Синтез тетрагидроизоиндоло[2,1-a]хинолинов и тетрагидроизоиндоло[2,1-b]бенз-2-азепинов на основе N-арил(бензил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

БОЛТУХИНА ЕКАТЕРИНА ВИКТОРОВНА

Синтез тетращдроизоиндоло[2,1-а]хинолинов и тетрагидроизоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азепинов на основе N арил(бензил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2Л.015]дец-8-енов

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва 2005

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Зык Николай Васильевич доктор химических наук, профессор Дорохов Владимир Алексеевич

Ведущая организация:

Кубанский государственный университет

Защита диссертации состоится 17 мая 2005 г. в 15 ч. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.203.11 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал № 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан апреля 2005 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент:

Курилкин В. В.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Разработка малостадийных методов синтеза новых или малоизученных гетероциклических соединений на основе легкодоступных синтонов является актуальной задачей органической химии. Исследования в этой области делают доступными для изучения их свойств широкий круг гетероциклических соединений, обогащают методологическую базу органического синтеза, позволяют получить новые знания о реакционной способности и стереохимии органических соединений. Тетрагидроизоиндоло[2,1-а]хинолины и тетрагидроизоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепины являются малоизученными соединениями, а карбоновые кислоты этого ряда в литературе вовсе не описаны. Методы синтеза И30ИНД0Л0[2,1-а]хинолинов и изоиндоло[2,1-^]бенз-2-азепинов немногочисленны. Они многостадийны, и в ряде случаев базируются на труднодоступном исходном сырье. Выход целевых соединений, как правило, невелик, и в силу этого наши знания о такого рода гетероциклах ограничены. Между тем, имеющиеся данные о биологической активности соединений на основе указанных гетероциклических систем свидетельствуют о необходимости их детального изучения.

На кафедре органической химии РУДН ведутся систематические исследования, связанные с использованием легкодоступных гомоаллиламинов в качестве синтонов для построения различных гетероциклов. Были синтезированы и изучены спироаннелированные и замещённые тетрагидрохинолины, бенз-2-азепины, 1,2,3-

оксатиазиндиоксиды, азетидины, эпоксиизохинолины. Полученные результаты свидетельствуют о том, что а-фурилзамещённые гомоаллиламины

могут служить исходными соединениями для получения и

а также карбоновых кислот

этого ряда.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Российского университета дружбы народов, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации (тема 021401-1175, номер гос. регистрации 01.02.00 105248) и грантам РФФИ 01-03-32844 и 04-03-32433.

Цель работы:

1) осуществить синтез 4-(фурил-2)-4-арил(бензил)амино-2-метилбут-1-енов и их незамещённых по положению 2 аналогов;

2) изучить закономерности их [4+2] циклоприсоединения с малеиновым ангидридом, акрилоилхлоридом и галоидными аллилами в металлил(аллил)замещённые эпоксиизоиндолы и соответствующие карбоновые кислоты;

3) внутримолекулярной циклизацией последних осуществить синтез и изучить некоторые химические превращения тетрагидрооксоизоиндоло[2,1-a]хинолинов и [2,1-6]бенз-2-азепинов и соответствующих карбоновых кислот.

Научная новизна. Разработан оригинальный метод синтеза 2-металлил(аллил)-3-арил(бензил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[ 5.2.1.01 '5]дец-

8-енов и соответствующих 6-карбоновых кислот, основанный на реакции [4+2] циклоприсоединения малеинового ангидрида, акрилоилхлорида и аллилгалогенидов к фурилсодержащим гомоаллиламинам арил(бензил)бут-1-енам). Показано, что циклоприсоединение протекает через экзо-переходное состояние, а образующиеся 2-металлил(аллил)замещённые трициклодецены и соответствующие 6-карбоновые кислоты представляют собой смеси геометрических изомеров по расположению металлильного(аллильного) фрагмента и кислородного мостика. Реакционная способность гомоаллиламинов в реакции циклоприсоединения зависит от положения заместителей в радикале при атоме азота, электронных и стерических эффектов этих заместителей.

1 В руководстве работы принимал участие к \ н , доцент Зубков Ф И

Осуществлена электрофильная внутримолекулярная циклизация N арил- и ^-бензилзамещённых 3-аза-4-оксо-Ю-оксатрициклодец-8-енов и

соответствующих 6-карбоновых кислот в изоиндоло[2,]-а]хинолины,

и соответствующие им карбоновые кислоты. Показано, что 2-металлилзамещённые аддукты циклизуются легче аллильных аналогов. В мягких условиях 2-металлилзамещённые аддукты, содержащие ^алкиларильные заместители, образуют новую гетероциклическую систему октагидро-6b,9-эпокси-П -оксоизоиндоло[2,1 -а]хинолина. Установлено, что циклизация 2-аллилзамещённых аддуктов протекает стереоселективно с преимущественным образованием изомеров с псевдо-экваториальным расположением метильной группы в хинолиновом или бензазепиновом фрагментах. Циклизация ^га^-арилзамещённых трициклокарбоновых кислот протекает региоселективно с образованием смесей 2^- и 4 ^-замещённых изоиндолохинолинкарбоновых кислот, а циклизация ^а-нафтилзамещённых эпоксиизоиндолокарбоновых кислот -региоспецифично - только по -положению -нафтильного радикала. Впервые изучена реакционная способность

2-азепинкарбоновых кислот: нитрование, восстановление, этерификация, амидирование, окисление. Найдено, что при действии хлористого тионила образование хлорангидрида сопровождается окислением

тетрагидробензазепинового фрагмента до дигидробензазепинового. Показано, что метиловый эфир 6Ь,9;7,8-диэпокси-11-оксоизоиндоло[2,1-а]хинолин-10-карбоновой кислоты под действием эфирата трёхфтористого бора в уксусном ангидриде претерпевает скелетную перегруппировку Вагнера-Меервейна с образованием новой гетероциклической системы.

Практическая значимость работы. Разработаны оригинальные малостадийные методы синтеза эпоксиизоиндолов и

эпоксиизоиндолокарбоновых кислот, октагидрооксоэпокси- и

кислот, а также кислот и их

производных. Полученные соединения могут представлять интерес в

качестве биологически активных соединений и синтонов для построения полициклических молекул аналогичных природным.

Апробация. Результаты работы докладывались на XXXVII, XXXVIII и XL научных конференциях факультета физико-математических и естественных наук РУДН (Москва, 2001, 2002, 2004 г.); 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tatranska Lomnica, Slovak Republic, 2002); XIII Российской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2003 г.); Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных

работ.

Структура и объём работы. Диссертация объёмом 219 страниц, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов работы, экспериментальной части и выводов. Содержит 29 таблиц. Библиография включает 153 наименования.

