Синтез гидрированных 3-замещённых и спироаннелированных эпоксиизохинолинов на основе фурилсодержащих гомоаллиламинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

на правах рукописи

НИКИТИНА ЕВГЕНИЯ ВАЛЕНТИНОВНА

Синтез гидрированных 3-замеш,ённых и спироаннелированных эпоксиизохинолинов на основе фурилсодержащих гомоаллиламинов

(02.00.03. - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва, 2004 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Варламов А.В.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Мочалин В. Б. доктор химических наук, профессор Ненайденко В. Г.

Ведущая организация:

Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится 25 мая 2004 г. в 15 час 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.203.12 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д.З, зал № 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан апреля 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент:

' Курилкин В.В

Общая характеристика работы

Актуальность темы Разработка новых малостадийных методов получения потенциальных биологически активных соединений из доступного исходного сырья является актуальной задачей органической1 химии. Гидрированные изохинолины являются основным структурным фрагментом более 500 алкалоидов. Однако, эпоксиизохинолины, возможные синтетические предшественники функционально замещенных гидрированных изохинолинов, изучены явно недостаточно, что обусловлено отсутствием общих и удобных методов их получения. Реакции [4+2] циклоприсоединения аминоалкенилфуранов, которые успешно применяются для получения хинолинов, в синтезе гидрированных 6,8а-эпоксиизохинолинов практически не используется. Это связано с тем, что циклоприсоединение соответствующих третичных фурфурилбутениламинов протекает трудно и неоднозначно. Кроме того, в ряде случаев такие бутениламины трудно доступны. На кафедре органической химии РУДН проводятся систематические исследования реакционной способности замещенных гомоаллиламинов, на основе которых разработаны препаративные методы синтеза различных азотсодержащих гетероциклических соединений - тетрагидрохинолинов, бенз-2-азепинов, 6-замещенных и спироаннелированных 2-фенилпиперидин-4-олов с нерасположением всех заместителей, азетидинов и 1,2,3-оксатиазинов.

Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что вторичные гомоаллиламины, содержащие фурановое кольцо, могут быть использованы для получения новой гетероциклической системы: 3-замещенных и 3-спироаннелированных октагидроэпоксиизохинолинов Это и определило направление исследований, выполненных в рамках настоящей работы

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Российского университета дружбы народов проводимых по тематическому плану Министерства Образования России, грантами РФФИ 01-03-32844, 02-03-062664

и 03-03-06495 (шифр темы 021401-1-075, номер гос. регистрации 01.02.00 105248).

Цель работы. Ставились задачи:

1. осуществить синтез гомоаллиламинов - 1-фурфуриламино-1-аллил(металлил)циклоалканов(пиперидинов), 4-замещённых 4-фурфуриламинобутенов-1 и осуществить их внутримолекулярную циклизацию в 3-замещённые и спироаннелированные 6,8а-эпоксиизохинолины;

2. изучить реакционную способность новой гетероциклической системы октагидро-6,8а-эпоксиизохинолина.

Научная новизна.' Впервые осуществлена внутримолекулярная циклизация 4-замещённых 4-фурфуриламинобутенов-1 в соответствующие октагидро-6,8а-эпоксиизохинолины, как при нагревании, так и под действием ангидридов- и галогенангидридов кислот. Установлено, что циклоприсоединение протекает стереоселективно с образованием экзо-аддуктов. Величина и электронные эффекты радикалов в циклизующем агенте, а также стерический объём заместителей в гомоаллиламинах не оказывают существенного влияния на процесс циклизации. 4-Фурфуриламино замещённые 2-метилбутены при действии ангидридов кислот подвергаются лишь И-ацилированию, не вступая в дальнейшее [4+2] внутримолекулярное циклоприсоединение, что обусловлено дестабилизацией переходного состояния соответствующего циклоприсоединению за счёт стерического эффекта 2-метильной группы. На примере индивидуальных изомеров 1-фурфуриламино-1-аллил-4-трет-бутилциклогексана доказано, что. циклоприсоединение протекает с сохранением конфигурации при С1 циклогексанового кольца. По данным РСА пиперидиновый фрагмент в эпоксиизохинолинах имеет конформацию «ванна» с псевдо-экваториальным расположением стерически трудного заместителя. Изучена реакционная способность 3-спироаннелированных октагидро-6,8а-эпоксиизохинолинов. Осуществлено

1 В рукоаоястве'ртюьнтрянфмал участие к.и.н., доцент Зубков Ф.И.

