Синтез замещенных и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллиламинов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединения алкенов к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана] тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РГБ ОД

• к ДЕК 2

ЗУБКОВ ФЕДОР ИВАНОВИЧ

Синтез замещённых и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксндов, азетидпнов, 7-окса-1-азабнцикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллилампнов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединення алкенов к ¡Ч'-оксиду 4,5-днгидро-5-метил-ЗН-спиро [бенз-2-азепин-3,1 '-циклогексана]

(02.00.03. - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва, 2000 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Варламов A.B.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Юровская М.А. доктор химических наук, профессор Мочалин В.Б.

Ведущая организация: Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится 26 декабря 2000 г. в 15 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 053.22.07. в Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан 25 ноября 2000 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент:

Г2

— п .— 1 / Г> /| /Л

г Курилкин В.В.

Общая характеристика работы

. Актуальность темы. Разработка методов синтеза гетероциклических соединений на основе легкодоступных синтонов является актуальной задачей органической химии. В этом плане большой интерес представляют гомоаллиламины, которые легко могут быть получены из оснований Шиффа и аллилмагнийгалогенидов. Окисление гомоаллиламинов до соответствующих нитронов значительно расширяет их синтетические возможности. Однако, несмотря на синтетические перспективы, гомоаллиламины остаются сравнительно мало изученными объектами.

На основе реакции внутримолекулярной циклизации гомоаллиламинов на кафедре органической химии РУДН разработаны трёх стадийные методы синтеза 2-замещённых и 2-спироаннелированных 4-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, 3-спироаннелированных 5-метил- и 1,5-диметил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-бенз-2-азепинов, что позволило начать систематическое изучение их реакционной способности.

Изыскание возможностей синтеза на основе гомоаллиламинов интересных в биологическом плане азетидинов, пиперидолов с заданным расположением заместителей, новых замещённых и конденсированных бенз-2-азепинов определяет новизну и актуальность настоящей работы.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Российского университета дружбы народов (шифр темы 906612, номер гос. регистрации 01.960.006350), НТП МВПО "Общая и техническая химия" (гранты ФТ-15 и 01.0203Ф) и РФФИ (грант 99-03-32942).

Цель работы.

1. Оптимизировать метод синтеза 3-замещённых и спироаннелированных бенз-2-азепинов. На основе гомоаллиламинов осуществить синтез 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов и изучить их превращения в кислой и основной средах.

2. Установить направление нитрования В' €енз-2-азепинах, а также возможность их окисления до М-оксидов.

3. Осуществить окисление гомоаллиламинов до соответствующих нитронов и изучить закономерности их превращения в 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептаны и пиперидин-4-олы (разработка стереоселеетивного метода синтеза).

4. Изучить закономерности [3+2] циклоприсоединения некоторых олефинов и АДКЭ к Ы-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,1 '-циклогексана].

Научная новизна. Синтезирован ряд новых по характеру замещения тетрагидробенз-2-азепинов. Осуществлено их региоспецифичное нитрование по положению и окисление в соответствующие нитроны. Найдены условия циклизации гомоаллиламинов в ],2,3-оксатиазин-2,2-диоксиды и расщепления последних до 2-замещённых и 2-спироаннелированных 1-бензил-4-метилазетидинов и 1,3-аминоспиртов.

Впервые изучены закономерности [3+2] циклоприсоединения олефинов к нитрону бенз-2-азепинового ряда. Установлено, что акрилонитрил, метал- и этилакрилаты присоединятся не регио- и не стереоспецифично с образованием всех восьми теоретически возможных изомерных спиро[изоксазолинобенЗ-2-азёпинциклогексанов], а триметилвинилсилан и стирол - региоспецифично, но не стереоселекгивно. Строение изомерных спиро[изоксазолинобенз-2-азепинциклогексанов] установлено с помощью ЯМР и подтверждено РСА.

Осуществлён синтез Ы-оксидов К-бензилзамещённых гомоаллиламинов и изучена стереохимия их внутримолекулярной циклизации в замещённые 7-окса-]-азабицикло[2.2.1]гептаны. Восстановительное расщепление последних явилось основой для разработки стереосёлективного метода синтеза 2-замещённых и 2-спироаннелированных 6-фенилпиперидин-4-олов с экваториальным расположением всех заместителей.

Практическая значимость работы. Оптимизирован метод синтеза 3-замещённых 5-метил(5,5-диметил)-1,2,4,5-тетрагидробенз-2-азешшов, позволивший получать их с выходами 50-85%. Разработан стереоселективный метод синтеза 2-замехцённых и 2-спироаннелированных 6-фенилпиперидин-4-олов с г/ыс-расположением всех заместителей. Найден новый метод синтеза 2-замещённых и 2-спироаннелированных 1-бензил-4-метилазетидинов. . ■ ..

Апробация работы. Результаты работы докладывались на III Всероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (1996 г., Москва), 36 конгрессе ГЦРАС (1997 г., Швейцария), 12-Международном конгрессе по органическому синтезу (1998 г., Италия), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (1999 г., Звенигород), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти Коста АН. (2000 г., Суздаль), ХХХН-ХХХУ1 Научных конференциях факультета физико-математических и естественных наук.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Структура и объём диссертации: Диссертация объёмом 145 страниц, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов работы, экспериментальной части и выводов. Работа содержит 29 таблиц, библиография содержит 108 названий.

Основное содержание работы 1. Синтез 4-замещённых 4-АТ-бензиламинобутенов-1 и соответствующих нитронов

Необходимые для выполнения настоящего исследования 4-замещённые 4-М-бензиламинобутены-1 На-у получали взаимодействием азометинов I с аллил- или металлилмагнийгалогенидами с выходами 4089% считая на исходный амин.

¥

У +1 ]-1 2 V4- ^

а1 и^к^к^ ¿1

я2

I Иа-у

Я1 а-н,р,с-Н, И1 о,п,т,у-Ме; Я2 а-п-Н, И2 р-у-Ме; Я3+Я4 а-(СВ2)4, Я3+Я4 6,о,р,т-(СН2)5,

Я3+Я4 в-(СН2)6, Я3+Я4 г-(СНг)7; Я3 Д-и-Н, Я3 х-м,п,с,у-Ме, Я3 н-РЬ; Я4 Д-С9Н19, Я4 е,м,н-РЬ, Я4 ж-С6Н4ОМе(п), Я4 з-фурнл-2, Я4 и-пириднл-4, Я4 к,п,с,у-Ме, Я4 Л-С7Н15 1 -Ы-Бензиламино-1 -(проленил-1 )цик_погексан Нф получен изомеризацией бугенил амина Нб в 85% серной кислоте.

н о9

I Я3 Т I я3 •<

4'1

я4

¿1 ^¡ог ¿1 i*

Г2 I2

На-и,л-о,р,ф Ша-о

Ш: Я1 а-н-Н, Я1 о-Ме; Я2 а-м,о-Н, Я2 н-Ме; Я3+Я4 а-(СН2)<, Я3+Я4 б,н,о-(СН:)5, Я3+Я4 в-(СН2)«, Я'+Я4 г-(СВ2)7; Я3 д-и-Н, Я3 к,л-Ме, Я3 м-РЬ; Я4 Д-С9Н19, Я4 е,л,м-РЬ, Я4 ж-С6ВиОМе(п), Я4 з-фурил-2, Я4 и-пиридил-4, Я4 К-С7Н15 Бутениламины Иа-и,л-о,р,ф окислены пероксидом водорода в присутствии вольфрамита натрия до соответствующих нитронов Ша-п (выход 34-81%). Во всех случаях окисление проходило селективно по И-бензильному фрагменту.

Гем-бензиламинопропенилциклогексан Иф в аналогичных условиях окислен в соответствующий нитрон Шф.

2. Синтез бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов и

азетидинов

Ранее 1,2,4,5-тетрагидро-5-метил(1,5-диметил)-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,Г-циклогексаны(пентаны)] 1Уа,б,г были получены в РУДН внутримолекулярной циклизацией соответствующих 1-аллил-1-

бензиламиноциклоалканов На,б,о в конц. Н2504 при 70-80°С. Однако, даже в лучших экспериментах выход целевых продуктов не превышал 35%.

