрениламина.

2.2.1.2. Синтез ]ч[,К'-бисполипренилэтилендиамина и N-полипренилэтилендиамина.

2.2.1.3. Синтез 13-К-(аминоэтил)-М-(полипренил)-амида-15,17диметилового эфира хлорина еб.

2.2.1.4. Синтез К,]Ч'-Бис(3,4-диметоксибензил)-М-полипренил

N'-этилендиамина.

2.2.2. Алкилирование фенола полипренолами в присутствии фенолята алюминия.

2.2.3. Восстановление полипренолов.

2.2.3.1. Восстановление сопряженных карбонильных соединений LiAlHVCul.

2.2.3.2. Восстановление карбонильных соединений NaBHV NiCb ■ 6Н20.

2.2.3.3. Восстановление терпеповых аллильных спиртов NaBH4 /NiCb • 6Н20.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Необходимость разработки новых путей синтеза производных полиизопреноидов обусловлена их ролью в процессе жизнедеятельности живых организмов. Полиизопреноды - природные низкомолекулярные биорегуляторы. Они входят в состав клеточных мембран тканей практически всех биологических объектов, где осуществляют транспорт гидрофильных молекул в ходе биосинтеза полисахаридов, гликопротеинов и подобных им углеводсодержащих полимеров, а также служат «липидным якорем» для локализации молекулы на мембране. Полиизопреноиды содержатся в тканях растений и млекопитающих в виде свободных спиртов и производных различных классов соединений. Так, 5% белков человеческого организма имеет фарнезильный или геранильный фрагменты. Кофермснт Q, пластохинон, менахинон, хлорофилл являются пренилированными ароматическими соединениями. Биологические функции, которые выполняют полипрснолы и их производные обуславливают широкий круг их физиологической активности. Отмечены иммуномодулирующие, противовоспалительные, противоязвенные, гепатопротекторные и антиканцерогенные свойства этих соединений при низкой токсичности (LD50~4000 мг/кг).

Хлорофилл и его производные широко применяются в медицинской практике. В частности, хлорин е6 является действующим веществом в медицинских препаратах - фотосенсибилизатором для фотодинамической терапии раковых заболеваний. Различные производные фенола проявляют антиоксидантные и радиопротекторные свойства. Структура противоракового препарата, способного ингибировать множественную лекарственную устойчивость, «SDB-этилендиамин», представляет собой ароматическое производное этилендиамина. Полиизопреноидный фрагмент, включенный в структуру этих и подобных соединений, может послужить вектором для обеспечения доставки молекулы к к л ет к а м - м и ш с ня м.

Долихолы (Dol) являются важнейшими производными полипренолов (РРге), выполняющими в клетках тканей млекопитающих функции, подобные тем, которые полипренолы выполняют в растительных клетках. Синтез долихолов возможно осуществить восстановлением двойной связи в аллильном положении полипренола. Для этого необходимо подобрать методику реакции, 5 обеспечивающую селективность процесса и учитывающую особенности, восстанавливаемого субстрата.

Перспективными источниками полиизопреноидов являются древесина и древесная зелень (ДЗ) хвойных и лиственных пород деревьев, где содержание РРге составляет от 0,001 до 2% от веса абсолютно сухого сырья (а.с.е.). Извлечение РРге из природного сырья предполагает разработку эффективного экстракционного метода, позволяющего рационально решить задачу получения исходных реагентов для синтеза и исследования производных РРге.

Таким образом, уникальная биологическая роль полиизопреноидов в процессе жизнедеятельности живых организмов определяет актуальность исследования этого класса соединений: разработку методов эффективного селективного извлечения их из растительного сырья и синтеза на их> основе производных с известной и новой физиологической активностью.

Цель работы - разработка рациональных путей синтеза производных полипренолов, выделенных из растительного сырья, для получения аналогов природных соединений и новых производных с физиологической активностью.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые синтезирован амид хлорина eg, содержащий полиизопренильный фрагмент.

Полученное соединение являехся потенциальным фотосенсибилизаторами (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) раковых заболеваний. В результате реакции восстанови I ел ьного амипирования получен ]Ч,]Ч'-бис(3,4-диметоксибензил)-Мполипренил-]Ч'-этилендиамин, аналог ингибитора множественной лекарственной устойчивости «SDB-этилендиамина». Алкилированием фенолов изопреноидными аллильными спиртами в присутствии органоалюминиевых катализаторов синтезированы орто- и яа/?а-замещенные пренилфенолы, которые по данным скрининга биологической активности, с большой долей вероятности могут проявить антиоксидантные и радиопротекторные свойства. Селективным восстановлением аллильной двойной связи полипренолов и сопряженной карбонильной системы полипреиалей комплексными гидридами металлов в присутствии кислот Лыоиса синтезированы долихолы. Модернизирован метод экстракции нейтральных липидов и полипренолов из сульфатного мыла (СМ) вторичного продукта переработки древесины березы). Разработан и запатентован б метод эмульсионной экстракции нейтральных веществ и полипренолов водными растворами оснований из древесной зелени хвойных пород. Определены факторы, влияющие на эффективность извлечения нейтральных компонентов и полипренолов из древесной зелени ели и пихты.