расщепление эпоксидного мостика в спиро[эпоксиизохинолинциклогексане и циклогептане] действием эфирата трёхфтористого бора в уксусном ангидриде. Получены спиро[октагидро-2-ацетил-6,7-транс-диацетоксиизохинолин-3,Г-циклогексан (циклогептан)]. При действии на 6,8а-эпоксиизохинолины надмуравьиной кислоты, карбена и дихлоркарбена происходит экзо-аннелирование оксиранового и циклопропанового кольца по связи С^С^ При бромировании спиро[эпоксиизохинолинциклогексана] N58.В присутствии м-хлорнадбензойной кислоты происходит скелетная перегруппировка Вагнера-Меервейна. При этом впервые выделен и охарактеризован методом РСА 5-ацетил-4,10-дибромспиро[5-аза-2-оксатрицикло [6.2.1.03,9]ундец-3-ен-6,Г-циклогексан]. Аналогичная скелетная перегруппировка имеет место при расщеплении оксиранового кольца в спиро[пергидро- 7,8-оксирано-6,8а-эпоксиизохинолин-3,Г-Циклогексане (циклогептане)] эфиратом

трёхфтористого бора в уксусном ангидриде. Наряду с тривиальным продуктом перегруппировки Вагнера-Меервейна - 3-ацетил-9,11-диацетоксиспиро[3-аза-10-оксатрицикло[6.2.К01,6]ундекан-4,1'-циклогексаном (циклогептаном)]

впервые выделены и «необычные» непредельные трициклы: 5-ацетил-10-ацетоксиспиро[5-аза-2-оксатрицикло[6.2Л.03'9]ундец-3-ен-6,Г-циклогексан (циклогептан)].

Показано, что из 4-фурфуриламинобутенов-1 реакциями межмолекулярного циклоприсоединения могут быть получены эпокси-, оксоэпоксиизоиндолины, а также оксоэпоксиизоиндолинкарбоновые кислоты с замещённым бутенильным радикалом при атоме азота.

Практическая значимость работы. Разработан новый синтетический подход к синтезу 6,8а-эпоксиизохинолинов. Получены новые данные о протекании скелетной перегруппировки Вагнера-Меервейна в ряду З-ацетил-З-аза-11-оксатрицикло[6.2.1.01,б]ундец-9-енов.

Апробация. Результаты работы докладывались на XXXVII, XXXVIII, XXXIX научных конференциях факультета физико-математических и естественных наук РУДН (Москва, 2001, 2002, 2003 г.), четвёртом

Всероссийском симпозиуме по органической химии — «Органическая химия -упадок или возрождение?» (Москва-Углич, 2003 г.).

Публикации. По материалам работы опубликовано 5 работ. Структура и объём работы. Диссертация объёмом страниц, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов работы, экспериментальной части и выводов. Содержи 15 таблиц. Библиография включает названий.

Основное содержание работы

1. Синтез гомоаллиламинов.

Необходимые для выполнения настоящей работы гомоаллиламины получены по методике разработанной на кафедре органической химии РУДН. Эта методика включает синтез фурфурилзамещённых азометинов, которые действием аллил- или металлилмагнийгалогенида превращались в гомоаллиламины 1 и 2, выход которых составил 48-85% (схема 1).

X: а Ь СН2; с (СН2)2; Л КМе; е í ССМе3; g Я= РЬ, Ь Я=РЬ, Я'=Ме; I К=С6Н,РЬ-р, Я'=Ме; к Я= К'=РЬ, I К=С6Н„ОМе-/), Я'=Н, т Я=С6Н3(ОМе)2-ри<, Я'=Н; п Я=Ригу1-2, К'=Н; о к=ТЬ1епу1-2, я'=Н; р К=Руп<5у1-3, К'=Н,

2ап=1;2Ьп=2

Строение гомоаллиламинов 1 и 2 подтверждено методами ИК и ПМР спектроскопии.

2. СинтезЗ-спироаннелированных и З-замещённьис октагидро-6,8а-эпоксиизохинолинов.

Описано лишь несколько примеров использования реакции [4+2]-циклоприсоединения третичных гомоаллиламинов — фурфурилбутениламинов для синтеза гидрированных 6,8а-эпоксиизохинолиновых систем. Это связано с трудностью и неоднозначностью протекания процесса внутримолекулярного циклоприсоединения. Нами впервые показана возможность использования внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения вторичных гомоаллиламинов 4-замещённых 4-фурфуриламинобут-1-енов к-р для построения октагидро-6,8а-эпоксиизохинолинов.