Приступая к систематическому изучению реакционной способности 3-замещённых бенз-2-азепинов, с целью повышения выхода, нами изучена циклизация соединения Пб под действием эфирата трёхфтористого бора, хлорида алюминия, фосфорной, полифосфорной кислот и серной кислоты различной концентрации. Температура реакции варьировалась от 25°С (ВР3хОЕ12)до 130°С(ПФК).

IV: R1 а-в,д,е,з-Н, г,ж,и,к-Ме; R2 а-д.ж-Н, е,з-к-Ме; R'+R' а-(СН2)4, 6,r,e,H-(CHj)s, в-

Наиболее эффективным реагентом для внутримолекулярной циклизации оказалась 85% серная кислота, взятая в 15-25 кратном мольном избытке при 80-85°С. Выход азепина IV6 в этих условиях составлял 45-50%. Такими же хорошими были выхода и других спиросоединений 1Уа,в-д,ж. При R2=Me выхода 1Уе,з-к составили 80-85%.

Как уже отмечалось выше, при циклизации 116 имеет место изомеризация аллильного фрагмента в пропенильный с образованием соединения Нф. Выход соединения Иф при увеличении времени циклизации от 30 мин до 90 мин уменьшается с13% до 3%.

На-в,к,о-у

IVa-к

(СП2)6; R3=R4 д,ж,з,к-Ме

R>^ R2

I ■

H2S04(kohu.) в

Па,б,е,к,м

Va-д

Ув,г

V: R'+R2 а-(СН2)4> 6-(СН2)5; R1 в-Н, г,д-Ме; R2 в,г-РЬ, д-Ме

При взаимодействии соединений На,б,е,к,м с 94-96% НгБС^ при 25°С в течение суток образовывались оксатиазины Уа-д, выход которых составлял 35-85%. По данным ТСХ бенз-2-азепины IV при 25°С не образуются. По-видимому, на первой стадии Н2Б04 присоединяется по .двойной связи аллильного радикала, образовавшаяся при этом внутримолекулярная аммонийная соль, под действием избытка серной кислоты в дальнейшем отщепляет воду, превращаясь в оксатиазины V. Строение последних подтверждено комплексом спектральных данных. В ИК спектре наблюдаются полосы колебаний БОг при 1215 и 1270 см'1. Полосы поглощения в области 2700-2250 см"1 (ЫЬЬ*) отсутствуют. В масс-спектрах Ы-бензилзамещённых Уа-д имеются мало интенсивные пики ионов М* (1-3%) соответствующие их брутго-формулам, а также фрагментные ионы [М-БОз]+ и с т/г 91 (РИСНг).

Оксатиазины Уа,б,д существуют в виде одного изомера в конформации "кресло" с экваториальной 6-Ме группой, на что указывает наличие одного набора сигналов от каждого из протонов молекулы в их спектрах ЯМР 1Н. Соединения Ув,г образуются в виде смеси двух изомеров. Один из них существует в конформации "кресло", а другой конформационно не однороден и, видимо, предпочтительно находится в конформации "ванна" с псевдоэкваториальными 4-РЬ и 6-Ме группами. Величины КССВ 15,6 и 1д,5 подтверждают это предположение.

Уа-г У1а-г

\',У1: Я'+И2 а-(СН2)4, б-(СН2)5; I*1 в-Н, г-Ме; Лг в,г-РЬ При взаимодействии оксатиазинов Уа-г с кипящим 15%-ым спиртовым раствором едкого кали с умеренным выходом (30-61%) образуются азетидины У1а-г. Предполагаемый механизм реакции включает

разрыв под действием основания связи Б-М с последующей внутримолекулярной атакой образовавшимся амид-анионом атома углерода С6.

v6 vii

Гидролиз оксатиазина V6 в кислой среде приводит к образованию аминоспирта VII.

3. Изучение нитрования и окисления тетрагидробенз-2-азепинов

1,2,4,5-Тетрагидро-ЗН-бенз-2-азепины остаются мало изученными соединениями. На единичных примерах осуществлено их элеюрофильное нитрование, бромирование, ацилирование и окисление до нитронов. В большинстве случаев электрофильное замещение протекало региоселективно по С8, однако положение заместителя в ароматическом ядре бенз-2-азепинового цикла строго не определялось. Нами на большом числе соединений изучены регионаправленность нитрования спиро[бенз-2-азепинциклоалканов] IV и окисление их до нитронов.

KNQ3 h2so43

o2n

IVa-r,n

УШ: R1 а-в-Н, г,д-Ме; R2 a-r-Н, д-Ме; R3+R4 а-(СН2)4> б,г,д-(СН2)5, в-(СН2)6

Нитрование спиро[бензазепинциклоалканов] IVa-г.и нитратом калия

"< ' ' ' > ' ' V\. ('Ja;

в конц. H2SO4 при 40-45сС протекает региоспецифично с образованием 8-

нитрозам ещённых VIIIa-д с выходом 53-72%. Положение нитрогруппы однозначно установлено на основании данных ЯМР и РСА. Ранее было показано, что бензазепин IVr существует в виде смеси двух изомеров по расположению 1-Ме и 5-Ме групп. Однако после нитрования из реакционной смеси было выделено нитропроизводное VlIIr с транс-диэкваториальным расположением этих групп, что подтверждено с помощью РСА. Сопоставление данных РСА и ЯМР показывает, что и в кристаллическом состоянии и в растворе бензазепиновый цикл соединений IV и VIII имеет конформашпо "кресло".

1Уа-г,е-н; УШа,б 1Ха-к

IX: И1 а-в,е,ж,и,к-Н, г,з,д-Ме; И1 а-д,и,к-Н, е-з-Ме; К3+И4 а.и-(СН2)4, б,г,е,з,к-(СН2)5, в-(СН2)<; К3=Я4 д,ж-Ме; К* а-з-Н, и,к-К02 С целью получения новых эффективных антиоксидантов бензазепины 1Уа-г,е-и и нитропроизводные УШа,б окислены пероксидом водорода в смеси ацетон-вода в присутствии до соответствующих

нитронов 1Ха-к. Выхода составили 65-92%.

Строение нитронов 1Ха-к подтверждено с помощью ИК и ЯМР спектроскопии. В их ИК спектрах имеются интенсивные полосы колебаний нитронного фрагмента при 1172-1243 и 1550-1651 см"1. В спектрах ЯМР 'Н нитронов 1Ха-в,е,ж,и,к в области 7.95-7.98 м.д. наблюдается характеристичный синглетный сигнал протона 1-Н.

4. ¡3+2] Циклоприсоединение алкенов и АДКЭ к А'-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,1 '-циклогексана] (1X6)

Хотя реакция [3+2] циклоприсоединения к нитронам широко используется в органическом синтезе, нитроны бенз-2-азепинового ряда, являясь относительно трудно доступными соединениями, в этой реакции не изучались. С нашей точки зрения, установление закономерностей протекания реакции циклоприсоединения алкенов и алкинов к нитронам бенз-2-азепинового ряда необходимо для построения теоретических обобщений.

В качестве модельного нитрона выбран 1X6, а в качестве диполярофилов: акрилонитрил, этил- и метилакрилат, стирол, триметштвинилсилан, АДКЭ.

+ сн2«ага

Х1а-дА Х1а-вБ Х1а-вВ Х1а-дГ

{транс-транс) (транс-цис) (уис-уис) (цис-транс)

И a-CN, 6-С02Ме, в-С02Е1, г-РЬ, д^Мез Реакцию циклоприсоединения проводили в бензоле или толуоле при 20°С или при кипении растворителя. Установлено, что

циклоприсоединение производных акриловой кислоты протекает не регио-и не стереоспецифично с образованием смеси восьми изомерных 1 -Я- и 2-Я-замещённых 1,2,4,6,7,11Ь:гексагидро-7-метил-5Н-спиро[изоксазрлино |"3,2-а]бенз-2-азепин-5,1 '-циклогексанов] Ха-в и Х1а-в.

