Синтез гетероциклических соединений, содержащих α-аминокислотный фрагмент, на основе вицинальных меркаптонитрилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

ФЕДОРОВ Александр Евгеньевич

СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ а-АМИНОКИСЛОТНЫЙ ФРАГМЕНТ, НА ОСНОВЕ ВИЦИНАЛЬНЫХ МЕРКАПТОНИТРИЛОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2004

Работа выполнена в научной группе химии карбонитрилов (№ 63) Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук Анатолий Михайлович Шестопалов

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Виктор Петрович Литвинов кандидат химических наук Василий Иванович Шведов

Ведущая организация: Химический факультет МГУ им. Ломоносова

Защита диссертации состоится на заседании

Диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата

химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского по адресу:

Москва, ГСП-1,119991, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан

Ученый секретарь

Диссертационного совета ИОХ РАН

Доктор химических наук

Людмила Александровна Родиновская

Введение

Актуальность проблемы. Гетероциклические системы, содержащие фрагмент ос-аминокислоты привлекают внимание своим высоким потенциалом биологической активности. Так, среди подобных соединений найдены препараты для терапии заболеваний ЦНС, синдрома приобретенного иммунодефицита, онкологических заболеваний, нарушений сердечной проводимости. В связи с этим, актуальной является задача разработки новых простых и региоселективных методов синтеза гетарил-замещенных аминокислот.

Несомненную актуальность представляет синтез 3,4-диги,дро-1.йг-тиено[3,2-е]- и 3,4-дигидро-1Я-пиридо [З',2':4,5]гиено' [3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионов, получаемых из

М-теноил- и Лйтиено[2,3-6]пиридоилзамещенных природных а-аминокислот -( в том числе оптически активных).

Цель работы. Основная цель работы заключалась в исследовании регио- и стерео-селективности реакций модифицированных а-аминокислот, содержащих галогенкарбо-нильный фрагмент с вицинальными меркаптонитрилами и на этой основе планировалась:

- разработка нового региоселективного метода синтеза метиловых эфиров [Ц-4-гетарил-4-оксо-2-(ЛТ-трифтороацетил)Ламинобугановых кислот на основе вицинальных меркаптонитрилов и метилового эфира 5-бромо-4-оксо трифтороацетил- норвалина и изучение их свойств.

- распространение этого метода для синтеза широкого круга функционально замещенных, потенциально физиологически активных соединений

- разработка метода синтеза Л^-теноил- и М-тиено[2,3-6]пиридоилзамещенных природных ( в том числе оптически активных), исходя из вицинальных меркаптонитрилов и N-2- • хлороацетамидов природных а-аминокислот.

-использование .¿У-теноил- и №тиено[2,3-А]пиридоилзамещенныхприродных «аминокислот для синтеза 3,4-дигидро- 1//-гиено{3,2-е]- и 3,4-дигидро- Ш-!пиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионов

Научная новизна и практическая ценность работы. Проведено систематическое исследование реакций модифицированных -аминокислот, содержащих галогенкарбо-нильный фрагмент с вицинальными меркапто данных:

Разработан препаративный метод синтеза метиловых эфиров [Ц-4-гетарил-4-оксо-2-(М-"фифтороацетил)аминобутановых кислот на основе вицинальных меркаптонитрилов и метилового эфира 5-бромо-4-оксо--М-трифтороацетил-1,-норвалина. Показано, что реакция протекает как цепь последовательных реакций: алкилирование по атому серы и циклизация по Торпу-Циглеру. Найдены условия позволяющие распространить данный метод на получение не описанных ранее метиловых эфиров Щ-4- (3-аминотиено[2,3-2>]пи-ридин-2-ил)-, 4-(3-амино-5,6,7,8-тетрагидротиено [2,3-4>]хинолин-2-ил)-; 4-(3-амино-5,6-дигидро-5Я-циклопента[Ь]тиено [3,2-е]:шфидин-2-ил)-, 4-[2,5-диамино-4-(метилмеркап-то)тиено{2,3-сфиримидин-6-ил]-, Щ-4- (З-амино-2-тиенил)-, 4- (4-амино-2-анилино-1,3-тиазол-5-ил-4-оксо-2- грифтороацетил)аминобутановых кислот. На примере метил-4-(3-амино-4,6-диметилтиено [2,3-6]пиридин-2-ил)-4-оксо-2-(М-трифтороацетил)амино-бутаноата были изучены возможности снятия присутствующих в молекуле защитных групп с целью получения свободной а-аминокислоты.

Разработан препаративный метод синтеза хлороацетамидов природных а-ами-нокислот, которые затем были использованы в превращениях аналогичным приведенным выше, что позволило получить широкий спектр не встречающихся в литературе теноил- и №тиено[2,3-6]пиридоил замещенных природных а-аминокислот.

Разработан метод синтеза в 3,4-дигидро- 1//-Тиено[3,2-е]- и 3,4-дищпро-Ш-пири-до [3',2':4,5][ 1,4]Яиазепин-2,5-дионов заключающийся в термической внутримолекулярной конденсации №тиено[2,3-6]:пиридоил а-аминокислот. Установлено, что в случае использования в качестве исходных веществ оптически активных аминокислот, образующиеся 3,4-дигидро- 1Н- [1,4]диазепин-2,5-дионы сохраняют оптическую активность

С использованием современных методов физико-химического анализа изучено строение полученных соединений.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на 18 Международном симпозиуме по химии сераорганических соединений "The Organic Chemistry of Sulfur" (Firenze, Itali 1998 г.) и на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород 1999 г.)

Публикации. Содержание диссертации изложено в пяти статьях и двух тезисах докладов научных конференций.

Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на I ^Страницах содержит 9 таблиц и 1 рисунок. Библиография содержитЗ ^¡ссылок. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор методов синтеза замещенных 3(4)-амино-

тиофенов, главу обсуждения полученных результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложение..

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез исходных соединений Литературные данные свидетельствуют, что наиболее удобными методами получения замещенных 3(4)-аминотиофенов являются методы, основанные на реакции > Торпа-Циглера. Поэтому синтетическая задача сводилась к синтезу способных к циклизации структур, получаемых реакцией вицинальных меркаптонитрилов с модифициро-' ванными а-аминокислотами, содержащими галогенкарбошшьный фрагмент.

1.1 Синтез вицинальные меркаптонитрилов Вицинальные меркаптонитрилы, использованные в работе, получены рядом методов, основанных на реакциях малононитрила и тиоцианоацетамида. -

Нами были синтезированы также и не описанные ранее 6-(2-тиенил)-3- циано(Ш)-пиридин-2-тион 1Ь и 6-(4-пиридил)-3 -циано(Ш)пиридин-2-тион 1с.

Строение полученных соединений подтверждено данными физико-химического анализа. В ИК-спектрах соединений 1Ь, 1с присутствуют полосы поглощения нитрильной и тионной групп в области 2225-2226 и 1150-1183 см'1 соответственно. В спектрах Н1ЯМР соединения кроме характерных сигналов протонов тиофенового фрагмента и группы присутствуют сигналы протонов пиридинового цикла в виде двух дублетов в при 7.24 и 8.12 м.д. с КССВ 3./= 7.6 Гц. В спектрах ЯМР 'Н соединения 1 с наблюдается отчетливая система четырех протонов 4-пиридильного заместителя, представляющая собой два дублета при и сигналы протонов пиридин-тиона С(4)Н и С(5)Н в виде двух дублетов в при 7.44 и 8.23 м.д. с КССВ 3./= 7.3 Гц. Такая константа спин-спинового взаимодействия свидетельствует о том, что заместитель находится при шестом атоме пиридин 2(1Н)-тиона, так как для 4-замещенных пиридинов Аналогичная региоселективность наблюдалась и ранее в реакциях

цианотио(селено)ацетамидов с другими /5-оксоальдегидами и она подтверждена данными физико-химического анализа и рентгеноструктурного исследования. Вероятно, такое направление реакции обусловлено относительно более высокой электрофильностью альдегидного атома углерода по сравнению с атомом углерода кетогруппы.

С целью синтеза новых классов физиологически активных веществ были изучены подходы к синтезу меркаптонитрилов, в которых пиридиновое ядро заменено пиразино-вым. Ранее описан и-толуолсульфонат оксима оксималононитрила 2, получаемого из малононитрила 3 (через гидроксиимин 4) и толуолсульфохлорида 5 по схеме 1:

Схема 1

5

НаШ2

АсОН

N4

V

/ Ън

/

РуН

НЬО-

Это соединение было использовано как реагент для синтеза замещенных цианопиразинов согласно схеме 2;

Схема 2

Н

I II Н^ N X

Х= О, Вг

По аналогии с этой схемой мы хотели разработать метод синтеза 6-фенил-З-циано-(Щ)пиразинтиона 6, исходя из легко доступного гидроксииминоацетофенона 7, получаемого нитрозированием ацетофенона 8.

В результате реакции соединения 7 с тозилхлоридом 5 мы рассчитывали получить толуолсульфонат 9. Результатом взаимодействия между сульфонатом 9 с циантиоацет-амидом могло стать нуклеофильное замещение тозильной группы метиленцианотио-

карбамидной группой с образованием имина 10, потенциально способного к внутримолекулярной конденсации с образованием пиразинтиона 6 согласно со схемой 3.

Схема 3

Однако продукт, полученный обработкой исходного гидроксииминосоединения 7 толуолсульфохлоридом 5 в сухом пиридине не содержал характерных сигналов протонов тозильной группы в спектре 'Н ЯМР. Спектры 13С ЯМР масс- и ИК- были малоинформативны, поэтому было проведено рентгеноструктурное исследование этого соединения. В результате было установлено, что полученное вещество является 2-бензоилокси-2-фенил-малонодинитрилом 11. На рисунке 1 показано строение молекулы 11 по данным РСА. Подобные вещества получаются при действии неорганических цианидов на галоген-ангидриды соответствующих бензойных кислот.

11111

Рис. 1

Исходя из структуры полученного соединения и литературных данных, можно

предположить следующую схему превращений:

Схема 4

Образующийся тозилат 9 под действием пиридина отщепляет протон, а затем * элиминирует ТвО". Получившийся нитрил 12, взаимодействуя с пиридином, дает соль 13, которая, диссоциируя генерирует СИ". Цианид-анион как сильный нуклеофил присоединяется к электрофильному карбонильному атому углерода другой молекулы бензоилцианида 12, приводя к интермедиату 14. Последний, взаимодействуя с солью 13 дает продукт 11, при этом снова выделяется цианид-анион и процесс повторяется.-

1.2 Синтез метилового эфира 5-бром-4-оксо-.№-трифтороацетил -Ь-норвалина

15

Синтез был осуществлен по приведенной ниже схеме:

Схема 5

В качестве исходного вещества была использована аспаргиновая кислота

1.3 Синтез Л''-(2-хлорацетил)--в-аминокислот.

Для изучения реакций с вицинальными меркаптонитрилами мы использовали хлороацетамиды кислот 16-20. Для этого нами была разработана более удобная, препаративная методика получения ДО-2--хлорацетамидов а-аминокислот. Реакцию проводили в ацетонитриле, выделяющийся хлороводород связывался избытком аминокислоты. Нерастворимый гидрохлорид отделяли фильтрованием, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток представлял собой продукт с содержанием основного вещества 90 - 95% и использовался в дальнейших превращениях без дополнительной очистки

161*4 = Н, Я5=Н 171*4 = Ме, 115=Н, 18 И4 = ;-Рг, К5=Н, 19 К4Д5=-СН2СН2СН2-, 20 Л, = Вп, Я5=Н

Хлороацетамиды, полученные из оптически активных аминокислот, обладали оптической активность, но поскольку дополнительной очистки не проводилось, то в продуктах могли содержаться незначительные количества исходных аминокислот. Наличие таких количеств, практически никак не сказываясь на дальнейших превращениях, тем не менее, могло значительно искажать наблюдаемый угол вращения плоскополяри-зованного света. Поэтому об отсутствии рацемизации мы судили по наличию оптической активности в соединениях, полученных в результате реакций хлороацетамидов с вици-нальными меркаптонитрилами. В тоже время мы не исключаем возможность частичной рацемизации.

2. Синтез метиловых эфиров [£]-4- гетарил-4-оксо-2-(Л^-трифтороацетил)-аминобутановых кислот.

Исследованные нами реакции соединения 15 с вицинальными меркаптонитрила-ми, полученными из гетерокумуленов и нитрилов (малононитрил,

цианамид) представлены на схеме б.

16-20

Схема 6

Реакцию 2,2-дицианоэтилен-1,1 дитиолятанатрия 21 с двумя эквивалентами соединения 15 проводили в две стадии. Образовавшийся на первой стадии тиофен 22 достаточно устойчив и может быть выделен. Добавление основания и нагревание реакционной массы вызывает вторую циклизацию Торпа-Циглера с образованием тиено тиофена 23.

Таким образом, тиено гаофен 23 образуется в результате каскадной („домино") реакции. Строение полученных соединений подтверждено данными физико-химических методов анализа. Так в спектре 'НЯМР соединения 22 кроме сигналов цепи оксонорвалина, присутствуют сигналы протонов СЦ-Б, (4.42 м.д.) и аминогруппы (7.39 м.д.) а в ИК-спектре наблюдается полоса поглощения нитрильной группы (2228 см'1). В спектре 'нямр соединения 23 уже отсутствует сигнал СНг-в, (4.42 м.д.). Сигнал аминогруппы удваивается по интегральной интенсивности и смещается в область более слабого поля (8.15 м.д.). В ИК-спектре 23 отсутствует полоса поглощения нитрильной группы в области 2225-2228 см"1. На основе соединения 15 и дитиолята 21 можно получить и тиофен, содержащий один остаток аминокарбоновой кислоты. Так, последовательное взаимодействие сединения 21с эквимолярным количеством метилиодида и затем с соединением 15 в водном метаноле приводит к метилмеркаптотиофену 24. Спектральные характеристики подтверждают его строение. В спектре кроме сигналов аминокислотного фрагмента присутствует сигнал метилмеркаптогруппы при 2.77 м.д., а также сигнал аминогруппы 7.59 м.д. В ИК-спектре наблюдается полоса поглощения нитрильной группы (2225 см"1). В целом, характеристи-ческие сигналы в спектрах ИК и ^ЯМР соединений 22,23,24 близки к таковым в аналогичных соединениях. Особенностью взаимодействия соединений 15 и 21 является протекание реакции Торпа-Циглера с образованием тиофенов 22 или 24 не требующей дополнительного избытка основания, в отличие от аналогичных реакций вицинальных меркаптонитрилов с «-галогенкарбониль-ными соединениями.

Фенилизотиоцианат 25 в присутствии КОН реагирует с малононитрилом 3 и бромкетоном 15 с образованием аминотиофена 27 без выделения промежуточно образующейся изотиомочевины 26. Строение соединения 27 подтверждается данными физи-кохимических методов анализа. В спектре 'Н ЯМР, кроме сигналов протонов аминокислотной цепи, присутствуют сигналы протонов фенильного кольца в области 7.2 - 7.5 м.д.,

а также сигналы аминогруппы 7.67 м.д. и фениламиногругаш10.50 м. д.. В ИК-спектре наблюдается полоса поглощения нитрильной группы (2228 см"1).

Цианамид 28 реагирует аналогично с фенилизотиоцианатом 25 и соединением 15. Продуктом реакции является тиазол 29. Строение полученного тиазола подтверждается данными анализа. В спектре 'Н ЯМР, помимо сигналов протонов алифатической цепи, присутствуют сигналы протонов фенильного цикла в области 7.12 - 7.65 м.д., а также сигналы аминогрупп при 7.85 м.д. и 10.50 м.д. В ИК-спектре наблюдаются полосы поглощения амино и карбонильных групп (3444, 3324,3276,1736,1696 см"1).