Публикации и апробация работы. Основные положения диссертационной работы были представлены па 8 международных и российских конференциях: 3-ем Совещании «Лесохимия и органический синтез», Сыктывкар, 1998; Международной конференции по натуральным продуктам и физиологически-активным веществам, Новосибирск, 1998; I Всероссийской конференции «Химия и технология растительного сырья», Сыктывкар, 2000; XIX Европейской конференции по изопреноидам, Польша. Гданьск. 2001; II Всероссийской конференции «Химия и технология растительного сырья», Казань, 2002; IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов, Суздаль 2003; III Международной конференции «Экстракция органических соединений», Воронеж 2005; IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительного сырья», Сыктывкар, 2006; II Международной конференции «Химия, структура и функции биомолекул», Минск, 2006.

По теме работы опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 патента РФ, 7 статей, тезисы 8 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

1. Литературный обзор

выводы

1. Выделены и охарактеризованы спектральными методами полипренолы из*-древесной зелени ели и пихты и древесины березы. Разработан и запатентован способ выделения нейтральных веществ и полипренолов из древесной зелени эмульсионным способом. Определены факторы, влияющие на эффективность извлечения целевых компонентов. Для более полного извлечения нейтральных компонентов и, в частности, полипренолов, из ДЗ эмульсионным способом предложено использование 5 % водных растворов NaOH. Воздействие ультразвука, добавки экзогенного ПАВ или неполярного растворителя в ходе эмульсионной экстракции увеличивают выход целевых компонентов. Предложенный метод хорошо вписывается в схему комплексной переработки хвойной древесной зелени.

2. Разработана схема пренилировапия производного хлорофилла - метилфеофорбида (а) через N-полипренилэтилендиамин. Впервые синтезирован 13-N-(аминоэтил)-^(полипренил)-амид-15,17-диметилового эфира хлорин е6. Показано, что в результате взаимодействия метилфеофорбида (а) с N-поли-пренилэтиленндиамином происходит раскрытие экзоцикла Е и образуется третичный амид хлорина е6.

3. Расширена область синтеза пренилированных соединений в результате взаимодействия полипрепалей с аминогруппой в синтезе аналога «SDB-этилеи-диамина» - ^№-Бис(3,4-диметоксибензил)^-полипрепил-К'-этилендиамина.

4. Впервые проведено алкилирование фенолов природными изопреноидными спиртами С35-С55 в присутствии фенолята алюминия. Показано, что алкилирование фенолов полипренолами С30-С55 при 120-130 °С при эквимолярном соотношении фенолята алюминия п терпенового спирта приводит к селективному образованию орто-пренилфенола.

5. Изучены закономерности реакции восстановления терпеновых а,р-ненасыщенных карбонильных соединений комплексными гидридами металлов в присутствии кислот Льюиса. Показано, что использование NaBH4,< модифицированного 25-50 % NiCl2-6H20, приводит к 1,4-сопряженному восстановлению терпеновых а,(3-нснасьпценных карбонильных соединений и позволяет получить долихол из полипреналя.

6. Показана возможность восстановления аллильных терпеновых спиртов NaBH4 в присутствии NiCl2-6H20. При этом1 происходит селективное восстановление двойной связи в алллильном положении полиненасыщенного спирта. Метод может быть применен для синтеза долихола из полипренола.

1. A.Cornish-Bowden. Nomenclature of polyprenols. // Pure & Appl. Chem., 1987. - No 5.-P. 683-689.

2. T.Suga, S.Ohta, A.Nakai, K.Munesada. Glycinoprenols: novel polyprenols possesng a phytyl residue from the laeves of soybean. // J.Org. Chem. 1998. — V.54.-P. 3390-3393.

3. В.И.Рощин, Р.А.Барапова, В.А.Соловьев. Терпеноиды хвои Picea Abies. II Химия природных соединений, 1986. N2. - С.

4. E.Skoczylas, E.Swiesewska, Т. Chojnacki, Y.Tanaka. Long-chain rubber-like, polyisoprenoid alcohols in leaves Lummnitzera racemosa II Plant Physiol. Biochem., 1994. V.32, N6. - P.825-829.

5. Tanaka, S.Kawahara, E.Alk-Hwee, K.Shiba, N.Ohya. Initiation of biosynthesis in c/s-polyisoprenns. // Phytochemistry, 1995. V.39,'N4. - P. 779-784

6. B.O.Lindgren. Homologous aliphatic C30-C45 terpenoids in birch wood. // Acta Chem. Scand., 1965. V.19. - P. 1317-1326.

7. Doreen P. Gough, Alison L. Kirby, J. B. Richards, F. W. Hemming. The characterization of undecaprenol of Lactobacillus plantarum. // Biochem. J., 1970. V.l 18. - P.167-170.

8. I.Koichi, M.Mizuno, Y.Tanaka, A.Kageyu. Long-chain polyprenols in the family Pinaceae. // Phytochemistry, 1984. V.23, N4. - P. 783-786.

9. K.Ibata, A.Kageyu. O.Takigawa, T.Nishida, M.Mizuno, Y.Tanaka. Polyprenols from conifers: multiplicity in chain distribution. // Phytochemistry, 1984. V.23. -P. 2517-2521.

10. K.J.Stone, A.R.Wellburn, F.W.Hemming, Y.F.Pennock. The characterization of ficaprenol-10 and -12 from the leaves of Ficus elastica. II Biochem. J., 1967. V.102, N1. P. 325-330.

