Синтез брассиностероидов на основе эргостерина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

О -V .i . • <. .

АКАДЕМИЯ 11АУК БЕЛАРУСИ

ИНСТИТУТ ШООРГАШЧЕСКОИ »Wlffl АН БЕЛАРУСИ

УЖ 547.92

ЖЕРНОСЕК Елена Владимировна

СИНТЕЗ ЕРАССШЮСТЕРОИДОП НА ОСНОВЕ ЗРГОСТЕРИНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учеиоП степени кандидата химических паук

Минск - 1995

Работа выполнена в лаборатории химии стероидов Института биооргаиическоП химии АН Беларуси,

Научный руководитель:'

доктор химических наук Хрипач В.А.

ООнщиалыше оппоненты:

доктор химических наук, профессор Кулннкович О.Г.

доктор химических паук, профессор Ухова Л.И.

.Оппонирующая организация: Институт физико-органической

химии АН Беларуси.

Защита состоится 1996 года в >-^часов на

заседании совета по защите диссертации Д 006.22.01 в Институте биооргапической химии АН Беларуси по адресу: 220141, Минск, ул. Жодшюкая, 5/2, зал заседаний Ученого совета.

О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганическоп химии.

Автореферат разослан

..//.. /г

199 Sгода.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций,-кандидат химических наук Литвнико И М.

Актуальность темы. Открытие новой группы Фнтогормонов -брассшюстеропдоп (БС). обладающих высоко!! ростостимулирующеП активностью, существен»* расширило представления о роли стероидов в природе н их участии п регуляции процессов роста и развития у растений. Универсальность действия БС, способность стимулировать рост растительных клеток в нечезаюше малых концентрациях, изменять гормональньП баланс. влиять па урожаПность н биохимический состав растеинП обуславливают интерес к ним многих специалистов. связанных с изучением и применением биорегуляторов. Вследствие краппе низкого содержания БС в природных объектах единственным практическим источником их получения является химически!! синтез.

Работа проводилась в рамках плановых научных исследований лаборатории химии стероидов ИБОХ AHB, включеных в общесоюзную программу п.74.05 "Разработать новые направления исследовании генетического аппарата, биополимеров и структур клетки ч внедрить достижения молекулярной биологии в народное хозяПство", в соответствии с заданием 035 Государственно!! нпучпо-техшпескоП программы "ВысокоэМкзктншше процессы производства

продовольствия", по проекту "Разработка методов химического синтеза брассшюстеропдоп и их аналогов на основе доступного природного сырья", в рамках республиканских комплексных программ Фундаментальных исследований "Оргсннтез" и "Биотехнология".

Цель и задачи исследования заключались в изучении путей синтеза БС на «скове эргостерина и разработке эффективных и технологичных методов их получения для обеспечения практическоП доступности, изучения биологического деПствия и прикладных аспектов, установления структурно-Функциональных взаимосвязей.

Научная новизна полученных результатов. В ходе проведенного исследования разработаны новые эффективные методы синтеза БС на основе эргостерина. Предложены новые подходи к формированию характерных для БС функции в циклической части и боковоП цепи, обеспечивающие выход к широкому кругу аналогов и ннтермеднатов БС. Разработан н<->вы!1 препаративны!) метод синтеза эпнбрассннолнда и его 223Iгзэ-цзомера на основе 22,23-эпоксидов. Осуществлен синтез ранее неописанных аналогов БС, а также меченых деПтернем эпнкастастерона и его 223.2 3S- изомера. Предложен новып подход к Формированию дактонноП группировки в цикле В на основе 3-кето-4,6-диенов.. Разработан новып эффективный метод синтеза брасснкастернна. заключающийся в восстановлении 24П-метилхолеста--

4,6,22-триен-з-она литием в аммиаке, оптимизированы ■ условия получения брасснкастерциа путем прямого восстановления эргостернна литием. Разработан новый метод получения аллиловых спиртов реакцией стероидных Сгг-альдегндов с сульфонами. Показана возможность использования его для стереоселектнвного Формирования боковой цепи брассинолида.

Практическая значимость выполненного исследования заключется в разработке препаративных методов синтеза БС и их аналогов. позволивших обеспечить проведение лабораторных л полевых испытаний биологической активности. а также нспользовашшх при создании основ технологии производства эпибрассинолида. Один из препаратов, созданный на основе эпибрассинолида - "Элин", прошел государственные испытания и разрешен для применения в сельском хозяйстве в качестве регулятора роста растений. .

