Синтез физиологически активных соединений изохинолинового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИчСлАЯ А:САДЕГЛИЯ НАУК

уральской отделений ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ЯША

На правах рукописи

ЬАРАТОВ НОР/ШИТ ЭТ.ИРОВ^Н -

СИНТЕЗ ¿ЙЬКОЛОГИЧсГЖ! АлТИВШи соданшй ЛсОХИНОЛККОВОГО РлЛА

02.10.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени' кандидата химических наук

- У-^Л. - 1992

Работа внпэлнена и институте химии растительных веществ

АН РУз.

Научный руководитель:

Каучикй консультант:

О-укцкалыше оппоненты:

Ведущая организация:

кандидат химических наук

старший научный сотрудник Виноградова и.А.

член-корреспондент РАН доктор химических наук профессор Ьнусов й.С.

доктор химических наук

профессор

мифтахэв .»¡.С.

доктор химических наук профессор Абдрахманов И.Б. Та-икеятский Государственный Университет им.и.Л.Ленина

Защита диссертации состоится ¿3" 1992 года

на заселении слециализярованного совета К 002.14.01 при Институте органической химий Уральского отделения РАН •450054, УдА-54, проспект Октября, VI, зал заселений Ученого совета.

С диссертацией мочено ознакомиться в научной библиотеке Башкирского научного центра УрО РАН.

Автореферат разослан

£¡0 августа 1992 года.

Ученик секретарь специализированного совета . кандидат химических наук

- - • Общая характеристика работы

Актуальность теми. Создайте элективных лекарственных средств па основе соединении изохкнолй:!овогэ ряда - важное направлена з современной фармакологической и хлклческзй науки.

В настоящее время в медицинской практике в качестве лекарственных средств успешно применяется бенздлиаэхинэлинэБкм алкалоид-шааверин как спазмолитик, бисбензклизэхкнэлинэвые алкалоиды -берСамин для лечения лейкопения, тетрандрлн в качестве противовоспалительного средства, тубокурарлк как мяорелаксант и другие. В этой связи йз-за малой доступности природных бисбензилтетра-гидроизохинолиновых алкалоидов и их 'аналогов разработка путей химического синтеза данного класса соединений представляется актуальной задачей.

Целью работы является разработка оптимальных схем синтеза бис-2-бензилте'грагддроизоонолиновь;х оснований и изучение их биологических свойств. .

Научная новизна. Впервые синтезирован ряд Оис-2-бензилтетра-гидроизохинолиювых (22 / и Л/-бензилтетрагидрэизохлнолиновых (8) оснований, изучены их физико-химические свойства, структур большинства соединений доказана спектральными методами.

Получены.новые данные о 'взаимосвязи мевду строением, токсичностью и биологической активностью синтезированных веществ.

Проведено масс-спектрэметрическое изучение новых бис-2-бен-зилтетрагидроязохинолкнових соединений. Выявлены общие закономерности фрагментации.

• При изучении реакции бромирования замещенных бензальдегидов и диформилдиренилэвкх эфиров обнаружено необычное для этих соединений направление реакций, связанное с электрофильной ипсо-атакой бромом углеродного атома, содержащего электронноакцептор-ную группу (СИО ), в результате которой происходит замещение это" группы на атом брока и образование продуктов бромдекарбони-лирэвания.

Установлено, что направление реакций бронирования зависит как от природы заместителей (,-Ч)А« , -ОСН3, -Вг ), так и месторасположения этих заместителей в кольце.

Обнаружено раскрытий метилендиэксигрупш при взаимодействии 3,4-метилещшэксибензальдегида с метилатом натрия в ДДлА и-установлен механизм этой реакции.

Проведен:,; квактовзхимнческяе исследования ряда замещенных

бензальдегидов. Показано, что их реакционная способность в реакции электродильного и ну клео!) ильного замещения зависит от электронного влияния заместителей.

Практическая ценность работы. В результате проведенных исследований разработан эффективный метод синтеза биспроизводных фенилалкиламина и /У-бензилтетрагидроизохинолина, проявляющих выраженную антиаритмическую активность, четыре из которых по широте фармакологического действия превосходят изоптин в 6-6 раз и рекомендованы для углубленного изучения.