Другой подход к синтезу эфира тиазолиламинокарбоновой кислоты 32 основан на реакции роданида 30, образующегося в результате реакции между бромкетоном 15 и KSCN, с малононитрилом 3 в присутствии КОН. Замыкание цикла в этом случае, в отличие от предыдущих, происходит не по реакции Торпа-Циглера, приводящей к тио-фену 34, а по реакции Ганча, с образованием тиазолина 32 или тиазола 33, в результате внутримолекулярной конденсации карбонильной и иминогрупп аддукта 31. Строение продукта реакции мы приписали тиазолину 32 на основании данных физико-химического анализа. Так в спектре.'НЯМР, присутствуют сигналы протонов цепи аминокислоты (общие для всех описываемых соединений), однако отсутствует сигнал аминогруппы в области 7.5 - 8.0 м.д., характерный для тиофенов 22,23,24, 27. В тоже время, узкий сигнал с интегральной интенсивностью в один протон при 6.77 м. д. говорит скорее о наличие протона связанного с гибридным атомом углерода, а очень широкий сигнал в 13.11 - 13.45 м. д. свидетельствует о сильно подверженном дейтерообмену протоне, например в В ИК-спектре в области поглощения характерной для нитрильной группы наблюдаются две узкие полосы при 2212 и 2188 см'1, что указывает на наличие -двух нитрильных групп, к тому же в спектре наблюдается широкий сигнал при 116.98, который может представлять собой неразрешенный сигнал групп. В масс-спектре присутствует молекулярный ион с что соответствует структуре тиазо-ла или тиазолина. Структуры 32 и 33 теоретически являются таутомерными, однако в спектрах ЯМР мы наблюдали только один набор сигналов, что говорит об отсутствии таутомерии в растворе в условиях съемки. Тем не менее, выбор между структурами 32 и 33 был сделан на основании анализа спектров "с ЯМР в котором наблюдается квартет в области 108.82 - 122.57, очевидно, принадлежий атому углерода трифторметильной группы и квартет в155.59 - 157.39 м. д., относящийся к карбонильному атому углерода трифтороацильной группы Триплет при

28.48 м. д. принадлежит СНг - группе (КССВ \/с.н =136.4 Гц), а квартет при 50.05 м. д.

группе В спектре присутствуют также два дублета при

52.74 м. д. (КССВ './с-н =143.0 Гц) и 107.33 м. д. (КССВ 17с-н =193.9 Гц) относящиеся к метиловым углеродам. Наличие только двух дублетов свидетельствует в пользу структуры 32. В спектре соединения 33 должен бы был присутствовать дублет дипианометильной группы. Образование в ходе реакции тиазолина 32 можно объяснить большей нуклеофильностью иминогруппы по сравнению с карбонильной группой, что может обуславливать кинетический контроль протекания реакции. Следует отметить, что полученные соединения проявляют оптическую активность.

3. Синтез метиловых эфиров [Ь]~4-(3-аминотиено [2,3-А1пиридин-2-ил)-4-оксо-2-(К-трифтороацетил)аминобутановых кислот.

Для синтеза соединений содержащих пиридиновый цикл мы использовали реакции соединения 15 с 3-циано-(1/7)-пиридин-2-тионами 1 (а-р). Нами установлено, что результат взаимодействия реакции между ними зависит от используемого количества основания. В присутствии эквимолярного количества КОН реакция протекает по пути бимолекулярного нуклеофильного замещения с образованием пиридинов 35(а-1). Аналогично, пиридин-2-(Ш)-тионы реагируют с оптически активным эфиром 2-бромпропион-овой кислоты. При этом происходит вальденовское обращение, указывающее на протекание реакции по механизму

В присутствии избытка основания взаимодействие соединения 15 с пиридинтиона-ми приводит к образованию 3-аминотиено пиридинов

Соединения получены также из пиридинтионов в одну стадию при нагре-

вании с 17 в МеОН в присутствии эквивалента МеО№. (Метод Б). На основе этих экспериментов образование соединений можно представить как цепь последовательных реакций, включающих бимолекулярное нуклеофильное замещение и циклизацию по Торпу-Циглеру. (схема 7)

Строение соединений подтверждаются данными физико-

химического анализа. Так, для соединений характерным является наличие в

спектре 'Н ЯМР синглета в области 4.19 - 4.41 м. д. метиленовой группы, связанной с атомом серы. В соединениях, этот синглет заменяется широким сигналом амино-

группы, в области 6.7 - 8.2 м. д. Также, в ИК-спектрах соединений З5(а-Г) присутствует

Схема 7

1а Я1=Яг=СН3; Я2=Н; 1Ь Я^Я^Н; Я3=2тиенил; 1с Я1=Яг=Н; Я3=4-пиридил; 1<1 ЯзДгпшклсКСНзк Н; 1 е Я,=Я2=Н; Я3= СН3; НЯ^ЦЯ^ СН3СО; Я3= СН3; 1% Я* К3=(СН2)4; Я,= Н; 1Н Я!=Я2=Н; Я3= м-МеОСбйь Н Я|= Н; Яг= С>Г; Я3= 1ЧН2; Ц Я,= СР3; Яз=Н; Я3= СН3; 1к Я,= СЪ; Яг=Н; Я3= РЬ; 11 Я,=^МеО- СЛ; Я2=Н; Я3= РЬ; 1ш Я,=РЬ; Я2=Н; Я3=2-тиенил; 1п Я^-ОСЛ; Я2=Н; Я3=2-ТЬу; 1о Я^р-ГСеН, Я2=Н; Я3=РЬ. 1р Я,= СН3ОТ2; Яз=Н; Я3=СН3

полоса поглощения в области 2216 - 2228 см"1 , характерная для нитрилыюй группы и которая отсутствует в спектрах соединений

Соединение 15 можно использовать также и в синтезе тиенопиримидинов. Его реакция с2-амино-4-метилмеркапто-5-циано-(/Д)-* пиримидин-6-тионом 37 с 15 в присутствии ЕЮ№ в ЕЮН приводит к таеноОДпиримидину 38.

Схема 8

На примере тиено{2,3-6]пиридина 36а нами были изучены возможность снятия присутствующих в молекуле защитных групп с целью получения свободной а-аминокис-

лоты. Выяснено, что карбметоксильная группа легко при комнатной температуре в водно-спиртовой среде гидролизуется основаниями до соответствующей кислоты 39 (лабильность метоксигруппы настолько высока, что гидролиз частично происходит в условиях реакции Торпа-Циглера) при этом трифтороацильная группа сохраняется. При более жестких условиях (50°С) происходит гидролиз и трифтороацильной группы с образованием соответствующей «-аминокислоты 40.

Гидролиз до я-амино кислоты можно осуществить и в кислых условиях. Выдерживание соединения 36а в 30% водном растворе хлористоводорной кислоты в течение 24 часов при приводит к 40.

Схема 9

1

Строение полученных веществ подтверждено данными физико-химического анализа.

В спектре 'Н ЯМР соединения 39 отсутствует синглет при 3.61 м.д. протонов ме-токсильной группы и наблюдается широкий мультиплет в 9.75 м.д. амидной группы. В спектре соединения 40 отсутствует сигнал амидной группы, а сигнал ю-ИНа-группы проявляется в виде двух дублетов при 6.70 и 7.00 м.д. с КССВ /=20 Гц. Это связано, вероятно, с тем, что протоны группы диастереотопны и вследствие этого магнитно неэквивалентны. При проведении съемки в растворе СРзСОСЮ эти сигналы исчезают в результате процессов дейтерообмена. Несмотря на подвижность метоксигруппы, нам не удалось провести внутримолекулярное ацилирование аминогруппы в третьем положении тиено пиридина 36а с образованием соответствующего пиридотиенотетрагидро-азепиндиона 41. Применение мягких условий (каталитические количества кислот, оснований, нуклеофильных катализаторов) не вызывает протекание реакции, а жесткие условия приводят либо к смолообразовнию или деградации исходной структуры.

Так, например, кипячение тиенопиридина 36а в 30% водном р а с т в <ЦО в течение 2 часов приводит к продукту, который был идентифицирован как 4,6-диметил-тиена[2,3-й]пиридин--3(2#)-он 42. Его строение было подтверждено встречным синтезом по известной методике из калиевой соли 2-карбокси-З-аминотиено|[2,3-ЭДпиридина 4 3.

Схема 10

Попытки получить желаемый пиридотиенотетрагидроазепиндион 41, исходя из соответствующих кислот 39 и 40, используя различные конденсирующие агенты, также были безуспешны. Вероятно, в силу низкой нуклеофильности аминогруппы в положении 3 тиофена и стерической перегруженности боковой цепи функциональными группами, энергия активации процесса циклизации достаточно велика. Наличие же других реакционных центров в молекуле сводит к нулю вероятность селективного протекания реакции при использовании методов, позволяющих преодолеть энергетический барьер.

4. Синтез Л/"-(3-аминотеноил)- и ЛЦЗ-аминотиено [2,3-Ь]|пир идои л) замещенных природных «-аминокислот.

4.1 Синтез ЛЦ3,4-диаминотиенотеноил)-а-аминокислоты.

Длительное выдерживание ( 20 часов) при 70оС (рН= 9 — 10),1 1-дицианоэтилен-2,2-дитиолата натрия 21 и Ы-2-хлороацетамида глицина 16 в водной среде при рН= 9 — 10 приводит к тиенотиофену 44. Как и в случае с бромкетоном 15, реакция вероятно протекает через стадию образования монотиофена 45 однако, прервать реакцию на первой стадии и выделить промежуточный продукт в чистом виде нам не удалось, всегда

получались смеси соединений 44 и 45. Такое протекание реакции можно объяснить более жесткими условиями, необходимыми для замыкания первого цикла, что ухудшает селективность процесса. Строение продукта 44 подтверждается данными физико-химического анализа. В масс-спектре присутствует молекулярный ион М+=372. В спектре 'НЯМР наблюдается широкий сигнал аминогруппы при 7.00 м.д. а сигнал СНг группы проявляется в виде дублета при 3.78 м.д, с КССВ VNh=5.5 из-за спин-спинового взаимодействия с протоном амидной группы, проявляющейся широким триплетом. В ИК-спектре отсутствует сигнал нитрильной группы в области 2220 см*1.

В тоже время, попытки ввести в реакцию вК1/-меркаптоэтилены, образуемые т situ из гетерокумуленов и малононитрила, оказались безуспешными. Продукты, полученные в результате реакций с N-2-хлороацетамидом глицина 16 в водной среде при рН= 9 —10, представляют собой сложные смеси. Вероятно, что более жесткие условия, необходимые для протекания реакции вызывают разложение крайне лабильных интермедиатов

4.1 ЛТ-тиено [2,3-Й]пиридоил а-аминокислоты . Синтез проводили по следующей схеме:

Схема 12

я,

л,

до" -1

Н

+

а

+ ?

ПгГ*

16-20

Я,

47а-г

1а Яг=Яз=СН3; Я2=Н; 1Ь Я,=Я2=Н; Я3=2-2-тиенил; 1с Я^Яг^Н; Я3=4-пиридил; 1(1 Я2,Я3=цикло(СН2)з; Я,= Н, 1е Я,=Яг=Н; Я3= СН3; КЯ.= Н; Я2= ОТ3СО; Я3= СН3; 1в Яг. ЯНСНЛ; Я|= Н; 1Ь К1=Ка=Н; Я3= т-МеОСЛ,; Я Я,= Н; Яг= СИ, Я3= Ш2; 1] Я= СР3; Яг=Н; Яз= СН3; 1к Я,= С¥3; Я2=Н; Я3= РЬ; II Я,=/»-МеОСЛц Яг=Н; Я3= РЬ; 1т Я,=РЬ; Яг=Н; Яз=2-таенил; 1п Я^/г-аСД^ц Яг=Н; Я3=2-тиенил; 1о 1Ь=р-¥С£Ь Я2=Н; Я3=РЬ. 1р Я,= СН3СН2; Я2=Н; Яз=СНэ; 1ч Я,=СН3 Я3=СН3СН2; Я2=Н; 1г Я ,=Яз=СНэ; Яз= СН3СН2; 18 Я,= СН3, Я2=Н, Я3= СР3; 4ба Я,=Я3=СН3; Я2=Н; Я, = Н, ЯНЯ 46Ь Я1=Я3=СН3; Яг=Н; Я) = Ме, Я$=Н,; 46с Я,=Яз=СН3; Я^Н; Я< = Вг, Я5=Н; 46ё Я,=Я,=СН3; Я2=Н; ЯцЯ5=-СН2СН2СНг. 46е Я,= СНз, Я2=Н, Яз= СР3; Я, = Н, Яз=Н; 46Г Я,=РЬ; Я2=Н; Я3=2-тиенил; Я, = Н, Яг=Н; 47а Я1=Я3=СН3; Я2=Н; Я, = Н, Яг=Н; 49Ь Я,=Я2=Н; Я3=2-тиенил; Я, = Н, Я,=Н;; 47с Я^Яа^Н; Яз=4-пиридил; Я, = Н, Я5=Н; 476 Я2>Я3=цикло(СН2)3; Яр= Н; Я*= Я, = Н, Яг=Н, 47е Я,=Я2=Н; Яз= СН3; Я, = Н, Я5=Н; 47ГЯ,= Н; Я2= СН3СО; Яз= СНз Я, = Н, Яз=Н; 47g Яд Я3=(СН2)4; Я,= Н;Я, = Н, Я5=Н; 47Ь Я,=Я2=Н; Я3= т-МеОСЛ,; Я, = Н, Я5=Н; 471 Я,= Н; Я2= СМ; Я3= Ш2; Я, = Н, ЯН1; Я,= СР3; Я2=Н; Я3= СН3; Я> = Н, Яг=Н; 47к Я,= СР3; Яг=Н; Яз= РЬ; Я, = Н, Я5=Н; 471 Я,=^-МсОСЛ,; Я2=Н; Яз= РЬ; Я, = Н, Я5=Н, 47т Я^РЬ; Я2=Н; Я3=2-гиенил;Я4 = Н,Я5=Н; 47о СбЩ Яг=Н; Я3=РЬ; Я, = Н, Я5=Н; 47р Я,=СН3 Яа=СН3СН2; Я2=Н; Я, = Н, Я5=Н, 47я Я,=Я3=СН3; Я2= СН3СН2; Я| = Н, Яз=Н; 47г Я,= СН3, Я2=Н, Я3 = СР3; Яч = Н, Я5=Н; 478 Я,=Я3=СН3; Я2=Н; Я, = Ме, Я5=Н,; 474 Я,=Я3=СН3; ЯгН; Я, = ;-Рг, Я5=Н,; 47и Я,=Я3=СН3; Яг=Н; Я, = Вт, Я5=Н; 47* Я,=Я3=СН3; ЯрН; ЯцЯ5=-СН2СН2СН2-;

Как и в предыдущем случае, на первой стадии происходит нуклеофилыюе замещение атома хлора тиолат-анионом с образованием #-|[2-(3-циано-2-меркаптопи-ридил)ацетил]-я-аминокислот 46(а-Ь), что подтверждает их выделение в ряде случаев в чистом виде. Использование в этих реакциях амидов природных оптически активных, аминокислот приводит к получению оптически активных продуктов

На второй стадии, под действием основания происходит циклизация по Торпу-Циглеру с образованием ,М-тиено[2,3-6]пирицоил-'а-аминокислоты 47(а-у). Мы исследовали ряд соединений 1а-0, q-S в реакциях с .У-2-хлороацетамидом глицина 16 Выяснено что, пиридинтионы, имеющие в положении 4 и 6 заместители такие как Аг и Не^ значительно труднее вступают в реакцию Торпа- Циглера и для полного завершения реакции требуется значительно более длительное время и более высокая температура по сравнению с пиридинтионами имеющими алкильные заместители. Это следует учитывать при планировании синтеза, т. к. с ужесточением условий реакции возрастает вероятность разложение как исходного хлороацетамида так и первоначально образующегося соединения 46. В реакцию с 4,6 диметил-3-цианопиридин-2-[Ш]-тионом 1а нами вводились также хлороацетамиды природных оптически активных аминокислот, таких как аланин, ¿-фенилаланин, ¿-валин, £(-) пролин, однако определить оптическую активность полученных соединений 47 (в-у) не представилось возможным из-за сильного поглощения растворами 3-аминотиено'[2,3-£]]пиридииов при длине волны света используемой в поляриметре (Л-линия натрия). Строение полученных соединений подтверждается данными физико-химического анализа. Также как и для соединений 35(а-1) в соединениях 46 ) характерным является наличие в спектре ЯМР *Н синглета в области 3.9-4.20 м. д. метиленовой группы, связанной с атомом серы. В соединениях 47(а-у) этот синглет заменяется широким сигналом аминогруппы, в области 6.7 - 7.2 м. д. (следует отметить, что в некоторых спектрах сигнал аминогруппы отсутствовал, возможно, из-за образования внутренней соли). Также как и в случае соединений 35(а-1), в ИК-спектрах соединений 4б(а-Г) присутствует полоса поглощения в области 2216-2220 см'1 .характерная для нитрильной группы и которая отсутствует в ИК-спектрах соединений

5. Синтез 3,4-дигидро -1№тиенс1[3,2-е) [1,4]диазепин-2,5-дионов 3,4- Дигидро-Ш'-[1,4]бензодиазепин-2,5-дионы известны как потенциальные противоопухолевые, обезболивающие, гипотензивные и антиамебные средства, антибиотики, нейролептики и гербициды. Диазепиноны использутся также как исходные вещества для синтеза биологически активных диазепинов.