Основные результаты и положения, выносимые на защиту-.

- синтез природных БС и их аналогов на основе эргостернна через 2 2,2 3-Э ПОКСИДЫ;

• - оптимизация условий получения брасснкаотернна из эргостернна;

-разработка нового способа Формирования циклической части БС" на основе 4.6-днен-з-кетонов;

- синтез меченых дейтерием БС;

- стереоселектпвное сформирование боковой цепи БС на основе стероидных сульфонов.

Личный вклад соискателя. Результаты, приведенные в диссертации, достоверны и получены лично соискателем под руководством д.х.и. Хрипача В.А. Операторская работа по снятию спектральных данных выполнена в лаборатории физико-химических методов исследования ИБОХ АНБ.

Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены на международном совещании по БС (Галле, 1990), . о-й конференции молодых ученых (Рига, 19Э1), 2-м совещании по БС (Минск, 1931), совещании "Регуляторы роста и развития растений" (Москва, 1991), симпозиуме " БС - бнорацнональные экологически безопасные регуляторы роста растений" ' (Минск 1993) , на з-й международной конференции "Регуляторы роста и развития растений" (Москва, 1995), на 16-й конС ренции по изопреноидам (Прага, 1995), на 4-й конференции "Брассиностероиы - бнорацнональные, экологически безопасные регуляторы роста и продуктивности растений" (Минск, 1995). Диссертация доложена и

обсуждена на заседании коллоквиума лаборатории химии стероидов ИБОХ ЛНБ н объединенного коллоквиума лаборатории химии стероидов ИБОХ и лаборатории химии простагландшюв ИБОХ.

Опубликоранность результатов исследования. Изложенные в диссертации результаты ..составили предмет 14 публикации ( 4 статьи, 2 авторских свидетельства к о тезисов докладов на конференциях).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 99 страницах и содержит список литературы из 142 наименований. Диссертация состоит из введения. общеП характеристики работы, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментально!! части, выводов. заключения и списка использованной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТ И '

СИНТЕЗ БРАССИНОСТЕРОНДОВ НА ОСНОВЕ ЭРГ0СТЕР1П1А

Поскольку выделение брассшюстероидов из природных источников затруднено в связи с их крайне низким содержанием (ниже ю~5х), значительный Интерес представляет разработка химических методов их получения. Выбор нами в качестве исходного эргостеоина объясняется в первую очередь его широкой распространенностью в природных источниках и относительной доступностью. В частности, эргостернн является единственным пригодным для синтеза брассиностероидов стернном, промышленное производство которого налажено в СНГ для получения витамина р2. В случае эргостерина Формирование циклической часгн затрудняется наличном Л7-связн и необходимостью ее восстановления на определенном этапе. Однако, наличие А2г-свяэн и 2<№-конФнгурация нотнлыюго заместителя в боковоП цепи позволяют формировать боковую цепь природных Фитогормонов •эпикастастерона, -»пнбрассннолида и их аналогов ■ прямим гидрокси.чнрованием Л22-связи.

1. Восстановление Л7-связи в эргосерине и его производных

Ряд вариантов синтеза БС из эргостерина подразумевает использование в качестве ключевого интермедиата брассикастерина 4. Однако получение брассикастерина известными способами представляет собой достаточно сложную проблему, в связи с чем нам представлялось целесообразным разработать новил

усовершенствованный метод синтеза [1-3].

Окисление эргостерина по Оппенауэру в толуоле с циклогексаноиом в присутствии триизопропилата алюминия протекает с миграцией Д5-связи в_ положение 4, приводя к кетону г. Перегруппировка кетоня 2 в кетон з, протекающая с миграцией двойной связи из положения 7 в положение б проводилась кипячением соединения 2 в . метаноле с соляной кислотоп. Восстановление кетона з по Берчу литием в аммиаке привело к целевому зр-окси-Д5-соединемию (брассикастерину) 4. выход которого на последней стадии составил 74%, а суммарный выход -55%.

Хотя этот синтез имеет некоторые преимущества по сравнению с описанными ранее, поиск путей сокращения числа стадий процесса привел нас к исследованию альтернативных методов восстановления эргостерина. Наше внимание привлекло прямое восстановление эргостерина литием, в связи с чем было предпринято изучение зависимости соотношения Л5- и Д7-изомеров 4 и 5 от

if HCI^OH ^Q 3

I

2

заместителя при зр-гндроксилыюй группе, от растворителя, источника протонов.