Основное содержание работы 1. Синтез исходныхгомоаллиламинов

Фурилзамещённые гомоаллиламины 1, 2 с N-арильными и N-бензильными заместителями получены действием металлил- или аллилмагнийгалогенидов на основания Шиффа, синтезированные из фурфурола или 5-метилфурфурола и замещённых анилинов, а-нафтиламина и бензиламинов. Основания Шиффа в индивидуальном виде не выделялись, а сразу вводились в реакцию с реактивами Гриньяра.

Гомоаллиламины la-э, 2а-р получены с выходом от 34 до 85%. Соединения 1х и 2р, имеющие два хиральных центра, образуются в виде смесей диастереомеров в соотношении 1:1.1 с R*,R* и R*,S* конфигурацией.

Схема I

онс

1а-э (34-85%)

Н

■

я

2а-р (47-79%)

1а-у Я'=Н, Я= а РЬ; 6 о-Ме-С6Нч; в и-Ме-СбШ; г о-ЕЮбШ; Д о-МеО-СбН^; е л-МеО-СбШ; е о-Вп-СбШ; ж ол-(Ме)г-СбНз; з «-/-Рг-СбШ; и л-а-СвШ; й л-Вг-СбН«; к л-Р-ОД; л о-С1-С6Н4; м о-Вг-СбН,; н о-Р-С«Н4; о л-1-СбН4; п о-1-, л-Ме-ОНз; р л-Ме-СЛ; с *-МеО-С6Н4; т л-С1-С«Н«; у о-ЫарЬАу1; 1ф Я'=Ме, Я=Вп; 1х-э Я'=Н, Я= * СН(Ме)РЬ; ц Вп; ч л-Ме-С6Н4СН2; ш и-МеО-СбН4СН2; щ о-О-СвШСНг; ы *,л-(0СН20)-СбНзСН2; э л-Р-С«Н,СН2; 2а-р Я= а РЬ; б о-Ме-СбНч; в о-МеО-СйН^ г л-МеО-С6Н4; д о^и-(Ме)2-СбН}; е л-С1-С6Н4; е л-Вг-СбШ; ж л-Р-СбН»; з о-С1-С6Н4; и о-Вг-СеШ; н о-Р-СбН4; к л-\-CdU, л м-Ме-СЛ; м м-МеО-С6Н4; н л-О-СбН,; о ЫЧар(«Ьу1; п Вп; р СН(Ме)РЬ

2. Взаимодействие 4-фурил-4-аминобутенов-1 с малеиновым ангидридом, акрилоилхлоридом и аллилгалогенидами. Синтез З-аза-10-

Исследовано [4+2] циклоприсоединение гомоаллиламинов 1, 2 с малеиновым ангидридом, акрилоилхлоридом и аллилгалогенидами с целью изучения влияния заместителей в аллильном и ^арильном(бензильном) фрагментах на протекание реакции.

2.1. Циклоприсоединение 4-фурил-4-аминобутенов-1 с малеиновым

ангидридом

Реакцию гомоаллиламинов 1,2 с малеиновым ангидридом проводили в бензоле при 20°С. Продукты 3,4 представляют собой белые порошки.

Некоторые исследователи допускают возможность

циклоприсоединения малеинового ангидрида к фурфуриламинам с образованием в качестве конечного продукта внутреннего ангидрида ^

оксатрицикпо[5.2.1.0>,>]дец-8-енов

Образование моноэфиров 5а-в при этерификации аддуктов 4а,б,п является химическим доказательством того, что ангидрид типа Y в результате реакции не образуется.

По-видимому, образование трициклов 3, 4 протекает как N ацилирование атома азота аллиламинов 1, 2 малеиновым ангидридом и последующее внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение образующегося малеинамида X. Такая последовательность стадий подтверждается тем, что обработка 1У-ацетилбутенаминов 6а-в малеиновым ангидридом не приводит к образованию продуктов циклоприсоединения 6* даже в кипящем о-ксилоле.

Схема 2

1в, 6а К=РЬ, г=Ме. 2г, 66 Р=л-Ме-ОС6Н4, г=Н, 2п, 6в К=Вп, 2=Н

Циклоприсоединение протекает стереоспецифично с образованием экзо-аддуктов: металлил(аллил)замещённых оксоэпоксиизоиндолокарбо-новых кислот За-э и 4а-р, стереохимия которых установлена с помощью 'Н ЯМР. Надо отметить, что при кипячении в о-ксилоле экзо-аддукты 3 и 4 не претерпевают термическую экзо-эндо-изомеризацию, описанную для соединений подобного типа.

За-э и 4а-р образуются в виде смесей геометрических изомеров по взаимному расположению кислородного мостика и алкенильного

б

заместителя при С-2, соотношение которых колебалось от 1.1:1 до 10:1. В случае N-o-галогенарилзамещённых кислот Зл,м,п и 4з,и с помощью 'НЯМР зафиксировано образование третьего изомера, что, по-видимому, связано с затруднением вращения объёмного о-галогенарильного заместителя вокруг связи C-N в одном из изомеров. Циклоприсоединение гомоаллиламинов 1х и 2р с двумя хиральными центрами в молекуле приводит к образованию четырёх изомеров (двух диастереомерных пар). Трициклодец-8-ен-6-карбоновая кислота 4г была разделена дробной перекристаллизацией на индивидуальные изомеры, стереохимия которых установлена измерением ЯЭО в спектрах ЯМР. Следует отметить, что гомоаллиламины с с^-фенильным радикалом при атоме азота менее активны в реакции циклоприсоединения, чем их п- и м-замещённые аналоги.

2.2. Взаимодействие 4-фурил-4-аминобутенов-1 с акрилоилхлоридом

Возможность циклоприсоединения акрилоилхлорида к фурилсодержащим гомоаллиламинам была показана ранее на кафедре органической химии РУДН на примере 1-аллил-1-(М-фурфуриламино)циклогексана. В настоящей работе изучено взаимодействие ^арил- и Лг-бензилзамещённых 4-(фурил-2)-аминобутенов-1 1а,в,е,ц-ш с акрилоилхлоридом. Реакцию проводили в кипящих толуоле или ацетонитриле в присутствии триэтиламина. Ацетонитрил оказался наиболее подходящим растворителем для процесса циклоприсоединения.