Известны 3,4-дигидро- Ш-[1,41диазешш-2,5-дионы, конденсированные с гетеро-циклами такими как имидазол, индол, пиридин, тиофен, изотиазол, изоселеназол, хино-лин. 4-Дигидро-' 1//-пиридо{3,,2':4,5]тиено [3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионы в литературе не

описаны. Известно достаточно много способов синтеза систем, содержащий фрагмент 3,4-дигидро- 'Ш-[1,4]-диазепин-2,5-диона. В общем виде они представлены на схеме 13 . В последнее время большое значение для создания больших массивов соединений приобрел твердофазный метод синтеза. Общим в приведенных методах является то, что для создания 1,4-диазепинонового цикла используются соединения с расположенными рядом амино- и карбоксильными группами 48 (или их предшественниками 49). Эти группы тем или иным способом активируются (как, например, в соединениях 50 и 51) и вводятся в реакцию с соответствующей аминокислотой. В качестве промежуточного продукта образуются ЛТ-(аминоароил)-я-аминокислоты 52 или уретаны 53, которые переводятся в

Схема 13

55 56

Я = ^у, а1а, уа1, рЬе, рго и т. п. Я2= Н, АВс, Аг; Х= С1, Вг

диазегашоны 54. Известна также реакция гипоксантина 55 с этилбромоацетатом, приводящая имидазодиазепинону 56. Для получения iV-замещенных диазепинонов 58 обрабатывают аминами 2-галогенацетамид 57.

К недостаткам этих методов можно отнести необходимость введения соответствующих функциональных групп в заданное положение молекулы и активирование этих групп, например, превращением в производные 1,3-оксазин-2,6-диона 50 или уретана 51.

Совершенно очевидно, что наличие в исходных субстратах других функциональных групп, также лабильных в условиях реакции, существенно ограничивает область применения данных методов из-за возможности протекания конкурирующих реакций.

В виду важности поисков новых методов синтеза 3,4-дигидро-тЖно [3,2-е][ 1,4]диазепин-2,5-дионов, полученные №|(3-аминотеноил)- и №(3-аминотиено [2,3-ЭДпи-ридоил)замещенные природные й-аминокислоты, изначально планировались для использования в синтезе соответствующих 3,4-дигидро- Ш- таенР,2-е]'[1,4]диазепин-2,5-дионов. При изучении свойств, .№'[2-(3-амино-4>6-диметилтиено|[2,3-Ь]:гшридоил)]-гли-цина 47а было обнаружено, что при нагревании до температуры плавления вещество сначала расплавляется, а затем снова затвердевает и плавится уже при более высокой температуре. Анализ полученного продукта методом 1НЯМР выявил в спектре появление синглета при 10.2 м.д., что характерно для амидной группы (следует отметить, в спектре сигнал аминогруппы отсутствует вследствие дейтерообмена). В ИК-

спектре вместо широкой полосы поглощения 3380 характерной для аминогруппы появляется узкая полоса при 3412 см"1, характерная для вторичного амида, а вместо полосы поглощения карбоксильной группы при 1700 см"1 появляются две полосы при 1690 см* 1 и 1584 см"1, характерные для карбонила амидной группы. Масс-спектр показал наличие молекулярного иона с m/z = 261, что на 18 единиц меньше, чем у исходного соединения, и что указывает на потерю молекулы воды в результате реакции. Вещество также нерастворимо в 10% водном растворе КНСОз и 5% водном растворе HCl, что также указывает на отсутствие как карбоксильной, так и аминогруппы. В 20% растворе КОН вещество растворимо, что свидетельствует о наличие кислых групп, таких как циклическая амидная.

На основании полученных данных, мы сделали вывод, что полученным соединением является новая замещенная полигетероциклическая система — диметилпири-до[3',2', 4,5] тиено[3,2-е][1,4]диазешшо-1Я -2,5 дион 60а.

Поскольку эта реакция была впервые обнаружена на .М-тиено [2,3-6]пиридоил СП-аминокислотах, то мы решили исследовать область ее применения. Все полученные соединения были подвергнуты термической обработке.

,60а Я1=Иг=СН3; Я2=Н; Я,= Я3= Н; 60Ь Я,=Я2=Н, Я3=2-таенил; Яр Яз= Н, 60с Я^Я^Н; Яз=4-пирвдил; Я»= Я5= Н; 60(1 Я2,Я3=Цикло(СН2)3; Яи= Н; Я,= Я5= Н; 60е Я[=Я2=Н; Я3= СН3; Я,= Я5= Н; 60Г Я,= Н; Я2= СНзСО; Яз= СН3 Я,= Я5= Н; 60g Яг, ЯНСНг)^ Я,= Н; Я,= Я5= Н; 602Ь Я1=Я2=Н; Я3= т-МеОСбШ; Я)= Яг= Н; 60! Я,= Н; Я2= СИ; Я3= Ш2; Яр Я5= Н; 60) Я,= СР3; Я2=Н; Я3= СН3; Я,= Я5= Н; 60к Я,= С?* Яг=Н; Я3= РЬ; Я>= Я5= Н; 601 Я1= р-МеОСЛ; Я2=Н; Я3= РЬ; Я,= Я5= Н; 60т Я^РЬ; Яз=Н, Я3=2-тиенил; Я«= Я5= Н; 602о Я^РСД, Я2=Н; Я3=РЬ; Я,= Я5= Н; бОр Я,=СН3 Я3=СН3СН2; Я2=Н; Я>= Я5= Н; Й0Ч Я,=Я3=СН3; Я2= СН3СН2; Я,= Я5= Н; бОг Я,= СН3, Я2=Н, Я3= СР3; Я*= Я^ Н; бОэ Я1=Я3=СН3; ЯрЦ Я,= ОД, Я5= Н; бШ Я,=Я3=СН3; Я2=Н; Я4=/-Рг, Я5= Н; 60и Я,=Я3=СН3; Я2=Н; Я4= В г; Я5= Н; 60у Я,=Я3=СН3; Я2=Н, Я«,Я5= -СН2СН2СН2-;

В результате экспериментов было установлено, что практически все ,Д/-тиено [2,3-й]:пиридоил-а-аминокислоты 47(а-у) превращаются в соответствующие 4-дигидро-пиридс тиено диазепин-2,5-дионы Строение полученных

соединений подтверждается данными физико-химического анализа. В спектре 'НЯМР соединений 60(а-у) отсутствует сигнал аминогруппы в области 6.7 - 7.2 м. д. (как в соединениях 47(а-у)) , в тоже время имеется сигнал в области 9.0 - 11.3 м.д., характерный для амидной группы. В ИК-спектре вместо полосы поглощения карбоксильной группы появляются две полосы характерные для карбонила амидной группы. Масс-спектры характеризуются наличием соответствующего молекулярного иона.

Выяснено, что заместители в пиридиновом цикле мало влияют на протекание реакции. Возрастание же объема заместителей в аминокислотном фрагменте в ряду глицин, аланин, валин, фенилаланин, пролин ощутимо замедляет протекание реакции. Эмпирически найдено, что выдерживание исходных аминокислот 47 (а-у) при температуре 220сС в течение 1 часа является оптимальным условием проведения реакции. Следует отметить, что 4-дигидро- циазепин-2,5-

дионы полученые исходя из оптически активных кислот, также являются

47а-у

оптически активными. Тиено [2,3-А]тиофен 44 также цкклизуется в соотвествующий 3,4,9,10 тетрагидро- 1Я,8#-[1,4]диазепино [5','6":4',5,]гиено.[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]дщазепин-2,5,8,11(12#)-тетраонб!.

44 61

Строение соединения 61 подтверждается данными физико-химического анализа. В спектре 'Н ЯМР (в отличие от соединения 44) отсутствует сигнал аминогруппы при 7.0 м.д. но имеется сигнал при 10.23 м.д., характерный для амидной группы. В масс-спектре присутствует молекулярный ион М+=336. В ИК-спектре вместо полосы поглощения карбоксильной группы в области 1728 см"1 появляются две полосы поглощения карбонила амидной группы амидной групп 1700 и 1640 см"1.

6. Исследование направления реакции Торпа-Циглера

Полученные нами данные получили дальнейшее синтетическое развитие. С целью получения сложных аннелированных гетероциклов мы исследовали реакцию 4,6- ди-метил-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона 62 с 3-циано-2-хлороацетиламино-4,5,6,7- тетра-гидробензтиофеном 63, в котором фрагмент нитрила ^-аминокислоты входит в состав гетероцикла.

Взаимодействием соединений 62 и 63 в ДМФА в присутствии эквимолярного количества 10% водного раствора КОН получен 2-{5-[2-(3-циано-4,6-оиметилпиридил)]-тиоглициламидо}-3 циано- 4,5,6.7- тетрагидробензотиофен 64.

Особенностью соединения 64 является наличие в молекуле двух нитрильных групп, потенциально способных реагировать с метиленовой группой по реакции Торпа-Циглера с образованием двух структур тиенопиридина 65 или тетрагидробензотиено-пиридона 66.

65 66

Кипячение соединения 64 в абсолютном этаноле в присутствии этилата натрия приводит только к соединению 65. Структура соединения была установлена при использовании специальной методики ЯМР-спектроскогши, основанной на ядерном эффекте Оверхаузера

Выводы

1. В результате систематического исследования реакций модифицированных аминокислот, с вицинальными меркаптонитрилами разработана новая стратегия синтеза гетероциклов с фрагментом аминокислоты.

2. Разработан новый региоселективный метод синтеза метиловых эфиров гетарил-4-оксо-2- грифтороацетил)аминобутановых кислот на основе вицинальных меркаптонитрилов и метилового эфира 5-бромо-4-оксо- трифтороацетил- норвалина.

Показано, что реакция протекает как цепь последовательных реакций: алкилирование по атому серы, циклизация по Торпу-Циглеру

3. Найдены условия, позволяющие распространить данный метод на получение не описанных ранее метиловых эфиров [Ь]-5- (3-аминотиено1 [2,3-6]пиридин-2-ил)-, 4-(3-амино- 5,6,7,8-тетрагидротиено [2,3-Ь]хинолин-2-ил)-; 4-(3-амино-5,6-дигидро-5Я-

циклопента[£]тиено[3,2-е]]пиридин-2-ил)-, 4-[2,5-диамино-4-(метилмеркаито)тиено[2,3-^-пиримидин-6-ил]-, [Ь]-<*-(3-амино-2-тиенил)-, 4- (4-амино-2-анилино-1,3-тиазол-5-ил-4-оксо-2-(М-трифтороадетил)аминобутановых кислот.

4. Разработан новый региоселективный метод синтеза не известных ранее N-теноил- и №гиено[2,3-Й]пиридоилзамещенных природных а-аминокислот на основе вицинальных меркаптонитрилов и N-2-хлороацетамидов природных а-аминокислот.

5. Разработана новая стратегия синтеза аннелированных 1,4 диазепин-2,5-дионов, заключающаяся в цепи последовательных реакций вицинальных меркаптонитрилов с N-2-хлороацетамидами «-аминокислот, реакции Торпа-Циглера и внутримолекулярной термической конденсации.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. А. Е. Федоров, В. Н. Нестеров, А. М. Шестопалов «Взаимодействие гидроксииминоацетофенона с толуолсульфохлоридом и рентгеноструктурное исследование продукта реакции» Изв. АН. Сер. хим., 1997, 873

2. С. И. Моряшова, Л. К. Саламандра, А. Е. Федоров, Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов, В. В. Семенов «Региоселективный синтез и свойства 6-тиенил-З-цианопиридин-2(1й)-тионов» Изв. АН. Сер. хим., 1998,365

3. А. М. Shestopalov, V. Yu. Mortikov, A. E. Fedorov, A. A. Shestopalov, L. А. Rodiniovskaya. Abstracts of 18th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur Firenze, Itali, 1998 p. 129

4. A. M. Шестопалов, А. Е. Федоров «Синтез гетарилсодержащих аминокислот» Тезисы докладов Международная научная конференция "Органический синтез и комбинаторная химия" Москва, Звенигород, 1999 г. П. 161

5. А. Е. Федоров, А. М. Шестопалов, П. А. Беляков «Реакции метилового эфира

грифторацетил-5-бромо-4-оксонорвалина с вицинальными меркаптонитрилами.

Синтез <5-гетарил-й-аминокислот» Изв. АН. Сер. хим., 2003,1953

6. А. Е. Федоров, А. М. Шестопалов, П. А. Беляков «Реакции (2-хлорацетил)-а -аминокислот с 3-цианопиридин-2(Щ)-тионами. Новый перспективный путь синтез 3,4-дигидро- ■Ш-пиридо[3',2':4,5]тиено [3,2-е][1,4],циазегош-2,5-дионов» Изв. АН. Сер. хим., 2003, 2081

7. А. Е. Федоров, А. М. Шестопалов, П. А. Беляков «Исследование направления реакции Торпа-Циглера» X. Г. С 2000, 694

Принято к исполнению 09/02/2004 Исполнено 11/02/2004

Заказ №39 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 318-40-68 www.autoreferat.ru

р * 3343

Введение.

Литературный обзор. Методы синтеза замещенных 3(4)-аминотиофенов.6 X. Введение.

2. Синтез замещенных 3(4)-аминотиофенов.

2.1. Реакциями формирования аминогруппы в тиофеновом цикле.

2.1.1. Реакциями трансформации нитро, азидо, и азогрупп.

2.1.2. Реакциями нуклеофильного замещения.

2.1.3. Перегруппировками.

2.2. Реакциями, в которых аминогруппа формируется одновременно с замыканием тиофенового цикла.

2.2.1. Реакциями производных тиогликолевой кислоты

2.2.2. Реакциями вицинальных меркаптонитрилов.

2.3. Реакциями рециклизации.

3. Обсуждение результатов. Новые методы синтеза гетероциклических соединений, содержащих фрагмент «-аминокислоты.

3.1. Синтез вицинальных меркаптонитрилов.

3.2. Синтез метилового эфира 5-бромо-4-оксо-Лг-трифтороацетил-А-нор-валина.

3.3. Синтез Л^-хлорацетил^а-аминокислот.

3.4. Синтез метиловых эфиров [£,]-4-гетарил-4-оксо-2-(Л'-трифтороацетил)-аминобутановых кислот.

3.4.1 Синтез метиловых эфиров [Х,]-4-(3-амино-2-тиенил)-4-оксо-2-(Л^-три-фтороацетил)аминобутановых кислот.

3.4.2 Синтез тиазола и тиазолина.

3.4.3 Синтез метиловых эфиров [Х,]-4-(3-аминотиено[2,3-А]пиридин-2-ил)-4-оксо-2-(Л'-трифтороацетил)аминобутановых кислот.

3.5 Синтез Л'-(З-аминотеноил)- и Л^З-аминотиено [2,3-£]пиридоил) замещенных природных «-аминокислот.

3.5.1 Синтез ЛГ-(3-аминотиенил)-а-аминокислот.

3.5.2 Синтез А^-тиено [2,3-й]пиридоил-я-аминокислот.

3.6 Синтез 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионов.

3.7 Исследование направления реакции Торпа-Циглера.

4. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность проблемы. Гетероциклические системы, содержащие в своем составе фрагмент а-аминокислоты ( не говоря уж о таких природных соединениях как гистидин и триптофан) привлекают внимание своим высоким потенциалом биологической активности. Так, среди подобных соединений найдены препараты, которые могут быть применены в терапии заболеваний ЦНС (болезнь Альц-геймера, рассеянный склероз, шизофрения, эпилепсия), синдрома приобретенного иммунодефицита [1], онкологических заболеваний [2,3], нарушений сердечной проводимости [4]. В связи с этим, разработка новых, простых, региоселективных методов синтеза гетарилзамещенных а-аминокислот является актуальной задачей.

Несомненную актуальность представляет синтез 3,4-дигидро-1#-тиено[3,2-е]-и 3,4-дигидро-1Я-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионов, получаемых из ТУ-теноил- и Л/-тиено[2,3-£]пиридоилзамещенных природных ос-аминокислот ( в том числе и оптически активных).

Цель работы. Основная цель работы заключалась в исследовании регио- и стереоселективности реакций модифицированных а-аминокислот, содержащих галогенкарбонильный фрагмент с вицинальными меркаптонитрилами и на основе полученных результатов: разработке нового региоселективного метода синтеза метиловых эфиров [¿]-4-гетарил-4-оксо-2-(А/-трифтороацетил)аминобутановых кислот на основе вицинальных меркаптонитрилов и метилового эфира 5-бромо-4-оксо-А/-трифтороацетил-£-норвалина и изучения их свойств.

- распространении этого метода на синтез широкого круга функционально замещенных потенциально физиологически активных соединений

- разработке метода синтеза А/'-теноил- и 7У-тиено[2,3-6]пиридоил-замещенных природных а-аминокислот ( в том числе и оптически активных), исходя из вицинальных меркаптонитрилов и Л/-2-хлороацетамидов природных а-аминокислот.