Стирол и триметилвинилсилан присоединяются к 1X6 региоспецифично, с образованием только Х1г,д, которые образуются в виде двух стереоизомеров.

В случае акрилонитрила шесть изомеров Ха и Х1а были выделены в индивидуальном виде, а два - в виде обогащенных смесей. Строение всех изомеров установлено по спектрам ЯМР !Н и 13С с использованием методов гомоядерной ('Н-'Н) и гетероядерной ('Н-13С) корреляционной спектроскопии, а также измерением ЯЭО. Строение одного из региоизомеров - ХаА, установленное с помощью ЯМР, оказалось идентичным установленному при помощи РСА. По данным РСА азепиновый цикл в кристалле имеет конформацию "кресло". Анализ региоселективности цшслоприсоединения акрилонитрила показывает, что при 20°С (кинетический контроль) образуется смесь Ха и Х1а ~1/1, а при ] 05°С (термодинамический контроль) ~2/1. При 20°С циклоприсоединение протекает преимущественно через экзо-переходное состояние (экзо-Ьндо-для Ха -1.6/1, для Х1а -2.3/1). В условиях термодинамического контроля доля экзо-аддуктов для региоизомера Ха возрастает до 7.9/1, а для региоизомера Х1а уменьшается до 1/1.4, что, вероятно, обусловлено наличием вторичного орбитального взаимодействия граничных орбиталей азота нитрона и углерода нитрильной группы.

Циклоприсоединение метил- и этилакрилата также протекает не регио- и не стереоспецифично. В первом случае в индивидуальном виде выделено два стереоизомера аддукга Хб, во втором четыре стереоизомера аддукгов Хв и Х1в.

Присоединение триметилвинилсилана и стирола к 1X6 протекает региоспецифично. Региоизомеры Х1г,д по данным ЯМР являются смесями стереоизомеров (~1/1) и образуются через эк-зо-переходное состояние при цис- и транс-атаке олефином молекулы шпрона, относительно 5-СНз группы, протекающей с равной степенью вероятности.

С02Ме С02Ме

XII maj XII min

АДКЭ более активен, чем олефины в реакции циклоприсоединения к нитрону 1X6 и реагирует уже при 0°С. По данным хромато-масс-спектрометрии и ЯМР аддукт XII представляет собой смесь двух стереоизомеров (~13.3/1) по расположению заместителей при С7 и Сщ» образующихся в результате присоединения АДКЭ в цис- и трансположение к 5-СНз группе 1X6. Преобладающий изомер выделен в индивидуальном виде кристаллизацией реакционной массы' из гексана. По аналогии с литературными данными, наличие в мажорном изомере соединения XII только одной константы позволяет делать заключение о г/мс-расположении протонов llb-H и 7-Н. Следовательно, этот изомер образуется в результате атаки АДКЭ из г/нс-положения относительно метальной группы исходного нитрона 1X6.

5. Циклизация нитронов 4-за.чещённых 4-1Я-беюипаминобут-1-енов в 7-окса-1-азабицикло/2.2.2/гептаны. Стереоселективный синтез 2-замещённых 6е-фенил-4е-гидроксшшперидиное.

Внутримолекулярное [3+2] циклоприсоединение нитронов к алкеновой связи протекает, как правшю, с высокой регио- и стереоселективностью. Высокая стереоселективность и лёгкость расщепления связи N-0 в образующемся изоксазолидиновом фрагменте позволяет использовать реакцию циклоприсоединения в синтезе сложных молекул, например, алкалоидов. В литературе описан синтез 2-фенил-7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептана и его трансформация в гуис-Ы-метил-2-фенилпиперидин-4-ол. Эта стратегия использована нами для разработки стереоселективного метода синтеза 2-замещённых и спироаннелированных 6-фенилпиперидин-4-олов.

Нитроны Ша-м при кипячении в толуоле или гептане превращаются в оксаазабициклогептаны ХШа-м. Реакция циклизации нитронов Ша-ж,л,м протекает с высокой степенью стереоселективности, что позволяет выделять индивидуальные изомеры ХШа-ж,к,л с экзо-расположением заместителей при Сг и (у ХШк 2-Ме имеет эндо-расположение) с выходом 36-83%.

ХШ, XIV: И'+И2 а-(СН2)4, б-(СН2)5, в-(СН2)<;, г-(СН2)7; Я1 д-з,м-Н, и-Ме, к,л-РЬ; Л2 д-С9Н19, е,л-РЬ, ж-С«Н40Ме(п), з-фурил-2, И-С7Н15, к-Ме, м-пиридил-4 Стереоселективность циклизации нитронов Шз,к значительно ниже и бициклические соединения ХШз,и представляют собой смеси изомеров по расположению заместителей при С2. Нитроны Шн-п в реакцию внутримолек>'лярной циклизации не вступают, что обусловлено, по-видимому, стерическими препятствиями и электронными эффектами метальных заместителей. Ориентацию заместителей в положениях 2 и б

ОН

Ша-о

ХШа-м

Х1Уа-к

оксаазабициклогептанов XIII устанавливали по величинам вициналъных КССВ и в их спектрах ЯМР'Н.

Восстановительное расщепление бициклогептанов XIII по связи N-0 цинком в АсОН протекает легко, давая с высоким выходом 6е-фенил-2е-11-4е-гидроксипиперидины Х1Уа-ж,к. Получить соответствующий пиперидол восстановлением ХШм не удалось вследствие образования сложной смеси продуктов. Это, по-видимому, связано с протеканием восстановительных процессов и реакции расщепления пиридинового цикла. Поскольку бициклогептаны ХШз,и являлись смесями изомеров по Сз, то и при их восстановительном расщеплении образовывались смеси изомерных по Сг пиперидин-4-олов Х1Уз,и. Отметим, что при восстановительном расщеплении бициклогегггана ХШк получен пиперидин-4-ол ХГ/к с аксиальной фенильной группой при Сг.

Таким образом, нами разработан препаративный стереоспецифичный метод синтеза 2,6-дизамещённых и 2-спироаннелированных пиперидин-4-олов с экваториальным расположением всех заместителей. Стереохимия пиперидолов ХГУа-л установлена с помощью ЯМР 'Н на основании величин КССВ 312,3, % ,6 и ^4,3(5)-

Выводы

1. На основе 4-замещённых 4-К-бензиламино-1-бутенов и их нитронов разработаны методы синтеза замещённых и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 6-фенилпиперидин-4-олов.

2. Оптимизирован процесс циклизации 4-замещённых 4->1-бензиламино-1-бутенов в бенз-2-азепины. Показано, что в зависимости от условий циклизация может приводить к 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидам. Найдены условия расщепления последних до азетидинов и 1,3-аминослиртов.

3. Установлено, что нитрование 3-спироаннелированных бенз-2-

азепинов протекает региоспецифично по положению С8.

1 ■ -. .. с г ' -, -

4. Впервые изучено циклоприсоединение алкенов и алкинов к нитрону бенз-2-азепинового ряда - N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,Г-щшюгексана]. Установлено, что присоединение акрилонитрила, метил- и этилакрилата протекает не регио- и не стереоспецифично с образованием всех восьми возможных изомеров, а присоединение триметилвинилсилана и стирола региоспецифично, но не стереоселективно. Стереохимия выделенных в индивидуальном виде аддуктов установлена с помощью ЯМР и РСА.

5. Изучены закономерности внутримолекулярной циклизации N-оксидов 4-замещённых 4-М-бензиламино-1-бутенов в 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептаны. Разработан стереоселекгивный метод синтеза 2-замещённых " 6-фенилпиперидин-4-олов с экваториальным расположением всех заместителей пиперидинового цикла.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Kouznetsov V.V, Palma A.R, Salas S., Vargas L.Y., Zubkov F.I., Varlamov A.V., Martinez I.R. Chemistry of Functionalized Benzazepines. 5. Synthesis and Chemical Transformation of the 1,2,4,5- tetrahydrospiro[3H-2-benzazepin-3,l'-cycloalkanes].// J. Heterocyclic Chem- 1997,- Vol.34.-№5.- P.1591-1595.