^Арил- и ^бензилзамещённые 3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло [5.2.1.01,5]дец-8-вНЫ 7а-е были получены с выходом 50-87%. Циклоприсоединение протекает через образование ^акрилоиламидов 1*, что было доказано на примере гомоаллиламина 1а. Так, из реакционной смеси хроматографически были выделены эпоксиизоиндолон 7а и N-акрилоилпроизводное 8 в соотношении 2:1. При нагревании последнего при 100°С без растворителя образуется трицикл 7а с количественным выходом. При циклоприсоединении акрилоилхлорида образуются экзо-аддукты,

представляющие собой смесь геометрических изомеров по расположению кислородного мостика и металлильного радикала Практически все изомеры были выделены в индивидуальном виде, их стереохимия установлена измерением ЯЭО в спектрах ЯМР и сравнением со значениями, полученными для трициклической кислоты 4г

7а-в п=0, я Н, б Ме, в ОМе, 7г-е п=1, Я= г Н, д Ме, е ОМе 2.3. Циклоприсоединение 4-фурил-4-аминобутенов-1 с аллилгалогенидами

При изучении алкилирования гомоаллиламинов 1а и 1ц аллилгалогенидами в ацетоне в присутствии безводного поташа было установлено, что продукты аллилирования в результате [4+2] циклоприсоединения превращаются в эпоксиизоиндолы 9а,б

/У-Фенилзамещенный гомоаллиламин 1а в кипящем ацетоне

количественно превращается в эпоксиизоиндол 9а В случае N

бензилзамещённого амина 1ц в кипящем ацетоне образуется смесь эпоксиизоиндола 96 и соответствующего К-аллилпроизводного 10 (соотношение 2.6:1). При стоянии реакционной смеси доля продукта циклизации увеличивается (96:10=8:1). Нагревание полученной смеси при 100°С приводит к увеличению доли продукта алкилирования 10 (96:10=5:1), что свидетельствует об обратимости циклоприсоединения.

Таким образом, в результате изучения закономерностей реакции [4+2] циклоприсоединения нами впервые разработаны препаративные методы синтеза

кислот, и показана

возможность синтеза 3-аза-10-оксатрицикло[5.2.1.0|,5]дец-8-енов.

3. Синтез тетрагидроизоиндоло[2,1-а]хинолинов, тетрагидроизоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азепинов и соответствующих

Внутримолекулярная электрофильная циклизация аллильного фрагмента на о-положение ароматического ядра широко используется в органической химии для аннелирования циклического фрагмента. Наличие в соединениях 3 и 4 алкенильного и К-арильного(бензильного) радикалов позволяет использовать их в качестве синтонов для построения неописанных в литературе изоиндолохинолин- и изоиндолобензазепинкарбоновых кислот.

3.1. Тетрагидроизоиндоло[2,1-а]хинолинкарбоновые кислоты

Для внутримолекулярной циклизации аллил- и металлилзамещённых К-арилэпоксиизоиндолокарбоновых кислот были использованы 94%

смесь концентрированных НзР04/Нг804 (3:1 по объёму). Наилучшими циклизующими агентами оказались 85% и смесь концентрированных (в широком

температурном интервале).

Соединения Зв,г,3, содержащие алкильные заместители в парильном радикале, претерпевают внутримолекулярную электрофильную циклизацию под действием фосфорной кислоты уже при 10-15°С превращаясь в эпоксиизоиндоло[2,1-а]хинолинкарбоновые кислоты 11а-в, являющиеся представителями новой гетероциклической системы. Нагревание алкил- и алкоксиарилзамещённых трициклов За-з с 85% Н3РО4 при 75-80°С приводит помимо циклизации к ароматизации оксабициклогептенового фрагмента с образованием целевых изоиндоло[2,1-а]хинолинкарбоновых кислот 12а-з.

а) Н,РО», 10-15°С, 1.5 ч; б) Н3Р04, 70-85°С, 45 мин (Я=А1ку1, ОА)ку1); Н3РО4, 110-140°С, 2 ч (11=1); Н3РО4/ НгЭОч (3:1), 125-140°С, 1-2 ч (Я=На1). 12а-о Я= а Н; б Ме-1; в Ме-3; г ЕМ; д МеО-1; е МеО-3; С Вп-1; ж (Ме)2-1,3; з /-Рг-3; и С1-3; й Вг-3; к И-З; л СИ; м Вг-1; н М; о 1-3; (12+1Г)р-т Я= р Ме; с МеО; т С1

Циклизация N-галоидарилзамещённых аддуктов Зи-н в соответствующие изоиндолохинолинкарбоновые кислоты 12и-н протекает под действием смеси концентрированных (3:1 по объёму) при

125-140°С. Эпоксиизоиндолокарбоновые кислоты, содержащие М-Я-арильный радикал при атоме азота, при циклизации образуют смеси 2^- и 4-R-замещённых изоиндолохинолинкарбоновых кислот 12р-т и 12'р-т, соотношение которых зависит от природы заместителей.

В случае аллилзамещённых аддуктов под действием при 65-

80° происходит лишь ароматизация оксабициклогептенового фрагмента с

Схема 5

образованием изоиндолонов 13а-ж. Было установлено, что во всех случаях металлилзамещённые аддукты За-у циклизуются легче соответствующих аллильных производных 4а-о.

Схема 6

(40-44%)

а) Н3РО4/ НавО« (3:1), 100-120°С, 1 ч (И=А1ку1, ОА1ку1); 145-155°С, 1 ч (К=На1); Н3ГО4, 155°С, 2 ч (Я=1). 13а-ж Я= а Н; б и-МеО; в я-С1; г я-Р; д п-1; е м-Ме; ё л-МеО; ж м-С1; (14+15)а-к а Н; б Ме-1; в МеО-1; г МеО-3; д (МеЬ-1,2; е С1-3; I Вг-3; ж И-З; з СИ; и Вг-1; й Р-1; к 1-3; (14+14'+15+15')л-н л Ме; м МеО; н С1

Циклизация 2-аллилзамещённых кислот 4а-й с л- и о-замещбнным арильным радикалом при атоме азота протекает региоспецифично по свободному о-положению арила. Наилучшим циклизующим агентом явилась смесь концентрированных НзР04/Н2804 (3:1 по объёму) в интервале температур 100-120°С для ал кил- и алкоксиарилзамещённых трициклов и 145-155°С для галоидарилзамещённых. 5-Монометилзамещённые изоиндоло[2,1-а]хинолинкарбоновые кислоты образуются в виде смесей двух геометрических изомеров 14а-й и 15а-й по расположению Ме-5 и Н-6а. Соотношение изомеров колеблется от 1.6:1 до 12:1, однако во всех случаях изомеры 14а-й с псевдо-экваториальной Ме-5 группой преобладают. Циклизация 2-аллилзамещённых З-м^-фенилэпоксиизоиндолокарбоновых кислот протекает, как и в случае их 2-металлилзамещённых аналогов, по обоим о-положениям арильного радикала, в результате чего образуются смеси кислот.

Каждая из этих кислот образуется в виде смеси двух геометрических

11

изомеров по взаимному расположению и

15\л-н. В этих смесях изомеры 14л-н и 14'л-Н с псевдо-экваториальной Ме-5 группой преобладают.