Обнаруженная в ряду замешенных бензальдегидов реакция электродоильного и нуклеофильногэ илсо-замещения мокет бить использована в ходе создания новых подходов к родственным соединениям сложной структуры.

На защиту выносятся.

1. Новые данные по электрэ|>ильнэму илсо-замещешво в реакции бромаровакия замещенных бензальдегидов и ди^эрмилдифеиалових э&и-рэв.

2. Реакш1Я ипсо-замещения 3,4-метилендиоксибензальдегида с метплатом натрия.

3. Разработка метода синтеза бис-2-бензилтетрагидрзизохяно-линэв. .

4. Результаты изучения химических свойств, спектральных характеристик л биологической активности новых бис-производных.

Апробация сабрты и публикации. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях молодых ученых Института химии растительных веществ (Ташкент, 1990, 1991 у на Всесоюзном семинаре "Потребители и производители органических реактивов" (Циликан, 1991) , на X Всесоюзном совещании по квантовой химии (Казань, 1991), а также изложены в трех статьях»

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит У таблиц и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы {?$ наименований) и приложения.

Автор выражает благодарность к.х.н, Ашлрматову М.А. и к.х.н. Мильгром Е. за оказанную помощь при выполнении диссертации.

Основное содержание работы.

I. Синтез дифоршадифениловых эфиров.

Для получения бисфенилалкиламинов и бис-2-бензилтетрагвд-роязохияолиновых оснований в качестве полупродуктов использовались различные дйформилдифениловые эфиры, синтезированные по реакции Ульмана.

Получено 7 диформиддифениловых эфиров, различающихся мес-тонахоздением кислородного эфирного шстика по отношению к альдегидным группам, а именно: орто-мета, орто-пара, мэта-мэта, кета-пара, пэра-пара.

Рнп

СНО

Сно .

0Сн3

ш.

шо

ОЙ.

Ш

а) 11-11—0%- (1У, I)

б) Я=ОСН3 (У, П)

СНО

СНО СНО

ОСИ

Ш ■

Я 5. ОСНА уГЧ > I X

Д2=0СН3 (У1, УШ) В^Нд, Н241 (УП> 1Х)

ецо

ОСИ5 1«

осн^

у.»

СНО СНО

о

СНО

оие<>о-С>сно

XIV

В качестве исходных соединений были использованы 3,4-мети-лендионси-, 3,4-диметокси-6-бромбензальдегвд, 5-бром-орто-аяи-. совый альдегид, 3-<5ром-4-метоксибензальдегвд, пара-бромбензаль-дегвд, изованилин, ванилин, пара-гвдрокси бензальдегяд. Реакции проводили при температуре 145°-200°С в течение 20 -30ч в присутствии катализатора окиси меди или медного порошка в атмосфере азота, применяя следующие растворители:абсолютированный диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), нитробензол, пиридин. Для установления оптимальных условий проведения реакции в качестве модельной системы выбраны соединения I, П и Ш. Так как известно, что электроноакценторная формальная группа в Аг-Вг в орта- и пара-положении к брому способствует реакцаи, тогда как аналогичное расположение данной группы к фенольному гвдроксилу затрудняют конденсацию.

Исследования показали, что использование пиридина приво-

дит к увеличению выхода продуктов реакций, а легкость протекания реакции зависит от природы заместителя и его положения в бензольном кольце (табл. I).

Таблица I

Условия п результаты синтеза дщюрмшщифениловых эфпров

Растворитель

-т--------1------т-------Г"

¡Исходные ¡Продол-| Темнен .'я соединения | кит ель-1 рату ра | Про-

!Вг-

г-----1—-

Выход I Т.пл. % ! о„

| про-!лз-!вод-¡ное }реляции час) 1 1 ции °С т | | 1 \ 1 1 1 1 ! ) !