11. T.Suga, T.Shishibori. Structure and biosynsesisnof cleomeprenols from leaves of Cleome spinosa. II J. Chem. Soc. Perkin trans., 1980. part I, N10. P. 20982104.

12. T.Suga, T.Shishibori, K.Nakaya. Structure and biosynsesisnof malloprenols from leaves of Mallotus japonicus. 11 Phytochemistry, 1980. V.19. P. 23272330.

13. E.Swiesewska, W.Sasak, T.Mankowski, WJankowski, T. Vogman, I.Kraewska, J.Hertel E.Skoczylas, T. Chojnacki. The sarch for plant polyprenols //Acta Biochim. Pol., 1994. V.41, N3. - P.221-260.i

14. С T Brett, L F Leloir. Dolichyl monophosphate and its sugar derivatives in plants. // Biochem. J., 1977. V. 161. - P. 93-101.

15. J. Burgos, F. W. Hemming, J. F. Pennock , R. A. Morton. Dolichol: a naturally-occurring C100 isoprenoid alcohol. // Biochem. J., 1963. V 88. P. 470-482.

16. J. B. Richards, F. W. Hemming. Dolichols, ubiquinones, geranylgeraniol andfarnesol as the major metabolites of mevalonate in Phytophthora cactorum. II Biochem. J., 1972. V 128. P. 1345-1352.

17. Peter Jung, Widmar Tanner. Identification of the Lipid Intermediate in Yeast Mannan Biosynthesis. // Eur. J. Biochem., 1973. V.37, N1. - P. 1-6.

18. K. J. Stone, P. H. W. Butterworth F. W. Hemming. Characterization of the hexahydropolyprenols of Aspergillus fumigatus fresenius II Biochem. J., 1967. -V 102. P.443-455.

19. Н.К.Хадырова, Я.В.Рашкес, А.М.Рашкес, Х.М.Шахидоятов. Полиизопреиоиды листьев хлопчатника. // Химия природных соединений, 1991. — N1. — С.280-281.

20. R.Lanzetta, P.Monaco, L.Previtera, A.Simaldone. Polyprenols and hydroxylated lycopersenes from Myrophyllum verticillatum. // Phytochemistry, 1998. V.27. -P. 887-890.

21. M. De Rosa, A. Gambacorta, L. Minale. Isoprenoids of Bacillus acidocaldarius. //Phytochemistry, 1973, V.12. P. 1117-1123.

22. E.Swiesewska, T. Chojnacki. Long-chain polyprenols from Potentilla Aurea.ll

23. Phytochemistry, 1991, V.30. P. 267-270.

24. В.И.Рощин, А.И.Фрагина, В.А.Соловьев. Полипренолы и токоферолы из хвои Picea Abies (L.). // Растительные ресурсы, 1986. N2. - С. 530-537.

25. A.R.Wellburn, F.W.Hemming. The occurrence and seasonal distribution o£ higher isoprenoid alcohols in the plan kingdom. // Phytochemistry, 1966. — V.5.-P. 969-975.

26. В.И.Рощин, В.А.Ралдугин, О.Ю.Поверинова, Н.Ю.Нагибина, Л.И.Деменкова, Т.П.Кукина. Сезонная динамика распределения изопренологов, связанных полипренолов и долихолов в листьях и ветвях ольхи клейкой.//Изв. АН. Сер. хим., 1999.-N5.-С. 1016-1018.

27. А.М.Рашкес, Н.К.Хадырова, М.М.Киктев, Х.М.Шахидоятов. Исследование динамики накопления некоторых вторичных < метаболитов листьев хлопчатника. // Химия природных соединений, 1997. NI. - С.113-117.

28. В.В.Гришко, В.А.Ралдугин, Л.И.Деменкова. Полипренолов и долихолы в хвое, обесхвоенных побегах и коре Pinus sibirica. II Химия природных соединений, 1995. N5. - С.729-723.

29. S.Tateyama, R.Wititsuwannakul, D.Wititsuwannakul, H.Sagami, K.Ogura. Dolchols of rubber plants, gingko and pine. // Phytochemistry, 1999. V.51, Nl.-P. 11-15.

30. E.Swiesewska, T. Chojnacki. Long-chain polyprenols in gymnosperm plants. // Acta Biochim. Pol., 1988. V.35.-P.131-147.

31. А.А.Семенов. Очерк химии природных соединений. Новосибирск: Наука, 2000, 664 с.

32. Т. Janas, К. Walinska, Т. Chojnacki, Е. Swiezewska» Т. Janas. Modulation of properties of phospholipids membranes by the long-chain polyprenol (C^o)-//Chem. and Phys. of Lipids, 2000. V.106. - P.31-40.

33. Н.Я.Григорьева, А.М.Моисеенков. Физиологическая активность полиизопреноидов. //Хим.-фарм. Журн., 1989 №2. - С. 144-155.

34. Э.П.Серебряков, А.Г.Нигмантов. Биологически активные производные полипренилуксусных кислот и родственные им соединения. // Хим.-фарм. Журн., 1990.-№ 2-С. 104-212.

35. R. F. Severson, J. J. Ellington, P. F. Schlotzhauer, R. F. Arrendale, A. I. Schepartz. Gas chromatographic method for the determination of free and total solanesol in tobacco, 1977. // J. Chrom. A. V.139, N 2. - P. 269-282.