Было исследовано 4 варианта проведения реакции [4]: вариант Л - восстановление эргостерина литием с использованием амина в качестве источника протона-,

вариант Б - восстановление эргостерина литием с использованием амина в качестве сорастворителя;

вариант В - восстановление литиевой соли эргостерння, полученной впеденнем п систему бутиллитня, с использованием амина в качестве источника протонов:

вариант Г - восстановление литиевой соли эргостерина, полученной введением в систему бутиллитня, с использованием амина в качестве сорастворителя.

Соотношение Д5- и Д7-изомеров 4 и 5 определялось по величине интегральной интенсивности сигналов протонов метильних групп при С10-центре. Необходимый для • сравнения Д7-изомер 5 был получен восстановлением эргостерина 1 натрием в этаноле. Результаты восстановления эргостерина литием приведены в таблице 1.

Как следует из таблицы. лучшие результаты получены при восстановлении эргостерина в смеси гексаметапол-днэтнламнн (1:1). При этом • соотношение изомеров 4 и 5 составило 1:1. Таким образом, имеющихся данных достаточно для оптимизации процесса получения брассикастерпна. • что позволяет сделать его доступным в качестве исходного соединения в синтезе брассиностероидов.

Таб. 1. Региоселектишюсть восстановления эргостерина литием

основание источник соотношение й5-протонов и Д7-изомеров

1. N43: ТИР (1:1) - - следы 5

2. (СНгт12)2 - - 1 .2 2

3. (СНгШ1г)2 ВцЫ - 1 2 3

4. (СНгШ(2)2:1ШРЛ (1:1) - 1Рг2-№1 ■ 1 2 3

5. 1ШРА:ТИР (1:2) - 1 2 1

6. 1ШРА:ТИР (1:2) ВиЫ 1Рг2-№1 1 2 4

7 . НМРА: Е 1Ш12 (1:1 ) ВиЫ - 1 4 3

В. Е1ЫН2 ВиЫ - 1 3 3

9. 1ШРА:Е<;2ЫН (1:2) - - 1 1 0

10. ИМРА:Е^НН (1:2) ВиЫ - 1 1 0

11 . ■1ШРА:1РггЛН (1:2) - 1 1 6

12. 1ШРА - 'Ргг-гш 1 2 2

13. НМРА ВиЫ 'Ргг-ыл 1 2 3

14 . НМРА МОрфОЛНН 1 2 8

15. ИКРА - Ег2К1| 1 1 6

16. НМРА ВиЫ Е12ЫН 1 2 0

17 . НИРА¡пиперидин (1:2) - , - 1 1 4

10. НМРА - ' пиперидин " 1 1 7

19, НМРА ВиЫ пиперидин 1 2 1

20. НМРА: (СН3)г1Ш (1:2) - - 1 1 6

21 . 1ШРА:Г11ГРР0ЛМШГ (1:2) - - 1 3 0

22 . НМРА - " пнрролндин 1 1 7

23 . НМРА ВиЫ пнрролндин 1 2 5

24 . НМРА:ТИР (1:2) ВиЫ тмр 1 1 0

С .учетом результатов экспериментов по восстановлению эргостернла Е качестве растворителя нами била выбрана смесь днэтнламнн-гексаметапол. Смесь изомеров 4 и 5 тознлировалн и разделяли после стадии I-стероидной перегруппировки, которой подвержен только тозилат 6. Циклоспирт 8 был окислен хромовой кислотой в ацетоне, что привело к получению циклокетона 9.

N. растворитель опыта

С целью дальнейшего улучшения технологичности процесса нами бил разработан еще один метод синтеза циклокетона 9. заключающийся в восстановлении литием енона 12, полученного i-стероидноП перегруппировке!! мезилата го [5] и последующем окислении циклоспнрта 11 оксидом хрома (VI) в циклокетон 12. НаПдеио, что использование гексаметапола в качестве сопастворителя при восстановлении препятствует протеканию побочных реакций и приводит к повышению выходов -циклокетона э на последней стадии до 95%. Вгшду неустойчивости циклоспнрта и его окисление в циклокетон 12 проводили без выделения из реакционной смеси. Tío сравнению с описанным выше этот метод дает наибольший суммарный выход соединения 9.