дам П ш 16 140 У 5 88-90

дш П ш 20 150 У 8 88-90

дао п ш 20 150 У 7 88-90

Пиридин п ш 20 145 У 46 88-90

Пиридин п ш 30 160 У 53 88-90

Нитробензол 1 ш 20 150 ГУ 21 122-124

Пиридин I ш 30 160 1У 52 122-124

Пирвдпи У1 ш 25 155 УШ 25 110-112

Пиридин УП ш 24 160 IX 31 92-94

Пиридин I хп 25 160 хш 10 130-132

Пирадип X хп 25 160 Х1У 24 55-57

Пиридин X ш 25 150 XI 64 70-72

2. Синтез, структура замещенных бис-2-бензилтетра-гидроизохинолшовых оснований и предшествующих

^.к'^-дифенилдиалкиламияов

Еисбензплтетрагвдроизохинолиновые основания можно получать либо по реакции Ульмана из бром- и гидроксизамешенных ^-бензилтзтрагвдроизохинолинов, либо по реакции Пиктэ-Шпенгле-ра из дифешшового эфира.

Н£0

н.ро-XV'

4-

140°-^О'О, 40%

ОСИ

¿ /.vu

H4C0

AXíOV

•ОС И А ocvu

ХУ

Проводя сравнительное изучение двух схем синтеза установили, что выход нужного продукта был значительно вшш по последнему методу. Поэтому синтез замешенных бис-2-бензллтотрагидро-изохглолпновых оснований осуществляли конденсацией диформилди-фониловых эфиров (17, IX, УИ1, XI, БЗ, Х1У) с гомовератрилакя-нсм до оснований Шиффа, восстановлением которых боргидридом натрия в мэтанолз получам соответствуйте амины, Вторичные амниы при циклизация по Пяктэ-Шпенглеру с участием формалина в кислой среде с хоропимл выходами дали бис-^'-бензилтетрагидро-кзохилаллны, а при метилировании по Крейгу (конденсация аминов с формалином с последующим восстановлением боргидридом натрия в метаноле) - и -метплфеншгалкиламшш.

Структура синтезированных соединении была изучена методами ПК-,. ПМР- и масс-спектроскопии (см. табл. 2).

еио

(-А/ -О- А Г -)=(СК.СГ.12)

Л-О-Лг

/УООИ -

Таблица 2

Выход основные физико-химические константа л параметры К1 -HT.iP спектров соединений (Х1Х-ХХХУШ)

№ сое- | Г j [ Брутто ! фор?.гула t г ~т i Выход % ! I ! Тт. пл. °С [ хлоргидрата ! 1- 1 1 Химический сдвиг, еГ. м.д.

динения ! 0СН20 ! -осн3 i г ----- -------------- j Аг-Н

I 1 2' "з ~ ! 4 Г 5 Т 6 "1 ""7 ! 8 i 9

XIX 630 С36Н42°8^2 94 125-127 5,80 3,67 3,70 - 6,20-7,12

XX 646 С37Н46°8*2 ' 85 110-II2 - 3,75 3,69 - 6,25-7,25

XXI ХХП 598 6IS С35Н4007^2 С36Н44°7>"2 84 90 168-170 248-250 5.82 3.63 3,67 - 6,30-7,25 6,50-7,20

ХХШ 616 С36Н44°7,/2 87 210-212 - 3,70 - 6.67-7,28

ХХ1У 586 C32H38°5>/'2 82 222-224 - 3,72 3,75 - 6,65-7,25

ХХУ 556 С34Н40°5>/2 78 250-252 - 3,63 3,67 - 6.65-7,25

Ш1 658 С36Н40°8^2 97 120-122 5,80 3,72 3,75 2,12 2,20 6,50-7,20

ххуп 674 С37Н50°8^2 70 II8-120 - 3,75 2,22 2,24 6,20-7,25

ххуш xxix 626 644 С37Н44°7Г/2 С38Н48°7,'/2 85 82 II6-II8 105-107 5,82 3,77 3,70 3,73 2,20 2,21 2,23 6,30-7,25 6,45-7,25