36. B.O.Lindgren. Homologous aliphatic C35-C45 terpenols in birch wood, 1965. // Acta Chem. Scand. V.19. - P. 1317-1326.

37. K.Ravi, J.W.Rip, K.K.Carrol. // Lipids, 1984. V.19.4 P.401.

38. R.Kennedy Keller, Grant D. Rottler, W. Lee Adair. Separation of dolichols and polyprenols by straight-phase high-performance liquid chromatography. // J. of Chromatogr. A, 1982. V. 236, No 1. - P. 261-264.

39. H.Han, E.Jokn Staba. Supercritical fluid chromatographic analysis polyprenols in Ginkgo biloba. // J. of Chromatogr. A, 1992. V. 600. - P. 364-369.

40. T. Chojnacki, W.Jankowski, T.Mankowski, W.Sasak. Preparative separation of naturally occurring mixtures of polyprenols. //Anal. Biochem., 1975. — V.69. — P.114-119.

41. J.Tangpakdee, Y.Tanaka. Long-chain polyprenols and rubber in young leaves of Hevea brasiliensis. И Phytochemistry, 1998. V.48. - P. 447-450.

42. T. Chojnacki, T.Vogtman. The occurrence and seasonal distribution of С30-Сбо polyprenols and Сюо similar long-chain polyprenols in leaves of plants. // Acta Biochim. Pol., 1984. V.31. - P.l 15-126.

43. K.Yamada, H.Yokohama, S.Abe, K. Katayama, T,Sato. High-performanceliquid chromatographic method for the determination of dolichols in tissues and plasma.//Analit. Biochem.,1985,- V.150,No l.-P. 26-31.

44. E. Yasugi, M. Oshima. Sequential microanalyses of free dolichol, dolichyl fatty acid ester and dolichyl phosphate levels in human serum. // Bioch. Biophys. Acta (Lipids and Lipid Metabolism), 1994. V. 1211, No 1. P. - 107-113.

45. T.Carlson, K.Skorupiska-Tudek, JHertel, T.Chojnacki, J.M.Olsson, E.Swiezewska. // J. lipid Res., 2000. V.41. - P.l 177.45. K. ICouchi, T.Tetsuo. Production of polyprenyl compound or mixture thereof. //1. Pat. JP60109536, 1985.

46. Г.И.Вергунова, И.С.Глуходед, Л.Л.Данилов, Г.И.Елисеева, Н.К.Кочетков, М.Ф.Троицкий, А.И.Усов, А.С.Шашков, В.Л.Шибаев. Структура морапренола и синтез морапренилфосфата. // Биоорганическая химия,1977. Т.З. - С. 1484-1492.

47. T.Takigawa, K.Ibata, M.Mizuno. Synthesis of mammalian dolichols from plant polyprenpls. // Chemistry Physics of Lipids, 1989. V.51. - P.l 71-182.

48. Y.F.Pennock, F.W.Hemming, R.A.Morton. Dolichol: a narurally occurring isoprenoid alcohol. //Nature, 1960. V.186, No 1. P. 470-472.

49. O.Masafumi, M.Masao, N.Takashi. Polyprenyl compounds and method of producing the same. // Pat.US 4564477, 1986.

50. Н.Я. Григорьева, И.М.Аврутов, A.B.Семеновский, В.Н.Одиноков,

51. B.Р.Ахунова, Г.А.Толстиков. Блоки для синтеза ациклических полиизопреноидов на основе изомерных фарнезиловых эфиров. // Известия АН СССР. Серия химическая, 1978. №2. С.383-387.

52. Т. Yoshiiyuki, N.Mishiko, K.ICatsura, IC.Siedo, Y.Teruto. Antitumor agent.// Pat. JP 54/089035, 1979.

53. Y.Isao, I.Yuichi, A.Shinya, W.Hideaki, I.Toshiji, S.Hiroyuki, T.Yoshio, H.Kuniko. Alpha, beta-dihydropolyprenyl derivatives for treating liver diseases.//Pat. EP 0041235, 1981.

54. Y.Isao, I.Yuichi, A.Shinya, W.Hideaki, I.Toshiji, S.Hiroyuki, T.Yoshio, H.Kuniko. Polyprenylcarboxylic acid amides. // Pat. FR 2463122, 1981.

55. ICiyonobu, K.Nobuhiko, K.Soutarou, K.Takao, IC.Hiroyasu, T.Toshihiro, T.Yoshiyulci, Y.Teruto, F.Hideaki. Carcinostatic agent. // Pat. JP 60067425, 1985.

56. S.Kijima, T.Igarashi, I.Yamatsu, K.Hamamura, Y.Nikajima, N.Minami, Y.Yamagishi, Y.Inai. Polyprenyl carboxylic acid compound. // Pat. US 4107193, 1978.

57. Е.В.Салимова, О.С.Куковинец, В.Г.Касрадзе, Ф.З.Галин, А.В.Кучшг, А.А.Королева. Окислительные превращения полипренолов. // Химия природных соединений, 2003. №3. - С. 238-241.

58. T.Yoshiyuki, K.Yasuhiro, K.Hiroyasu, K.Reiko, Y.Teruhiro, T.Toshihiro. Isoprenylamine derivatives. // Pat.US 4700002, 1987.

59. M.Hiroshi, O.Acira, K.Shinsaku. Polypreylderivate. // Pat DE 2717990, 1977.

60. Y.Isao, S.Takeshi, A.Shinya, N.Kouji, K. Akiharu, F.Tohru, H.Koukichi, K.Sinichi. Polyprenyl compound and drug containing the same. // Pat. EP 0110397, 1984.