2. Синтез эпикастастерона. эпибрассинолида и их 22S.23S-аналогов через 22,23-эпоксиды

Ранее для получения 22,23-днольной группировки использовалось окисление й22-связи четырехокнсью осмия. Недостатком этого метода является низкая избирательность прямого цис-гмдроксилиропання, приводящая к смеси 2211,2311- и 225,235-изоперных ди'чТ'в с преобладанием меприродн'то изомера, что делает актуально!! задачу усовершенствования этой стадии синтеза ччшбраееннолнда. Один из путей ее решения связан с использованием ггп.гзн-эпоксидов, процесс получения которых

- в -

отличается от гидроксилирования четырехокисью осмия более высокой стереонзбирательностыо. Преобладание 22й ,23[ьхарактера

эпоксиднрования надкислотамн Дгг-связи в стигмастановом и 245-метилхолестановом рядах давало основание прогнозировать подобное протекание реакции также п случае производных с 2411-метилышм заместителем [6,7],

Обнаружено, что эпоксиднроваиие олефина 13, полученного при раскрытии циклопропанового кольца кетона 9 бромистоводородной кислотой, протекает с преимущественным образованием 22П,23П-

ЭПОКСИДа 14. Соотношение ЭПОКСИДОВ 14 Н 15 СОСТаВИЛО 1.4:1.

Реакцию дегпдробромированнл обычно проводят кипячением .соответствующего зр-бромпроизводного в ДМФА в присутствии смеси бромида н карбоната лития. Однако в этих условиях протекает побочная реакция раскрытия эпоксидного цикла под действием бромид-аниона. Использование в реакции только одного карбоната лития позволило свести к минимуму побочные реакции, и Д2-стероид 16' был получен с выходом 78%. Раскрытие эпоксидного цикла в соединении « протекает при обработке его раствора в смесн хлороформа и уксусной кислоты бромистоводородной кислотой с образованием двух бромгидриноь 17 и 18. С целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта дальнейшее превращение до стадии диола 2 3 проводили без выделения промежуточных соединений. Смесь бромгидринов 17 и ю обрабатывали хлористым ацетилом, полученные б результате реакции бромацетаты 1-9 и 20 кипятили в уксусной кислоте в присутствии ацетата калия. Протекающее в этих условиях нуклеофнлыюе замещение атома брома с обращением конфигурации соответствующего атома углерода приводит к смеси окснацетатоь 21 и 22, которые гндролнзовалн в соответствующий диол 23, выход которого составил 71% в расчете на эпоксненон 16. Гидроксилирование циклической • двойной связи в ендиоле 23 четырехокисью осмия дает эпнкастастерон 24, последующее ацнлирование которого и окисление по Байеру-Виллигеру приводит к ацетатам эпибрассинолида 25 н его 7-кето-б-окса-изомера 26. Хроматографнческое разделение полученных изомеров, омыление тетраацетата 25 щелочной обработкой и повторная • лактонизацня обработкой соляной кислотой приводят к получению эпибрассинолида 27.

Аналогичным образом из эпокснда 15 были получены 225.233-эпнкастастер011 20 Н 223.233-ЭП11брассШ10ЛИД 29.

- 10 -

з. Синтез 24П-аналогов брассшюстерондов

В связи с актуальностью изучения механизма действия ВО и зависимости проявляемой активности от особенностей структуры, представляет интерес получение аналогов с различными модификациями как боковой цепи, так и циклической части.

3.1. Синтез 22П,23П-эпоксканалого13 брассиностероидоо

Из литературных источников известно, что 22,23-эпокси-аналоги БС показывают высокую брассиностерондную активность. Поэтому интересно было получить 22П,2зп-эпоксианалоги эпикастасгерона и эпибрассинолида. С этой целью Лг-связь соединения ю. полученного описанным выше способом, была окнелена каталитическим количеством четырехокиси осмия в присутствии к-ме/шлмоги[*>лин-и-оксида с образованием 22п.23в-эпокспаиалога эшшастастерона зо,' дальнейшее ацилирование которого и окисление по -ЕаПеру-Виллигеру привели к днацетату 22,2з-эпоксианалога эпибрассинолида 31 [8].