:са 644 С38Н48°7К2 80 195-197 - 3,75 2,20 2,23 6,60-7,20

. т ! 2 ! 3 ! 4 ! . 5

XUl 614 ' C37H46°8íV2 . 75 II7-II9

/"CXIî C38H44°5b/2 SO 122-124

€54 S4 233-235

7-7.7.17 670 C39H4S08,,/2 60 • 205-207

vry Y ■ ÍÍ-U1.J 640 C38H44°7f/2 80 ies-170

пгл ¿40 C33H44°7t72 75 196-198

ХХлЛ! 654 G37H42°5r/2 65 160-162

CDÍTU 530 G34H40°5t,,2 ■90 206-203

Лродолз&нг.з габлягд 2

7 ! 8 ! 9

3,75 3,77 2,30 2,40 6,60-7,25

3,75 2,21 6,55-7,25

3,70 ■ 3,75 - 25-7,15

3,72 ■ 3,75 3,20-7,20

3,75 3,77 - 6,30-7,25

3,72 3,75 - 6,30-7,20

3,75 3,73 - 6,40-7,25

3,73 - 6,35-7,20

ОСН5

>-1*. ^У1 > **Ьт

-А г -С- А г-

\—о __

О

/л

сен.

оси,

осн3

ОСИ 4

XVII, УД,*,.

2,1, Маоо-спектральный анализ замвщенных бисбензял-феяетиламиноЕ и бнс-г-банзилтмраГВДРоязохяно-линовых оснований

Анализ иасс-спеетралышх данных показал, что для замещенных бисбенэилфенатиламинов' характерна внсокад оедективносгь распада под электронным ударом.

в*, (вжт-ьУ; (л-а-^нУ

* ^-о «

рич. 1.

г/Я ЧАоМ;

3..

СД-А-ЬУ .

ш-д-ь-ну (А-Л-Ь-^ {Л-гь-нУ ш- яь-гнУ

Молекулярной ион этих соединений очень нестабилен (0,20,6 %), в области молекулярного иона имеются пикя (М-Н)+, (М-2Н)+, (М-ЗН) интенсивность которых в 2-3 раза вше J М"4". Основные фрагменты образуются птгем следующих разрывов (рис.1):

1) а - разрыв о локализацией заряда либо на диматоксибензильной части, либо на бисбензилфвнетиламинной части;

2) в - разрыв С-//-СВЯЗИ, такие с возможной локализацией заряда на обеих половинках молекулы;

3) в1 - разрыв, происходящий послэ отщепления осколков А либо В. Характерно, что вое процессы идут либо о миграцией одного, двух водородов, либо без нее.

В масс-спектрах производных био-2-бензилтетрагидроизохиио-лила пик молекулярного иона также слабо интеноивеи. Наиболее характерны разрывы (а, в) и последовательности разрывов (а, в*) и (а\ в1) (с миграцией атомов водорода, либо без нее), В большинстве спектров шкоималеи даис гетрагидроизохинолинового иона В+ с m/z 192, который претерпевая ретродиеновцй распад, приводит к образованию иона А+ (m/i. 164). , ^-N^^o/ie

(JU-JH ИУ

13

.йДсО

/

(ü-гьУ

ГЛ-ЙВЖ^

цк-аь-нУ

(А-Л-ß^

^QAIe

■Ж

dju*

дчл

Соотношениз интенсвдноотей мовду пиками ключевых ионов ио-слодуемых оснований индивидуально для каадого соадинения и сильно зависит от типа и мэстораспсдояенлл заместителей.

Обнаружена необнчная последовательность распада иона М+ био-(6,1-дшотокси-мзтллон-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин)-1,I -дифенилового эфира с вероятной миграцией матоксильной гр"?гаш п

образованием интенсивных фрагментов с т/г435 (II %) и 243 (51$), что подтверждено спектрами метастабильных ионов и установлением элементного состава ионов.

Таким образом, использование масс-спекгральяых возможностей позволило выявить обыве и необычное направление фрагментации производных бясфенегилаг.ша и бис-2-бензш:тетрагидроизохино-ляна,

3. Э явктройильное ипсо-замещение в реакции ороишрозания.