61. C.A.Bunton, D.L.Hachey, J.P,Lereche. Deamination of nerylamine and geranylamine. //J. Org. Chem., 1972. V. 37(25). - P. 4036-4039.

62. T.Mukaiyama, T. Taguchi.A convenient method for the preparation of primary alkylamines by the use of bisbenzenesulfenimide. // Tetrahedron Lett., 1970. -V.39.- P.3411-3414.

63. R. C. Schnur, M. L. Corman. Tandem 3,3.-Sigmatropic Rearrangements in an Ansamycin: Stereospecific Conversion of an (S)-Allylic Alcohol to an (S)-Allylic Amine Derivative. // J. Org. Chem. 1994. V. 59(9). - P. 2581-2584.

64. В. M. Trost, E. Keinan.An approach to primary allylic amines via transition-metal-catalyzed reactions. Total Synthesis of (+/-)-Gabaculine. // J. Org. Chem., 1979. У. 44(20). - P. 3451-3457.

65. R. 0. Hutchins, J.Wei, S. J. Rao. Preparation of N-Diprotected Allylic Amines via Palladium(0)-Catalyzed Coupling Reactions. // J. Org. Chem., 1994. V. 59(14).-P 4007-4009.

66. S.E.Sen, S.L.Rosch. A convenient two-step procedure for the synthesis of substituted allylic amines from allylic alcohols. // Synthesis, 1995,- № 7. P. 756-758.

67. V.V.Veselovsky, A.V.Lozanova. Synthesis of polyprenylamines from plant polyprenols.// Russian Chemical Bull., Inernation.Ed., 2003. V.52., No 10. -P.2290-2291.

68. Л.Л.Данилов, А.В.Деева. Средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и коррекций патологических состояний живого организма. // Пат. РФ 2129867, 1999.

69. В.И.Рощин. Иммуномодулирующее средство. // Пат. РФ 2137479, 1999.

70. Y.Isao, S.Takeshi, A.Shinya, N.Kouji, К. Akiharu!, H.Koukichi, T.Hajime, M.Manabu, O.Hideki, Y.Kouji. Therapeutic and preventive agent containing dolichol. //Pat. EP 0149847, 1985.

71. J.Rubens, L.Poluektova, N.Gromova, J.Selevanovs. Immunomodulating plant polyprenols // Pat. GB 2310138, 1997.

72. T.Fumimaro, U.Akiro, S.Michia, M.Masao. Methods for enhancing differentiation and proliferation of hematopoietic progenitor cells. // Pat.US 4812443, 1989.

73. N. Koyama, T.Ikeuchi' S.Araki, K.Kiton, K.Ida. Polyprenyl alcohol-containing injections. // Pat.US 4839389, 1989.

74. Л.Л.Данилов, А.В.Деева, С.Д.Мальцев, А.Н.Наровлянский, С.В.Ожерелков, А.В.Пронин, А.В.Санин, О.Ю.Сосновская. Средство для профилактики и-лечения инфекционных заболеваний и коррекций патологических состояний живого организма. // Пат. РФ 2177788, 2002

75. E.Yasugi, Y.Yokoyama,Y.Seyama, K.Kano, Y.Hayashi, M.Oshima. Dolichyl phosphate, a potent induser of apoptosis in rat glioma Сб cells. // Bichem. and Biophys. Res. Commun., 1995,- V.216, No 3. P. 848-853.

76. T. Dohi, E.Yasugi, M.Oshima. Activation of mitigen actinated protein kinase in dolichyl phosphate- indused apoptosis in U937 cells.//Bichem. and Biophys. Res. Commun., 1996. V.224, No 1. - P. 87-91.

77. T.Takigawa, K.Ibata. Y.Ninagava, T.Nishida, M.Mizuno, Y.Tanaka. Synthesis of mammalian dolychols from plant polyprenols. // Tetrahedron Lett., 1988. -V.24.- P.5103-5106.

78. K.Anderson, P.Goodrich, C.Hardacre, D.W.Rooney. Heterogeneously selective hydrogenation reactions in ionic liquids. // Green Chem., 2005.- V. 5. P. 448453.

79. T.Salmi, P.Maki-Arvela, E.Toukoniitty, A.K.Neyestanaki, L.-P.Tiainen, L.-E.Lindfors, R.Sjoholm, E.Laine.Liquid-phase hydrogenation of citral over animmobile silica fibre catalyst. // Appl. Catalysis A: General, 2000. V.196.- P. 93-102.

80. C.Chapuis, D.Jacoby. Catalysis in the preparation of fragrances and flavours.// Appl. Catalysis A: General, 2001. V.221.- P. 93-117

81. H.Yamada, H.Urano, S.Goto. Selective hydrogenation of unsaturated aldehyde in gas-liquid-liquid-solid foor phases. // Chem. Inineering Science, 1999. -V.54. P.5231-5235.

82. K.-C.Tin, N.-B.Wong, R.-X.Li, Y.-Z.Li, X.-J.Li. Studies on catalytic hydrogenation of citral by water-soluble palladium complex. // J. of Molecular Catalysis A: Chemical, 1999. V.137. - P. 113-119.

83. S.Alcutagawa. Asymmetric synthesis by metal BINAP catalysts. // Appl. Catalysis A: General, 1995. V.128. - P. 171-207.