2. Zubkov F.I., Varlamov A.V., Chemyshev A.I., Kouznetsov V.V., Stashenko E.E., Vargas L.Y., Palma A.R. New Common Method for Construction of l-Azaspiro[3.5]nonane and [3.7]undecane Bicycles.// Book of abstracts.-'36-th HJPAC Congress.- Switzerland.- Geneva.- 1997,- P.459 (CS-059).

3. Varlamov A.V., Zubkov F.I., Kouznetsov V.V., Chemyshev A.I. Stereoselective Synthesis of c/j-4-hydroxi-6-phenyIspiro[piperidine-2-cycloalkanes].// там же (CS-060).

4. Kouznetsov V., Ocal N., Turgut Z., Zubkov F., Kaban S., Varlamov A. Ailylation and Heterocycloaddtion Reactions of Aldimines Derived Furan-and Quinolinecarboxaldegehydes.// Monatshefte fur Chemie/ Chemical Monthly.- 1998. -Vol.129. -P.671-677.

5. Варламов A.B., Зубков Ф.И., Кузнецов B.B., Чернышёв А.И., Кузнецов В.В., Пальма А.Р. Стереоселекгивный синтез 2е-фенил-4е-гидрокси-1 -азаспиро[5,5]ундекана.// ХГС,- 1998,-№1,- С.77-80.

6. Varlamov A.V., Zubkov F.I., Chernyshev A.I., Kouznetsov V.V. Stereochemistry of [3+2] cycloaddition of electron-poor alkenes to 4,5-dihydro-5-methyl-3H-spiro[benz-2-azepine-3,] '-cyclohexan] N-oxide.// Book of Abstracts.- ICOS-12.- Italy.-1998.- P.211.

7. Варламов A.B., Чернышёв А.И., Зубков Ф.И., Грудинин Д.Г. Синтез нитронов бенз-2-азепинового ряда. Потенциальные ловушки радикалов.// Тезисы докладов международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия".- Москва-Звенигород.-1999 (П-30).

8. Варламов А.В., Зубков Ф.И., Чернышёв А.И., Александров Г.Г. Региоселекгивное нитрование замещённых спиро[бенз-2-азепин-3-циклоалканов].// там же (П-бЗ).

9. Варламов А.В., Зубков Ф.И., Чернышёв А.И., Кузнецов В.В., Пальма А.П. Изучение внутримолекулярной циклизации гем,-бензиламиноаллилциклогексана под действием серной кислоты. 3,4,5,6-Тетрагидро-3-бензил-6-метилспиро[1,2,3-оксатиазин-2-циклогексан].// ХГС.- 1999.- № 2 - С.223-227.

10. Варламов А.В., Турчин К.Ф., Чернышёв А.И., Зубков Ф.И., Борисова Т.Н. Региоселекгивное присоединение стирола к N-оксиду 4,5-дигидро-

• 5-меТил-ЗН-Спиро[бенз-2-азепин-3,Г-циклогексана].// ХГС.- 2000,- №5. -С.703-704. ' '

11. Варламов А.В., Зубков Ф.И., Турчин К.Ф., Чернышёв А.И., Левов А.Н. Региоселективное присоединение триметилвинилсилана к N-оксиду 4,5-дигадро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,Г-циклогексана]. // ХГС.- 2000. -№8. -С.1144-1145.

12. Варламов А.В., Зубков Ф.И., Турчин К.Ф., Чернышёв А.И., Борисов Р.С. Стереохимия [3+2] циклоприсоединения акрилонитрила к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метап-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,Г-циклогексана].// ХГС. -2000. -№11в печати.

13. Зубков Ф.И., Чернышёв А.И., Варламов А.В. Синтез 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов и их превращение в азетидины и пропаноламины.//Тезисы докладов 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. -Суздаль. -2000. -С.186-187.

14. Oxidation of Tetrahydrospiro[3H-2-benzazepines] Under Mild Conditions. New and Efficient Route to Dihydroderivatives. Varlamov A.V., Zubkov F.I., Chemyshev A.I., Lazareva E.V.// Mendeleev Commun - 2000. -

диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабишшю[2.2.1]гептанов и б-фенилпилеридин-Ф

- олов на основе гомоаллиламино? и их нитронов. Изучение реакции [3+2] циклоприсоединения алкенов с N-оксидом 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[6енз-2-азепин-3,1 '-циклогексана]

синтезирован ряд 1,2,4,5-тетрагидробенз-2-азепинов и 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов. Найдены условия расщепления последних до азетидинов и аминоспиртов. Установлено, что нитрование бенз-2-азепинов протекает региоселективно по положению С8. Изучена стереохимия

Зубков Фёдор Иьанович (Россия) Синтез замещённых и спироанНеЛированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-

Исходя из 4-замещённых 4-№бензил(а-метилбензил)аминобутенов-1

внутримолеклярной [3+2] циклизации Ы-оксидов Ы-бензилиденбут-1-ен-4-иламинов в 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептаиы. На основе раскрытия связи N-0 в последних разработан стереоселектавный метод синтеза 2-замещённых 6е-фенил-4е-гидроксипиперидинов. Впервые изучены реакции [3+2] циклоприсоединения алкенов и АДКЭ к нитрону бенз-2-азепинового ряда - Ы-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,1 '-циклогексана]. Установлено, что циклоприсоединение производных акриловой кислоты протекает не регио- и не стереоселективно, а присоединение стирола и триметилвинилсилана -региоселективно.

Fedor I. Zubkov (Russia) Synthesis of substituted and spiroannulated 3H-2-benzazepines, l,2,3-oxathiazine-2,2-dioxides, azetidines, 7-oxa-l-azabicyclo[2.2.1]heptanes and 6-phenyl-4-hydroxypiperidines based of homoallylamines and its nitrones.

Investigation of [3^-2] cycloaddition of alkenes with N-oxide of 4,5-dihydro-5-methyl-3H-spiro[benz-2-azepine-3,r-cyclohexane].

A series of l,2,4,5-tetrahydro-3H-benz-2-azepines and 1,2,3-oxathiazine-2,2-dioxides was synthesized starting from 4-substituted 4-N-benzyl(a-methylbenzyl)aminobutenes-l. The oxathiazines were converted to azetidines and 1,3-aminopropanols. The nitration of benz-2-azepines was proved to proceed regioselectively at C8-position. The stereochemistry of intramolecular [3+2] cyclization of N-oxides of 4-N-benzylidenebut-l-ene amines to l-aza-7-oxabicyclo[2.2.1]heptanes was studied. A stereoselective method of synthesis of 2-substituted 6e-phenyl-4e-hydroxypiperidines based on the N-0 bond cleavage of the latter compounds was developed. The cycloaddition of alkenes and DMA with N-oxide of 4,5-dihydro-5-methyl-3H-spiro[benz-2-azepine-3,r-cyclohexane] was studied for the first time. It was shown, that the addition of styrene and trimethylvinylsilane proceeds regioselectively while acrylic acid derivatives give neither regio-, nor stereospecific adducts.

Введение

I. Литературный обзор.

Стереохимия [3+2] циклоприсоединения алкенов к циклическим нитронам

1.1. Теоретические основы реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

1.2. М-Оксиды малых циклов.

1.3. Циклоприсоединение простых виниловых эфиров.

1.4. Циклоприсоединение терминальных алкенов.

1.5. Циклоприсоединение производных стирола.

1.6. Циклоприсоединение электронодефицитных алкенов

1.6.1. Производные акриловой кислоты.

1.6.2. Винилфосфиноксиды.

1.6.3. 1,2-Дизамещённые алкены.

II. Обсуждение результатов.

II. 1. Синтез 4-замещённых 4-1М-бензиламинобутенов-1 Па-ф и соответствующих нитронов

П.2. Синтез бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов и азетидинов.

П.2.1. Синтез бенз-2-азепинов

П.2.2. Синтез и свойства замещённых 1,2,3-оксатиазин-2,2диоксидов.