ди.Тормищитеши'овпх э.г-иров и бензальдегидов -3.1. Бронированно дифениловых- эфиров

Глтсрвсндаи. с точки зрения биологически активных соединений могут оказаться бромзамеиеннив бисбензилтетрагидроизохшо-лшовые основания, мономеры которых нашли применение в медицнн-ской практике. С целью получения бромсодержаших димзров мы бронировали 2*-штокси-3^,4*-метилендиокси-5,6*-дифоршьш4шило- . вый эфир (1У) в условиях аналогичных бровдюванию бензальдегидов (I, П. уксусная кислота, комнатная температура). Однако вместо продукта бронирования эфира (1У) с 45^-ным выходом образуются 2-метокси-З''-, 4 -метиленднокси-5-форгал-6^-бровдифенияо-вый эфир (ХНУ). Варьируя условия проведенной реакции обнаруки- ■ ли, что бромирование в кипяцем хлороформе дает такой же выход (50 %) ХНУ, тогда как увеличение времени реакции в 2 раза и применение 2 молейррока приводит к 32 % выходу.

Полученное соединение ХНУ синтезировано .и описано впервые, его состав подтвервден данными масс-спектра высокого разрешения. При изучении Н -ЯЛ3 спектра обнаружены сигналы протонов г.;еток-сальной группы в ввде сияглета при 3,94 м.д., мвтилендиоксп-группы при ^5,93 м.д.; ароматических протонов в виде двух оипг-летов при &6,46, 6,95 и дублетов при 8"6,97 м.д. (3=8,5), 7,00

м.д. 0=2,0), ?,48 д.д. (3=8,5 и 3=2,0) и протона альдегидной группы при 9,70 м.д, (б виде синглета).

Оснотшаясь на полученных и литературных, данных (обнаруявн единственный факт замощения СНО на бром в лндоло); ш предположили, что броцпакарбонилировгшие идет по типу электрофилыюй ипоо-атякн 6-углеродного атома, содержащего электроноаицэпторную группу (СНО), в результате которой происходит замещение этой группа на атом брома.

Следовательно, осуществление этой реакдаи моает зависеть как от стеряческих факторов, так я от соответствушей активации 6-углеродного атома. Для выяснения этого мы бромировали рад ди-фешиових эфиров (У, IX, XI. ХШ).

СНО OtHi

гф

Р>г иен.

н3с0

-Н Ьгд

itOH, t:

Hf О

Otl\, с но

OCMj сио

оси, сно

/UV

XLVI

■ сно

-ШО ^-Ьгд

Je OH , t'

о

Y-0

VL-VH

Бромировзние У, имеющего вместо метилендиокси группы две ыетоксилышо группы, также дзет продукты ипсо-вамещения альдегидной группы нп бром (ХИ? - 03 Х1У1 - 10 %).

Уменьшение элоктронодопорных .свойств орто-заиассителя приводит к затруднению ипсо-замаиешш. Так, в случае йрошрозания ХШ выход продукта замещения XIУП составил 35 %, наличие эт ка зщаотителай в дата-иоложении к альдегидной группе резко сникает выход продуктов илсо-зашцения. Создиишие IX бронировалось (IX: Вг2, 1:1) только на 10 %, давая смэсь продуктов, в которой с помощью хромато-масс-спекгромотрая удалось установить налнчиа 3 веществ с 336/338 (замещение СНО на Вг), М4" 364/366 (замощение Н на Вг) и М+ 414/416/418 (замещение Н и СНО на Вг),

В реакции с XI, несмотря на использование двойного количества брома, выход продуктов бронирования (XIУШ, Х1ДХ) не превышал 20 %, наряду с нвщюраагировавшим исходным. Строение последнего продукта подтверждено данными ИК-, ЕаР-, масс-спекгрооко-. шш.

СНО

0-ГУсно

оси

¡> .т.

ь

ООН, в г

у=\ +ИС/.+

лили

0-

ОСИл

а,-

хи*

3.2. Брошрованде заметанных Оенаальдагадов

0 целью изучения ыишшя замэиащих групп в реакциях нпсо-замзщвния В ряду более проотих бензальдогидов и оопосадвланяя вкспзршштальиш: результатов о некоторыми квантовохшичоокдаш данными, ш синтезировали некоторые зашаешше бензальдепщы

оснь

ОН И 5

СНО

ид: о.