84. X.Cui, K.Burgess. Chem. Rew, 2005,- V.105. P.3272-3296.

85. B.Imperial!, J.W.Zimmerman.Synthesis of doliohols via asymmetric hydrodenation of plant polyprenols. // Tetrahedron Lett., 1988. V.29, No 42. -P.5343-5344.

86. D.Barton, K.Nakanishi, O.Meth-Cohn, D.E.Cane. Comprehensive natural products chemistry. V.2. Elservier, 1999.

87. E.D.Lund, P.E.Shaw. Asymmetric reduction of acetophenon with litium aluminiun hydride complexes of terprnyc glycols. // J.Org. Chem., 1977. V.42, No 12.-P. 2073-2077.

88. M.J.Hazarica, N.C.Barua. A simple procedure for selective reduction of □□-unsaturated carbonyl compouns using Al-NiCl2 system. // Tetrahedron Lett., 1990. V.30, No 47.- P. 6567-6570.

89. C.Petrier, J.-L.Luche. Ultrasonically inmproved properties of an aqueous Zn-NiC12 system 1-4 selective reduction of □.□-unsaturated carbonyl compouns. //Tetrahedron Lett., 1987. V.28. - No 21.- P. 2347-2350.

90. В. В.Веселовский, А.В.Лозанова. Новый вариант трансформации растительных полипренолов в (±)-терпениолы ряда долихола. // Изв. АН. Сер. хим., 2000. N8. - С. 1491-1492.

91. R.S.Dhillon, R.P.Singh, D.Kaur. Selective 1,4-reduction of conjugated aldehydes and ketones in the presence of unconjugated aldehydes and ketones with sodium ditionite.// Tetrahedron Lett., 1995.- V.36. No 7. - P. 1107-1108.

92. O.Louis-andre, G.Gelbard. Exclusive 1-4 reduction of conjugated ketones by sodium ditionite.// Tetrahedron Lett., 1985. V.26. - No 7. - P. 831-832.

93. В.В.Веселовский. Простой метод получения (±)-долихолов на основе полипренолов хвои сосны (Pinus silvestris) // Изв. АН. Сер. хим., 1999. — N5.-С. 1009-1010.

94. А.Хайош. Комплексные гидриды металлов в органической химии. Л.: Изд-во «Химия», 1971. 624 с.

95. H.Makabe, S.Miyazaki, T.Kamo, M.Hirota. Mirsinoic acide an antiinflammatory compound from Myrsine seuinii. II Biosci., Biotechnol., Biochem., 2003. V.67, № 9.- P. 2038-2041.

96. В.А.Стоник. Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальпаука. 1999. 222 с.

97. C.Spino, J.Lai, S.Sotheeswaran, W.Aalbersberg. Three prenylated phenolic benzophenones from Garcinia mirtifolia. II Phytochem. 1995. V. 38, № 1.-P. 233-236.

98. B.Gil , M. J. Sanz, M.C. Terencio, A. De Guilio, S.De Rosa, M.J.Alcaraz, M. Paya. Effects of marine 2-polyprenyl-l,4-hydroquinones on phospholipase A2 activity and some inflammatory responses. // Eur. Jonrn. Pharm.1995. V. 285. - P. 281-288.

99. Y.Zhao, W.Lu, X.J.Hao, J.C.Cai, H.Yu, T.C.Sewenet, F.Guertte. Synthesis of sinapil alcohol derivatives from Liguaria helumbifolia. II Chinese Chem. Lett., 2002.- V.13, No 3. P. 201-204.

100. M.Curini, F.Epifano, F.Maltese, M.C.Marcatullio, S.P.Ganzales, C.Rodrigues. Synthesis of collinin, an antiviral coumarine. // Austr. J. Chem., 2003. V.56. - P.59-60.

101. C.Huang, Z.Zhang, Y.Li. Fierst total synthesis of (R,R)-8-geranyl-5,4,-dihydroxy-flavanonr. // Indian J. of Chem., 1999.- V.38B.- P. 1274-1276.

102. C.Huang, Z.Zhang, Y.Li. Fierst total synthesis of 4'-0-geranylisoliquitigenin and 4'-0-geranylnarigenin. // Synthetic coomun. 1999. V.29, No 8. - P.1383-1394.

103. M.Itogawa, C.Ito, F.Enjo, H.Nishino, H.Furukawa. Cancer chemopreventive activity of phenylpropanoids and phytoquinoids from Illicium plants. // Cancer Lett., 2004. V. 214, No 2. - P. 165-169.

104. C.Hoarau, R.R.Pettus. Strategies for the preparation of differentially protected ortho-prenylated phenols. // Synlett., 2001. No 1. - P.127-137.

105. M. De Bernardi, G. Vidari, P. V. Finzi, G.Fronza.The chemistry of lactarius fuliginosus and lactarius picinus. II Tetrahedron, 1992. V.48. - P. 7331-7344.

106. T. R. R.Pettus, M Inoue, X.-T.Chen, S. J.Danishefsky. A Fully Synthetic Route to the Neurotrophic Illicinones: Syntheses of Tricycloillicinone and Bicycloillicinone Aldehyde. // J. American Chem. Soc., 2000. V.122. - P. 6160-6168.