- использовании /У-теноил- и 7У-тиено[2,3-6]пиридоилзамещенных природных а-аминокислот для синтеза 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,2-е]- и 3,4-дигидро-1Я-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионов ( в том числе и оптически активных)

Научная новизна и практическая ценность работы. Проведено систематическое исследование реакций модифицированных а-аминокислот, содержащих галогенкарбонильный фрагмент с вицинальными меркаптонитрилами и на основе полученных данных:

Разработан препаративный метод синтеза метиловых эфиров [/,]-4-гетарил-4-оксо-2-(АГ-трифтороацетил)аминобутановых кислот на основе вицинальных меркаптонитрилов и метилового эфира 5-бромо-4-оксо-Л^-трифтороацетил-£-норвалина. Показано, что реакция протекает путем последовательных реакций : алкилирования по атому серы и циклизации по Торпу-Циглеру. Найдены условия, позволяющие распространить данный метод на получение не описанных ранее метиловых эфиров |Х]-4-(3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ил)-, 4-(3-амино-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-6]хинолин-2-ил)-; 4-(3амино-5,б-дигидро-5Я-циклопента[6]тиено[3,2-е]пиридин-2-ил)-, 4-[2,5-диамино-4-(метилмеркапто)тиено[2,3-^-пиримидин-6-ил]-, [£]-4- (З-амино-2-тиенил)-, 4-(4-амино-2-анилино-1,3-тиазол-5-ил-4-оксо-2-(А/-трифтороацетил)аминобутановых кислот. На примере [£]-метил-4-(3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-&]пиридин-2-ил)-4-оксо-2-(7^-трифтороацетил)аминобутаноата были изучены возможности снятия присутствующих в молекуле защитных групп с целью получения свободной а-аминокислоты.

Разработан препаративный метод синтеза А^-2-хлороацетамидов природных а-аминокислот, которые затем были использованы в превращениях аналогичным приведенным выше, что позволило получить широкий ряд не известных ранее М-теноил- и А^-тиено[2,3-6]пиридоилзамещенных природных а-аминокислот.

Разработан метод синтеза 3,4-дигидро-1#-тиено[3,2-е]- и 3,4-дигидро- 1Н-пиридо[3',2':4,5][1,4]диазепин-2,5-дионов, заключающийся в термической внутримолекулярной конденсации //-теноил- и 7У-тиено[2,3-6]пиридоил-а-аминокислот. Установлено, что в случае использования в качестве исходных веществ оптически активных аминокислот, полученные 3,4-дигидро-1Я-[1,4]диазепин-2,5-дионы сохраняют оптическую активность.

С использованием современных методов физико-химического анализа изучено строение полученных соединений.

Методы синтеза замещенных 3(4)-аминотиофенов (Литературный обзор) 1. Введение

В данной диссертационной работе исследовались реакции модифицированных а-аминокислот с вицинальными меркаптонитрилами, приводящими к гетероциклическим соединениям, содержащим фрагмент 3(4)-аминотиофена и поэтому были рассмотрены литературные данные существующих методов синтеза 3(4)-амино-тиофенов .

Синтетические методы получения 3(4)-аминотиофенов разработаны достаточно хорошо [5-16], однако исследования в этой области продолжают интенсивно развиваться, что обусловлено широким спектром возможностей практического применения соединений, содержащих тиофеновый цикл. Некоторые 3(4)-аминотиофены предложены как полупродукты для получения красителей [1721]. Многие из производных 3(4)-аминотиофенов проявляют полезную биологическую активность. В частности, среди них найдены антисклеротические агенты [22,23], мышечные релаксанты [24], ингибиторы агрегации тромбоцитов [25,36], аналгетики [27], нейролептики [28], бактерициды [29], пестициды [30,31], фунгициды [32-34], регуляторы роста и созревания растений [35,36].

1. в результате систематического исследоваггая реакций модифицированных а-аминокислот, содержащих галогенкарбонильный фрагмент, с вицинальными меркаптонитрилами разработана новая стратегия синтеза гетероциклов с фрагментом аминокислоты.2. Разработан новый региоселективный метод синтеза метиловых эфиров [L]-

4-гетарил-4-оксо-2-(Л'-трифтороацетил)аминобутановых кислот на основе вицинальных меркаптонитрилов и метилового эфира 5-бром-4-оксо-Л^-трифторо ацетил-1,-норвалина.Показано, что реакция протекает как цепь последовательных реакций: алкилирование по атому серы, циклизация по Торпу-Циглеру

3. Найдены условия, позволяющие распространить данный метод на полу чение не описанных ранее метиловых эфиров [Ь]-4-(3-аминотиено[2,3-6]пиридин 2-ил)-, 4-(3-амино-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-6]хинолин-2-ил)-; 4-(3-амино-5,6-ди гидро-5Я-циклопента[^]тиено[3,2-е]пиридин-2-ил)-, 4-[2,5-диамино-4-(метилмер капто)тиено[2,3-й^пиримидин-6-ил]-, [Ь]-4-(3-амино-2-тиенил)-, 4- (4-амршо-2-

анилино-1,3-тиазол-5-ил- 4-оксо-2-(Л/-трифтороацетил)аминобутановых кислот.4. Разработан новый региоселективьага метод синтеза неизвестных ранее Л -^те ноил- и Л/'-тиено[2,3-/>]пиридоилзамещенных природных а-аминокислот на основе вицинальных меркаптонитрилов и Л/-2-хлороацетамидов природных а аминокислот.5. Разработан новый подход к синтезу аннелированных 1,4 диазепин-2,5-

дионов, заключающаяся в цепи последовательных реакций вицинальных меркаптонитрилов с Л'-2-хлороацетамидами дг-аминокислот, реакции Торпа Циглера и внутримолекулярной термической конденсации.

1. Я. Brauner-Osborn, Jan Egebjerg, Е. Nielsen, U. Madsen and P. Krogsgaard-Laraen, /Ligands for Glutamate Receptos: Design and Thereutic Prospects/ J. Med. Chem., 43, 2609 (2000)

2. D. E. Thurston, in the "Molecular Aspect of Anticancer Drug DNA Interaction" ed by S. Niedle and M.I. Waring, The Macmillan Press Ltd., London, 54-88 (1993)

3. D. E. Thurston and A. S. Tompson, /The molecular recognition of DNA/ Chem. Brit., 767 (1990), C.A. 113, 146113n (1990)

4. K.E. Baker, M. J. Kurtis /Protection against vetricular fibrilatio by the PAF antagonist/J. Cardiovasc. Pharmacol., 34,. 394 (1999); CA, 131, 281284t, (1999)

5. W. Steinkopf, "Die Chemie des Thiophens" Т. Steinkopf Verlag, Dresden and Leipzig, 1941.

6. Я. £>. Hartoug " Thiophene and Its Derivatives" . Interscience Publishers New York, 1952

7. F. F. Blicke, in " Heterocyclic compounds" Ed. R. C. Elderfield, Willey, New York, 1950, vol.l

8. S.Gronowitz, in "Advances in Heterocyclic Chemistry" Ed. A. R. Katritzky, Academic Press New York, London 1963, vol.l, 435

9. E. Camaigne, in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Ed. A. R. Katritzky, Ch. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, New York, Toronto, Sydney, Paris, Frankfurt, 1984, Vol. 1, 923

10. Ф. С. Бабичев, Ю. А. Шаранин, В. П. Литвинов, В. К Промоненков, Ю. М. Воловенко/ Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной СН-, ОН-, и SH- групп/, Наукова Думка, Киев, 1985, 33

11. V. P. Litvinov, Yu. A. Sharanin, and F. S. BabichevJ Cyclization of nitriles as synthetic route to 2- and З-aminothiophenes/ Sulfur Reports, 1 (2), 97 (1986).

12. R. K. Norris /Preparation of aminothiophenes/ Chem. Heterocycl. Compd., 44 (Pt. 2), 631,(1986)

13. C. Paulmier /Synthesis and reactivity 3-aminothiphenes and 3,4-aminothiophenes/ Sulfur Reports, 19, 215 (1996)

14. В. П. Литвинов / Амиды циануксусной кислоты и их тио- и селенокарбонильныне аналоги перспективные реагенты тонкого органического синтеза/ Успехи химии 68, 817, (1999)

15. В. П. Литвинов, С. Г. Кривоколыско, В. Д. Дяченко, /Синтез и свойства 3-цианонпиридин-2(1Я)-халькогенонов/ ХГС. 579, (1999)

16. В. А. Артемов, В. Л. Иванов, В. П. Литвинов / Производные 4-галокротоновой кислоты, удобный реагент в синтезе гетероциклов / ХГС. 435, (2000)17. /Thiophenes/ Nippon Kayaku Co., Ltd., Jpn Kokai Tokkyo Koho JP81,100,780 (1981); CA., 96, 19954(1982)

17. GewaldK., Hain. U., Sindler /Substituted 3-amino-4-cyano-5-phenylthiophenes/ Ger (East) 146,952 (1981); CA., 95, 150416 (1981)

18. Hagen H., Niess ft,/3-Aminothieno2,3-&.pyridines/ (BASFA.-G.). Ger. Offen. 2,502,589 (1976) CA., 85, 143080 (1976)

19. Aeberli M., ( Sandoz -Patent-G.m.b.H.),. / Azo dyes / Ger. Offen. 2,241,524 (1975); CA., 83, 81199 (1975)

20. Hagen H., Hansen G., Niess R /Heterocyclyc Azo dyes / (BASF A.-G.). Ger. Offen.2,507,187 (1976); CA., 85, 194080 (1976)

21. Tokinaga Takishi, Tokinissa Naomichi, Ito Hiroyuki, Preparation of thiocarbamic acide derivatives as antiaterosclerotic agents/ Pet. Int. Appl. 98, 30.539 (1998); CA.,129, 136090u (1998)

22. Tokinaga Takumi, Yamamoto Takashi, Ito Hiroschi /Preparation of 3-aminothiophenes as intermediates for scvalene epoxidase inhibitors and antiaterosclerotic agents/ Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP2000,26,464; CA, 132, 93201 (2000)

23. Yochizumi Kazuya, Ikeda Soji, Michimura Noriyasi, Yochina Kohichiro //Synthesis and Structure-Activity Relationships of Thienylcyanoguanidine Derivatives as Potassium Channel Openers / Chem. Pharm. Bull. 45 2005 (1997)

24. De Angelis, Gerald George; Hess, Hans J.E. (Pfizer Inc.) / Benzothieno 3,2-d. and Benzofuro[3,2-£/]pyrimidines/U.S.3,76,474 (1972); CA, 78, 72187 (1973)

25. De Angelis, Gerald George; Hess, Hans J.E. / Benzothieno 3,2-d\ and Benzofuro[3,2-if.pyrimidines inhibitors of platelet aggregation (Pfizer Inc.) U.S. 3,755,583 (1973); C.A., 79, 115624 (1973)

26. Diaz A. Juan, Morante M. Ester, Vega Salvator / Synthesis and Antiinflammatory Evaluation of New Sulfamoylheterocarboxylic Derivatives// Arch. Pharm. 329 229, (1996)

27. Kiehne, Hartmut /2-Acyl-3-Aminothiophenes/ (Farbenfabriken Bayer A.-G.) Ger. Offen. 1,945,964 (1971); CA, 74, 141507 (1971)

28. Yaher, Josef Andrew /Benzothieno3,2 c/J-v-triazine (Lilly, Eli, and Co.) / U.S 4,018,768 (1977); C.A., 87, 23339 (1977)

29. Ji Ram Vishnu /Thieno2,3-£.pyrimidines as potential chemotherapeutic agents/ Arch. Pharm., 312,19 (1979)

30. Ji Ram Vishnu, / Thiophenes, pyrazolothiophenes, pyrimidothiohenes as pesticides/Arch. Pharm., 312, 726, (1979)

31. Yoshikawa Yukihiro, Tomitani Kanji, Katsuta Hiroyuki.,/Preparation of thiophene derivative as agricultural and horticultural fungicides/ E.P.737,682; CA, 126, 7982a(1997)

32. Yoshikawa Yukihiro, Tomitani Kanji, Katsuta Hiroyuki /Preparation of N- thienyl pyrazolyl carboxamide and agrochemical fungicides containing them / Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP09,301,974 (97,301,974); CA, 128, 22908r (1998)

33. Yoshikawa Yukihiro, Tomitani Kanji, Katsuta Hiroyuki / Preparation of thiophene derivatives as fungicides /Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP11,228,974 (97,567(99,228,567); CA, 131, 170262c (1999)

34. Diskore, Karlfried; Leurssen, Klau /Plant growt regulator containing oxygen or sulfur/ (Bayer A.-G.) Eur. Pat. Appl. 4,932 (1978); C.A., 92, 110837 (1980)

35. Kobzina, John W. /Thienyl ureas/ (Chevron Research Co.) Ger. Offen. 2,510,936 (1976); CA, 84, 59172 (1976)

36. W. Steinkopf and T. H oerner / Stiddient in der Thiophereihe XXIV Uber Nitrothiophen und Thiophensulfocloride / Liebigs Ann. Chem., 501, 174 (1933)

37. G. Kompper / Untersuchungen in der Tionaphtengruppe/ J. Prakt. Chem. 122, 319 (1929)

38. S. Gronowitz, L. Ander /Heteroaromatic Boron Compound / Chem Scr. 15 135 (1980)

39. F. Outurquin, C. Paumier /Syntheses du diamino-3,4- thiophene et de quelques derives de substitution/ Bull. Soc. Chim. Fr. 56, 153 (1983)

40. F. Arcamone, F. Animati, / Synthesis, DNA-Binding Properties, and Antitumor Activity of Novel Distamycin Derivatives / J. Med. Chem. 32, 774 (1989)

41. R Elliot, P. О'Hanson, N. Rogers / The preparation of 2-(heterocyclic)-thieno3,2-6.pyridine derivatives / Tetrahedron. 43 3295 (1987)

42. А. Я. Гольдфарб, В. И. Билганова, Б. П. Фабричный / Восстановительное ацилирование эфиров нитрокарбоновых кислот в ряду тиофена и фурана / ХГС. 1626 (1983)

43. G. Erker, В. Thomas, /Synthesis and Са(2+) Antagonistic Activity of a Thieno-KT-362 Analogue//Arch. Pharm. 328.313 (1995)45. . Erker, В. Thomas, / Syntesis of thieno-diltiazem analogues / Heterocycles 41 709 (1995)

44. M. Hammond, R Jambias, M. Chang / Antioxidant-based inhibitors of leukotriene biosynthesis. The Discovery of 6-(l-(2-(Hydroxymethyl)phenyl)-l-propen-3-yl)-2,3-dihydro-5-benzofuranol, a potent topical antiinflammatory agent/J. Med. Chem. 33, 908 (1990)

45. А. Я. Гольдфарб, Б. П. Фабричный, И.С. Шалавина / Синтез алифатических аминокислот из производных тиофена / ЖОХ, 29, 3636 (1959)

46. D. Reinold, L. Kouwenhouen / 2+2. Cycloaddition reactions of geterocycles compounds with ynamines/ Rec. Trav. Chim. 95, 67 (1976)

47. S. Gronowitz, C. Westerlund /The synthesis utility of heteroaromatice azido compounds. I. Preparation on reduction of some 3-azido substituted furan thiophen and selenophen / Acta. Chem. Scand. B 29 (2), 224 (1975)

48. P. Spagnolo, P. Zanirato, S. Gronowitz / General Route for the Facile Transformation of Ortho-Substituted Lithiobithienyls into Amino Derivatives// J. Org. Chem. 47. 3177 (1982)

49. A. Caperucci, M. Funicello / Hexamethyldisilathiane: Its Use in the Conversion of Aromatic and Heteroaromatic Azides to Amines / J. Org. Chem. 60, 2254 (1995)

50. A. J. Boulton and Middleton, /Furazans and furazan oxides. V. Tropono4,5-c.-thieno[2,3-c] and biphenyleno[2,3-c]furazan oxides/ J.Org.Chem., 39, 2956 (1974)

51. M Toselli, P. Spagnolo, P. Zanirato / Thermal reactivity of 2-azido- and 3-azido-bezo6.tiofehe with dialkylamines and alkanetiols / Gazz. Chim. It. 119, 411 (1989)

52. P. Spagnolo, P. Zanirato / A convenient synthesis of azidothiophenes and some their reactions/ J.Org.Chem. 43, 3539 (1978)

53. H. P. Figeys and R. Jammar /Rearrangements of N-heteroaromatic-2-vinyl-aziridines. Synthesis of isothiazolo-, pyrido- and thienoazepines / Tetrahedron Lett., 21,.2995 (1988)

54. S. Gronowitz, C. Westerlund, and A.-B. Hornfeldt / The synthesis utility of heteroaromatice azido compounds / Chem. Scr. 10, 165 (1976);