сно

оси,

Полученные нами веиества (¡.-ЦТ), отличающиеся,в основном, характером заместителя в орто-положении,проявляли различную реакционную способность в реакции бромирования. 6-Нйтровератровый альдегад (Ш) не реагировал с бромом, что связано с увеличением электронодефицитности ароматического кольца (табл.З). Бромирова-ние вератрового альдегида (О зависит от количества брома. Использование I моля дает 6-бромвератровый альдегид (II), а 2 мо-лей-смеоь II (70 %) и продукта бровдекарбоншшрования 1Л1 (28 %).

При непоервдогвенном бромировании XI выход соединения 1УП практически не увеличивается. Низкуя реакционную споообнооть показал б-гидроксипиперсналь (II ), давпяй только 5-бром-6-гядаон-сипипарональ (1ЛВ) с ДО % выходом.

При бромирования 3,4(5-триМ0?ояоябензальд9гдца (17) о хороним выходом получены два продукта обычного"бромнроваяят 3,4,5-триматокси-б-бром-бензалвдегцд (62 %. 11Х) и 2,6-дпбром-3,4,5- . триш?оксибензальдегвд (IX, 10 %).

СИО Оно

Таблица 3

Квантовохимическио расчета распределения зарядов и энергии связи некоторых атомов в замшенных, банзальдегидах

атома

'

От-С-.

! СНС

от. '

-0,1745

•0,0226' 0,0060 0,1200 -0,0900 -0,0034 0,3100 : -15,90

'мочаниб: а) б)

-0,1332 -0,0635 0,1138 0,1524 -0,1154 -о,0245 0,3045 -15,83

-0,0771 -0,0937 0,1559 0,1334 -0,0796 -о,0351 0,2831--15,29

-0,2508 -0,0232 -0,с603 0,1896 -0,1809 0,2319 0,3141 -16,48

-0,2984 0,0588 -0,0364 0,1108 -0,1001 -0,2177 0,3272 -16,78

-0,2233 0,0157 -0,0029 0,1064 -0,1490 0,3120 0,1880 -27,28

Заряда на атомах данн в единицах электрона, энергии сзязеГс Расчеты выполнены по методу МО ЛМО в приближений П.\Ъ0.

-0,1400 -0,080? 0,1180 0,1449 -0,0584 -0,0679 0,3065 ■ -15,93

в дБ

-0,1037 -0,0945 0,1354 0,1340 0,1146 -0,0954 0,3021 -15,67

аз

I

В образовавшейся ИХ дальнейшее замещение альдегидной группы, как в ЬУП, не происходит из-за перераспределения электронной плотности (табл.2), что делает более конкурентноспособным обычное бронированна по С-2. Для 3,4,6-триыетоксибензальдегида (цп), вдевшего V С-1 существенный пзбнток электронной плотности, выход продуктов ипсо-замешения составил 70 % (1X1 -55 %; 1,5-днбром-3,4,6-тршотоксибензола ЦП - 15 %).

С НО

Н3С0

осн.

[■vii

Полученные экспериментальные результаты сравнивали с распределением электронной плотности и энергией связи (С^-Сг,) бон-зальдегадов. Исходя из данных табл.? ввдяо, что наибольший отрицательный заряд находится у С-1, что делает наиболее вероятным первичную электрофильную атаку брома в положение I. Далее образовавшийся кагионн1Й (э-коламекс будет либо перегруппировываться с 1,2-шгрзцией, как это происходит в случае ЦХ, 1Х,Г|^ибо терять заместитель и давать соединения 1X1. ЬХП. 1У11.

ено

сно

ос Из

ОСН.

ОСНь

-0СЧ1 .

осн.,

На основании полученных данных можно сделать вывод, что просматривается определенная зависимость между' распределение)" зарядов в кольце л направлением бромирования (чем выше нуклео-

фильность первого углеродного .что:,и, тем предпочтительнее элвкт-рофшшшя ¡шсо-атака по С-Т). Исключение составил 6-гвдроксипипе-ропаль (II ), имешай напбольшш отридатслытй заряд на С-1 по сравнению с другими альдегидами. Это можно било бы объяснить существованием 6-гидроксишшероналя в виде изомерной структуры ЦУ за счет миграция атома водорода. Однако структура иУ по сравнен иго с II менее устойчива (согласно теплоте образования на 19,9 ккал/маяь). Поэтому низкую реакционную способность И щ попытались объяснить наличием сильной внутримолекулярной водородной связи и относительно большим значением энергии связи С^-Сг? по сравнению с другими альдегида-,а этого ряда.