Циклизацию йодзамещённых аддуктов Зо и 4к осуществляли длительным нагреванием в фосфорной кислоте в интервале температур 110-155°С, так как в присутствии серной кислоты происходило восстановление, сопровождавшееся выделением свободного йода. Подобрать условия для циклизации о-йодзамещённого аддукта Зп не удалось.

Циклизация Л'-а-нафтилзамещённых кислот Зу и 4о протекает региоспецифично по -нафтильного радикала.

Бензо[А]изоиндоло[2,1-а]тетрагидрохинолинкарбоновая кислота 16, полученная из металлилзамещённого аддукта Зу, является единственным продуктом, а кислота, полученная циклизацией аллильного аналога 4о, представляет собой смесь двух геометрических изомеров 17и18(6:1).

I транс-

3.2. Тетрагидроизоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азепинкарбоновые кислоты

Циклизацию К-бензилзамещённых эпоксиизоиндолокарбоновых кислот Зф-щ, 4п,р в неизвестные ранее изоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепин-8-

карбоновые кислоты 21 осуществляли в ПФК при 90-155°С. Это обусловлено тем, что 1У-бензилзамещённые кислоты Зф-щ и 4п,р подвергаются сильному осмолению в условиях, применявшихся для синтеза изоиндолохинолинкарбоновых кислот 12, 14, 15, 16-18. В более мягких условиях происходит лишь ароматизация

оксабициклогептенового фрагмента с образованием соответствующих N бензилзамещённых изоиндолонов 19.

2-Металлилзамещённые трициклы Зф-щ более активны в реакции циклизации, чем их аллилзамещённые аналоги 4п,р. N Хлорбензилзамещённый адцукт Зщ циклизуется труднее всего.

Изоиндолобензазепинкарбоновые кислоты 21а-ж получены с выходом 30-75%. Циклизация начинается с ароматизации оксабициклогептенового фрагмента, что было показано экспериментально. Из Зц в Н3РО4 при 60°С образуется смесь изобутенилзамещённой ^бензилизоиндолокарбоновой кислоты 20а и продукта её циклизации 21 в, а из галоидбензилзамещённых Зщ,э в ПФК при 125°С образуются только изобутенилзамещённые N бензилизоиндоло карбоновые кислоты 20б,в. Соединения 20а,б в ПФК при 155°С циклизуются в соответствующие изоиндолобензазепинкарбоновые кислоты 21в,е. Получить изоиндолобензазепинкарбоновую кислоту из фторбензилзамещённого аддукта Зэ не удалось. В случае диоксиметиленбензилзамещённого аддукта Зы был получен лишь продукт ароматизации 196 кипячением в среде Е120'ВРз/диоксан.

Схема 8

19а (50%), 196 (36%) 21а-ж (21-75%)

19а Я=Я3=Н; 196 Я=Ме, Я3=л,и-(0СН20); 20а Я3=Н; 206 Я3=о-С1; 20в Я3=л-Р; 21а Я=Я2=Ме, Я'=Я3=Н; 216 Я=Я'=Ме, К2=Я3=Н; 21в-е Я=Ме, Я'=Я2=Н, Я3= в Н; г Ме-2; д МеО-2; е С1-4; 21ё,ж Я=Я2=Я3=Н, Я'= 8 Н; ж Ме

При циклизации металлилзамещённых аддуктов Зф-щ образуется только один изомер с псевдо-аксиальной ориентацией Н-11Ь, а при циклизации аллилзамещённых 4п,р - смеси изомеров с псевдо-аксиальной и

псевдо-экваториальной Ме-5 группой. Последние в смесях преобладают. Кислота 21ж (R'=Me), содержащая три (С-5, С-1 lb, С-13) хиральных центра, образуется, согласно данным Н ЯМР, в виде смеси четырёх геометрических изомеров (двух диастереомерных пар).

3.3. Тетрагидроизоиндоло[2,1-а]хинолини и тетрагидроизоиндоло[2,1-

Ь]бенз-2-азепины

Синтез такого рода полициклических структур был впервые осуществлён нами циклизацией К-арил(бензил)оксоэпоксиизоиндолов 7а-е в присутсвии ПФК.

Циклизация N-арилзамещённых аддуктов 7а-в и N-бензилзамещённого 7г протекает гладко при 90-110°С, давая соответствующие изоиндолохинолины 22а-в и изоиндолобензазепин 23а (61-70%). При циклизации N-n-R-бензилзамещённых аддуктов 7д,е образуются смеси двух продуктов, содержащих, согласно данным бензазепиновый

фрагмент. В случае 7д дробной перекристаллизацией был выделен в индивидуальном виде неожиданный продукт 23'б.

Схема 9

Анализ данных по ЯЭО индивидуального соединения 23'б и его смеси со вторым продуктом 23б показал, что они являются региоизомерами по положению метильной группы в ароматическом ядре. Образование региоизомера 23'б можно объяснить протеканием мисс-атаки катиона, образующегося при протонировании металлильного фрагмента, на

ароматический атом углерода, связанный с метиленовой группой, и последующего 1,2-сдвига. Аналогичный процесс протекает и в случае М-п-метоксибензилзамещённого аддукта 7е.

4. Изучение реакционной способности 13,13-диметия-7-оксотетрагидроизоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азепина и -бенз-2-азепин-8-карбоновой кислоты

Разработав эффективный подход к синтезу изоиндолохинолинов, изоиндолобенз-2-азепинов и соответствующих карбоновых кислот, мы обратились к функционализации полученных соединений с целью повышения их растворимости и получения соединений для биоскрининга. Реакционная способность практически не

изучена, описано лишь ацилирование

АсС1/А1С1з в кипящем дихлорэтане. Соответствующие карбоновые кислоты в литературе не описаны вовсе.

В качестве модельных соединений для изучения реакционной способности были выбраны наиболее легкодоступные кислота 21в и изоиндолобензазепин 23а. Нитрование 21 в (ЮМОз/НгвОд) приводит к образованию 3-нитропроизводного 24 (73%), этерификация - к сложному эфиру 25 (60%), кипячение в избытке моноэтаноламина - к амиду 26 (71%). При действии избытка LiAШ4 на 21в происходит восстановление амидного фрагмента и карбоксильной группы с образованием спирта 27 (46%). Не удалось осуществить ацилирование 21в АсС1, АС2О/АЮ3 или хлорацетилхлоридом в условиях реакции Фриделя-Крафтса.

Схема 10

Ме

Ме

236

23*6

Схема 11

КМОз.Ндо] 40°С, 30 мин[

Ме. Ме Мв^ Ме

МеЧхМе Мв Ме Ме. Ме

При кипячении 21в с десятикратным мольным избытком тионилхлорида в бензоле помимо образования хлорангидрида происходит окисление терагидробензазепинового фрагмента до дигидробензазепинового. Хлорангидрид 28 действием КаОН/НгО, метилата натрия и кипячением в морфолине был превращен в кислоту 29а (70%), её эфир 30 (30%) и морфолинамид 31 (50%) соответственно. Кислота 29а также получена кипячением кислоты 21в в нитробензоле (64%). Аналогичное окисление происходит в случае кислоты 216. Её дигидропроизводное 29б образуется с выходом 74%.