55. В. И. Шведов, И. А. Харизменова, H. А Гринев / Синтез функциональных производных тиофена, синтез, азосочетание, аминометилирование ацилтиофенов / ХГС, 1624(1973)

56. S. Cannizzo, F. Guerrera / Synthesis of Substituted Benzothieno2,3-¿>.pyrazines / J. Heterocycles Chem. 27, 2175 (1990)

57. M. Reinecke andH. Adickes /The case ersatz arine. A new mecanisme of cine-halogen migration on animation substitution / J.Am.Chem.Soc. 90, 511 (1968)

58. H. Van der Plas, D. de. Bie, G. Geurtsen, M. Reinecke and H. Adickes / In halogenoderivative of five-membres hetarenes with potassium amide in luquide ammoniaque / Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 93,33 (1974)

59. M. Reinecke, H. Adickes and C. Pyun / The reaction of halothiophenes with metal amides / J.Org.Chem., 36, 2690 (1971)

60. G. Ah-Kow, C. Paulmier, P. Pastour / Syntheses et propriétés chimique de thiophenes et de selenophenes amides et carbonyles / Bull. Soc. Chim. Fr., 49, 151 (1976)

61. M. Kônig and V.Kantrowitz / Uber die einwirkung von ammoniak auf 3- oxy-thianaphtalen / Ber., 63, 1546 (1930)

62. В. И. Шведов, В. К. Васильева, H. А Гринев /3-Алкиламино-4-карбэтокси-5-метилтиофен/ Пат. СССР. 263,597 (1970), СА,73, 3786 (1970)

63. В. И. Шведов, В. К. Васильева, Н. А Гринев /Алкил и ариламинирование 3-окси-4-карбэтокси-5-метилтиофена / ХГС, 1602 (1970)

64. S. Scheithauer, Я. Hartmann, and R. Mayer / Durstellung substituerter aminoverbindungen dursch umsetzung entidisierbarer thiocarbonie Verbindungen mit Amine/Z.Chem., 8, 181 (1968)

65. H. Hartmann andS. Scheithauer/ Durstellung von N, N- dialkylaminothiophen und deren Umsetzungen mit carbonylverbindungen / J. Prakt.Chem. 311, 827 (1969)

66. D. Spinelli and С. Dell 'Ebra / Ricerche nella serie tiofenica. Nota V. Comparamento con reattivi nucleofili 2,4-dibromo- 3,5-dinitro- e des 2-bromo-3,4,5,-trinitrotiofene / Ann. Chim. (Rome), 54,281 (1964)

67. С. Dell 'Ebra, G. Guanti / Ricerche in serie tiofenica reattive nucleofilica del 2,5,-dinitrotiofene / Gazz. Chim. Ital., 100,223 (1970)

68. D. W. Jones / Preparation and reaction of eis-1,4-diphtaloyltetraazena / J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1150 (1976)

69. A. Katritzky, K. Laurenzo /Alkylaminonitrobenzenes by Vicarious Nucleophilic Amination with 4-(Alkylamino)-l,2,4-triazoles / J.Org.Chem., 53, 3978 (1988)

70. M. Makosza, M. Bialecki / Nitroarylamines via the Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen: Amination, Alkylamination, and Arylamination of Nitroarenes with Sulfenamides / J.Org. Chem., 63, 4878 (1998)

71. J. B. Sullivan, W. C. McCarthy, / Heterocycles amines.I. 3-Thienyl tertiaiy amines/ J.Org.Chem., 30, 662 (1965)

72. E. W. Brunnet, W. C. McCarthy / Heterocycles amines. IV. Uretan and Urea derivatives of 3-aminothiophenes / J. Heterocycles Chem., 5, 417 (1968)

73. J. Reisch and H. Labitzke /Synthezen und Massenspektren einiger Thienyl-, Pyrrolyl- und Furylcarbamidesaure-tert butyl ester Arch. Pharm., 308, 203, (1975)

74. S. Rault, M. Cugnon de Sevricourt and M. Robba / Nouvelle synthese et etude de la stabilité de Гатто-3 thiophene/ Recl.:J.R.Neth.Chem.Soc., 101, 205 (1982)

75. S. Rault, M. Cugnon de Sevricourt / Pyrrolothienopyrazines: Synthese de la pyrrolol,2-a.thieno[3,2-e]pyrazine et de la pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e]pyrazine/ J. Heterocycles Chem., 2017 (1983)

76. C. Galvez, F. Garcia, M. Vega, /А Convenient Preparation of Haloamino-benzo6.thiophene Derivatives / Synthesis,. 732 (1983)

77. С. Galvez, F. Garcia, J. Garcia / Synthesis of Thiophenedicarbonyldiazides and Di-t-butyl Thiophendicarbamates / J. Heterocycles Chem., 23 1103 (1986) .

78. Cheney and J. Piening / Synthesis of 3-aminothiophenes by aromatization of ß-keto ester oximes/J. Am. Chem, Soc.,67, 729 (1945)

79. P. N. Confalone, G. Pizzolato, and M. Я Uskokovic / Stereospeciflc synthesis of Biotin via thiophen intermediates / J. Org. Chem., 42 135 (1977)

80. E. Campaine and P. Monroe / 3-Substitued thiophenes (VIII). Derivatives 3-aminothiophenes / J. Am. Chem. Soc., 76, 2447 (1954)

81. G. Ah-Kow, C. Paulmier, P. Pastour, / Synthesis of thieno3,2-6., selenolo [2,3-b\, selenolo[3,2-£]pyri dines/ C.R. Hebd. Seances Acad. Sei., Ser. C, 277, 291973)

82. E. W. Brunnet, D. M. Altwein, W. C. McCarthy / Derivtives of aminothieno2,3-A.thiophene and synthesis of 3-methylthieno[2,3-6]thiophene/ J. Heterocycles Chem., 10, 1067 (1973)

83. P. Chabrier, M. Tchouba r! Etudie de composes thiophenique / Bull. Soc. Chim. Fr., 332, (1946)

84. O. Meth-Cohn, B. Narine / The Preparation and Formylation of Acetamidothiophenes / Synthesis, 133 (1980)

85. K. Clarke, W. R. Fox and R, M. Scrowston / Condensed Isothiazoles. Part 5. Thieno2,3-d.-isothiazoles and Thieno[3,2-i/]isothiazoles / J. Chem. Soc. Perkin Trans. P.l, 1029(1980)

86. G. Ah-Kow, C. Paulmier, P. Pastour / Synthesis of thieno3,2-</. and selenolo[2,3-rf]pyrimidines / C.R. Hebd. Seances Acad. Sei., Ser. C, 278, 15131974)

87. K. Grohe and H. Heitzer / Synthese von 6,8-dimethyl- l/7-thieno3,4-e.[l,4]diazepin-2(3//)-ones/ Justus Liebigs Ann. Chem. ,1947 (1977)

88. Б. П. Фабричный, И. Ф. Шалавина, Ю. Л. Гольдфарб /Синтез алифатических аминокислот из производных тиофена. IX. Получение а-алкил-е-капролактамов и а-алкил-е-капроновых кислот/ ЖОрХ, 1, 1507 (1965)

89. O. Hromatka, D. Binder! Uber die Synthese von 7-Clor-l,3-dihidro-thieno3,2-e.[l,4]diazepin-2onen/ Monatsh. Chem. 106, 11 (1975)

90. G. Quequiner, J.Bairquignon, J. Delahaye / Sinthesis of oximes, amides, nitriles and amines of thiophenes isomerization some oximes / C.R. Hebd. Seances Acad. Sei., Ser. C, 277,871 (1973)

91. D. Binder, P. Stannety, /Eine neue synthese der thiophene 2,3-dicarbonsaure/ Synthesis,.200, (1977)

92. C. Cheney and J. Piening! Total synthesis of 2,3,4,5 Tetrahidrobiotine / J. Am. Chem, Soc., 66, 1040 (1944)

93. P. N. Confalone, G. Pizzolato, andM. R. Uskokovic/ A stereospecific synthesis of biotin from aromatic precursor / Helv. Chim. Acta, 59, 1005 (1976)

94. B. R. Baker, R E. Shaub, J. P. Joseph, F. J. McEvoy, and J. H. Williams, / An antimalaryal alkoloid from Hidrangea XIX.Thiophen isosters / J. Org. Chem., 18,138 (1953)

95. O. Hromatka, D. Binder / Uber die Synthese von Amino-trifluoromethyl-thiophenecarbonesaureathylesteren / Monatsh. Chem. 105, 127 (1974)

96. D. Binder, C. R Noe, and Zahora / Thiophen as a Structural Element of Physiologically Active Compounds, VIII: 1//, 5//-Imidazol,2.thieno[3,4-£/Jpyrimidin-2(3H)-ones / Arch. Pharm.,(Weinheim Ger.), 314, 557 (1981)

97. С. Д. Михно, Т. Н. Полянская, В. М. Берзовский / Изучение синтеза 4-карбэтоксиамино-3-аминотиофена / ХГС, 785 (1968)

98. F. A. Buiter, J. Н. Sperna Weiland, and Я. Weynberg / Synthesis oiZ-tert-Aminothiophenes and thier tetrahydroderivative via enamines/ Ree. Trav. Chim 83, 1160(1966)

99. Farbwerke-Hoechst, / Antiphlogistic and antipyretic aminothiophene derivatives/ A.-G., Neth. Pat. Appl. 6,604,742 (1966); CA, 67, 21811p (1967)

100. Я. G. Alpermann, H. Ruschig, and W. A/e/xwer/Acetoxymethyl-4(2-cloro-3-methyl phenylamino)-3-thiophenecarboxylate a higly antiflammatory drug/ Arzneim.-Forsch., 22, 2146 (1972), CA, 79,42267d (1973).

101. O. Hromatka, D. Binder / Uber Die Synthese Von Substituierten Thieno3,4-6.chinolin -9-(4Я)-опеп / Monatsh. Chem. 105, 1164 (1974)

102. Lilly Industries Ltd. I Thieno 1,5.benzodiazepin intermediates / Brit. Pat. 1,533,236 (1978); CA, 91, 57065h (1979)

103. V. Figala, G. Rainer, and R. Riedel / (Phenylamino)thiophenacetic acids / Ger. Offen. 2,920,861 (1979): CA, 92, 110838m (1980)

104. P. A. Rossy and Hoffmann / Thiophene compounds / Ger. Offen. 2,700,215 (1978): CA, 89, 109062k (1978)

105. P. A. Rossy, Hoffmann and H. Muller / Aromatization of dihidro thiophe-nes.Thiophenesacch: Sweet surprice arine / J.Org.Chem., 45 , 617 (1980)

106. J. K. Chakrabarti, J. Faihrust, N. J. A. Gutteridge, L. Horsmann, I. A. Pullar, C. W. Smith D. J. Stegless, D. E. rw/7per/10-Piperazinyl-4H-thieno3,2-6[[l,5.- and -[3,4-6][l,5]benzodiazepines as Potential Neuroleptics / J. Med. Chem., 23, 884 (1980)

107. T. Takaya, S. Hijikata, and E. Imoto / Oxidation of dihidrothiophenes with iodosobenzene / Bull. Chem. Soc. Japn., 41,2532 (1968)

108. D. N. Reinhoudt W. P. Trompenaars, and J. Geevers, / Synthesis of Heteroaromatic Compounds With Enamine Raectivity / Synthesis, 368 (1978)

109. H. Rusching, M. Schorr, K Muschweck, and Rippel, / Anestetic 3-(aminoacetyl)-thiophenes /S. Afr. Pat. 68,04,265 (1969); CA, 71, 91287d (1969)

110. H. Kiehne, /2-Acyl-3-aminothiophenes / Ger. Offen. 1,945,964 (1971); CA, 74, 141507k (1971)

111. H. Fiessellmann, / Uber hydroxy und aminothiophene / Angew. Chem., 71, 3771959)

112. H. Fiessellmann / 3-Aminothiophene-2 carboxylate / Ger. Pat. 1,055,007 (1959); CA, 55, 6497 (1961)

113. H. Fiessellmann / 3-Aminothiophene-2-carboxylate and carboxylic acids/ Ger. Pat. 1,083,830 (1960); CA, 55, 17651 (1961)

114. Farbwerke-Hoechst, A.-G., Meister Lucius und Brüning / 3-Aminothiophene-2-carboxylic acids and their esters /Brit. Pat. 837,086 (1960); CA, 54, 247981960)

115. J. Brelivet and J. Teste /№ 361 Composes hetercyclique soufres / Bull. Soc. Chim. Fr., 2289 (1972)

116. H. Shaffer, andK. Gewadl/Zur Chemie Des 4-Phenylthiazolyl-2-acetonitrilees/ J. Prakt. Chem., 316, 684 (1974)

117. P. R. Hudleston and J. M. Barker / A convent synthesis of 2-substituted 3-hydroxy- and 3-aminothiophenes from derivatives of 2-cloroacetyc acide / Synt. Commun., 9,. 731 (1979)

118. K. Gewald, U. Nain, E. Shindler/ Substituted 3-amino-4-cyano-5-phenylthiophenes / Ger. (East) 146,952 (1981); CA, 95, 150416 (1981)

119. K. Gewald, U. Nain / Substituted 3-Amino-thiophenes and 3-Amino-selenophenes from P-Chloro-a-cyano-cinnamonitrile / Monatsh. Chem., 123,455 (1992)

120. K. Scholberg, H. Shaffer, K Gewald / Simplified Syntheses of a-Chloro Cinnamonitriles and p-Chloro-a-cyano Cinnamonitriles// J. Prakt. Chem., 325, 876 (1983)

121. J. M. Trochet, O. Martin, L. B. Zumwald, and F. Per ret / Derives glucosilique XXVI Novelles voies d'acces a des C- nucleosides isoxazoliques et thiophenique/ Helv. Chim. Acta., 58, 1735 (1975)

122. H. Hartmann andI. Liebcher /A Simple Method for the Synthesis of 5-aryl-3-amino-2-alkoxycarbonylthiophenes// Synthesis, 275 (1984)

123. K. Saito, S. Kambe /A One-Step Synthesis of Thiophene Derivatives / Synthesis, 1056(1982)

124. G. Kirsch, D. Cagniat, P. Cagniat / Synthese d'amino-3 thiophenes a partir d'aryl-et dlietaryl-acetonitrile (1) / J. Heterocycles Chem., 19, 443 (1982)

125. W. K Ren, M. /. Lim, B. A. Otter, R. S. Klein / Synthetic Studies of the Thieno3,2-i/|-pyrimidine C-Nucleoside Isostere of Inosine / J. Org. Chem. 47, 4633 (1982)

126. R. Wu-Yun, R Kampbhampati, V. P. Klein / Convenient Synthesis of Substituted 3-Aminothiophene-2-carbonitriles from a-Acetylenic Nitriles and their Conversion to Thieno3,2-c/.pyrimidines 1. / J. Heterocycles Chem. 23, 1757 (1986)

127. S. V. Schneller, F. W. Clongh / Fused thieno3,2-£.-v-triazine-4(3//)-ones / Heterocycles, 3,135 (1975)

128. J. G. Lombardino and E. H. Wisseman /Peparation and antiinflammatory active of some 2-arylbenzo6.thiophene-3(#)-one-1,1 -dioxide / J. Med. Chem., 13, 206, (1970)

129. H. El-Kachef, S. Rault, M. Cugnon de Sevricourt, P. TouzotBenzothienopyrimidines. II. Study of the electrophilic substitutions of l.benzothieno[3,2-c/]pyrimidine and [l]benzothieno[3,2-d]pyrimidin-4-(3H)one / J. Heterocycles Chem., 17, 1399 (1980)

130. J. R Beck / Direct Sinthesis of Benzo6.tiophenes-2-carboxylate esters Involving nitro déplacements / J.Org.Chem. 37,. 3224 (1972)

131. J. R Beck,, and J. A. Yahner / Sinthesis of 2-cyano-, 2-acetyl- and 2-carboxamido Derivatives of 3-Aminobenzo6.tiophene Involving nitro déplacements/ J. Org. Chem. 39, 3440 (1974)

132. G. M. Coppola, G. E. Hardtmann and O. R Pfister / Synthesis and Reactions of 2#-Benzothieno3,2-d.[l,3]oxazine-2,4(l//)-dione/ J. Heterocycles Chem., 19, 717 (1982)

133. J. R. Beck, /А facile synthesis of 2- phenyl-3-aminobenzo6.thiophene and corresponding S-oxides / J. Heterocycles Chem.,15, 513 (1978)

134. К. H. Захаров, И. Я. Квитко, А. В. Ельцов / Гетероциклические аналоги 3-оксибензо£.тиофенов, синтез, таутомерия и превращения 4-окси(аминотиено[3,2ч/]пиразолов / ЖОрХ. 9, 2416 (1973)