Гомоаллиламины 1a-f уже в процессе выделения (вакуумная перегонка) частично циклизуются в эпоксиизохинолины За-f. По данным ЯМР 'Н. выход За-с, Зе колеблется от 5% до 9%, а (Х=КМе) и 3Г (Х=ССМе3) - 25%. Два последних эпоксиизохинолина были выделены в индивидуальном виде хроматографически, причём 3Г в виде двух изомеров по расположению заместителей при С1 циклогексанового фрагмента. Использование для циклизации 1а-е высококипящих растворителей (о-ксилол, псевдокумол) не привело к увеличению выхода эпоксиизохинолинов За-е. Напротив внутримолекулярная циклизация гомоаллиламинов к-е в избытке кипящего уксусного ангидрида протекает легко и стереоселективно как экзо-присоединение, давая эпоксиизохинолины 4a-f с выходом 48-71% (схема 2). Металлилзамещённые производные 2а,Ь в этих условиях превращаются лишь в Ж-ацетидзамещённые 5а,Ь. Отсутствие внутримолекулярной циклизации связано, по-видимому, с дестабилизацией соответствующего переходного состояния за счёт стерического влияния метильной группы.

1А 4 X: а Ь СН2; с (СН2)2; <1 ИМе; е ЫШ; I ССМе3;

Нами подробно изучена- стереохимия циклоприсоединения гомоаллиламина 1 (схема. 3), который из-за наличия трет-бутильного радикала (конформационный якорь) образуется в виде смеси двух изомеров (~55/45). Изомеры 1 выделены хроматографически в индивидуальном виде. ЯМР ,3С установлено, что в мажорном изомере фурфуриламинный заместитель при С1 расположен аксиально, а в минорном - экваториально. В процессе перегонки происходит частичная циклизация 1 в смесь изомерных эпоксиизохинолинов 31 (выход ~25%). Кипячение полученной смеси 1 и 31 в о-ксилоле (5 ч) позволило увеличить выход изомеров 31до 50%.

В кипящем уксусном ангидриде циклизация 1 протекала легко и стереоселективно как экзо-присоединение, давая практически с количественным выходом смесь изомерных эпоксиизохинолинов 41, соотношение которых 55/45 равно соотношению изомеров 1 в исходной смеси. Экспериментально показано, что циклизация индивидуальных изомеров гомоаллиламина 11 в уксусном ангидриде протекает с сохранением конфигурации при С1 циклогексанового фрагмента. Изомеры 31 и 41 выделены

в индивидуальном виде хроматографически. Их пространственное строение определено с помощью спектроскопии ЯМР 13С и 'Н. Величины К С СВ и 3Уб,7 свидетельствуют об аксиальной ориентации протона 6-Н в их пиперидиновом фрагменте.

Ви'

Схема 3

Г(т)п)

^ 4 Г (ш1п)

10 2 Ас

Осуществление внутримолекулярной циклизации гомоаллиламинов 1Ь и 1с в пропионовом ангидриде, смеси уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, в кипящем ксилоле с избытком трифторуксусного ангидрида, хлорацетилхлорида и бензоилхлорида позволило показать, что величина радикала (Я) в циклизующем агенте, его электронные эффекты и величина аннелированного цикла практически не влияют на процесс циклизации (схема 4).

Соответствующие Ж-ацилзамещённые эпоксиизохинолины 6а-е и 7а-е получены с умеренными выходами от 40 до 60%. Выход Ж-ацетилпроизводных 4Ь и 4с был несколько выше (~70%).

Аналогично стереоселективно протекает циклизация гомоаллиламинов 1^-0, полученных из нециклических оксосоединений, в кипящем уксусном ангидриде с образованием экзо-аддуктов ^-о, выход которых составил 34-70% (схема 5).

По данным ЯМР 'Н соединения 4g-o образуются в виде одного геометрического изомера по расположению заместителей относительно эпоксидного мостика.

е Я= РЬ, Я'=Н; Ь Я= РЬ, Я'=Ме; 1 Я=СбН|РЬ-/?, Я^Ме; к Я= Я'=РЬ; I Я=С6Н4ОМе-р, К.'=Н, т К=С6Нз(ОМе)2-от^, К'=Н, п К=Ригу1-2, Я'=Н; о К=Т1иепу1-2,

К сожалению, эксперименты по ЯЭО для соединений ^Д и спектры ЯМР 'Н для 4к-о из-за сильного уширения сигналов Н-2 и Н-4 не позволили однозначно определить ориентацию заместителей при Поэтому, для соединения 4о был выращен монокристалл и с помощью РСА определена его молекулярная структура. В этом эпоксиизохинолине пиперидиновый фрагмент имеет конформацию «ванна» с псевдоэкваториальным расположением тиенильного заместителя. На основании этих данных всем остальным синтезированным эпоксиизохинолинам 4ьо, с различными заместителями при была приписана та же конформация пиперидинового фрагмента с псевдоэкваториальной ориентацией объёмного заместителя.