107. E. J. Corey, Laurence I. Wu. Enantioselective total synthesis of miroestrol. // J. Am. Chem. Soc. 1993.- V. i 15, No 20. P. 9327-9328.

108. H.-Y. Shen, Z.M.A.Judeh, C.B.Ching. Selective allcylation of phenol with tert-butil alkohol catalyzed by bmim.PF6. // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44. - P. 981-983.

109. K.Zhang, C.Huang, H.Zhanh, S.Xiang, S.Liu, H.Li. Allcylation of phenol with /er/-butil alkohol catalyzed by zeolite НД //Appl. Catalysis A: General, 1998. V.166-P. 89-95.

110. A.Sakthivel, S.K.Badamali, P.Selvam. /?ara-SeIective /-butilation of phenol over mesoporous H-A1MCM-41. // Micropor. and Mesopor. Mater., 2000. -V.39. P. 457-463.

111. T.Sato, G.Sekiguchi, T.Adschiri, K. Arai. Orto-selective alkylation of phenolt'with 2-propanol without catalyst in supercritical water. // Ind. Eng. Chem. Res., 2000. V. 41. - P. 3064-3070.

112. A.V.Malkov, P.Spoor, V.Vinader, P.Koscovsky. Molybdenium(IV) complexes efficient, Lewis acidic catalysts for allylic substitution formation of C-C and C-N bonds. // J. Org. Chem., 1999. V. 64. - P. 5308-5311.

113. R.F.Fisher. Allylation of aromatic compounds. // Pat.CA 677772, 1964.

114. R.F.Fisher. Allylation of aromatic compounds. // Pat.US 2915563, 1959.

115. G.Onodera, H.Imajima, M.Yamanashi, Y. Nishibayashi, M.Hidai, S.Uemura. Rithenium-catalyzed allylation of aromatic compounds and allylic ether formation. // Organometallics, 2004. V.23. - P. 5841-5848.

116. R.E.lee, M.Protopopova, E.Crooks, R.A.Slyaden, M.Terrot, C.E.Barry III.

117. Combinatorial lead optimization of l,2.-diamines based on ethanbutol astpotential antituberculosis preclinical candidates. //J.Comb. Chem., 2003. V.5. -P. 172-187.

118. IC.Inomata, T.Takahashi, H.Inoue, M.Yanai, H.Yamazaki, M.Suzuki, T.Takagawa, K.Kawamura, N.Oshida, H.Ikemoto, T.Kishiye. Multydrug resistance inhibitors. Pat. US 6011069, 2000.

119. А.Терней. Современная органическая химия. Т.2. М. Мир.- 651 с.

120. S.-I.Akiyama, A.Yoshimura, H.Kikuchi, T.Sumizawa, M. Kuwano, Y.Tahara. Sythetic isoprenoid photoaffinity labaling of P-glycoprotein specific to multidrug-resistant cells. //Molecular, pharmacol. 1989. Vol.36. - P.730-735.

121. B.C.Ranu, A.Majee, F.Sarkar. One-pot reductive amination of aldehydes and ketones with silica gel and zink borohydride. // J. Org. Chem., 1996 Vol. 63. - P.370-373.

122. В.А.Тарасевич, Н.Г.Козлов. Восстановительное аминирование кислородсодержащих органических соединений. // Успехи химии, 1999. -№68(1).-С. 61-79.

123. E.C.Ashby, J.J.Lin. A convenient reagent for conjugate reduction of substituted enones, LiAlH4-CuI. Tetraheron lett. 1975. Vol. 50. - P. 44534456.

124. E.C.Ashby, J.J.Lin, A.B.Goel. Reaction of metal hyrides of copper with alkyl halides. Enones. And cyclic ketones. // J. Org. Chem., 1978. Vol. 43. -P.183-188.

125. E.C.Ashby, J.J.Lin, R.Kovar. New effective reagents for 1,4 reduction of a,P-unsatueated ketones, LiAlH4-CuI and its reactive species H2A1I. // J. Org. Chem., 1976. Vol. 41. - P. 1939-1943.

126. T.D.H.Bugg, P.E.Brandish. From peptidoglycan to glycoproteins: common features of lipid-linked oligosaccharide biosynthesis. // FEMS Microbology letters, 1994. V.119. -P.255-262.

127. J.Helcnius, M.Aebi. Transmembrane movement of dolychol linked carbohydrates during N-glycoprotein biosynthesis in the endoplasmic reticulum. // Cell & developmental biology, 2002. -Vol. 13. P. 171-178.

128. S.S.Krag. The importence of being dolychol. Biochemical and biophysical research commun., 1998. Vol.243. - P. 1-5.

129. R.P.H.Huijbregts, A.I.P.M. de Kroon, B. de Kruijff. Topology and transport of membrane lipids in bacteria. Biochemica and biophysica Acta, 2000. Vol.1469.-P.43-61.

130. T.Janas, J.Kuczera, T.Chojnacki. Voltammetric analysis of polyisoprcnoid-containing bilayer lipid membranes. // Chemistry and physics of lipids, 1989. Vol.51.-P.227-238.

131. T. Janas, K. Novotarski, W.Gruszecki, T. Janas. The effect of hexadecaprenol on molecular organization and transport properties of model membranes. // Acta biochim. Pol., 2000. Vol. 47. No 3. P. 661-673.