И.З. Изучение нитрования и окисления тетрагидробенз-2-азепинов II.3.1. Нитрование спиро[бенз-2-азепин-3,1'-цитоалканов]. 66 П.3.2. Синтез И-оксидов 4,5-дигидро-ЗН-бенз-2-азепгтового ряда.

П.4. [3+2] Циклоприсоединение алкенов и АДКЭ к Ы-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,1 '-циклогексана] (1X6).

Бензазепины и бензазепиноны распространены в природе, являясь основой ряда алкалоидов. Замещённые и конденсированные бензазепины проявляют широкий спектр биологического действия - цитотоксическое, нейролептическое, антидепрессивное и антиконвульсивное. Они являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы, фермента ангиотезина и агонистами (З-адренорецепторов.

Замещённые у-пиперидолы и их сложные эфиры широко используются в медицинской практике в качестве анестетиков и анальгетиков. Хорошо известен фармакофорный р-лактамный фрагмент.

Если химия вышеперечисленных гетероциклов является хорошо исследованной областью органической химии, то их спироаннелированные аналоги практически не изучены. Это связано с отсутствием препаративных методов синтеза таких производных. Между тем в последнее время внимание исследователей (химиков и фармакологов) сосредоточено на изучении спироаннелированных гетероциклических соединений, а спироаннелирование рассматривается, как один из радикальных способов изменения биологической активности соединений.

В настоящей работе впервые осуществлён синтез спироаннелированных бенз-2-азепинов, пиперидин-4-олов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1 -азабицикло[2.2.1 ]гептанов и начато систематическое изучение их реакционной способности. Большое внимание уделено при этом изучению стереохимии процессов приводящих к этим гетероциклам.

Основой для получения указанных выше азотсодержащих гетероциклов служили легко доступные гомоаллиламины - 4-замещённые 4-№-бензиламинобут-1-ены и нитроны, полученные на их основе.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Стереохимия [3+2] циклоприсоединения алкенов к циклическим нитронам

Из всего многообразия 1,3-Диполей (диазоалканы, азиды, азометинимиды, нитрилимиды, нитрилоксиды, нитрилилиды и др.) самыми изученными и наиболее часто применяемыми в органическом синтезе являются нитроны. Стоит только сказать, что за последние 35 лет свет увидели более десяти монографий и обзоров в той или иной степени затрагивающих химию нитронов. Такое внимание вызвано не столько практически полезными свойствами самих М-оксидов (антиоксиданты, ингибиторы радикальных процессов, высокоселективные спиновые ловушки), сколько тем многообразием полупродуктов тонкого органического синтеза, получаемых из них с помощью реакций нуклеофильного присоединения, восстановления, термических и фотохимических перегруппировок, циклоприсоединения. Последнему классу реакций нитронов - [3+2] циклоприсоединению - приводящему к различным пятичленным гетероциклам (изоксазолам, оксадиазолинам, триазолам и др.) посвящена основная часть исследований.

В 1964 [1] (Натег I.) и 1965 гг. [2] (Ое1р1егге О.) появляются первые обзоры, касающиеся общих вопросов синтеза и реакционной способности нитронов, аккумулирующие свыше 200 работ. Не последнее место занимают в них вопросы, присоединения к нитронам соединений с кратной связью. Однако стереохимия аддуктов циклоприсоединения фактически всех цитированных в [1,2] работ установлена не была, авторы обычно ограничивались лишь указанием выхода. Это являлось следствием того, что Блох Ф. и Пёрселл Э. лишь в 1952 г получили Нобелевскую премию за открытие эффекта ЯМР, и у исследователей первой половины XX века отсутствовали надежные методы определения геометрии синтезированных соединений.

Развитие и широкое внедрение в органическую химию метода ЯМР в 1960-1970 гг., а также разработка в 1973-1974 гг. (Houk К. и Sims J. [3-5]) теоретических основ реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения на базе метода молекулярных орбиталей, позволило объяснить уже имеющиеся факты, а в некоторых случаях предсказать стереохимию аддуктов, образующихся в результате реакции [3+2] циклоприсоединения. Отражением этих успехов явились обзорные работы (1975 Black D. [6], 1976 Padwa А. [7] и 1977 гг. Oppolzer W. [8]), рассматривающие пространственное строение продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения к нитронам. Последние две работы особенно интересны в синтетическом плане т.к. обобщают данные по стереохимии внутримолекулярного [3+2] циклоприсоединения к нитронам. Большое внимание в работах [6-8] уделено взаимодействию алкенов с нециклическими нитронами. Разнообразные сведения (более 200 ссылок) о продуктах циклоприсоединения алкенов к нитронам - изоксазолидинах можно почерпнуть из обзора 1977 г (Takeuchi Y. [9]) (синтез, механизм и стереохимия образования, спектральные и химические свойства, биологическая активность).

Небольшая обзорная работа 1983 г (Milart Р. [10]) опубликованная в труднодоступном литературном источнике содержит информацию о синтезе гетероциклических соединений на основе нитронов (в том числе и при помощи реакции [3+2] циклоприсоединения). Обзор 1983 г (Freeman J. [11]), обобщающий данные о синтезе 2,3-дигидроизоксазолов (Д4-изоксазолинов), фактически полностью посвящен реакции [3+2] циклоприсоединения замещенных алкинов к нитронам. Наиболее полные и современные на сегодняшний день данные о протекании этой реакции, содержаться в обзоре 1988 г опубликованном Organic Reactions (Confalone P. [12]).

Работа [12] полностью посвящена реакциям [3+2] циклоприсоединения олефинов к нитронам (около 300 ссылок). Кроме того, в ней приведены основные пути синтеза нитронов, современные представления о механизме реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, препаративные методики синтеза изоксазолинов и изоксазолидинов. Отметим, что [12] включает и наиболее принципиальные сведения, цитированные в [6-10].

Нельзя не упомянуть доступные российскому химику монографии [13,14] посвященные различным аспектам 1,3-диполярного циклоприсоединения 1984 г (Tufariello J. [13]) и химии азотсодержащих 1,3-диполей 1988 (Torssell К. [14]). Последние две книги содержат большое количество примеров применения реакции [2+3] циклоприсоединения к нитронам в синтезе природных соединений.

Все выше перечисленные работы дают полное представление о реакционной способности нитронов и о стереохимии образующихся продуктов, однако данные касающиеся реакции [3+2] циклоприсоединения алкенов к эндоциклическим нитронам представлены в них фрагментарно и без всякой систематизации.

Этого недостатка лишён, видимо, последний, касающийся обсуждаемой темы, обзор 1998 г (Швехгеймер М.-Г. [15]) анализирующий данные по синтезу и реакционной способности нитронов пиперидинового ряда.

Изучая в настоящей работе цикл ©присоединение алкенов и АДКЭ к нитрону бенз-2-азепинового ряда, а также внутримолекулярное [3+2] циклоприсоединенйе в N-оксидах гомоаллиламинов, представлялось интересным проанализировать закономерности протекания подобных реакций в других циклических нитронах, в частности, азетидинового, пирролидинового, пиперидинового и изохинолинового рядов.

выводы

На основе 4-замещённых 4-К-бензиламино-1-бутенов и их нитронов разработаны методы синтеза замещённых и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 6-фенилпиперидин-4-олов.

Оптимизирован процесс циклизации 4-замещённых 4-Ы-бензиламино-1-бутенов в бенз-2-азепины. Показано, что в зависимости от условий, циклизация может приводить к 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидам. Найдены условия расщепления последних до азетидинов и 1,3-аминоспиртов.

Установлено, что нитрование 3-спироаннелированных бенз-2-азепинов протекает региоспецифично по положению

Впервые изучено циклоприсоединение алкенов и алкинов к нитрону бенз-2-азепинового ряда - Ы-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана]. Установлено, что присоединение акрилонитрила, метил- и этилакрилата протекает не регио- и не стереоспецифично с образованием всех восьми возможных изомеров, а присоединение триметилвинилсилана и стирола региоспецифично, но не стереоселективно. Стереохимия выделенных в индивидуальном виде аддуктов установлена с помощью ЯМР и РСА.