135. В. Iddon, N. Khan, В. L. Lirn, /Azoles. Part 7. A Convenient Synthesis of Thieno2,3-i/.-imidazoles / J. Chem. Soc. Perkin Trans. PI 1457 (1987)

136. S. V. Schneller, F. W. Clongh, /Synthesis of pyrido3\2',4,5.thieno[3,2-^pyri-midine derivative / J. Heterocycles Chem. 975 (1974)

137. В. И. Шведов, Т. П. Сычев, 71 В. Сакович, / Исследование в ряду тиенопири-динов и тенопиримидинов. Синтез некоторых 3-аминотиено2,3-6.пири-динов/ХГС, 1331 (1979)

138. A. L. Cossey, J. N. Nuppatz, N. Phillips / Synthese von N-alkylpyridiniumsalzen aus von N-alkylacetamides/ Angew. Chem., 84, 1184 (1972)

139. Я Beugelmans, M. Bois-Choussy and B, Boudetl Etude des reactions de SrnI-partie 10 action de sulfanions sur les halogenures d'aryle fonctionnalses. Synthese directe berizothiophenes et thienopyridines / Tetrahedron, 39, 4153 (1983)

140. A. D. Dunn, R. Norrie / Nucleophilic Displacements in Pyridine Rings / J. Heterocycles Chem., 24,. 85 (1987)

141. A. A. Santilli, D.N. Kim andS. V. Warner / Thieno2,3-6.pyrimidines. A new metod for the preparation of esters as thieno[2,3-6]pyrimidine-6 carboxylates / J. Heterocycles Chem., 8, 445 (1971)

142. A. A. Santilli, and A. C. Scotese / Synthesis of tienopyrano2,3-£f.pyrimidine and thieno[2,3r6]pyrimidine / J. Heterocycles Chem., 14, 361 (1977)

143. С. P. Тумкявичус, P. Ж. Матулиаускене /Синтез и реакции с гидразином 5-аминопроизводных этил-2-метилмеркаптотиено2,3-й?.пиримидин-6-карбоксилата / ХГС.,. 907 (1987)

144. W. Ried, G. Beller / Reactions of Chloropyrimidines, I. Synthesis of Thieno2,3-t/.-pyrimidines and Pyrrolo[2,3-i/]pyrimidines// Liebigs Ann. Chem., 7, 633, (1988)

145. S. Kohra, Y, Tominaga, A. Hosomi / Synthesis of Pyrimidine Derivatives by the Reaction of Ketene Dithioacetals with Amides// J. Heterocycles Chem., 25, 959 (1988)

146. С. P. Тумкявичюс / Синтез 7-замещенных 3-аминотиено2,3-с/:4,5-£/.-дипиримидин-4(ЗЯ)-онов/ХГС., 1297(1988)

147. V. J. Ram, / Chemotherapeutic Agents. XVI. Synthesis of Pyrimidines and Fused Pyrimidines as Leishmanicides / J. Prakt. Chem., 331, 957 (1989)

148. K. Hirota, M. Shirahashi, S. Senda, /Pyrimidines. 65. Synthesis of 6-Substituted Thieno2,3-d.pyrimidine-2,4( 1Я, 3//)-diones / J. Heterocycles Chem., 27, 717 (1990)

149. D. E. Ames and C. J. A. Barne / Cinnolines. Part XXII. Reaction of 4-cinnoline-3-carbonitrile and preparation of 2,3-dihidro-3-imino- l#-pyrazolo2,3-c.cinnolines / J. Chem. Soc. Perkin Trans. P. 1, 592 (1976)

150. E. C. Taylor and L. A. Reiter / Pteridines. 50. Unequivocal Total Synthesis of Deoxyurothione/J.Org.Chem. 47, 528 (1982)

151. E. M. Hawe, K. Gorecki / 1,6-naphtyridines II. 2,3- Disubstituted derivatives and some new tricyclic ring system./ J. Heterocycles Chem., 11, 151 (1974)

152. N. Suzuki, / Synthesis of Antimicrobial Agents. V. Synthesis and Antimicrobial Activities of Some Heterocyclic Condensed 1,8-Naphthyridine Derivatives / Chem. Pharm. Bull., 28, 761 (1980)

153. H. Shaffer, K. Gewald / Reaction of 1,1-Dimethylthio- and l-Dimethylamino-2-nitroethene with Malononitrile Dimer / J. Prakt. Chem., 327, 328 (1985)

154. J. Markert, H. Hägen / New Synthesis with Elemental Sulfur. Preparation of 1,2-Benzisothiazoles and Some Secondary Reactions / Liebigs Ann. Chem., 5 , 768 (1980)

155. G. Comppa / Untersuchungen in der thionaphtengruppe / J. Prakt. Chem., 122, 319(1929)

156. K. Friedlander. / Uber thionaphtenderivative und thioindigo / Justus Liebigs Ann. Chem. 351,390(1907)

157. D. K. Fukushima in "Hetrocycles Compounds" Ed. R. C. Elderfield, Willey, New York, 1950, Vol.1. 754

158. D. H. Hartough and S. L. Niesel /Compounds with Thiofene Rings / Interscience Publishers, New York, London, 1954, 51

159. H. Т. Гончаров, И. H. Пономарев / Натриевые соли замещенных 3-аминотиофен-2-карбоновых кислот / Пат. СССР 405,896 (1973), CA. 80, 95737 (1974)

160. К. Gewald, Н. S/rä^r/3-Amino-2,4-dicyan-thiophenole aus 2-Amino-3-cyanthiopyran-6-yliden-cyanessigsaeurederivaten / Z. Chem., 21. 183 (1981)

161. L. K. A. Rahman and Я M Scrowston, / 7-Substituted Benzo6.thiophenes and 1,2-Benzisothiazoles. Part 1. Hydroxy- or Methoxy-derivatives / J. Chem. Soc. Perkin Trans. P.l, 2973 (1983)

162. D. E. L. Carrington, K. Clarke and К M. Scrowston /1, 2-Bezothiazoles. Part. II. Reaction of 3-cloro-l,2-benzothiazole with carbanions / J. Chem. Soc. (C), 3903, (1971)

163. K. Clarke, W. Я Fox and Я M. Scrowston, /Tricyclic Systems Obtained from Some3-Aminobenzo(b)thiophen Derivatives//!. Chem. Res. (S),.833, (1980)

164. W.-D. Rudorf, A. Shierhom / Zur reaktion von o-halogenbenzyl-cyaniden mit Schwefelkohlenstoff unt henylisothiocyanat / J.Prakt Chem., 321, 1021 (1979)

165. B. R Fishwick, D. C, Rowles and C. J. M. Stirling, /Bromonitromethane, a Versatile Electrophile: Reactions with Thiolates // J. Chem. Soc. Chem. Commun., 834 (1983)

166. F. C. James andH. D. Krebs /Thienoisothiazoles. I.The Synthesis of Thieno2,3c.-isothiazole and Some of its Derivatives// Austral. J. Chem., 35, 385 (1982)

167. F.C. James andH. D. Krebs /Thienoisothiazoles. II.The synthesis of 5-alkylthioisothiazoles and the preparation of thieno3,2-i/|isothiazole derivatives / Austral. J. Chem., 35, 393 (1982)

168. K. Gewald, W. Radke and U. Nain /Substituted 4-Amino-thieno2,3-c.isothiazoles and 4-Amino-thieno(3,2-d)isothiazoles// J. Prakt. Chem., 322, 1021 (1980)

169. B. Tornetta, G. Rosisvalle, E. Bousquet, F. Guerrera andM, A. Siracusa, /Synthesis of subtituted thieno2,3-c. and [3,2-£/jisotiazoles// Gazz. Chim. Ital., 110, 233 (1980)

170. K. Gewald/ Substituted 4-aminothieno2,3-c.isotiazoles and 4-aminothieno[3, 2d.isotiazoles/ Ger (East) 136,968 (1979); CA, 92, 58765 (1980)

171. G. Romeo, E. Bousquet, M. S. Pappallardo, G. Ronsisvalle, /Sinthesi ed attivita antifungina di nuovi derivati 5-(4-alobenzoil)-4-ammino-3-(2-dialchilamminoethiltio)tieno2,3-c. e [3,2-b] isotiazilici / Farmaco, 43,.457 (1988)

172. В. К. Промоненков, Ю. А. Шаранин, JJ. А. Родиновская, С. Ю. Шаранин / Циклизация нитрилов. IX. Синтезы, основанные на 2-арил-З-ароил-1,1-дицианопропана / ЖОрХ. 20, 1517 (1984)

173. Ю. А. Шаранин, А. МШестопалов, В. К Промоненков, Л. А. Родиновская, / Циклизация нитрилов. X. Енаминонитрилы серии 1,3- дитиа-4-циклогексена и их рециклизация в производные пиридина и тиазола. / ЖОрХ. 20, 1539 (1984)

174. Ю. А. Шаранин, А. М Шестопалов, В. FC Промоненко / Циклизация нитрилов. XIII. 2,2-диалкил-4-амино-6-арил-5-циано-1,3-дитиа-4-циклогексена в синтезе 4-арил-3-цианопиридин-2(1Я)-тионов / ЖОрХ. 20, 2012(1984)

175. F. Guerrera, М, A. Siracusa, В. Tornetta / Sinthesis of derivatives of 3-aminothieno2,3-b.pyridine/ Farmaco, 31, 21(1976)

176. K.Gewald, M.Henschel / 3-Aminotieno2,3-6.pyridines/ Ger (East) 105,805 (1974); CA., 82,16813 (1975)

177. Hagen H., Niess R. (BASF A.-G.). /3-Aminotieno2,3-6.pyridines/ Ger. Offen.2,502,589 (1976); CA, 85, 143080 (1976)

178. К. Gewald, M. Henschel / 3-Aminotieno2,3-6.pyridines / J. Prakt. Chem., 316, 1030(1974)

179. А. А.Краузе, 3. А. Бомика, A. MШестопалов, JI. А. Родиновская, Ю. A. Шаранин, В. К Промоненков /Синтез и некоторые реакции 3-цианопиридин-2-тионов/ ХГС, 377 (1981)

180. Ю. А. Шаранин, А. МШестопалов, В. К. Промоненков, /Реакции циклизации нитрилов. 2-Арил-3-(2-теноил)-1,1- дицианопропаны и производные пиридина на их основе / ЖОрХ, 18,. 630 (1982)

181. Ю. А. Шаранин, А. МШестопалов, В. К. Промоненков,/Рециклизация 4-амино-6-арил-5-циано-1,3-дитиа- 4-циклогексен-2-спироциклоалканов в 4105арил-3-циано-5,6-полиметиленпиридин-2(1Я)-тионы/ЖОрХ. 18, 1782, (1982)

182. Ю. А. Шаранин, А. МШестопалов, В. К. Промоненко / Новый синтез замещенных пиридин-2(1Я)-тионов и гетероциклических соединений на их основе / ЖОрХ 18, 2003 (1982)

183. В. Tomeita, М, A. Siracusa, G. Rosisvalle, F. Guerrera, / Synthesis and spectral behavior of pyridothienoisotiazole and pyridithieno pyrimidines derivatives/ Gazz. Chim. Ital., 108, 57. (1978)

184. Niess R, Eilingfield#., (BASF A.-G.) / 3-Aminotieno2,3-6.pyrimidines / Ger. Offen.2,241,717 (1974); CA, 80, 146133 (1974)

185. R. D. Youssefyen (U. S. V. Pharmaceutical Corp.) /Piridothienopyridazine antiallergic compounds /U. S. 4,355164 (1982); CA, 98, 89377 (1983)

186. В. Tornetta, F. Guerrera, G. Rosisvalle, / Reaction of thiocyanoacetamide with ethylbromopyruvate and ethyl /?-cloroacetone oxalate. I. New synthesis of 3-aminotieno2,3-6.pyridines / Ann. Chim., 64, 833 (1974)

187. F. Guerrera, M, A. Siracusa, B. Tornetta, E. Bousquet /Synthesis of 1Я-Imidazo3',4':4,5.-thieno[2,3-6]pyridines. A New Ring System / J. Heterocycles Chem., 21, 587 (1984)

188. R. D. Youssefyen, R. E. Brown, /. Wilson, U. Chan, H. JonesPyrido3',2':4,5.tMeno[3,2-£fl-N-triazines: A New Series of Orally Active Antiallergic Agents / J. Med. Chem., 27, 1639 (1984)

189. В. П. Литвинов, Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков, JI. А. Родиновская, А. М Шестопалов, В. Ю. Мортиков/Новый метод синтеза замещенных 2-пиридонов / Изв. Акад. Наук СССР сер. Хим. 1869 (1984)

190. А. МШестопалов, Ю. А. Шаранин, / Циклизация нитрилов. XI. Синтез и реакции З-амино-2-карбокси таено 2,3-6.пиридинов / ЖОрХ. 20, 1919 (1984)

191. Ю. А. Шаранин, А. МШестопалов, В. К. Промоненков, / Циклизация нитрилов. ХИ.Синтез замещенных 4-(2-фурил)-3-циано-2(1#)-тионов / ЖОрХ. 20, 2002 (1984)

192. Ю. А. Шаранин, А. МШестопалов, В. К. Промоненков, Л. А. Родиновская, В. П. Литвинову / Циклизация нитрилов. XIV. Синтез и реакции 1-алкил-4-циано- 5,6,7,8-тетрагидро-3(2//)-изохинолинтионов и некоторых их аналогов / ЖОрХ. 20,2442 (1984)

193. Ю. А. Шаранин, А. МШестопалов, В. К Промоненков, Л. А. Родиновская / Циклизация нитрилов. XV. Синтез и превращения 1-бензил-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-3(2//)-изохинолинтиона. / ЖОрХ. 20, 2432 (1984)

194. J. L Lamattina, R. L. Taylor/ Chemoselective Reactions of 3-Chloroisonicotino-nitrile// J. Org. Chem. 46, .4179 (1981)

195. С. Г. Кривоколыско, В. Д. Дяченко, В. П. Литвинов, / Новый метод синтеза алкилзамещенных -6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов и их призводных /ХГС 1381, (1998)

196. А. М. Шестопалов, Г. В. Клокол, Л. А. Родиновская, С. Н. Меленчук., Уральская конф. "Енамины в орг. синтезе". Тез. докл. Пермь, (1986). 26,

197. Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. П. Литвинов, В. Ю. Мортиков, Л. А. Родиновская, М. П. Гончаренко, В. К. Промоненков / Циклизация нитрилов. XXI. Замещенные 4-(3-пиридил)- и 4-(4-пиридил-3-циано-2(1#)-пиридинтионов/ ЖОрХ., 22,. 1962 (1986).

198. Ю. А. Шаранин, Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов., Тез. докл. III Всесоюзной конф. "Успехи химии азотистых гетероциклов." Ростов-на-Дону, (1983). 145,

199. Л. А. Родиновская, Ю. А. Шаранин, А. М Шестопалов, В. П. Литвинов Литвинов /Реакции циклизации нирилов.29.Региоселективный синтез и характеристики 6-арил-3-циано-2(1#)пиридинтионов и соответствующих селенолов/ ХГС., 805. (1988)

200. Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов, В. П. Литвинов, Л. А. Хорошипова. Тез.докл. XV Украинской конференции по органической химии. Ужгород. (1986) с. 255.

201. Л. А. Родиновская, Е. В. Белухина., А. М. Шестопалов, В. П. Лмтвинов./Региоселективный метод синтеза 5,6 полиметилен-3-цианопиридин-2(1//)-тиона и гетероциклов на его основе/Изв. РАН, Сер.хим., 489 (1994)

202. Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов, Ю. А. Шаранин, В. П. Литвинов, I Уральская конференция "Енамины в орг. синтезе." Тез. докл. Пермь, (1986)

203. С. Г. Кривоколыско, В. Д. Дяченко, В. П. Литвинов, /Новая многокомпонентная конденсация, приводящая к серусодержащим 1,2,3,4-тетрагидро-2-пиридинонам /ХГС. 345. (2000)

204. Я. Ю. Якунин, В. Д Дяченко, В. П. Литвинов /Синтез, структура и алкилирование N-метилморфолиний- 5-теноил и 5-бензоил-3-циано-6-трифторметилпиридинтиолата / ХГС., 1667 (2000)

205. Я. Ю. Якунин, В. Д Дяченко, В. П. Литвинов /Синтез и производные 3-циано- 6-метил фенилкарбамоилприрдине-2(1Я)-тиона / ХГС, 633 (2001)

206. Я. Ю. Якунин, В. Д. Дяченко, В. П. Литвинов /Новый метод синтеза 5-ацетил-3-циано-6-метилпиридин-2(1Я)-тионов / ХГС, 831 (2001)

207. В. Д. Дяченко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов /Синтез 4-алкил-З-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2(1Я)-тиона / ХГС., 81. (1998)

208. А. А. Семиошкин, В. А. Артемов, В. Л. Иванов, Г. М. Пташиц, П. В. Петровский, А. М. Шестопалов, В. И. Брегадзе /Внутримолекулярная циклизация 2-(о-карборан-1-ил)метилтио-цианопиридинов под действием оснований/ХГС, 790(1998).