Изучение ряда аспектов биологического действия БС. их трансформации и локализация в растениях подразумевает применение изотошюиеченых аналогов. С этой целью нами бил осуществлен синтез меченого эппкястастерона н его 223,2.15-изоиера. В качестве исходного соединения для введения метки нами был выбран дменон 32, полученный дегидробромнрованием бромида 13, интермедиата в описанном выше синтезе эпибрассинолида. Введение дейтерия приводилось кипячением в щелочном дейтерометаноле. Место ьхождення де1;/ер ия в молекулу диенона зз было установлено на основании данных ПМР. Отнесение сигналов в спектре ПМР соединения 32

соответствующим протонам било выполнено с помощью гомоядерного двойного резонанса в дейтерохлороформо в присутствии сдвигающего реагента Eu(Fod)3. Оказалось возможным отнести сигналы всех протонов циклов А и П и определить их КОСВ 3J. Уширение сигналов протопоп в положениях 1,2, 3 и 4 связано с наличием у них наряду с внцинальными аллилышх и гомчаллильных КССП. Сравнение спектров соединений 32 н зз показало, что в последнем не содержится сигналов протонов Н5. и Н7а, а сигналы соседних протонов (H,ja. \\ie и 11п) упростились. Из этого следует, что в соединении зз при 05 и Cr вместо атомов водорода содержатся атомы дейтерия.

Гидроксн.пиропанио дненона 33 каталитическим количеств« j!.i четырехокиси осмия в водном ацетоне а присутствии N-метилморфолип-Н-оксида привода к 1г>5,207)-эпикястастерон.у зч и его 22S.23S-изомеру 35.

Для изучения зависимости биологической активности от структуры и получения веществ с новыми биологическими свойствами (уровень активности, продолжительность действия, видо- и сортоспецмфичность и т.д.) представляет интерес получение аналогов БС. В рамках решения этой задачи нами был осуществлен синтез 24В-теастерона зэ и его 223.гзэ-изомера зв, исходя из циклокетона э. Кипячение последнего в уксусной кислоте приводит к образованию зр-ацетата 36, омыление которого дало зр-спивт 37. Окисление соединения 37 каталитическим количеством четырехокиси осмия в присутствии к-метилмор(|1олнн-к-оксида приводит к триодам зо и зэ.

Bi

з.з. Синтез 2411-апалогоп теастероиа

тсастерона. а триод зо - ггя.гзя- изомер соединения 39 £ о 3.

4. Копий подход к построению лактоиноп группировки

Обычиып пут], использования эргостерииа в синтезе БС, до последнего' времени не пмепшип альтернативы. включает в-«сстан< »вление 'ил определенной стадии й7-связи. Вместе с тем. наличие дополнительной й7-связи представляет уникальную возможность ее использования для Формирования лактонноп группировки в циклическом части БО нотрадиционнимн путями.

Интересным Г>ил<> проведение окисления сопряженных двопиых сиязеп в циклической части, и частности, трансформация Л6-связи и использование получившихся продуктов' - в Формировании В-гомо-в-|;ето-7-окса-0,Ункщш. Этот, подход был изучен на примере модельного соединения 40 [9, . полученного из р-ситостерииа окнслоннем в толуоле л-б'.')1У->Х!1Цо|!'-'И в присутствии трннзопролплата алюминия.

Окисление диенона 40 каталитическим количеством четырохокиои осмня в присутствии Ы-метилморфолин-к-оксида проходит региоселектнвно с образованием одного ба,7с(-диола 41. Среди возможных путей перехода от днолов типа 41 к известным интермедиатам БС наиболее эффективным представляется путь с использованием обнаруженной нами перегруппировки днолоп 41 в та-кетолн под действием оснований. Наряду с желаемым 1«-голом 12 получается также смесь изомерных метиловых эфиров 4 3 по положению 6. Использование о-кетолов такого типа п Формировании циклической части БС на основе окислительного расщепления цикла В уже описано о литературе. Таким образом, получении« результаты по синтезу к трансформации днолоп типа 41 могут быть использованы и формировании циклической части БС нетрадиционными путями.