В отличие от кислоты 21в тетрагидроизоиндолобенз-2-азепин 23а легко ацилируется хлорацетилхлоридом в присутствии А1С1з в дихлорэтане с образованием 3-хлорацетилпроизводного 32 (70%). Соединение 23а аналогично кислоте 21в нитруется нитрующей смесью с образованием 3-нитропроизводного 33 (73%) и окисляется нитробензолом до дигидроизоиндолобенз-2-азепина 34 (42%).

Схема 12

Меч Ме

№

РЯМО;, А [| 40ч

32 ^СОСНгС!

33 №N02

О

О

О

Сравнение реакционной способности изоиндолобенз-2-азепинкарбоновой кислоты 21 в и её гомолога изоиндолохинолинкарбоновой кислоты 12а показало, что последняя медленнее нитруется нитрующей смесью (при этом образуется 3-нитропроизводное 35) и окисляется нитробензолом (образуя дигидропроизводное 36), а при действии хлористого тионила превращается в смесь хлорангидридов

тетрагидрохинолинкарбоновой кислоты 12а и соответствующей дигидрохинолинкарбоновой кислоты в соотношении 2 1

5. Некоторые превращения 6Ь,9-эпоксиизоиндоло[2,1-а]хинолинов

Впервые на примере соединения 116 нами изучены некоторые превращения новой гетероциклической системы - эпоксиизоиндоло[2,1-а]хянолинкарбоновой кислоты

Схема 13

Метиловый эфир 37, полученный этерификацией кислоты 11б (88%), был окислен в 7,8,6Ь,9-диэпоксиизоиндоло[2,1-а]хинолин 38 Эпоксидирование осуществляли надмуравьиной кислотой, генерируемой in situ из муравьиной кислоты и перекиси водорода Перегруппировку Вагнера-Меервейна диэпоксида 38 осуществляли действием эфирата трехфтористого бора в уксусном ангидриде при 60°С При этом образуется только один ожидаемый продукт расширения пятичленного цикла - представитель новой гетероциклической системы 2-метоксикарбонил-15, 17-бис(ацетокси)-7-этил-12,12-диметил-4-оксо-18-окса 5-азапентацикло[13 2 1 0316 05|406"]октадека-6(11),7,9-триен 39 Его строение установлено с помощью РСА (рис 1) Механизм образования соединения 39 приведён на схеме 14 и в общих

чертах не отличается от общепринятого для перегруппировки Вагнера-Меервейна.

АсО-^ Схема 14

Рис. 1 Молекулярное строение соединения 39

Выводы

1. Впервые осуществлён синтез и изучены некоторые химические превращения и азепинкарбоновых кислот.

2. Осуществлён синтез фурилзамещённых гомоаллиламинов - 4-фурил-4^-арил(бензил)аминобут-1-енов и изучены закономерности их [4+2] циклоприсоединения с малеиновым ангидридом, акрилоилхлоридом и галоидными аллилами в 2-металлил(аллил)замещённые З-аза-10-оксатрицикло[5.2.1.0|,5Здец-8-ены и соответствующие б-карбоновые кислоты.

3. Показано, что циклоприсоединение малсинового ангидрида, акрилоилхлорида и галоидных аллилов к фурилзамещённым Ы-арил- и N

бензиламинобутенам протекает стереоспецифично с образованием экзо-аддуктов, которые представляют собой смеси геометрических изомеров по расположению аллильного(металлильного) радикала и кислородного мостика. Гомоаллиламины с о-заместителями в ароматическом фрагменте менее активны, чем их п-замещённые аналоги.

4. Изучена внутримолекулярная циклизация металлил- и аллилзамещённых 3-арил-3-аза-4-оксо-10-оксатрициклодец-8-ен-6-карбоновых кислот в оксоизоиндолотетрагидрохинолинкарбоновые кислоты. Подобраны циклизующие агенты, изучены регио- и стереоселективность процесса циклизации. Установлено, что металлилзамещённые производные циклизуются легче, чем их аллилзамещённые аналоги. Циклизация последних протекает стереоселективно с образованием смеси геометрических изомеров, в которой изомер с транс-расположением Ме-5 и Н-6а преобладает. Циклизация Ы-п-Я- и К-о-К-арилзамещённых производных протекает региоспецифично, а м-К-арилзамещённых региоселективно по обоим о-положениям арильного радикала с образованием смеси 2-Я- и 4-Я-замещённых изоиндоло[2,1-а]хинолин-10-карбоновых кислот. Показано, что циклизация К-а-нафтилзамещённых эпоксиизоиндолокарбоновых кислот протекает региоспецифично по Р-положению М-а- нафтильного радикала.

5. Осуществлена внутримолекулярная циклизация металлилзамещённых 3-бензил-З-аза-4-оксо-10-оксатрициклодец-8-ен-6-карбоновых кислот действием ПФК в

карбоновые кислоты. Показано, что циклизация К-а-метилбензилзамещённой трициклокарбоновой кислоты протекает стереоселективно с преимущественным образованием изомера, имеющего псевдоэкваториальное расположение Ме-5 группы. Показано, что наличие галогена в бензильном радикале резко замедляет реакцию. Установлено, что внутримолекулярная циклизация аллилзамещённых Ы-

бензилтрициклокарбоновых кислот протекает стереоселективно с образованием смесей изомерных

карбоновых кислот, в которых изомер с псевдо-экваториальной Me-13 группой преобладает.

6. Впервые изучена реакционная способность 13,13-диметил-7-оксо-

кислоты: нитрование, восстановление, этерификация, амидирование, окисление нитробензолом. Показано, что при действии хлористого тионила происходит окисление бензазепинового кольца, в результате чего образуется хлорангидрид 13,13-диметил-7-оксодигидроизоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азепин-8-карбоновой кислоты.

7. Циклизацией N-арил- и ТУ-бензил-3-аза-4-ОКСО-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]

дец-8-енов в ПФК получены тетрагцдроизоицдоло[2,1-а]хинолины и

и изучены их химические

свойства.