132. K.Seong-Ryong. Pat. WO 02974081, 2002.

133. А.М.Рашкес, О.Х.Саитмуратова, Н.К.Хадырова, В.Б.Леонтьев, Х.М.Шахитдоятов. Природный ундекапренол и его влияние на биохимические реакции ядер проростков хлопчатника. // Химия природных соединений, 1998. 34. -С.65-69.

134. В.А.Ралдугин, Т.П.Кукина, Т.А.Циценко, Л.И.Деменкова, С.А.Лаздыиыш, А.Н.Рассказов. Способ получения смеси полипренолов.// Пат. РФ 2053992, 1996.

135. G.Culioli, M.Daoudi, A.Ortalo-Magne, R.Vails, L.Piovetti. (S)-12-hydroxygeranylgraniol-derived diterpenes from the brown alga Bifurcaria bifurcata. II Phytocemistry, 2001. Vol.57. - P. 529-535.

136. Л.Титце, Т.Айхер. Препаративная органическая химия. // М.: «Мир», 1999.-704 с.

137. А.В.Кучин, Л.П.Карманова, А.А.Королева. Способ выделения липидов. Патент РФ № 2089208, 1997IIШ №25 от 10.09.1997. С. 164.

138. А.В.Кучин, Л.П.Карманова, А.А.Королева, Т.В.Хуршкайнен, Р.Л. Сычев. Эмульсионный способ выделения липидов. Патент РФ № 2117487, 1998 // БИ №23, от 20.08.98. С.268.

139. Г.Бритон. Биохимия природных пигментов. М.:Мир,1986. 422 с.

140. A.Koedam, J.J.C.Schrffer, A.B.Svedsen. J. Agric. Food Chem. 1980, 28 p. 862-866.

141. Г.Н.Черняева. Производство и анализ пихтового масла. Красноярск, 1977.- 110 с.

142. А.В.Оболенская, З.П.Ельницкая, А.А.Леонович. Лабораторные работы по химии древесины и целлюлозы. // М.: «Экология», 1999. 220 с.

143. S.A. Shentzov, V.A.Raldugin. Chem. Nat. Сотр., 1988. -p.426.

144. В.А.Ралдугин, С.А.Шевцов, Т.В.Лейбюк. Химия природных соединений, 1991, №2.-С. 206-209.

145. В.В.Гришко, М.М.Шакиров, В.А.Ралдугин. Изв. АН. Сер. химич. 1996, № 12.- С. 2997-2999.

146. К.Миттел. Мицеллообразование, солюбилизация и микроэмульсии. // М.: «Мир», 1980. 599 с.

147. Р. Пенкось. Алкоголяты алюминия. // Успехи химии, 1968. Том XXXVII, вып. 4.-С. 647-673.

148. Д.Брэдли. Алкоголяты металлов. // Успехи химии, 1978. Том XLVII, вып. 4. С. 638-678.

149. Р.Морриисон, Р.Бойд. Органическая химия. М: «Мир», 1974. - 1136 с.

150. G.Brieger, S.W.Watson, D.G.Barar, A.L.Shene. Thermal decomposition of aluminium alkoxides. // J. Org. Chem., 1979. Vol. 44, No 8. P. 1340-1342.

151. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 1. М.: Советская энциклопедия, 1988.-623 с.

152. Ian М. Bell. Inhibitors of Farnesyltransferase: A Rational Approach to CancerChemotherapy? // Journal of Medicinal Chemistry, 2004. Vol. 47, No. 8. P. 1869-1878.

153. А.Ф.Миронов. Фотодинамическая терапия рака. Успехи химии порфиринов, 2000. Т.1. С.357-374.

154. A.Weller, R.Livingston. The reaction of chlorophyll in amines. // J. Am Chem. Soc., 1954. Vol.76, No 6. P. 1575-1578.

155. И.Ю.Чукичева, А.В.Кучин. Природные и синтетические терпенофенолы. // Рос. Хим. ж. (Ж. Рос. Хим. об-ва им. Д.И.Менделеева), 2004. Том XLVIII, № 3. С. 21-37.

156. P.Claus. Selective hydrodcnation of a,(3-unsaturated alhydes and other C=0 and C=C bonds containing compounds. // Topics in catalysis, 1998. Vol. 5. -P. 51-62.

157. G.D.Yadav, J. J.Nair. Isomerization of citronellal to isopulegol using eclectically engineered sulfated zirconia-carbon molecular sieve composite catalysts, UDCaT-2. // Langmuir, 2000. Vol. 16. P. 4072-4079.

158. B.Ganem, J.Osby. Synthetically usful reaction with metal boride and aluminidc catalysts. // Chem. Rev., 1986. Vol.86. P. 763-780.

159. J.M.Khurana, A.Gogia. Synthetically usful reaction with nickel boride. A revew. // Org. Prep. And Prod. Int., 1997. Vol.29. P. 3 -32.

160. J.M.Khurana, P.Sharma. Chemoselective reduction of a,(3-unsaturated alhydes, ketones carboxylic acids, and esters with nickel boride in methanol-water. // The Chemical Society of Japan, 2004. Vol.77. P. 549-552.

161. Э.Кэц.Количественный анализ хроматографическими методами. М.:Мир,1990. 320 с.

162. И.А.Жукова, В.Б.Коган, Н.Н.Косарев. Очистка сульфатного скипидара от немылепных веществ на опытной установке ЦНИИЛХИ. // Лесохимия и подсочка, 1980. -№ 1.-С. 5-10.