Схема 5

Таким образом, нами на основе внутримолекулярного [4+2] цикл ©присоединения 4-(Ж-фурфурил)аминобут-1-енов разработан

двухстадийный метод синтеза 3-замещённых и 3-спироаннелированных гидрированных 6,8а-эпоксиизохинолинов.

3. Изучение реакционной способности 3-спироаннелированных октагидро-6,8а-эпоксиизохинолинов.

Была изучена реакционная способность впервые синтезированных 3-спироаннелированных октагидроэпоксиизохинолинов 4. В качестве объектов исследования были выбраны октагидроэпоксиизохинолины

спироаннелированные по положению Сэ с циклогексановым 4Ь и циклогептановым 4с фрагментами. Изучались реакции, которые либо в результате трансформации кратной связи в этих соединениях, либо в результате раскрытия эпоксидного мостика могли бы привести к функциональным производным гидрированных изохинолинов. Такого рода соединения представляют интерес для изучения биологической активности.

Соединения 4Ь,с при действии ВРз-СЖг в уксусном ангидриде в результате расщепления эпоксидного мостика превращаются в спирооктагидроизохинолины 8а,Ь (схема 6). Положение кратной связи и трансрасположение ацетоксигрупп доказано с помощью ЯМР 13С и ЯМР 'НЯЭО.

Кратная связь эпоксиизохинолинов 4Ь,с легко окисляется надмуравьиной кислотой и присоединяет карбены. При этом имеет место экзоаннелирование трехчленного циклического фрагмента. Диэпоксиды 9а,Ь получены с выходом 85-92%, циклопропаноэпоксиизохинолины 10 и 11 с выходом 11% и 30%.

Бромированием трицикла 4Ь МБ8 в присутствии м-хлорнадбензойной кислоты впервые получено полициклическое соединение 13, которое образуется в результате скелетной перегруппировки Вагнера-Меервейна. При действии алюмогидрида лития на 4Ь,с происходит лишь восстановление N

ацетильной группы до Ж-этильной. Выход соединений 12а,Ь составил 53 % и 61% соответственно.

Схема 6

10(11%) / 4Ь,С Ч у 9 а,Ь (85-92%)

/ N

а:п = 1;Ь: п = 2

¡: ВРз-ОЕъ/ Ас20, 25°С, 1 Ь; и: Н202 (50%У НСООН, Д, ЗЬ; Ш: ВР3ОЕ|2/ Ас20,0°С, 1 Ь; ¡V: КВЭ/ ш-СРВА, СНСЬ, А, 2.5 Ь; у: СНС1з/ ИаОН, ТМВАС, 50°С, 32 Ь; VI. СН212/ТНР, ОлзГЬа, Д, 39 Ь; VII. илНЬ, ТНР/Е^О, 21 'С, 4-5 Ь.

Интересно и необычно протекает взаимодействие эпоксиизохинолинов 9а^ с уксусным ангидридом в присутствии эфирата трёхфтористого бора. При этом кроме раскрытия оксиранового кольца происходит скелетная перегруппировка Вагнера-Меервейна, которая приводит к образованию соединений 14а^ и 15а^ (схема 6), которые отвечают двум возможным направлениям раскрытия оксиранового кольца (А и В). Механизм образования соединений 14 и 15 приведён на схеме 7. Если аналоги соединений 14а^

достаточно часто встречаются при скелетных перегруппировках более простых бициклических систем, то ненасыщенные азепины 15а,Ь, аналоги соединения 13, при скелетной перегруппировке Вагнера-Меервейна получены и охарактеризованы впервые.

Схема 7

Строение соединений 13, 14а,Ь и 15а,Ь было установлено с помощью ЯМР 'Н и ,3С. Если для соединений 14а,Ь можно было найти литературные аналоги, позволившие однозначно установить их структуру, то для «необычных» продуктов 13 и 15а^ таких аналогий не было. Поэтому были получены монокристаллы соединений 13 и 15а и их молекулярная структура установлена РСА. Она оказалась идентична установленной ЯМР. Азепиновый цикл обоих соединений имеет конформацию искажённой ванны. Атом азота относительно циклогексанового фрагмента занимает экваториальное положение. Непредельный фрагмент азепинового кольца неплоский. Атомы

углерода С=С связи отстоят от плоскости, в которой лежат заместители на 0.22 А. Длина связи С=С 1.32 А в 13 и 1.33 А в 15а.