209. А. А. Краузе, Р. О. Витолиня, М. Р. Романов, Г. Я. Дубур /Синтез, свойства и кардиоваскулярная активность замещенных 4-дигидропиридин- 2(3//)-тионов/Хим. Фарм. Жур. 22, 955, (1988)

210. А. А. Краузе, В. Н. Гаралане, Г. Я. Дубур /Синтез, свойства и кардиотоническая активность некоторых 2-карбомоилтио-6-фенил-2-этоксикарбонил-3-циано-4-(пирид-3-ил)пиридинов и их гидрированных аналогов / Хим. Фарм. Жур. 26, 40 (1992)

211. В. П. Литвинов /Частично гидрированные пиридинхалькогенаты / Изв. Акад. Наук СССР сер. Хим., 2123 (1998)

212. S. Rajappa andScreenivasam / Synthesis tiophenes. II. Two approaches to thieno2,3-6.pyrimidines / Indian J.Chem., 9, 761 (1971)

213. JLiebscher, H. Hartmann Ger (East) / 2,4-Diaril-5-aminothieno2,3-¿>.pirimidines/ 136,500 (1979); CA, 92, 58807 (1980)

214. M A. Perez, J. L. Soto, J. R Carillo, A Simple / Unambiguous Synthesis of 2-Amino-4-oxo- and -4-thioxo-3,4-dihydropyrimidine-5-carbonitriles/ Synthesis, 402 (1983)

215. S. El-Bahaie, M. G. Assy / Synthesis and antimicrobial effect of some pyrimidine derivatives / Pharmazie 45, 216 (1990)

216. G. Wagner; H. Wieweg, S. Leistner! Synthesis of 2,3-dihydro-imidazol,2-c.-pyrimido[5',4':4,5]thieno[2,3-e]pyrimidines and 2#-3,4-dihydropyrimido[l,2-c]-pyrimidofS'^M^thieno^^yrimidines / Pharmazie, 48, 588 (1993)

217. F. J. Guadrado, M. A. Perez, J. L. Soto / Synthesis of 2,4-dioxo-,2-oxo-4-thio-,4-OXO-, and 4-thioxo-pyrimidine-5-carbonitriles / J. Chem. Soc. Perkin Trans. P.l, 2447(1984)

218. GewaldK., U. Nain /Preparation of 2-alkoxy-5-amino-4-phenylthieno2,3-%irimidines/Ger (East) 273,441 (1989); CA, 113, 115332, (1990)

219. Z. H. Khalil, A. A. Geies / Syntheses and reaction of some thieno2,3-t/Jpyrimidine derivatives / Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 60, 223 (1991)

220. D. Pancechowska-Ksepko, J, Samulska andM. Janowiec /Synthesis an tuberculostatice activiti of some derivatives of 3-alkylthio- and 3-phenylthiopyrazine-2carboxalice aside and thieno2,3-6.pyrazine / Acta Pol. Pharm., 36,286 (1979)

221. W.-D. Rudorf /Heterocyclene synthesis with o-clorobenzoylacetonitrile/ Tetrahedron, 34, 725 (1978)

222. E. Soderback / Kondensation von schwefelkohenstoff mit reaktiven methylengruppen / Acta Chem. Scand. 17, 362 (1963)

223. K. A. Jensen, LHenriksen / Studies tioacids and their derivatives/ Acta Chem. Scand. 22, 1107(1968)

224. K. Hartke, I. Peshkan / Thioacylieren von malonsaure derivaten mit dithio- und dithioesteren/Arch. Pharm., 301, 601 (1968)

225. H. Shäffer, K. Gewald/Zur Chemie Des 4-Phenylthiazolyl-2-acetonitrilees / J. Prakt. Chem., 316, 684 (1974)

226. G. Olm, H. Braeuniger, K. Peseke, / Substituted 4-aminotiohenes/ Ger (East) 127,512 (1977); CA, 88, 105124 (1978)

227. W-D. Rudorf, M. Augustin /Dithiocarboxylierung von Benzylidenaminoaceto-nitril / Z. Chem. 22,255 (1982)

228. M Augustin, U. Schmidt W-D. Rudorf / Synthese und reaktivitat von phenylsulfonyl-cyanketen-S„S'-acetalen/ Z. Chem. 17, 289 (1977)

229. K. Hartke, G. Gölz /Thiono und dithioesters. XIII. Shweffelheterocyclieren compounds von thioacylieren / Justus Liebigs Ann. 1644 (1973)

230. T. Chiba, H. Sato, T. Kato / Reaction of Ethyl 4-Bromoacetoacetate with Carbon Disulfide and Active Methylene Compounds / Chem. Pharm. Bull., 31, 2480 (1983)

231. W-D. Rudorf, Janietz / Eine einfache Synthese von 1,4-Benzodithiin-l, 1-dioxiden// Synthesis, 854 (1984)

232. W.-D. Rudorf, A. Shierhom, M. Augustin / Zur reaktion von o-halogenbenzyl-cyaniden mit Schwefelkohlenstoff unt phenylisothiocyanat / J. Prakt. Chem., 321, 1021(1979)

233. B. R. Fishwick, D. C, Rowles and C. J. M. Stirling, /Bromonitromethane. A Versatile Electrophile / J. Chem. Soc. Perkin Trans. P. I, 1171 (1986)

234. G. Gompper / Uber substitituierte keten mercaptale und aminale / Angew. Chem. 73,537 (1961)

235. G. Gompper and Schafer /Beitrage zur chemie der dithiocarbonsaureester und ketenmercaptale/ Ber., 100, 591 (1967)

236. L. Henriksen and H. Autrup, / The chemistry of 1,1 -ditiolates/ Acta Chem. Scand. 26, 3342 (1972).

237. K. Hartke, Meissner / Stereochemical aspects of thiono and dithioacylcyano-acetate / Tetrahedron, 28, 875 (1972)

238. K. Saito, SKambe, A. Sakumi /A One-Step Synthesis of Thiophene Derivatives/ Synthesis, 1056 (1982)

239. G. Gompper andE. Kutter / Neue thiophene und thieno2,3-Z?.thiophene / Angew. Chem. 74, 251 (1962)

240. G. Gompper, E. Kutter and W. Topfl / Ketenderivate. IV. Neue thiophene und thieno2,3-£.thiophene/ Justus Liebigs Ann., 659, 90 (1962)

241. M. Augustin, W-D. Rudorf / Thiophene durch s-alkylierung / Tetrahedron. 32, 3055 (1976)

242. L. Fuentes, J. J. Vaguero, M. I. Ardid / Synthesis of Heterocyclic Compounds; XL. Regioselective Synthesis of 4-Substituted 2-Amino-5-cyano-6-methoxy-3-benzenesulfonylpyridines/ Synthesis, 768 (1984)

243. D. Wobig / Reaktionen von Dinatrium-dicyandithioacetat und Natrium-dicyanthioacetamiden mit y-Bromcrotonsaeure-Derivaten / Liebigs Ann. Chem, 1, 115 (1990)

244. D. Briel / New ring systems starting from thiophene-2-thiolates Synthesis and biological activity / Pharmazie, 45, 895 (1990)

245. W-D. Rudorf, A. Schierhorn, M. Augustin /Zur reaktion von o-halogenbenzyl-cyaniden mit Schwefelkohlenstoff unt phenylisothiocyanat / J. Prakt. Chem., 321, 1021 (1979)

246. F. Wudl, E. T. Zellers and D. Nalewajek / 2,5-Di-N-chlorothioimino-3,4-dicyanothiophene: A Novel Monomer of Unusual Molecular and Solid-State Structure//J. Org. Chem. 45, 3211 (1980)

247. G.Kobayashi, Y. Tominga, S. Kiaki, M. Sone andS. Ueno / Synthesis indole derivative. XXII. Synthes and reaction of methyl-3(-2-substituted 3-indolyl)thio-2-cyano-3-methylthioacrylate / Chem. Pharm. Bull., 21, 2344 (1973)

248. Y. Tominga, H. Fujito,Y. Matsuda, G.Kobayashi, T. Chiba, H. Soto andT. Kato J. Pharm. Soc. Japan./ 3,4-diaminothiophenes. Syntesis and reaction of 3,4-diaminothiophenes / J. Pharm. Soc. Jpn. 99, 1081 (1979)

249. L. Laliberte and MedowarJ /MCetoalkylacrylic acid derivative as precoursors of thiophenes, thiazolines and thienopyrimidines. / Can. J. Chem., 48, 2709 (1970)

250. L. Laliberte andMedowar / Quelques imino-4-thiophenes particulièrement stables / Can. J. Chem., 49, 1372 (1971)

251. T. Chiba, H. Sato and T. Kato / Synthesis of Ethyl 2-Thioxo (and 2-Methylene)thiazoline-4-acetates / Chem. Pharm. Bull., 30, 3548 (1982)

252. M. Augustin, N. Dolling/ Reaction of Phenylisothiocyanate with a-Hetaryl Nitriles and Ketones / J. Prakt. Chem. 324, 322 (1982)

253. K. Gewald, U. Nain, and M. Schmidt / Substituted 3,4-Diamino-thieno2,3-¿>.pyrroles// J. Prakt. Chem., 328,.459 (1986)

254. M Yokoyama, M. Kurauchi and T. Imamoto / Diaminotiazoles and diaminothiophenes / Tetrahedron. Lett., 22, 2285 (1981)

255. T. Chiba, H. Sato and T. Kato /.Reaction of haloacetoacetate with ¿-cysteine ethyl ester-synthesis of 1,4-thiazine derivatives / Heterocycles 21, 613 (1984)

256. E. Fischer, G. Rembarz and K.-M. Wollin / Syntheses of new salts of tWenoP'^HSJimidazofl^-ffJpyridines / J. Prakt. Chem., 321, 429 (1982)

257. G. Seybold, / Thiazoes and their derivatives (BASF A.-G.)./ Ger. Offen.2,801,794 (1979); CA, 91, 157726t, (1979)

258. S. M. Sheriff Syntheses with Heterocyclic P-Enaminonitriles: A Facile Preparation of Polyfunctionally Substituted Thiophene, Thieno3,2-è.pyridine and Thieno[3,2-i/Jpyrimidine Derivatives / Monatsh. Chem., 127, 955 (1996)

259. M. Mittelbach, H. Junek / Syntheses with Nitriles, LXXIV. 3-Amino-4,4-dicyano-3-butenoate, a synthetically useful dimer from malononitrile and cyanoacetate / Liebigs Ann. Chem, 3, 533 (1986)

260. D. E. L. Carrington, K. Clarke andR M. Scrowston / Benzoisothiazoles. Part. 1 Reaction 3-cloro-l,2-benzoisothiazoles with nucleophiles / J. Chem. Soc. (C), 3262 (1971)

261. R M. Scrowston, in "Heterocycles Compounds", MTP International Rev., Sci., Org. Chem.,Ser., One, Vol. 4,d. D. H. Hey, Univ. Park Press. London, .263, (1973)

262. H. Bdshagen, W. Geiger /Reaktionen mit 3-cloro-l,2-benzoisothiazolium cloriden. Synthese von 2-subtituierten amino-benzo6.thiophenes/ Synthesis, 442 (1979)

263. K. Gewald, H. Shaffer, E. Shindler / Synthese und reaktionen von 3-bromoisothiazolo5,4-b.pyiydine / J. Prakt. Chem. 318, 779 (1976)

264. A. McClelland, B. Rose, W. Baptlett /The reaction of some acylbenzoisotiazole with acetic anhydride and potassium acetate. / J. Chem. Soc. 323, (1940)

265. M. Fowkes, A. McClelland /The reaction of some arylsulfonylbenzoisotiazole with acetic anhydride and potassium acetate. /J. Chem. Soc. 405, (1945)

266. J. M. C. Golec, R M. Scrowston, /3-Amino-l//-pyrazolo3,4-</.pyrimidines and 3-Aminoisothiazolo[5,4-£/]pyrimidines as Precursors of Tricyclic Heteroaromatic Systems Containing a Bridgehead Nitrogen Atom /. J. Chem., Res., Miniprint., 1, 46 (1988)

267. D. M. Mc.Kinnon andM. E. Nassan / Nucleophilic attack on some isothiazolium salts / Can. J. Chem., 51,3081 (1973)

268. D. M. Mc.Kinnon andM. E. Nassan / The reaction of isothiazolium salts with select nucleophilic reagents the preparation of thien2,3-c.-isothiazolium salts/ Can. J. Chem., 55, 1123 (1977)

269. Shuntaro Mataka, Kazurumi Takanashi, Masashi Tashiro /Ring Transformation of 3-Hydroxy-1,2,5- and -1,2,4-thiadiazoles and -isothiazoles into Isothiazole . Thiazole and Thiophene Derivatives / J. Heterocycles Chem. 22 1496 (1985)

270. H. Hartmann, K. Gewald, H. Shäffer / Heterocyclishe farbstoff und vorfufen.XXII. Synthese von thiophene und tiazoloderivaten / J. Prakt. Chem. 315, 497 (1973)

271. H. Hartmann / Kationische farbstoff und Vorstufen zur 1,3-oxothiolium saltze mit nucleofilien reaktionspartern/ Z. Chem. 11, 421 (1971)

272. K. Hirai, T. Ishiba / Novel synthesis of thiophene derivatives from 1,3-oxothiol-2-ilideimmonium salt./Chem. Pharm. Bull. 19,2194 (1971)

273. K. Hirai, T. Ishiba / Rearrangement and /raw-eliminatin contrary Chugaev reaction rule / Chem. Pharm. Bull., 20, 2384 (1972)

274. Katsumi Yonemoto, Isao Shibuya, Kazumasa Honda, /Reaction of 1,4,2-Dithiazolium and 1,3-Dithiolium Salts with Malonitrile / Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 1086 (1989)

275. B. Bartho. J. Faust, R. Röhl, andR Mayer / Synthese von 3-Amino-l,2-dithioliumsalzen und deren umwadlung in 2-nitro-3-amino-thiophenes / J. Prakt. Chem., 318, 221 (1976)

276. T. Chiba, H. Sato and T. Kato /Synthesis of Ethyl 2-Thioxo (and 2-Methylene)thiazoline-4-acetates/ Chem. Pharm. Bull., 30, 3548 (1982)

277. K. Gewald, M. Henschel / 4-amino -2-cyanmethylen A4-thiazoline/ J. Prakt. Chem., 318, 343 (1976)

278. K. Gewald, U. Nain, H. Härtung /On the Chemistry of 4-Aminothiazoline-2-thiones / Monatsh. Chem., 112, 1399(1981)

279. D. Pocar; L. M. Rossi, R. Stradi, and P. Trimarco / v-Triazolines. Part. 7. 3-Arylaminothiophenes from hexahydropyrano3,4-£/J-v-triazoles / J. Chem. Soc. Perkin Trans. P.I, 2337 (1977)

280. Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков, В. П. Литвинов "Малононитрил" Часть1, Итоги Науки и Техн., ВИНИТИ, Сер. Орг. хим., Т. 20, (1991)

281. Ю. А. Шаранин, В. К Промоненков, В. П. Литвинов "Малононитрил" Часть2, Итоги Науки и Техн., ВИНИТИ, Сер. орг. хим., Т. 20, (1991)

282. V. P. Litvinov, L. A. Rodinovskaya, Yu. A. Sharanin, A. M. Shestopalov, А. Shenning/ Advances in chemistry of 3-cyanopyridin-2( l//)-ones, thiones and selenones /Sulfur Reports, 13. 1-115, (1992).