5. Стереосолектипное формирование 22-, 23- и 24-го центров

боковой цени брассиностероидоп на основе стероидных сульфонон

Известно, что для проявления высокой постостнмулирушей активности необходимо наличие определенной конфигурации 20-, 22-, 23- и 24-го центров боковой цепи. Особенный интерес представляет синтез бряегмшолидп. поскольку ого получение на основе природного стерина - 2 2-дигидпокакпестерина, обладающего Д22-связью и необходимом 2-^-конфигурацией метильного заместителя, затруднено в связи с малой доступностью этого стериня, а все известные до настоящего ьременн синтетические схемы с изменением натньного скелета боковой цепи либ« многостадийны и проходят с низким выходом, либо нес-гереоизбирателыш. либо требуют использования хиральных еннтопов боковой цепи. Нами была предпринята попытка Формирования боковой цепи БС на основе стероидных сульфоиов [и-14], синтезируемых по реакции С22-альдегида с аннонами, полученными из в-ацилоксисульфонов. Трудность заключалась в необходимости стереоспецнФического формирования трех рядом расположенных хиральных центров. Наличие в молекуле эргостермиа Л22-связи позволяет расщеплять боковую цепь озонированием с образованием С2г-альдегида с целью последующего формирования боковых цепей БС.

Взаимодействие С22-альдегида 45, синтезированного из эргостерина, с карбанионом, полученным при обработке 2-метил-2-бензоилокси-з-бензосульфонилпропана 44 литийдиизопропиламидом проходило с образованием оксисульфона 46, Восстановление

последнего литием в .т.ндг.ом аммиаке позволило получить аллиловнП спирт 47. Аналогичные структуры уже применялись ранее в синтезе ГС. Соединения типа 47 могут быть использованы в синтезе 26,27-биснораннлогов брассмнолида, которые показывают высокую ростостимулирующую активность.

Пыли Предприняты попытки Формирования на основе зтого метола боковых цепеП природных Г>С. в частности, брасснполнда. В качестпе сннтоин боковой, цели было предложено использовать 2 .з-диметил-з-пцетокси-4-бензосулы1»"чшл-бутан 4П. Взаимодействие С22-альдегнда 4 5 с кярбанионом. полученным при обработке сульфона 4 о литийлиг.зопропиламидом проходило с образованием соединения 49 с л24(2П)_оия;МЙ Восстшоплснне сульфона 49 литием в аммиаке протекает с миграцией Л2'5'гв'-связи в положенно 23 по аналогии с описанным выше восстановлением сулы^на 46. Последующее эпокснднрорыше й23-св.чзи ал.чи.чыюго спирта 50 м-хлорнадСензопной кислотоП дало 23. ¡м-эпокснл 51. восстановление которого гидридом плгмнния в тетрагидрофурпне привело к соединению 5? с боковой цепью природного Фитогормоца брассинолндп.

Предложенный метод Формирования боковых цепей EG, в частности, брассииолида. является весьма э<1фзктивным, так как позволяет етереоселективио (Армировать 22-. 23- и 24-п центры БО без использования хиралышх снитонов боковой цепи,

В UDO ДИ

1. Разработаны новые эффективные методы синтеза природных БС. их аналогов и ключевых промежуточных продуктов. о их использованием осуществлена наработка экспериментальных образцов и опытных партий р.репаратов для биологических испытаний, создинн основы технологии производства фитогормона эпибрассинолида,

2. Разработан новый метод получения эпнкастаете^на н эиибрасошю.чнда н их аналогов, заключающийся в трансформации 22.23-эпокепдов в боковой цепи.

3. Предложен нопыП подход к Формированию лактонной группировки в цикле В БО на основе з-кето-л.С-диеиов.

4. Оптимизированы условия получения брасснкастерина путем прямого восстановления эргостернна литием.

5. Разработан новый .эффективный метод синтеза брассикастерина, заключающийся в восстановлении 21П-мот плхолеста-4.7,22-трнен-з-она литием в аммиаке.

G. Осуществлен синтез меченых дейтерием эпикастпстерона и его 22S,2зя- изомера.

7. Разработан новый метод получения стероидных аллнл^вых спиртов, ключевых интермеднатов синтеза брассииолида и долнхолид«. заключающийся по взаимодействии С22"пльлг'Гидов о сульфонами и последующей трансформации продуктов присоединения в условиях восстановления по Берчу.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТСМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ получения зр-оксн-24П-метнлхолест-5-ена //Авторское свидетельство N 1594181, заявка N. 1612746/14 от 0i.i2.80 (Ооапт.: Хрнпач В.Д., Жабннскнй В.If., Лахвнч Ф.А.).

2. Новый синтез браесинкастерина// Химия природных соединений. 1992, N. 1, стр. 90 (Соавт..- Хрнпач В.А. . У.абннский H.H.).

3. 4,6-Diene-3-ketones in the Steroid Cyclic Part

(Formation// 8-я конкуренция молодых ученых по органической и биоорганической химии, Рига, 1991, р. 11-12.