4. Реакции межмолекулярного и конкурентного внутримолекулярного циклоприсоединения фурфуриламино-4-(фурил-2)бутенов-1 и1-фурфуриламино-1-аллилциклогексана.

С целью изучения синтетических возможностей фурфурилзамещенных гомоаллиламинов в реакциях циклоприсоединения нами изучено взаимодействие 4-фурфуриламинобутенов 1Ь и 1п с АДКЭ, малеиновым и акриловым ангидридами (схема 8). [4+2] Циклоприсоединение малеинового (МА) и акрилового ангидридов к фурановому фрагменту 1Ь протекает достаточно легко и сопровождается аминолизом ангидридной связи. При этом с умеренным выходом получены экзо-эпоксиизоиндолинкарбоновая кислота 16 и оксоэпоксиизоиндолин 17 с аннелированным бутенильным заместителем при атоме азота.

Взаимодействие АДКЭ с 1п протекает как михаэлевское присоединение вторичного амина по тройной связи. При этом в мягких условиях с количественным выходом образуется Ж-диметоксикарбонилвинилзамещённый гомоаллиламин 18. Кипячением последнего в толуоле получен 3-фурилзамещенный октагидроэпоксиизохинолин 19.

Подчеркнём, что при взаимодействии двукратного мольного избытка АДКЭ с амином 1п, а также при кипячении енамина 18 с эквимолярным

Схема 8

17 (40%) ||

количеством АДКЭ в толуоле, ожидаемый продукт "pmcen" - присоединения F (схема 9) выделить не удалось.

Циклоприсоединение малеинового ангидрида к гомоаллиламину 1п протекает только по фурфуриламинному фрагменту, образуя с выходом 70% оксоэпоксиизоиндолинкарбоновую кислоту 20, которая образуется в виде смеси геометрических изомеров.

Действием акрилоилхлорида в присутствии Е1зЫ аллиламин 1п превращен в соответствующий амид 21, при нагревании которого в толуоле с хорошим выходом образуется эпоксиизоиндолон 22 в виде смеси геометрических изомеров в соотношении ~1:2.

Термическая внутримолекулярная циклизация 4-(#-аллил-#-фурфурил)амино-4-(фурил-2)бутена-1 (23), полученного алкилированием 1п бромистым аллилом в ацетоне, протекает с образованием эпоксиизоиндолина 24 (схема 10). Образование при циклоприсоединении эпоксиизоиндолина 24, а не эпоксиизохинолина, аналогично соединению 19, возможно связано с меньшей дестабилизацией соответствующего переходного состояния за счёт стерических препятствий.

Схема 9

Схема 10

Таким образом, показана возможность синтеза из фурфурилзамещённых бутенов-1 эпоксиизоиндолинов, оксоэпоксиизоиндолинов и

оксоэпоксиизоиндолинкарбоновых кислот, содержащих замещённый бутенильный или фурфурильный заместители при атоме азота. Такого рода соединения представляют интерес как строительные блоки для получения функционально замещенных гидрированных изоиндолов, а так же содержащих этот фрагмент полициклических соединений перспективных для биологического скрининга.

Выводы

1. Осуществлён синтез и впервые изучены реакции [4+2] циклоприсоединения фурфурилзамещённых гомоаллиламинов.

2. Установлено, что внутримолекулярное циклоприсоединение 4-(фурфуриламино)бут-1-енов в 3-замещённые и спироаннелированные эпоксиизохинолины как при нагревании, так и при действии ангидридов и галоген ангидридов кислот протекает стереоселективно с образованием экзо-аддуктов. В присутствии- производных карбоновых кислот образуются #-ацилфурфуриламины. Величина и электронные эффекты радикала при атоме азота не оказывают существенного влияния на процесс циклизации.

3. На примере индивидуальных геометрических изомеров 1-фурфуриламино-1 -аллил-4-трет-бутилциклогексана установлено, что циклоприсоединение протекает с сохранением конфигурации при С1 циклогексанового кольца.

4. Найдено, что 4-фурфуриламино-2-метилбутены 1 при действии уксусного ангидрида только #-ацилируются. Отсутствие циклизации, по-видимому, обусловлено дестабилизацией переходного состояния за счёт стерического эффекта 2-метильной группы.