8. Синтезирован ряд представителей новой гетероциклической системы 6Ь,9-эпоксиизоиндоло[2,1-а]хинолина. Установлено, что действие эфирата трбхфтористого бора в уксусном ангидриде на

приводит к скелетной перегруппировке Вагнера-Меервейна с образованием единственного продукта - представителя новой гетероциклической системы 2-метоксикарбонил-15,17-бис(ацетокси)-7-этил-12,12-диметил-4-оксо-18-окса-5-азапе1ггацикло[13.2.1.03,16.05,14.06|1]октадека-6(11),7,9-триена.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. F.I. Zubkov, E.V.Boltukhina, K.F. Turchin, R.S. Borisov, A.V. Varlamov. New Synthetic Approach to Substituted Isoindolo[2,1 a]quinoline Carboxylic Acids via Intramolecular Diels-Alder Reaction of 4-(iV-Furyl-2)-4-arylaminobutenes-l with Maleic Anhydride. Tetrahedron, 2005, 61, 16,4099-4113.

2. E.V. Boltukhina, F.I. Zubkov, E.V. Nikitina, A.V. Varlamov. Novel Approach to Isoindolo[2,l-tf]quinolines. Synthesis of 1- and 3-Halogeno-Substituted 5,6,6a, 11 -Tetrahydro-11 -oxoisoindolo[2,1 -a]quinoline-10-carboxylic Acids. Synthesis, 2005,

3. Зубков Ф.И., Болтухина Е.В., Никитина Е.В., Варламов А.В. Изучение региоселективности внутримолекулярной циклизации К-(м-Я-фенил)- и N-(a-нафтил)-2-аллил(металлил)-6-карбокси-4-оксо-3-аза-10-оксатрицикло

[5.2.1.0,,5]дец-8-енов. Изв. АН, Сер. хим., 2004,12,2703-2714.

4. F.I. Zubkov, E.V. Boltukhina, K.F. Turchin, A.V. Varlamov. An Efiicient Approach to Isoindolo[2,l-6][2]benzazepines via Intramolecular [4+2] Cycloaddition of Maleic Anhydride to 4-a-Furyl-4-N-benzylaminobut-l-enes. Tetrahedron, 2004, 60, 38, 8455-8463.

5. A.V. Varlamov, F.I. Zubkov, E.V. Boltukhina, N.V. Sidorenko, R.S. Borisov. A General Strategy for the Synthesis of Oxoisoindolo[2,l-a]quinoline Derivatives: the First Efficient Synthesis of 5,6,6a,ll-Tetrahydro-ll-oxoisoindolo[2,l-a]quinoline-10-carboxylic acids. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 18, 3641-3643.

6. Зубков Ф.И., Болтухина Е.В., Крапивко А.П., Варламов А.В. Новый препаративный метод синтеза изоиндолоРД-Цбенз^-азепин^-карбоновых кислот. Химия гетероцикл. соединений, 2003,11,1738-1740.

7. Болтухина Е.В. Новый метод синтеза 4-оксо-3-аза-3-арил-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов и их использование в синтезе частично гидрированных изоиндоло[2,1-а]хинолинов. Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара, СамГТУ, 2004. Тезисы докладов, 72.

8. Болтухина Е.В., Никитина Е.В. Реакция гомоаллиламинов (4-^-фурил-2)аминобутенов-1) с малеиновым ангидридом - новый метод синтеза изоиндоло[2,1-а]хинолинов. XIII Российская студенческая научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург, УрГУ, 2003. Тезисы докладов, 364.

9. A.V. Varlamov, F.I. Zubkov, N.V. Sidorenko, E.V. Boltukhina. A New Synthetic Route to Substituted and Condensed Isoindolinone Carbonic Acids. 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Tatranska Lomnica, Slovak Republic, 2002. Book of abstracts, 216.

Болтухина Екатерина Викторовна (Россия) Синтез тетрагидроизоиндоло[2,1-а]хинаяинов и тетрагидроизоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азатнов на основе Ы-арил(бензил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2.1.01}] дец-8-енов

Осуществлён синтез и изучена реакционная способность в реакциях [4+2] циклоприсоединения ^арил(бензил)замещённых 2-метил-(4-фурил-2)аминобутенов-1 и их 2-незамещённых аналогов. Изучена стереохимия образующихся 2-металлил(аллил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]

дец-8-енов и их поведение в кислой среде. Разработан новый удобный метод синтеза изоиндоло[2,1-а]хинолинов, изоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азепинов и соответствующих карбоновых кислот и изучены границы его применения. Изучены химические превращения некоторых синтезированных тетрациклов. Показано, что при взаимодействии 6Ь,9;7,8-диэпокси-9-метоксикарбонил-изоиндоло[2,1-а]хинолина с эфиратом трёхфтористого бора в уксусном ангидриде происходит скелетная перегруппировка Вагнера-Меервейна с образованием новой гетероциклической системы.

Ekaterina V. Boltukhina (Russia) SynthesisofTetrahydroisoindolo[2,l-a]quinolines andTetrhydroisoindolo[2,l-b][2]benzazepines UsingN-Aryl(bemyl)-3-aza-4-oxo-10-oxatricyclo[5.2.1.O1'sJdec-8-enesas

StartingMaterials

A series of N-aryl(benzyl)substituted 2-methyl-(4-furyl-2)aminobut-l-enes and their 2-unsubstituted analogues was synthesized and their [4+2] cycloaddition reactions were studied. The stereochemistry of the obtained 2-methallyl(allyl)-3-aza-4-OXO-10-OXatricyclo[5.2.1.0l,s]dec-8-enes and their transformations in acidic medium were determined. A novel and efficient synthesis of isoindolo[2,l-ajquinolines and isoindolo[2,l-6][2]benzazepines was worked out and its scope and limitations were established. Several chemical transformations of the obtained tetracycles were studied. It was shown that 6b,9;7,8-diepoxy-9-methoxycarbonylisoindolo[2,l-a]quinoline undergoes Wagner-Meerwein rearrangement under the action of borontrifluoride etherate in acetic anhydride medium to form a new heterocyclic system.

Подписано в печать Г су. ^Формат 60x84/16, Тираж экз. Усл. печ. л. /, . Заказ $3.

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

Oçl ♦

21г?ть

Список аббревиатур и сокращений, использованных в диссертации

Введение

I. Литературный обзор

Методы построения [1,2]изоиндолоконденсированных хинолинов, изохинолинов, бензазепинов и бензазоцинов

1.1. Изоиндолобензазепины

1.1.1. Синтез изоиндоло[1,2-6]бенз-3-азепинов

1.1.1.1. Синтез изоиндоло[ 1,2-6]бенз-3-азепинов из производных 4 изоиндола

1.1.1.2. Синтез изоиндоло[1,2-6]бенз-3-азепинов из замещённых 12 изохинолинов

1.1.1.3. Синтез изоиндоло[1,2-6]бенз-3-азепинов из замещённых бенз- 15 3-азепинов

1.1.1.4. Синтез изоиндоло[1,2-6]бенз-3-азепинов из производных 18 берберина

1.1.1.5. Синтез изоиндоло[1,2-6]бенз-3-азепинов из десятичленных 20 лактамов

1.1.1.6. Синтез изоиндоло[1,2-6]бенз-3-азепинов из диазокетамидов

1.1.1.7. Синтез изоиндоло[1,2-6]бенз-3-азепинов из 22 изоиндолоизохинолинов.