4. Восстановление диеновой системы эргостерина// Вест АН DOOP. Сер. XiM. паву К.' 1991. N. 6. СТР. 84-87 (Соавт. : Хрипач В.А., Уабннскнй В.Н.). 7

s. Способ получения з<:(.5-цикло-24П-метил-5а-холест-7,22-диен-бр-ола// положительное решение по заявке 4950464/04 от 22.05.92 (Соавт.: Хрипач В.А.. Жабиискнй В.Н., Ольховик В.К.).

6. Синтез апибрассннолида чер<-л 22.23-эпоксиды// Becui АН RC0P. Сер. х1м. навун. 1991, Н. 2, стр. 71-75 (Соавт.: Хрипач В.А., Табннскнй В.II., Лахвич Ф.А., Ольховик В.К.. Иванова Г.В.).

7. Изучение синтеза эпнбрассинолнда// Совещание "Регуляторы роста и развития растений". Москва, 1991, стр.'37 (Соаьт.: Хрипач В.А.. Жабннский В.II.. ~ Ольховик В.К.).

8. Синтез некоторых аналогов эпибрассинолида// Материалы 4-п конференции "Брассиностеропды - . биорацпональные. ■ экологически безопасные, регуляторы роста и продуктивности растений", Минск, 1995. стр. 34. (Соаьт.: ХаЧинский В.Н.)

9. Л Now Route to tho Construe» Ion of Lactonic B-0ycle in Brassinosteroid Synthesis// Материалы International Workshop "Brnsi; i nos t eroi ds : CJiumi s t ry , , Bi oac t i vi ty, Appl i ca t J on " , JJollo, 1930. p. 17 (Conuth.: Zhabinskil V.N.. Khi ipach V.A.).

10. Формирование циклической части брассиностероидов на основе А*•с-3-кетонов// Материалы 2-го совещания по брассиностерондам. Минск, 1991 г., стр. 15.

11. Новый подход к построению боковой цепи бряссчнолнда// Материалы симпозиума "Браесниоствроиды - бнорационалыше экологически безопасные регу.пятолрн . роста и продуктивности растений". Минск. 1993 г., стр. 13.

12. A Now Bouto to Allelic Alcohols: Application to tho Construction of Drnssinolidc Side Chain// Tetrahedron Lettore. 1995, V. 36, N. 4. p. 607-608. (Couuth.: Zhabinskii V.N.. Khripach V.A.).

13. новый подход к Формированию боковой цепи брассинолида// Материалы з-п международной конференции "Регуляторы роста н развития растений", Москва, 27-29 июня 1995 г, стр. 109-110. («^авт.: Хрипач В.А., ЖабннскиП В Н.)

14. A Now Approach to tho Construction of Brass inol ide Sido

Chain// Материалы 16-П конференции по изопреноидан, Прага. ¡995. стр. 83. (Coauth.: Zhabinekii V.N.. Khripach V.A.).

РЕЗЮМЕ

;Керносек Елена Еладнмнооона. "Синтез брассиностероидоп ни основе эргостернна".

Ключевые слова: брасслностероиды, брассннолид, кастостеро.ч, сульФочы, эпибрасеннолид. эпнкастастерон, эргостерин.

Работа посвящена синтезу брассиностероидоп (БС). Целью работы была разработка методов получения этих природных Фнтогормонов и их аналогов па основе эргостериня. В ходе проведенного исследования разработаны новые методы синтеза БС, предложены иовне подходы к Формированию ФункционяльностеП в циклической части и боковой цепи. "беспечивницие ныУ.од к широкому кругу аналогов и ннтермеднатов БС. Разработан новый препаративный метод С1!нтеза энибрассннолндн. и ег" ггэ. гзп-ноомерл на основе 22,23-эпоксндов в бокопоП цепи. Осуществлен синтез ранее неописаных аналогов БС и меченых дейтерием эмнкястнстерона и его 225, гЭ-З-нзомера. Предложен новый подход ц формированию лактониой группировки в цикле В БС на основе з-кето-4.6-дменов. Разработан новый эффективный метод синтеза брассикастерина, оптимизированы условия получения брассикпстернна путем прямого восстановления эргостернна литием в аишюсодерущих растворителях. Разработан новый метод получения аллилышх спиртов реакцией стероидных С^--альдегидов с сульфопамн, показана возможность использования его для стереоселективного формирования 'боковой "цепи браоеннолнда.