5. Изучена стереохимия 3-замещённых 6,8а-эпоксиизохинолинов. С помощью РСА установлено, что их пиперидиновый фрагмент имеет конформацию «ванна» с псевдо-экваториальным расположением более объёмного заместителя.

6. Изучена реакционная способность октагидро-6,8а-эпоксиизохинолинов. Показано, что при действии- эфирата трёхфтористого бора они расщепляются до октагидро-3-ацетил-6,7-транс-диацетокси изохинолинов. При взаимодействии, с надмуравьиной кислотой и карбенами происходит экзо-аннелирование трёхчленного кольца по связи

с7-с8.

7. Установлено, что бромирование 3-спироаннелированного

октагидроэпоксиизохинолина NBS в присутствии л-хлорнадбензойной кислоты сопровождается скелетной перегруппировкой Вагнера-Меервейна. При этом впервые показано образование «необычного» продукта перегруппировки дибромзамещённого спиро[5-аза-2-оксатрицикло [6.2.1,05,']ундец-3-ен-6,1 '-циклогексана]. Аналогичная перегруппировка имеет место при взаимодействии спироаннелированных 7,8-оксирано-6,8а-эпоксиизохинолинов с эфиратом трёхфтористого бора в уксусном ангидриде. При этом примерно в равных количествах образуются «обычные» продукты перегруппировки Вагнера-Меервейна диацетилзамещённые - спиро[3-аза-10-оксатрицикло[6.2.1.01,6]ундекан-4,Г-Циклоалканы] и «необычные»: спиро[5-аза-2-

оксатрицикло[6.2.1.03,9]ундец-3-ен-6,1'-циклоалканы], что обусловлено наличием. альтернативных направлений первоначального расщепления оксиранового фрагмента.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Alexey V. Varlamov, Eugenia V. Nikitina, Fedor I. Zubkov, Olga V. Shurupova, Alexey I. Chernyshev. "Synthesis of 3-spiroannulated hexahydro-6,8a-epoxyisoquinohnes." Mendeleev Communications, 2002, /2, (I), 32-33.

2. E. В. Никитина, А. А. Сафронова, А. В. Варламов, Ф. И. Зубков, Г. Г. Александров, К. Ф. Турчин. "Первый синтез 6-спиро[5-аза-2-оксатрицикло [6.2.1.03,']ундец-3-ен-6,1 '-циклогексана]".ХГС, 2003, /, 138. 139.

3. Е. В. Никитина. "Выделение необычных продуктов перегруппировки Вагнера-Меервейна 6,8а-эпоксиизохинолинов (З-аза-11-оксатрицикло[6.2.1.01,6]ундеканов). «Четвёртый Всероссийский

симпозиум по органической химии - "Органическая химия - упадок или возрождение?". Теплоход Москва - Углич, 5-7 июля 2003, 112.

4. Fedor I. Zubkov, Eugenia V. Nikitina, Konstantin F. Turchin, Grigorii G. Aleksandrov, Anastasia A. Safronova, Roman S. Borisov, Alexey V. Varlamov. "Wagner-Meerwein Skeletal Rearrangement of 3-Spiroannullated 6,8a-Epoxy- and 6,8a;7,8-Diepoxyisoquinolines (3-Aza-ll-oxatricyclo[6.2.1.0l,6]undec-9-enes). Isolation and Identification of 5-Aza-2-oxatricylo[6.2.1.03,9]undec-3-ene."J. Org. Chem, 2004, 69, (2), 432-438.

5. Ф. И. Зубков, Е. В. Никитина, К. Ф. Турчин, А. А. Сафронова, Р. С. Борисов, А. В. Варламов. "Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера 4-(#-фурфурил)аминобутенов-1. Новый подход к синтезу б,8а-эпоксиизохинолинов (3-аза-11-оксатрицикло[6.2.1.01, 6]ундец-9-енов)." Изв. Акад. Наук, Сер. хим., 2004, 4,.

Никитина Евгения Валентиновна (Россия) Синтез гидрированных 3-замещённых и спироаннелированных эпоксиизохинолинов на основе фурилсодержащих гомоаллиламинов.

На основе доступных 4-замещённых 4-К-фурфуриламинобутенов-1 был разработан одностадийный метод получения 3-замещённых и спироаннелированных гидрированных 6,8а-эпоксиизохинолинов (З-аза-11-оксатрицикло[6.2.1.0 ' ]ундеценов) и изучены границы его применимости. Установлено, что внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение протекает стереоселективно с образованием экзо-аддуктов. Изучена реакционная способность синтезированных 6,8а-эпоксиизохинолинов. Впервые выделены и охарактеризованы методом PCA необычные продукты перегруппировки Вагнера-Меервейна З-аза-11-

оксатрицикло[6.2.1.01,б]ундец-9-ена и его 9,10-эпоксипроизводного, содержащие олефиновый фрагмент — 5-аза-2-

оксатрицикло[6.2.1.03,9]ундец-3-ены.