Таким образом, установлено, что пцоцосс обычного бронирования конкурирует с ипсо-замешеллсм и направление реакции зависит ,от распределения электронной дпстаостп в ароматическом кольцо, а тшасо, что юеиоксизамоститель в орзо-лоложенкн пространственно не препятствует ипсо-атаке.

3.3. Нуклеофальное нлео-замешеняо в ряду 3,4-изтилон-диоксибензальдегхщов

3.3.1. Реакция 3,4-матилендиоксибензальдегццов с матялатом натрия

Нукпеойилькое замещение галогена в арллгялогешяах с образованием простых афиров хорошо изучено. Проводя реакцию мотокск-лироваяия 6-брошшпвроналя мзтнлатом натрия в Д,Ш, как в присутствии СцССи так и в его отсутствии, мы обнаружили,, что вместо ожидаемого ЗИ-мэтхшэвдиокои-б-метокслбенэальдегвда образуется 3-гидрокси-4,6-диштоксибензальдегид (70 %) и изованшпш (8 %). Строение соединения (ЬХи) подтвердили встречным синтезом, исходя из 6-бромизоаанилина (ДО). Пиперояаль ведет себя аналогично, давая изованилш (Ш).

1Д\У

сно

спи

\iUN-4

'о VI .

он

осн5 ¡УМ

1410

С НО

1М

СЦО

Си()

у ОН

..

«и .

л

Следовательно, ни бром, ип СиС?2 по оказывают существенного влияния на протекание вышеописанной реакции, которая является следствием нуклеофялыюй ипсо-атаки алкоголят-ноиом четвертого углеродного атома, активированного альдегидной группой о последующим отщеплением молекулы СН^О. Получении а данные, позполи-ли нам предложить мохаяизм реакции, который бил подтвержден также с помощью экспощмэита с дзйтерометилатом (изотоп водородп-2)■ натрия.

СИО

н-С-О"

сио

етиокд

Л,С о'

о—/

О"

сно

осэ

- 22 -

4. С- интез, структура бромсодержащих М-й-енилалкилашнон

и М-бензилтетрагвдроизотинолиновых оснаваний С целью поиска фармакологически активных соединений был синтезирован ряд Сромпроизводных ^'-бензилтетрападроизохиналпно-вых оснований. Синтез соединений осуществлялся по следуицим схемам:

СИО

нго

+

О .

ило-^^1', м!

I ъ ^

• О'

5. Результаты (Терминологических наследований

Фармакологические свойства синтезированных оснований изучались в лаборатории фармакологии Института химии растительных веществ АН РУз под руководством профессора Туляганова Н.Т.. младшим научным сотрудником У.Хаитовым и в лаборатории новых лекарственных средств КОХ УрО РАН под руководством профессора Зару-дия Ф.С. м.н.с. фарзтдиновым K.M. и н.с. Исмагиловой А.Ф.

Исследовано 20 новых изохинсишювнх производных. Антиаритмическая активность исследовалась на белых беспородных крысах наркотизованных уретаном (I г/кг). Новые алкалоиды вводили внутривенно за I мин до инъекции кальция'хлорида (200- мг/кг внутривенно), либо аконитина (30 мг/кг внутривенно). Антиаритмический эффект на хлоридкальциевой модели оценивали по предупреждению гибели животных от фибрилляции яелудочков сердца, на аконитино-вой модели - по удлинению латентного периода наступления аритмии. Терапевтическая широта антиаритмического действия вычислялась как отношение величины JMgQ и величины ЕД^о на хлорид кальциевой модели аритмии. Установлено, что острая токсичность но-

dux алкалоидов составляет 0,17-15С,и мг/кг, величина ЕД5(-; на хлорядкалышевой мзде ли аритмии колеблется от 0,12 до 3,2 мг/кг и терапевтическая сирота антиарятмического действия от 3,G до 155,0. Некоторые соединения проявили антиарктмичвскую активность и на аконитовой модели аритмии.