1.1.2. Синтез изоиндоло[1,2-д]бенз-2-азепинов

1.1.3. Синтез изоиндоло[2,1 -&]бенз-2-азепинов

1.2. Синтез изоиндоло[2,1-с]бенз-3-азоцинов

1.3. Синтез изоиндоло[2,1-я]хинолинов

1.3.1. Синтез изоиндоло[2,1-я]хинолинов из замещённых изоиндолов

1.3.2. Синтез изоиндоло[2,1-а]хинолинов из замещённых хинолинов

1.3.3. Синтез изоиндоло[2,1-а]хинолинов из дикетонов

1.4. Изоиндолоизохинолины 43 1.4.1. Синтез изоиндоло[1,2-а]изохинолинов 43 1.4.1.1. Синтез изоин дол о [1,2-а] изохинолинов из производных изоиндола

1.4.1.2. Синтез изоиндоло[1,2-а]изохинолинов из замещённых изохинолинов

1.4.2. Синтез изоиндоло[2,1-6]изохинолинов

1.4.2.1. Синтез изоиндоло[2,1-6]изохинолинов из производных 53 изоиндола

1.4.2.2. Синтез изоиндоло[2,1-6]изохинолинов из производных 56 изохинолина

1.4.2.3. Другие методы синтеза изоиндоло[2,1-&]изохинолинов

II. Обсуждение результатов

II. 1. Синтез исходных гомоаллиламинов

11.2. Взаимодействие 4-фурил-4-аминобутенов-1 с малеиновым 74 ангидридом, акрилоилхлоридом и аллилгалогенидами. Синтез 3-аза- 10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов

11.2.1. Циклоприсоединение 4-фурил-4-аминобутенов-1 с малеиновым 74 ангидридом

11.2.2. Взаимодействие 4-фурил-4-аминобутенов-1 с 79 акрилоилхлоридом

11.2.3. Циклоприсоединение 4-фурил-4-аминобутенов-1 с 83 аллилгалогенидами

11.3. Синтез тетрагидроизоиндоло[2,1-я]хинолинов, 109 тетрагидроизоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепинов и соответствующих карбоновых кислот

11.3.1. Тетрагидроизоиндоло[2,1-я]хинолинкарбоновые кислоты

11.3.2. Тетрагидроизоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепинкарбоновые кислоты

11.3.3. Тетрагидроизоиндоло[2,1-я]хинолины и 124 тетрагидроизоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепины

11.4. Изучение реакционной способности 13,13-диметил-7- 147 оксотетрагидроизоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепина и -бенз-2-азепин-8-карбоновой кислоты

11.5. Некоторые превращения 7Ь,9-эпоксиизоиндоло[2,1- 157 <я]хинолинов

III. Экспериментальная часть

Выводы

Одной из главных задач современной органической химии является ^ разработка малостадийных методов синтеза новых соединений на основе легкодоступного исходного сырья.

Изоиндолоконденсированные гетероциклы, образующие скелет ряда алкалоидов, проявляют широкий спектр биологической активности. Однако изоиндоло[2,1-я]хинолины и изоиндоло[2,1-&]бенз-2-азепины изучены явно недостаточно. Это связано с тем, что известные методы синтеза этих систем многостадийны и базируются на труднодоступных исходных соединениях.

На кафедре органической химии РУДН проводятся систематические исследования реакционной способности замещённых гомоаллиламинов (4-аминобутенов-1), результатом которых стали новые препаративные методы синтеза различных азотсодержащих гетероциклических соединений -ф замещённых и спироаннелированных тетрагидрохинолинов, эпоксиизохинолинов, бенз-2-азепинов, я//-с/5-2-арилпиперидин-4-олов, азетидинов, 1,2,3-оксатиазинов.

В настоящей работе исследовано поведение, полученных в одну синтетическую стадию, вторичных 4-(фурил-2)-4-аминобутенов-1 в реакции с ангидридами непредельных кислот. Образующиеся при этом 3-пропенилзамещённые За,6-эпоксиизоиндолы оказались удобными исходными для синтеза функционально замещённых изоиндоло[2,1-я]хинолинов и изоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепинов, что и определило основное направление исследований, результаты которых представлены в диссертации.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Методы построения [1,2]изоиндолоконденсированных хинолинов, изохинолинов, бензазепинов и бензазоцинов

Введение

Интерес к разработке доступных методов синтеза тетрациклических структур, в которых изоиндольный фрагмент аннелирован с хинолиновым, изохинолиновым или бензазепиновым, обусловлен распространённостью подобных структур в природе и проявляемым ими широким спектром физиологической активности.

Несмотря на значительный экспериментальный материал, к сегодняшнему дню отсутствуют работы, обобщающие подходы к построению таких структур.

В настоящем обзоре последовательно систематизированы сведения, касающиеся синтеза изоиндолобенз-3- и -бенз-2-азепинов, изоиндолоазоцинов, изоиндолохинолинов и ИЗОИНДОЛОИЗОХИНОЛИНОВ. Подобная структура обзора обусловлена тем, что изоиндоло[1,2-6]бенз-3-азепины являются основным структурным фрагментом большого числа алкалоидов, а сведения, касающиеся их синтеза, наиболее обширны. Помимо методов синтеза, в обзор включены некоторые данные о нахождении в природе и физиологической активности указанных выше конденсированных изоиндолов. В обзоре обобщены публикации за период с 1959 по 2003 год.

ВЫВОДЫ

1. Впервые осуществлён синтез и изучены некоторые химические Ф превращения тетрагидрооксоизоиндоло[2,1-а]хинолин и -[2,1-6]бенз-2азепинкарбоновых кислот.

2. Осуществлён синтез фурилзамещённых гомоаллиламинов - 4-фурил-4-Аг-арил(бензил)аминобут-1-енов и изучены закономерности их [4+2] циклоприсоединения с малеиновым ангидридом, акрилоилхлоридом и галоидными аллилами в 2-металлил(аллил)замещённые З-аза-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-ены и соответствующие 6-карбоновые кислоты.

3. Показано, что циклоприсоединение малеинового ангидрида, акрилоилхлорида и галоидных аллилов к фурилзамещённым iV-арил- и N-бензиламинобутенам протекает стереоспецифично с образованием экзо-аддуктов, которые представляют собой смеси геометрических изомеров по расположению аллильного(металлильного) радикала и кислородного мостика. Гомоаллиламины с о-заместителями в ароматическом фрагменте менее активны, чем их и-замещённые аналоги.