Eugenia V. Nikitma (Russia) Synthesis of 3-substituted hydrogenation and spiroannulated epoxyisoquinolines based of furyl-containing homoallylamines.

An efficient one-stage synthesis of 3-substituted and spiroannulated hydrogenated 6,8a-epoxyisoquinolines (3-aza-ll-

oxatricyclo[6.2.1.01,6]undecenes) from ready available 4-substituted 4-N-furfurylaminobutenes-1 was worked out and its scope and limitations were determined. It was found, that [4+2] intramolecular cycloaddition is stereoselective, providing exo-adducts. The reactivity of the resulting 6,8a-epoxyisoquinoline derivatives was studied. New, previously undiscnbed products of Wagner-Meerwein rearrangement - 3-aza-ll-oxatricyclo[6.2.1.0l,6]undec-9-ene and its 9,10-epoxy derivative with a fragment of 5-aza-2-oxatricyclo[6.2.1.03,9]undec-3-enes were isolated and their structure was determined by means of X-Ray experiment.

Подписано в печать ¡Я.ОЧ.Щ Фор мат 60x84/16. Тираж/Шэкз. Усл. печ. л. ¿Г. Заказ

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

*- 69 9*

Введение

I. Литературный обзор

Внутримолекулярное термическое [4+2] циклоприсоединение в 2-алкенилфуранах.

1.1. Трансаннулярная реакция Дильса-Альдера в алкенилфуранах

1.2. Тандемное внутримолекулярное циклоприсоединение в бисфуранах

1.3. Аннелирование пятичленных колец

1.3.1. Синтез 3-аза-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов

1.3.2. Синтез 3,10-диоксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов

1.3.3. Синтез 3-тиа-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов

1.3.4. Синтез 10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов

1.3.5. Синтез 3-аза- и 3-окса-4-тиа-10-оксатрициклоГ5.2.1.01,5]дец-8-енов

1.4. Аннелирование шестичленных колец

1.4.1. Синтез 3-аза-11-оксатрицикло[6.2.1.01,б]ундец-9-енов

1.4.2. Синтез 4-аза-11-оксатрицикло[6.2Л.01,б]ундец-9-енов

1.4.3. Синтез 11-оксатрицикло[6.2.1.01,б]ундец-9-енов, содержащих различные гетероатомы в положениях 3, 4,

1.4.4. Синтез 11-оксатрицикло[6.2.1.01,б]ундец-9-енов

1.5. Аннелирование семичленных колец к оксабициклогептену

1.5.1. Синтез 5-аза-12-оксатрицикло[7.2.1.0,,7]додец-10-енов

1.5.2. Синтез 12-оксатрицикло[7.2.1.0 * ]додец-10-енов

1.6. Внутримолекулярная циклизация Лг-алкенил-2-амидофуранов

1.7. Внутримолекулярное циклоприсоединение в фурилалкилдегидробензолах

II. Обсуждение результатов

II. 1. Синтез гомоаллиламинов

II.2. Синтез 3-спироаннелированных и 3-замещённых октагидро-6,8а-эпоксиизохинолинов

11.3. Изучение реакционной способности 3-спироаннелированных октагидро-6,8а-эпоксиизохинолинов

11.4. Реакции конкурентного внутримолекулярного циклоприсоединения фурфуриламино-4-(фурил-2)бут-1-енов и 1- 121 фурфуриламино-1 -аллилциклогексана

III. Экспериментальная часть

Выводы

Разработка новых малостадийных методов получения потенциальных биологически активных соединений из доступного исходного сырья является актуальной задачей органической химии. Гидрированные изохинолины являются основным структурным фрагментом более 500 алкалоидов. Однако, эпоксиизохинолины, возможные синтетические предшественники функционально замещённых гидрированных изохинолинов, изучены явно недостаточно, что обусловлено отсутствием общих и удобных методов их получения. Реакции [4+2] циклоприсоединения аминоалкенилфуранов, которые успешно применяются для получения хинолинов, в синтезе гидрированных 6,8а-эпоксиизохинолинов практически не используется. Это связано с тем, что циклоприсоединение соответствующих третичных фурфурилбутениламинов протекает трудно и неоднозначно. Кроме того, в ряде случаев такие бутениламины трудно доступны. На кафедре органической химии РУДН проводятся систематические исследования реакционной способности замещённых гомоаллиламинов, на основе которых разработаны препаративные методы синтеза различных азотсодержащих гетероциклических соединений -тетрагидрохинолинов, бенз-2-азепинов, 6-замещённых и спироаннелированных 2-фенилпиперидин-4-олов с z/ис-расположением всех заместителей, азетидинов и 1,2,3-оксатиазинов.

Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что вторичные гомоаллиламины, содержащие фурановое кольцо, могут быть использованы для получения новой гетероциклической системы: 3-замещённых и 3-спироаннелированных октагидроэпоксиизохинолинов. Это и определило направление исследований, выполненных в рамках настоящей работы.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Внутримолекулярное термическое [4+2] циклоприсоединение в 2-алкенилфуранах

Введение

В 19281 году О. Дильс и К. Альдер открыли, наверное, одну из наиболее интересных и практически важных реакций органической химии - реакцию [4+2] циклоприсоединения. Через четверть века Альдер впервые сообщил2 о возможности внутримолекулярного варианта, открытой им реакции. В том же 1953 году увидел свет обширный 800 страничный труд А. Данлопа (A. Dunlop) по химии фурана.3 Уже в этой монографии, кроме сведений по межмолекулярным реакциям в которых фурановое кольцо вело себя как диен, высказывалось п едположение о возможности п оведения внутримолекулярного варианта такой реакции. Первые же достоверные сведения о внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера фуранов (ВМРДАФ) появились, по-видимому, лишь в 1961 году.4

В последующие годы рост числа публикаций, посвящённых внутримолекулярному [4+2] циклоприсоединению фуранов, содержащих непредельный фрагмент, был подобен лавине.5"18 Об этом свидетельствуют обзорные работы в той или иной степени касающиеся ВМРДАФ. Среди них следует отметить наиболее значимые. Подробные обзоры Ф. Диана (F. Dean)5 обобщают сведения по синтезу и реакционной способности фурановых систем за 1968-1979 годы, но ВМРДАФ в них уделено мало места. Синтетическому применению РДАФ посвящен обзор,6 в нём имеется глава, содержащая выборочные, наиболее интересные, данные по внутримолекулярному циклоприсоединению алкенов, алкинов и алленов к фурановому фрагменту.

7 8

Работы' касаются использования 5-членных циклов (фурану отведено наибольшее место) в органическом синтезе, в том числе и в синтезе природных продуктов.7 Относительно недавние обзоры9,10 затрагивают вопросы применения реакций циклоприсоединения в синтезе и обобщают литературу за 1995-1997 годы. В этих работах рассматриваются последовательно все типы реакций циклоприсоединения (внутри- и межмолекулярное), от [2+2], [2+3] и т.д. до [2+2+2]. Следующие четыре источника11"15 цитируют литературные данные, касающиеся только внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера, и из всех указанных выше работ уделяют наибольшее внимание рассмотрению реакций алкенилфуранов. Лишь один обзор15 суммирует данные только по ВМРДАФ. К сожалению, язык публикации японский. И в заключение этой ретроспективы упомянём три недавних работы, одна из которых16 включает данные по синтезу и реакционной способности 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов (в

17 том числе и аннелированных), другая -работы по трансаннулярной реакции Дильса-Альдера и последняя - микрообзор18 в основном цитирует работы по циклизации А^-алкенил-2-аминофуранов, выполненные под руководством А. Падвы A. Padwa .

Таким образом, в настоящее время в литературе отсутствуют работы обобщающие данные о внутримолекулярном циклоприсоединении в алкенилфуранах.

3 4

В начале литературного обзора необходимо обозначить его границы. Во-первых, будут рассмотрены реакции только 2-алкенилзамещённых фуранов (1), во-вторых, только те, где именно эндоциклические кратные связи фуранового кольца выступают в качестве диена и, в-третьих, в обзор не будут включены данные по радикальному и фото [4+2] циклоприсоединению в 1. Таким образом, основное внимание будет уделено синтезу трициклических соединений 3-5, а процессы циклоприсоединения в системах 6-9, будут опущены. Следует отметь, что все попытки получить 9-оксабицикло[4.2.1.01,4]нонены (2) путём термической ВМРДАФ закончились неудачей, а вопрос о возможности аннелирования с помощью ВМРДА 2-алкенилфуранов циклов более семичленного остаётся до сих пор открытым. В настоящей работе мы постарались охватить все данные, опубликованные с 1961 по 2003 гг.