Показано, что наиболее активным является ряд бис-2-бензил-тетрагидроизохинолиновых оснований, обладающих антиаритмической активностью и дальнейшее изучение этого класса алкалоидов является перспективным, с целью получения лекарственных препаратов.

вьзадьг

1. С целью создания новых высокоэффективных биологически активных соединений .разработаны методы синтеза ряда замещенных

• дирэрмялдадениловых эмиров. Синтезировано и охарактеризовано 30 новых продуктов конденсации гомоверагрил>-.ашша с замешенными бензальдегядаил и де^орашщкренилэвыми а*ираки.

2. Впервые обнарукень: необычные реакции Сромярования замещенных бензальдегидов: 6-яитрэ-, 6-бром-, 6-кетоксипиперонала л 3,4,5-триметоксибешальдегяда, a Tairee 3,4-ь:етялендаокси-2ч«е-тзкси-5,6-додормил-, 3,4-метилендяокси-5,4-адрормил-, 2-метзкси-

5.4-диформкл-, 2,3,4-три.иетэкси-5,6-диро рм;:л-, 4,2-диметэкси-

5.5-дя;|ормллдкренил.звьх эфиров, заключающиеся в том, что в процессе бромирования-происходит электрэдильная ипсо-атака углеродного атома, содержащего электроно-акцептзрную группу 'СЮ , в результате которой происходит замещение этой группы ни атом брома я образуются продукты бромдекарбонилирования.

3. Осуществлен синтез изэвашшша из липероналя по новой схеме.

4..Проведением квантовохшяических расчетов по методу АО ЛКАО в приближении ¡.In'dO установлено, что на протекание реакции бромирования оказывает влияние как природа зртэ-замесгителя (-ОАг , -OGH3, г-Вг ) , так и месторасположение атих заместителей в кольце. г

5. Выявлено общее it" необычное .направление фрагментации новых производных бисфенетиламина и бис-2-бензилтетрагидроизэхико-лина под электронным ударом.

6. Ряд биспроиэводных фенилалкиламина и /V-бензилиоЭхинэли-на показал высокие противоаритмячёские свойства, причем четыре . из них по широте фармакологического действия превосходят изойти« в 6-8 раз и рекомендованы для углубленного изучения.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах: 1. Баратов Н.У., Виноградова В.И., Илусов М.С. Бромирование 2-метокси-3^,41_метилендиокси-5,6'1'-двдорйИлдифенилового эфира // ЗБОрХ.1990, Т.26, Вкл.7,- C.1595-159G.

2. Баратов Н.У., Виноградова В.И., Юнусов М.С. Синтез дирэр-миддедениловых эфирэв // Тезиси докл. Всесоюзного семинара "Потребители и производители органических реактивов".- Í991.-24-29 апреля,- Диликан, Армения.

3. Баратов Н.У., Виноградова З.И., Кнусэв М.С. Блектрофиль-ное ипсо-замещеиие даренкловых эмиров // Тезисы докл. конф. Молодых ученых Института химии растительных веществ АН УзССВ. Ташкент,- 1991,- 22-23 мая.

4. Баратов Н.У., Виноградова В.И., Юнусов М.С. Реакция 3,4-метилендиоксябензальдегидов с метилатом натрия. // КОрХ.,-1991. - Т.27. Вып.7,- С.1578-1579.

5. Аширматов М.А., Баратов Н.У., Виноградова В.И., Юнусов М.С. Исследование реакши брэмирования замещенных бензалъдо-гидов по типу электраф ильной ипсо-атаки. // Тезисы докл. Всесоюзное совещание по квантовой химии.- 1991,- 22-28 сентября.-Казань.

6. Баратов Н.У.Виноградова В.'Д., Аяирматов М.А., Юнусов М.С. Злектрофальное ипсо-замещение в реакции бромирования замещенных бензальдегидов. /1 ЖОрХ.- В печати.

Аспирант {■\'nfí/ Ьаратов Н.У.