Изучены закономерности внутримолекулярной циклизации Ы-оксидов 4-замещённых 4-Ы-бензиламино-1-бутенов в 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептаны. Разработан стереоселективный метод синтеза 2-замещённых 6-фенилпиперидин-4-олов с экваториальным расположением всех заместителей пиперидинового цикла.

1. Hamer J., Macaluso A. Nitrones. Chem. Rev., 1964, 64,473-495.

2. Delpierre G.R., Lamchen M. Nitrones. Quart. Rev., 1965, 19, 329-348.

3. Sims J., Houk K.N. Reversal of nitrone cycloaddition regioselectivity with electron-deficient dipolarophiles. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, №17, 5798-5800.

4. Houk K.N., Sims J., Duke. J.R.E., Strozier R.W., George J.K. Frontier molecular orbitals of 1,3-dipoles and dipolarophiles. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, № 22, 7287-7301.

5. Houk K.N., Sims J., Watts C.R., Luskus L.J. The origin of reactivity, regioselectivity, and periselectivity in 1,3-dipolar cycloadditions. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, № 22, 7301-7315.

6. Black D.St.C., Crozier R.F., Davis V.C., 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of nitrones. Synthesis, 1975, 205-221.

7. Padwa A. Intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition reactions. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1976,15, №3, 123-136.

8. Oppolzer W. Intramolecular 4+2. and [3+2] cycloaddition in organic synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1977,16,10-23.

9. Takeuchi Y., Furusaki F. The chemistry of isoxazolidines. Adv. Heterocyclic Chem., 1977, 21, 207-251.

10. Confalone P.N., Huie E.M. The 3+2. nitrone-olefin cycloaddition reaction. Organic Reactions, 1988, 36, 1-173.

11. Tufariello J.J. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry, 1984, 2, 83-168, ed. Padwa A., Wiley-Interscience, New York.

12. Torssell K.G.B. Nitrile oxides, nitrones, and nitronates in organic synthesis. Novel strategies in synthesis., 1988, 332-380, ed. Feuer H., VCH Publishers Inc., Weinheim.

13. Швехгеймер М.-Г. А. 1-Оксиды 2,3,4,5-тетрагидропиридинов. Синтез и свойства. ХГС, 1998, №4, 435-481.

14. Black D.St.C., Brown R.F.C., Dunstan B.T., Sternhell S. A four-membered cyclic nitrone and the P.M.R. spectra of cyclic nitrones. Tetrahedron Lett., 1974, №49-50, 4283-4284.

15. Pennings M.L.M., Reinhoudt D.N. Chemistry of four-membered cyclic nitrones. 5. Synthesis and oxidation of 1-hydroxyazetidines. J. Org. Chem., 1983, 48, №22,4043-4048.

16. Dicken C.M., DeShong P. Reactions at high pressures. 3+2. Dipolar cycloaddition of nitrones with vinyl ethers. J. Org. Chem., 1982, 47, №11, 2047-2051.

17. Ali S.A., Wazeer M.I.M. The regiochemistry and stereochemistry of 1,3-dipolar cycloaddition of a cyclic nitrone. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1988, 597-605.

18. Ali S.A., Wazeer M.I.M. The reactivity's of some cyclic nitrones in 1,3-dipolar cycloaddition reactions. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1986, 1789-1792.

19. Ali S.A., Khan J.H., Wazeer M.I.M. The regiochemistry and stereochemistry of 1,3-dipolar cycloaddition of cyclic nitrones. Tetrahedron, 1988, 44, №18, 5911-5920.

20. Murahashi S.-I., Mitsui H., Watanabe T., Zenki S.-I. The reaction of N-mono and N,N-disubstituted hydroxylamines with palladium catalyst. Tetrahedron Lett., 1983, 24, №10, 1049-1052.

21. Murahachi S.-I., Shiota T. Selenium dioxide catalyzed oxidation of secondary amines with hydrogen peroxide. Simple synthesis of nitrones from secondary amines. Tetrahedron Lett., 1987, 28, №21, 2383-2386.

22. Murahashi S.-I., Oda T., Sugahara T., Masui Y. Tungstate-catalyzed oxidation of tetrahydroquinolines with hydrogen peroxide: a novel method for the synthesis of cyclic hydroxamic acids. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, №13, 1471-1472.

23. Murahachi S.-I., Mitsui H., Shiota T., Tsuda T., Watanade S. Tungstate-catalyzed oxidation of secondary amines to nitrones. a-Substitution of secondary amines via nitrones. J. Org. Chem., 1990, 55, №6, 1736-1744.

24. Carruthers W., Coggins P., Weston J.B. Cycloaddition of 2,3,4,5-tetrahydropyridine vV-oxide to vinyl ethers. Enantioselective synthesis of 2-(Af-benzylpiperidin-2-yl)ethanol. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 117-118.

25. Seerden J.-P.G., Boeren M.M.M., Scheeren H.W. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of nitrones with alkyl vinyl ethers catalyzed by chiral oxazoborolidines. Tetrahedron, 1997, 53, №34, 11843-11852.

26. Huisgen R., Hauck H., Grashey R., Seidl H. Isoxazolidine aus nitronen mit a,J3-undesattigten carbonestern oder nitrilen. Chem. Ber., 1968, 101, №7, 2568-2584.

27. Iwashita T., Kusumi T., Kakisawa H. Syntheses of Isoretronecanol and Lupinine. J. Org. Chem., 1982, 47, №2, 230-233.

28. Iwashita T., Kusumi T., Kakisawa H. A synthesis of ¿//-Isoretronecanol. Chem. Lett., 1979, №11, 1337-1340.

29. Pezzanowski H.P., Al-Jaroudi S.S., Wazeer M.J.M., Ali S.A. Cyclic nitrones-ethene cycloaddition reactions. Tetrahedron, 1997, 53, №34, 11869-11880.

30. Tufariello J.J., Ali A. Elaeocarpus alkaloids. The synthesis of dl-Elacokanine-A and <i/-Elacokanine-C. Tetrahedron. Lett., 1979, №46, 4445-4448.

31. Iida H., Vatanabe Y., Kibayashi C. Formal synthesis of (±)-Ipalbidine. Chem. Lett., 1983, №8, 1195-1196.

32. Tufariello J.J., Ali S.A. The stereochemistry of nitrone cycloaddition. d,l-Allosedamine and d,/-Sedridine. Tetrahedron Lett., 1978, №47, 46474650.

33. Merlin P., Braekman J.C., Daloze D. Stereoselective synthesis of (±)-Tetraponerine-8, a defence alkaloid of the ant Tetraponera sp. Tetrahedron Lett., 1988, 29, №14, 1691-1694.

34. Chackalamannil S., Wang Y. En enantioselective route to trans-2,6-disubstituted piperidines. Tetrahedron, 1997, 53, №32, 11203-11210.

35. Carruthers W., Williams M.J. Synthesis of iram-2,6-dialkylpiperidines by 1,3-cycloaddition of alkenes to 2-alkyl-2,3,4,5-tetrahydropyridine oxides. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1986, 1287-1288.

36. Huisgen R., Hauck H., Seidl H., Burger M. Charakterisierung undesattigter verbindungen als acyl-nitron-addukte. Chem. Ber., 1969,102, 1117-1128.

37. Plate R., Hermkens P.H.H., Smits J.M.M., Ottenheijm H.C.J. Nitrone cycloaddition in the stereoselective synthesis of /?-carbolines from N-hydroxytryptophan. J. Org. Chem., 1986, 51, №3, 309-314.

38. Cicchi S., Goti A., Brandi A. A five-membered enantiopure cyclic nitrone from malic acid by regioselective oxidation of cyclic hydroxylamine. Synthesis of (15T,7S,8aR)-octahydro-l,7-dihydroxyindolizine. J. Org. Chem., 1995, 60, №15, 4743-4748.

39. Takano S., Shishido K. General synthetics approach to the quinolizidine alkaloids via a 3+2.-cycloaddition. J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1981, 940-941.