283. С. И. Моряшова, Л. К. Саламандра, А. Е. Федоров, Л. А. Родиновская, А. М. Шестопалов, В. В. Семенов / Региоселективный синтез и свойства 6-тиенил-3-цианопиридин-2(1Н)-тионов/ Изв. АН. Сер. хим., 365 (1998),

284. X. Гюнтер, Введение в курс спектроскопии ЯМР. М. Мир. (1984)

285. Л. А. Родиновская, / Синтез, строение, свойства 3-цианопиридин -2(Я)-онов, -тионов, -селенолов / Диссертация доктора хим. наук М. (1994)

286. Л. А. Родиновская, Ю.А.- Шаранин, А. М. Шестопалов, В. П. Литвинов / Реакция циклизация нитрилов. 29. Региоселективный метод синтез и свойства 6-арил-3-циано-2(1Я) тионов и селенолов / ХГС., 805 (1988)

287. J.M. Biechler, J. Perchais and J. P. Fleury, /№ 463 Azomethines a sustituans electroattacteurs / Bull. Chim. Soc. Fr., 2711 (1971)

288. J. Perchais and J. P. Fleury / Carboacides polycyanes V. Preparation et properietes de sels d'aza-2-propenures polycyanes / Tetrahedron, 30, 999 (1974)

289. A. E. Федоров, В. H. Нестеров, A. M. Шестопалов / Взаимодействие гидроксииминоацетофенона с п-толуолсульфохлоридом ирентгеноструктурное исследование продукта реакции / Изв. АН. Сер. хим., 873 (1997),

290. F. Wähler; J. Liebich / Untersuchungen über das radikal der benzosaure / Justus Liebichs Ann., 3, 249 (1832)

291. H. Habner / Uber einige zersetungen der acetylcloride von H. Hubner / Justus Liebichs Ann. 120, 330 (1861)

292. T. S. Oakwoodand С. A. Weisgerber / Benzoyl cyanide / Org. Synth. Coll., 3, 112, (1955)

293. Juryj Svete, Branko Stanovnik, and Micha Tisler / The Synthesis of Azatryptophane Derivatives / J. Heterocycles Chem., 31, 1259 (1994)

294. S. M. Birbaum, L. Levintow, Я В. Kingsley, J. P. Greenstein/ Specsifity of aminoacide acylases / J. Biol. Chem. 194, 455 (1952)

295. O. Necht /Uber thioharnstoffcyanharstoffund cyanthioharnstoff/ Ber. 25, 822, (1892)

296. K. Gewald, / 3-Aminotieno2,3-6.pyridines / J. Prakt.Chem., 315, 1030 (1974)

297. F. Guerrera, M, A. Siracusa, B. Tornetta, / Sinthesis of derivatives of 3-aminothieno2,3-6.pyridine/Farmaco, 31, 21 (1976)

298. К. Г. Никишин / Синтез, строение и свойства вицинальных меркаптонитрилов гетероциклического ряда/ Дисс. канд. хим. наук, М. 2001

299. A. M. Shestopalov, V. P. Kislyi, E. Ya. Kruglova, K.G. Nikishin, V. V. Semenov, A. C. Buhanan III, A. A. Gakh /Preparation of trifluoromethylpyridine library/J. Combinatorial Chem. 2, 24 (2000)

300. H. Yamamoto, S. Inaba, M. Hakao / Benzodiazepines. I. Syntheses of 4-Phenyl-l,4-benzodiazepin-2,5-dione derivatives./ Chem. Pharm.Bull., 17, 400 (1969)

301. R. Singh, P. Jain, N. Anand /Potential anticancer agents: Synthesis of some substituted pyrrolo2,l-c.[l,4]benzodiazepines/ Indian J. Chem. Sect. B, 21,225, (1982)

302. Geigy Chem, / Pyridobenzodiazepin derivatives/ US 3300482, CA, 67; 64454,1967)

303. Geigy Chem / Pyridobenzodiazepin derivaitves/ US 3281424, 1964; CA, 68, 2929u,1968)

304. Geigy Chem /Hexahydropyridobenzodiazepin derivatives/ US 3336321, 1966; CA, 68, 69058w (1968)

305. D. Bouhlal, P. Gode,, M. Massoui, P. Villa /Glycosyl-pyrrolo2,1c. 1,4]benzodiazepine-5,11 -diones. Synthesis, tensioactivity and antibacterial activity / Heterocycles, 55,303 (2001)

306. K. Schmidt, K. Erhardt / Pharmaceutical l,2,4,5-tetrahydro-l//-benzodiazepin 2,5 diones / Ger. Offen. 1,923,821 (cl. C.07d) 1970, CA, 74, 22903 (1971)

307. G. M. Karp, M. C. Manfredi, M. A Guaciaro, C. L. Ortlip, I. T. Szamosi,Synthesis and herbicidal Activity of l//-l,4-benzodiazepine-2,5-diones/ J.Agric.Food Chem., 45, 493 (1997)

308. Kim Dong, American Home Prod. I l,2,4,5-Tetrahydro-l//-benzodiazepin-4-carboxamides/ US 3925361, CA, 84, 105665 (1976)

309. Sterling Drug Inc. / 1,2,3,10,11,1 la-Hexahydro-5//-pyrrolo2,1-c.[l,4]benzodiazepine 5,11-dione/US 3763183, 1972, CA, 79,146567 (1973)

310. Sterling Drug Inc. / 1,2,3,10,11,1 la-Hexahydro-5//-pyrrolo2,1-c.[l,4]benzodiazepine 5,11-dione / US 3732212, 1970, CA, 79,42570 (1973)

311. P. M. Carabteas, L. S. Harris / Analgetic antagonists. 4-Substituted l-acyl-2,3,4,5-tetrahydro-1//-1,4-benzodiazepines/ J. Med. Chem., 9, 6 (1966)

312. G. H. Jones, M. C. Venuti, R. Alvarez, J. J Bruno, A. H. Berks, A. Prince /Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 1. Analogues of cilostamide and anagrelide / J.Med.Chem., 30, 295 (1987)

313. M. J. Kukla, H. JBreslin, C. J. Diamond, P.P. Grous, Ho Chih Y/ Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methylimidazo4,5,lj,1,4.benzodiazepin-2( l//)-one (TIBO) derivatives / J.Med.Chem., 34, 3187 (1991)

314. Gu Zi-Qiang, G. Wong, / Synthesis and evaluation of imidazol,5a. 1,4]benzodiazepine esters with high affinities and selectivities at "Diazepam-Insensitive" benzodiazepine receptors / J. Med.Chem., 36, 1001 (1993)

315. B. Kim /Derivatives of tetrahydro-l,4-benzodiazepines as potential antihypertensive agents / J. Med.Chem., 20, 209 (1977)

316. T. Kaneko, H.Wong, T. W.Doyle / A new and mild method for the reduction of secondary amides to carbinolamine ethers and imines: A conversion of oxotomaymycin to tomaymycycine / Tetrahedron Lett., 24, 5165 (1983)

317. M Mori, M. Kimura, Y. Uozumi, Y. Ban / A one step synthesis of 1,4-bezodiazepines: synthetic studies on neotramycin / Tetrahedron Lett., 26,5947 (1985)

318. H. Kariyone, N. Yasawa / The structures of tomaymicine and oxotomaymicine / Chem.Pharm.Bull. 19, 2289(1971)

319. J. Lehmann, G. Kraft, Amphiphilic compounds, I: Synthesis of 1-aryl, 1-aroyl-, and 1-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepines/Arch. Pharm. 317, 595 (1984).

320. Jolivet-Fouchet, F. Fabis, Bovy, P. Bovy, Ochsenbein P. Ochsenbein, S. Rault, I Synthesis of new pyrrolo2, l-6.quinazolinones by original rearrangement of pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepines / Tetrahedron Lett., 39, 819 (1998)

321. R. Hosmane, A. Bhan /Reactions of ring-expanded xanthines containing the imidazo4,5-e.[1.4]diazepine ring system J. Heterocycl. Chem., 30, 1453 (1993)

322. R. Hosmane, A. Bhan / The Synthesis and Biophysical Investigations of Novel Ring-Expanded Nucleosides, Nucleotides, and Homopolymers Containing the 5:7-Fused Heterocyclic Ring System Imidazo4,5-e.[l,4]diazepine / J .Org. Chem., 55, 5882 (1990)

323. I. Daly, P. Bridson / Tominaga Imidazodiazepinediones: A new class of adenosine receptor antagonists/ J. Med.Chem., 33,2818 (1990);

324. P. Bridston, T. Weirich /Cyclic Homologs of Xanthines. I. Imidazo4,5-e.[l,4]diazepine-5,8-diones/J .Heterocycl. Chem., 30, 1453 (1993).

325. Е. И. Иванов / Синтез имидазо4,5-е. и -[5,4-е][ 1,4]диазепинов./. ХГС., 828 (1998)

326. Е. И. Иванов, Г. Д. Капанное И. М. Ярошенко, /Новый, удобный синтез анологов ксантина/ ХГС., 997, (1990)

327. Е. И. Иванов, Г. Д. Калаянов, JI. В. Грушник /Синтез имидазо4,5-е.[1,4]диазепин-8-она/ ХГС., 1203, (1993)

328. Д. В. Нилов, А. В. Кадушкин, И. Ф. Кербникова /Синтез и биологическая активность производных 7,8-полиметиленпуринов/ Хим. фарм. журн. 29, 2, 271(1995)

329. М. Gates / New synthesis of diazepam / J. Org. Chem., 45, 1675 (1980)

330. S. Jolivet-Fouchet, F. Fabis, S. Rault, /First direct synthesis of pyrrolol,2-a.thieno[3,2-e]- or [2,3-e][l,4]diazepines, thiophene analogues of pyrrolo[2,l-c][l,4]ben*odiazepines / Tetrahedron Lett., 39, 5369 (1998)

331. Kato Ueda Y. Sakakibara., M. Murata / Synthesis of isoselenazolo- or isothiazolo4,3-e.[l,4]diazepines / Chem.Pharm.Bull., 36, 2902 (1988)

332. C. Boojamra, K. Burow, L. Thompson, J. Ellman, /Solid-phase synthesis of 1,4-benzodiazepine-2,5-diones. Library preparation and demonstration of synthesis generality/J. Org. Chem., 62, 1240 (1997)

333. W. Guendel, S. Bohneri / Syntheses and reactions of 1.4.diazepino[6.5-c]quinolines / Z. Naturforsch.B., GE, 43, 769 (1988)

334. R. Hosmane, A. Bhan / The synthesis and biophysical investigations of novel ring expanded nucleosides, nucleotides, and homopolymers containing the 5:7-fused heterocyclic ring system imidazo4,5-e.[l,4]diazepine / J. Heterocycl. Chem., 27, 2189 (1990)

335. G. Garcia /Acyl indoles. III. The synthesis of l,4.diazepino[6,5-6]indoles / J. Heterocycl. Chem., 10,51 (1973)

336. M. Mori, M. Kimura, Y Uozumi, Y. Ban, /New Synthesis of 1,4-bezodiazepines derivtives via palladium catalyzed carbonylation / Heterocycles, 21, 411 (1984)

337. C. Boojantra, K. Burow, L. Thompson, J. Ellman /An expedient and high-yielding method for the solid-phase synthesis of diverse l,4-benzodiazepine-2,5-diones / J. Org. Chem., 60, 5742 (1995)

338. J. Mayer, J. Zhang, K. Bjerard/ Solid phase synthesis of l,4-benzodiazepine-2,5-diones / Tetrahedron Lett., 37, 8081 (1996)

339. R. A Smith, M. A. Bobko, W. Lee /Solid-phase synthesis of a library of piperazinediones and diazepinediones via kaiser oxime resin / Bioorg. Med. Chem. Lett. 8,2369 (1998)

340. K. Akaji, K Teruya, M. Akaji, S. Aimoto / Synthesis of cyclic RGD derivatives via solid phase macrocyclization using the Heck reaction / Tetrahedron, 57, 2293 (2001)

341. B. Bhat, B. D. M. Harrison / The Synthesis of (-)-dihydroaszonalenin from L-tryptophan; the telative and absolute configuration of aszonalenin / Tetrahedron, 49, 10655 (1993)

342. B. Bhat, D. M. Harrison / The total synthesis of (-)-dihidroaszonalenin / Tetrahedron Lett., 27, 5873 (1986)

343. G. Mohiuddin, P. Reddy, K. Ahmed, C. Ratnam /A versatile synthesis of 3H-l(//),4(#)-benzodiazepin-2,5-diones / Indian J .Chem. Sect. B, 24, 905 (1985)

344. K. Devi, K. M. Reddy /A facile one-step synthesis of 3-substituted and l-methyl-3-substituted-2H-naphtho2,3-e.[l,4]diazepin-2,5(lH,4H)-diones / Indian J. Chem. Sect. B, 38,476 (1999;

345. A. Ermili / Synthesis of substituted 1,2,4,5 tetrahydro-2,5-dioxo-3//-l,4-benzodiazepines / Ann.Chim. (Rome), 59, 770 (1969)

346. H. Pfaendler, F. Weisner /Syntheses of racemic and enantiomeric (S)-(+)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-imidazo4,5,1 -j, k. [ 1,4]bezodiazepin-2( l//)-one derivatives/ Heterocycles, 40, 717 (1995)

347. R Kori, S. Rossen, R Stevens / Synthesis of the 5,1 l-Dioxo-l//-pyrrolo2, l-c.[l,4] benzodiazepine nucleus of Antamicine and related natural product / J. Chem. Soc. Chem. Commun., 18, 742 (1975)

348. M. Akssira, M Boumzebra, H. Kasmi, A. Dahdouh, M.-L Roumestant, Ph. Viallefont/ New routes to l,4-benzodiazepin-2,5-diones / Tetrahedron, 50, 9051 (1994)

349. M. Akssira, M. Boumzebra, H. Kasmi, A. Dahdouh, M.-L Roumestant, Ph. Viallefont /New synthesis of 1,4 benzodiazepine-2,5-diones by means of HC1 gas catalyst/ Synth.Commun, 23, 2265 (1993)

350. He Feng, B.M. Foxman, B. B. Snider /Total syntheses of (-)-asperlicin and (-) -asperlicin C / J. Am. Chem. Soc., 120, 6417 (1998).

351. T. Lindhorst, H. Bock, I. Ugi / A new class of convertible isocyanides in the Ugi four-component reaction / Tetrahedron, 55, 7411 (1999)

352. K. Uzkokovic, J. Iacobelli /3-/7-1,4 benzodiazepines-2,5{\H,AH)- dione on related compounds / J. Org.Chem. 27, 3606 (1962)

353. Cho Nam Sook, Song Ki Young, /Reaction of 7V-hydroxymethylsaccharin with aliphatic carboxylic acid derivatives: Synthesis of A/-acylsaccharins and N-(saccharinylmethyl) aliphatic carboxylates / J. Heterocycl. Chem., 26, 1807 (1989)

354. P. Molina, P. I Diaz, A. Tarraga /Synthesis of pyrrolo2,lc.l»^benzodiazepines via an intramolecular aza-Witting reaction. Synthesis of the antibiotic DC-81/ Tetrahedron, 51, 5617 (1995)

355. S. Rivett / Formation of substituted benzazepin 2,5 diones from derivates of kynurenine / Austral. J. Chem., 31, 439 (1978)

356. G. Broggini, L. Garanti, G. Molteni, G. Zecchi, A new entry to l,2,4.triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ones via intramolecular nitrilimine cycloaddition to the cyano group/ Tetrahedron, 54, 14859 (1998).

357. E. Hoffmann, B. Jagninski / The formation of lactams of N-(2-amino)benzoyl-aminoacids / J. Heterocycl. Chem. 348 (1966)

358. D. Mair, M. Stevens / Triazines and related products. P.VIII. Potetial irreversible chimotripsine inhibitors / J. Chem. Soc.C, .2317 (1971)

359. R. Sarfati / № 47 Synthesis de diaza- et tetraazocycloalkanes, intermediates dans la synthese de l'homaline./ Bull.Soc.Chim.Fr., 255 (1971)

360. E. Abderhalden / Comparative investigations on the cleavage of the CONH, linkage in polipeptides and related compound is variously substituted by dilute alkali, erepsin and tripsin-kinase / Fermentforschung 12, 180 (1931); CA, 25, 491 (1931)

361. M Feigel, G. Lugert /Conformation of anthranilic acid peptides, 2-anthranilic acid-glycine sequences as parts of "Bowl-Shaped" cyclopeptides/ Liebigs Ann. Chem. 1089(1989).

362. K. Wolf, W. Kohl / Cyclisierierung reactionen von aminostikstoff substituierten o-aminobenzylxydroxamsaure o-methylestern / Justus Liebigs Ann. Chem., 1245 (1975)

363. M Scalzo, M. Artico, R. Guillano /Study substances with antiblastic activity . Part. XX. Antramicine and analog copounds / Farmaco 32, 579 (1977)

364. Kyoshi Matsumoto, Hirokazu Iida and J. William Lown /Synthesis of polyaminoalkylsubstitiuted conjugates pyrrolo2,1 -c.[ 1,4]benzodiazepines involing SnAt reaction of 2-nitro-3-fluorobenzoate precoursors/ Heterocycles, 52, 1015 (2000)

365. J. Noggle, R Shirmer. /The Nuclear Overhauser Effect/. Chemical applications. N.Y.: Acad, press, 266 (1971)

366. S. Forsen, R Hoffman, / A new metod of the study of mode rately rapide chemical exgange rates employng nuclear magnetic double resonanse / Acta Chem. Scand., 1787 (1963).

367. A F. Chadwik, E. Pascu J Rates of ammonlysis of some a-halogen acids and a-halogeacyl peptides / J. Am. Chem. Soc. 63, 2427 (1941)