Актуальность темы определяется универсальностью действия ЕС, способностью стимулировать рост растительных клеток в ничтожных концентрациях. изменять гормональный баланс, влиять на урожайность и Опохнмнческий состав растений, что обуславливают интерес к ним многих специалистов. связанных с изучением и применением биорегуляторов. На основе эпнбрассннолида разработан препарат для сельского хозяйства.

Р Э 3 ю м э

Жарнасек Алена Уладз1м1раупа. "Сжтэз браситстэр1да:0 на аснсое эргастэрыну \ '

Ключавыл слосы: брас1настэро!ди, брас!нал1д, кастастэрон, сульфоны. эп1йрас1нал1д, эшкастастэрон. эргастэрын.

Работа прысоечана хничнаму сттэзу брасшастэро!да£. Мэтап работы била распрацо.^ка метадау атрыманнл гэтых прыродных (Мтагар(с>па# 1 IX аналага$ на аснове эргастэрыну. У ходзе праведзенага даследаоання распрацаваны новыя метады сттэзу. прапанавпш новыя падыходы да фарм1равання Функцыяналышсцеп у шлшчпа'п частцы 1 бакавым ланцугу. лк!я забяспечваюць выхад да широкага кола оналага^ 1 ттэрмедыята^. Распрацаваны ковы прчпаратыуны метад сттэзу эп1брастал1да I яго ггэ.гзз-^замера на аснове 22,23-:»пакс1да.9 у бакавын лапцугу. Ажыцця.^леп сттэз ранеП невядоных аналага? брастастэро!дау 1 мечаных дэПтэрням эгнкастастэрона. 1 яго ггэ.гзз-чэамера. Прапанаваны новы падыход да Фаршравання лактоннаЛ части! $ цнкле В. Распрацаваны ново эфектиуны метад сттэзу брастастэрыну, аптишзаваны умови атрынання брнс1кнстэрыну прямым яднауленнем эргастэрыну лицем у ямитх. Распрацаваны новы метад атрыманнл п.и.пышх сгпрто.у рэакцилп. стзро!дных Сгг-альдэпдау з сульФопям!. Паказана мягчимасцъ выкарнстшшя для стэрэаселектыуняга Фарм1равання бокапога ламцугу брясП1ал»дп.

Актуяльнясць. тэмы звлэана з' рознабаковасцю уздэеяння брас ¡нестаро 4 дау, магчымасцю стнмуляваць рост клетак раслш у велын »цзглх кянцэнтрацнях, змяняць гарманальны баланс, уздзеПшчаць на ураджапнаснь г б1а>ам1чны састау раслш, што обум'\ул1вао шкапасць да ¡х спецыял^стау. звязяннх з вывучэннем 1 выкарнстпннеп б)яр-»гулятарау. На неново эшбрнпнплхду расппацпраны препарат для сельскап гаопадярк» .

S U U U A n Y

Zhernosek Elena VIadimirovna. Synthesis of bras r; Inos t oro i d s starting: from ergoslerol,

Key words brass inos tero ids, brans inoIIde, cuetast*rone, epi brass inol i de . epicostastcrone . ergoa lerol , sulfo tin .

The topic of tho thesis iy chemical synthesis of brassinosteroids IBS) . The purpose of tho research was the el a bora t ion of mo thods for preparation of thfi.se no turn 1 l>hytohor«i)on«s and their analogs' starting: from ergosterol , In the course of investigation a number of new syn thotic mot hods for tho construction of cyclic part «rid 3ide chain of BS has been elaborated. A new synthesis of opibrassino1ide via 22,23-©poxido has boon described. A number of epibrassinol ido * a analogs hat* been synthesized. K now approach to tho lactonic cyclic pari formation has boon proposed. An efficient nynthesin of br ess i cati t o rol has been realised. A now method for tho preparation of allylic alcohols via sulfons has been reportod.

BS represent a class of steroidal plant growth regulators with high growth-promoting activity and play an important rol© in plant growth and development. Results of thesis can be used in agriculture. jt-

Подписано п печать УЛ2.95. Бумага типографская 1Я Усл.печ.л. 1,25 Тиран 65 Зак 109

Формат GÜxB4,I/I6. Нечегь Офсетная Учет.изд.л. I',1G Бесплатно.

Отпечатано ¡¡а ротапринте ЦЛЗ АЛ РЗ. 220601. Минск, ул. Сурганова, 15