40. Tufariello J.J., Mullen G.B., Tegeler J.J., Trybulski E.J., Wong S.C., Ali S.A. Synthesis in the tropane class of alkaloids. Pseudotropine and dl-Cocaine. J. Am. Chem. Soc., 1979,101, №9, 2435-2442.

41. Brandi A., Guara A., Goti A., Sarlo F.D. Rearrangement of nitrone cycloadducts to methylene cyclopropane. Synthesis of indolizidine and quinolizidine derivatives. Tetrahedron Lett., 1986, 27, №15, 1727-1730.

42. Tufariello J., Ali S.A. Elaeocarpus alkaloids. Synthesis using nitrones. J. Am. Chem. Soc., 1979,103, №23, 7114-7116.

43. Hootele C., Ibebeke-Bomangwa W., Driessens F., Sabil S. The cycloaddition reaction between styrene and 2,3,4,5-tetrahydropyridine-l-oxide. Bull. Soc. Chim. Belg. 1987 , 96, №1, 57-61.

44. Iida H., Kibayashi C. Synthesis of (±)-Julandine and (±)-Cryptopleurine. Tetrahedron Lett., 1981, 22, №20, 1913-1914.

45. Huisden R., Groshey R., Hauck H., Seidl H. Isoxazolidine aus nitronen und gewohnlichen oder winkelgespannten alkenen. Chem. Ber., 1968, 101, 2043-2055.

46. Iida H., Tanaka M., Kibayashi C. Synthesis of (±)-Lasubine I and (+)-Subcosine l.J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 1143.

47. Zschiesche R., Reibig H.-U. Reductive transformations of polyfimctional nitro compounds: synthesis of methyl 7-aminoalkanoates and five-membered cyclic nitrones inter- and intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Liebigs Ann. Chem., 1989, 551-557.

48. Ashburn S.P., Coates R.M. Generation and 3+2. cycloaddition reaction of oxazoline iV-oxides. J. Org. Chem., 1984, 49, №17, 3127-3133.

49. Ali S.A., Senaratne P.A., Iiiig C.R., Meckler H„ Tufariello J.J. Nitrene cycloadditions, regiochemistry. Tetrahedron Lett., 1979, №43, 4167-4170.

50. Hinzen B., Ley S.V. Synthesis of isoxazolidines uzing polymer supported perruthenate (PSP). J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1998, 1-2.

51. Houk K.N., Bimanand A., Mukherjee D. Nitrone ionization potentials and cycloaddition regeoselectivities. Heterocycles, 1977, 7, №1, 293.

52. Cinquini E., Freccero M., Gandolfi R., Amade M.S., Rastelli A. Facial selectivity in the reactions of 1,3-dipoles with cis- and trans-3,4-dimethyl-1-methoxycarbonyl cyclobutenes. Tetrahedron, 1997, 53, №27, 92799292.

53. Aversa M.C., Giannetto P., Ferlazzo A. Tetrahydroisoxazolo2,3-d.[l,4]benzodiazepinone ring system: synthesis, stereochemistry and conformation. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1982, №11, 2701-2705.

54. Brandi A., Cannavo P. Diastereofacial selectivity in 1,3-dipolar cycloaddition to methylphenylvinylphosphine oxide. J. Org. Chem., 1989, 54, №13, 3073-3077.

55. Pietrusiewicz K.M., Brandi A. Regiochemical steering and assigment in cycloadditions of nitrones to diphenylvinylphosphine oxide. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 1989, 42, 135-138.

56. Brandi A., Cicchi S., Goti A. Stereoselective nitrone additions to vinylphosphine derivatives: effect of phosphorus substituents on reaction diastereoselectivity. J. Org. Chem., 1991, 56, №14, 4383-4388.

57. Burdisso M., Gandolfi R., Griinanger P. How important are secondary orbital interactions in favoring the endo mode in 1,3-dipolar cycloadditions of nitrones? J. Org. Chem., 1990, 55, №11, 3427-3429.

58. Tufariello J.J., Tette J.P. Synthesis in the pyrrolizidine class of alkaloids. ¿/-Supinidine. J. Org. Chem., 1975, 40, №26, 3866-3869.

59. Goti A., Fedi V., Nannelli L., Sarlo F., Brandi A. Cycloaddition of an enantiopure cyclic nitrone to maleate: straightforward synthesis of the necine base (-)-Hastanecine. Synlett., 1997, 577-579.

60. Burdisso M., Gamba A., Gandolfi R., Pevarello P. Stereospecificity of 1,3-dipolar cycloadditions of cyclic nitrones to (E) and (Z)-P-nitrostyrenes. Tetrahedron, 1987, 43, №8, 1835-1846.

61. Hendrickson J.B., Pearon D.A. Regioselective cycloaddition of a C-alkoxy-nitrone. Tetrahedron Lett, 1983, 24, №43, 4657-4660.

62. Ali S.A., Khan J.H., Wazeer M.I.M., Perzanowski H.P. The 1,3-dipolar cycloaddition of cyclic nitrones with 1,2-disubstituted alkenes. Tetrahedron, 1989, 45, №18, 5979-5986.

63. Huisden R., Grashey R., Hauck H., Seidl H. Nitrone und a,p-undesattigte dicarbonylverbindungen; stereospezifitat der cycloadditionen. Chem. Ber., 1969, 102, 736-745.

64. Frederickson M., Grigg R., Markandu J., Redpath J. Palladium (II)-catalysed cascade cyclisation-cycloaddition reactions of alkenyl oximes. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 2225-2226.

65. Dopp D., Kruger C., Makedakis G., Nour-el-Din A.M. Novel polycyclic linearly conjugated cyclohexadiene imines from rearrangement of unstable tetrahydroisoxazolo2,3-a.indoles. Chem. Ber., 1985, 118, 510-525.

66. Кузнецов В.В., Ланцетов С.В., Алиев А.Э., Варламов А.В., Простаков Н.С. Синтез метилзамещенных 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиробенз-2-азепин-3,Г-циклоалканов. ЖОрХ, 1992, 28, вып.1, 74-78.

67. Vargas L.Y.M., Kouznetsov V.V. Synthesis of new spiroheterocycles with cyclooctane fragment. Heterocyclic Commun., 1998, 4, №4, 341-344.

68. Mitsui H., Zenki S.-I., Shiota Т., Murahashi S.-I. Tungstate catalyzed oxidation of secondary amines with hydrogen peroxide. A noveltransformation of secondary amines into nitrones. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 874-875.

69. Murahashi S.-I., Shiota T. Short-step synthesis of amino acids and N-hydroxyamino acids from amines. Tetrahedron Lett., 1987, 28, №51, 6469-6472.

70. Murahashi S.-I., Oda Т., Sugahara Т., Masui Y. Tungstate-catalyzed oxidation of tetrahydroquinolines with hydrogen peroxide: a novel method for the synthesis of cyclic hydroxamic acids. J. Org. Chem., 1990, 55, №6, 1744-1749.

71. Zhu Z., Espenson J.H. Kinetics and mechanism of oxidation of anilines by hydrogen peroxide as catalyzed by methylrhenium trioxide. J. Org. Chem., 1995, 60, №5, 1326-1332.

72. Yamazaki S. Methyltrioxorhenium trioxide-catalyzed oxidation of secondary and primary amines with hydrogen peroxide. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1997, 70, №4, 877-883.

73. Hoffmann R.U., Eichler G., Endesfelder A., Addition von allylboronsaureestern an schiffsche basen und oxime. Liebigs Ann. Chem., 1983, 2000-2007.

74. Кузнецов B.B., Алиев А.Э., Пальма A.P., Варламов А.В., Простаков Н.С. Синтез, химические превращения и строение 1,2,3,4-тетрагидроспирохинолин-2-циклоалканов. ХГС, 1991, №7, 947-952.

75. Кузнецов В.В., Пальма А.Р., Алиев А.Э., Фернандес М., Простаков Н.С., Варламов А.В. Синтез и нитрование 4,6(4,8)-диметил-4-метил-6(8)-метокси-1,2,3,4-тетрагидроспирохинолин-2-циклогексанов. ХГС, 1993, №6, 784-788.

76. Кузнецов В.В., Алиев А.Э., Простаков Н.С. Синтез 2-алкил(арил, гетарил)-4-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов. ХГС, 1994, №1, 73-78.

77. Palma A.R., Vargas L.Y.M., Silva J., Kouznetsov V.V. Synthesis of new halosubstituted 3,4-dihidrospiro-lH-quinoline-2,r-cyclohexanes. by intramolecular electrophilic cyclization of accessible ketimines. Heterocyclic Commun., 1998, 4, №5, 455-461.

78. Кузнецов B.B., Ланцетов C.B., Алиев А.Э., Варламов А.В., Простаков Н.С. Синтез и строение метилзамещенных 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиробенз-2-азепин-З4-пиперидинов. ХГС, 1991, №11, 1528-1532.

79. Кузнецов В.В. Синтез, строение и свойства (3-имино(амино)пиперидинов, дигидропиримидинов, тетрагидрохино-линов, бенз-2-азепинов и спиросоединений с фрагментами этих гетероциклов. Дисс. д.х.н., Москва, РУДН, 1994.

80. Venkataramu S.D., Macdonell G.D., Purdum W.R., Dilbeck G.A., Berlin K.D. Polyphosphoric acid catalyzed cyclization of aralkenyl-substituted quaternary ammonium salts. J. Org. Chem., 1977, 42, №13, 2195-2200.

81. Alker D., Doyle K.J., Harwood L.M., McGregor A. The direct synthesis of the cyclic sulphamidate of (S)-prolinol: simultaneous N-protection and activation towards nucleophilic displacement of oxygen. Tetrahedron Asymmetry, 1990,1, №12, 877-880.

82. Andersen K.K., Bray D.D., Chumpradit S., Clark M.E., Habgood G.J., Hubbard C.D., Young K.M. 1,2,3-Benzoxathiazole 2,2-dioxides: synthesis, mechanism of hydrolysis, and reaction with nucleophiles. J. Org. Chem., 1991, 56, №23, 6508-6516.

83. Littler В.J., Gallagher Т., Boddy I.K., Riordan P.D. Heterocyclisation via 1,3-cyclic sulfates. Asymmetric synthesis of (+)-Sedridine. Synlett. 1997, 22-23.

84. Szmuszkovicz J., Kane M.P., Laurian L.G., Chidester C.G., Scahill T.A. New synthesis of azetidine. J. Org. Chem., 1981, 46, №17, 3562-3564.

85. Grunewald G.L., Dahanukar V.H. Synthesis of 3-alkyl-8-substituted- and 4-hydroxy-8-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-2-benzazepines. J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, №6, 1609-1617.

86. Alonso R., Takahashi K., Schonenberger В., Bressi A. l-Oxotetrahydro-2-benzazepines from l-methyl-3,4-dihydro-5H-2-benzazepines: synthesis of N-methyl-7,8,9-trimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepine. Hetero-cycles., 1987, 26, №6, 1595-1601.

87. Ishihara Y., Tanaka Т., Miwatashi S., Fujishima A., Goto G. Regioselective Friedel-Crafts acylation of 2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepine and related nitrogen heterocycles. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1994, №20, 2993-3000.

88. Bernotas R.C., Adams G., Carr A. Synthesis of benzazepine-based nitrones as radical traps. Tetrahedron, 1996, 52, №19, 6519-6526.

89. Ланцетов C.B. Получение, строение и свойства 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиробенз-2-азепин-3,4'-пиперидинов(циклоалканов). Дисс. к.х.н., Москва, РУДН, 1993.

90. Janzen E.G., Zhang Y.-K., Haire D.L. New 2-substituted pyrroline-N-oxides: an EPR solvent study of the radical spin adducts. Magnetic Resonance in Chem., 1994, 32, 711 -720.

91. Arya P. New derivatives of pyrroline N-oxides as spin traps. Heterocycles, 1996, 43, №2, 397-407.

92. Watson T.J.N. Alternative synthesis of septic shock candidate. 3,4-Dihidro-3,3-dimethylisoquinoline N-oxide (MDL 101002) utilizing an improved Pictet-Spengler reaction. J. Org. Chem., 1998, 63, №2, 406-407.

93. DeShong P., Leginus J.M. Nitrone cycloadditions. An efficient method for the homologation of aldehydes. J. Org. Chem., 1984, 49, №18, 34213423.

94. DeShong P., Leginus J.M., Lander S.W.J A stereoselective approach to the synthesis of allylic and homoallylic amines. J. Org. Chem., 1986, 51, №4, 574-576.

95. Niwayama S., Dan S., Inouye Y., Kakisawa H. The regioselective effect of the allylic silicon or oxygen atom in 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones. Chem. Lett, 1985, 957-960.

96. Hosomi A., Shoji H., Sakurai H. Regioselective cycloaddition reaction of allylsilanes and silyl enol ethers with nitrones and nitrile oxides. Synthesis ofhomoallylaminees. Chem. Lett., 1985, 1049-1052.

97. Bazant V., Chvalovsky V., Rathonsky J. Organosilicon compounds. 1973, 3, 1-205, publ. of the Institute of the chemical process fundamentals of Czech. Acad. Sciens, Prague.

98. Варламов A.B., Зубков Ф.И., Лазарева E.B., Чернышёв А.И., Грудинин Д.Г. Синтез и некоторые превращения замещённых 4,5-дигидро-ЗН-спиробенз-2-азепин-3,Г-циклогексанов. ХГС, 2000, в печати.

99. Kouznetsov V.V. Defensa quimica en la naturaleza. Enfoque quimico. 1998, 131, ed. Universidad industrial de Santander escuela de quimica, Bucaramanga.

100. Nicolaou K.C., Vourlumis D., Winssinger N., Baran P.S. The art and science of total synthesis at the dawn of the twenty-first century. Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 2000, 39, №1, 45-122.

101. Tufariello J.J. Alkaloids from nitrones. Accounts of Chemical Research, 1979,12, 396-403.

102. Iida H., Tanaka M., Kibayashi C. Synthesis of (±)-Lasubine I and II and (±)-Subcosine I. J. Org. Chem., 1984, 49, №11, 1909-1912.

103. Takano S., Shishido K. Synthetic studies on lithraceae alkaloids via 3+2. cycloaddition. I. Total synthesis of some simple phenylquinolizidine alkaloids and ester alkaloids. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, №10, 38923899.

104. Hoffmann R.W., Endesfelder A. Stereoselective intramolecular nitrone cycloaddition in the synthesis of Lasubine II. Liebigs Ann. Chem., 1986, 1823-1836.

105. Chenevert R., Dickman M. Enzymatic route to chiral, nonracemic cis-2,6-and cis,cis-2,4, 6-substituted piperidines. Synthesis of (+)-Dihidropinidine and dendrobate alkaloid (+>24ID. J. Org. Chem., 1996, 61, №10, 33323341.

106. Lumma W.C.Jr. exo-2-Phenyl-1 -aza-7-oxabicyclo2.2.1 jheptane, a novel heterobicyclic ring system. J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, №10, 2820-2821.

107. Wuts P.G.M., Jung Y.-W. Thermal and trimethylsilyl triflate catalyzed additions of allylsilanes to nitrones. J. Org. Chem., 1988, 53, №9, 19571965.

108. Lau H.-H., Schollkopf U. Synthese von N-hydroxyaminosauren durch alkylieren von N-benzyliden-a-aminosaure-methylester-N-oxiden. Liebigs Ann. Chem., 1981, 1378-1387.

109. Oppolzer W., Siles S., Snowden R.L., Bakker B.H., Petrzilka M. The regiochemistry of intramolecular N-alkenylnitrone additions: preparative and mechanistic implications. Tetrahedron Lett., 1979, №45, 4391-4394.150

110. Oppolzer W., Siles S., Snowden R.L., Bakker B.H., Petrzilka M Intramolecular N-alkenylnitrone-additions regio- and stereochemistry. Tetrahedron, 1985, 41, №17, 3497-3509.