4. Изучена внутримолекулярная циклизация металлил- и аллилзамещённых 3 -ари л-3 -аза-4-оксо-10-оксатрициклодец-8-ен-6-карбоновых кислот в оксоизоиндолотетрагидрохинолинкарбоновые кислоты. Подобраны циклизующие агенты, изучены регио- и стереоселективность процесса циклизации. Установлено, что металлилзамещённые производные циклизуются легче, чем их аллилзамещённые аналоги. Циклизация последних протекает стереоселективно с образованием смеси геометрических изомеров, в которой изомер с транс-расположением Ме-5 и Н-ба преобладает. Циклизация N-n-K- и iV-o-R-арилзамещённых производных протекает региоспецифично, а лг-Я-арилзамещённых региоселективно по обоим о-положениям арильного радикала с образованием смеси 2-R- и 4-Rзамещённых изоиндоло[2,1-а]хинолин-10-карбоновых кислот. Показано, что циклизация Л^-а-нафтилзамещённых эпоксиизоиндолокарбоновых кислот протекает региоспецифично по Р-положению TV-a-нафтильного радикала.

5. Осуществлена внутримолекулярная циклизация металлилзамещённых 3-бензил-З-аза-4-оксо-10-оксатрициклодец-8-ен-6-карбоновых кислот действием ПФК в 13,13-диметилтетрагидроизоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азепин-8-карбоновые кислоты. Показано, что циклизация TV-a-метилбензилзамещённой трициклокарбоновой кислоты протекает стереоселективно с преимущественным образованием изомера, имеющего псевдоэкваториальное расположение Ме-5 группы. Показано, что наличие галогена в бензильном радикале резко замедляет реакцию. Установлено, что внутримолекулярная циклизация аллилзамещённых N-бензилтрициклокарбоновых кислот протекает стереоселективно с образованием смесей изомерных 13-метилизоиндоло[2,1-Ь]бенз-2-азепин-8-карбоновых кислот, в которых изомер с псевдо-экваториальной Ме-13 группой преобладает.

6. Впервые изучена реакционная способность 13,13-диметил-7-оксо-тетрагидроизоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепин-8-карбоновой кислоты: нитрование, восстановление, этерификация, амидирование, окисление нитробензолом. Показано, что при действии хлористого тионила происходит окисление бензазепинового кольца, в результате чего образуется хлорангидрид 13,13-диметил-7-оксодигидроизоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепин-8-карбоновой кислоты.

7. Циклизацией iV-арил- и 7У-бензил-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5] дец-8-енов в ПФК получены тетрагидроизоиндоло[2,1-а]хинолины и тетрагидроизоиндоло[2,1-6]бенз-2-азепины и изучены их химические свойства.

8. Синтезирован ряд представителей новой гетероциклической системы 6Ь,9-^ эпоксиизоиндоло[2,1-а]хинолина. Установлено, что действие эфирата трёхфтористого бора в уксусном ангидриде на 6Ь,9;7,8-диэпокси-9-метоксикарбонилизоиндоло[2,1-а]хинолин приводит к скелетной перегруппировке Вагнера-Меервейна с образованием единственного продукта — представителя новой гетероциклической системы 2-метоксикарбонил-15,17-бис(ацетокси)-7-этил-12,12-диметил-4-оксо-18 -окса-5-азапентацикло[13.2.1.03'16.05'14.06,11]октадека-6(11),7,9-триена.

1. P. Pigeon, В. Decroix. "Novel Approach to Isoindolo2,l-fl.quinolines". Synth. $ Commun., 1998, 28, 13, 2507-2516.

2. H. Heaney, K. F. Shuhaibar. "New Routes to Acyliminium Ion Precursors and a Synthesis of the Nuevamine Skeleton". Synlett, 1995, 1,47-48.

3. M. T. El Gihani, H. Heaney, K. F. Shuhaibar. "Scandium and Copper Triflate-Catalysed Acylaminoalkylation and Friedel-Crafts Alkylation Reactions". Synlett, 1996, 9, 871-872.

4. P. Pigeon, B. Decroix. "Synthesis of Dibenzc,e.azepine and Benzo[e]thieno[c]azepine via 7V-Acyliminium Ion Cyclization". Tetrahedron Lett., 1997,38, 6, 1041-1042.

5. Y. Ishihara, Y. Kiyota, G. Goto. "Synthesis of Isoindolo2,l-a.quinoline Derivatives and their Effects on N2-Induced Hypoxia". Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 11,3024-3030.

6. A. Daich, S. Marchalin, P. Pigeon, B. Decroix. "Synthesis of Benzo(or furo)5,6.azepino[2,l-a]isoindolone Derivatives: 7i-Cyclisations of TV-Acyliminium Ions". Tetrahedron Lett., 1998, 39, 50, 9187-9190.

7. Y. Ishihara, T. Tanaka, S. Miwatashi, A. Fujishima, G. Goto. "Regioselective Friedel-Crafts Acylation of 2,3,4,5-Tetrahydro-l#-2-benzazepine and Related Nitrogen Heterocycles".Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1994, 20, 2993-2999.

8. A. Chihab-Eddine, A. Dai'ch, A. Jilale, B. Decroix. "Studies on (1S)-7V-(1-Phenylethyl)phthalimide: Synthesis of Both Chiral Spiro Indane and Benzazepine

9. Derivatives". Heterocycles, 2002, 58, 449-456.

10. Thermogenics". Патент, PCT Int. Appl., 399 pp., номер WO 9846590, опубликован 22.10.1998.

11. G. Goto, Y. Ishihara, M. Miyamoto. "Tetracyclic Condensed Heterocyclic Compounds for the Treatment of Senile Dementia". Патент, Eur. Pat. Appl., 53 pp., номер EP 655451, опубликован 31.05.1995.

12. G. Goto, Y. Ishihara. "Brain-Protecting Condensed Heterocycles". Патент, Japan Kokai TokkyoKoho, 11 pp., номер JP 02042078, опубликован 13.02.1990.

13. С. Schopf, M. Schweickert. "Uber ein angebliches Konfomationsisomeres des Tetrahydroberberins". Chem. Ber., 1965, 99, 8, 2566-2571.

14. E. Valencia, I. Weiss, S. Firdous, A. J. Freyer, M. Shamma, A. Urzua, V. Fajardo. "The Isoindolobenzazepine Alkaloids". Tetrahedron, 1984, 40, 20, 39573962.

15. V. Fajardo, V. Elango, В. K. Cassels, M. Shamma. "Chilenine: an Isoindolobenzazepine Alkaloid". Tetrahedron Lett., 1982, 23, 1, 39-42.

16. E. Valencia, A. J. Freyer, M. Shamma, V. Fajardo. "(±)-Nuevamine, an Isoindoloisoquinoline Alkaloid, and (±)-Lennoxamine, an Isoindolobenzazepine". Tetrahedron Lett., 1984, 25, 6, 599-602.

17. J. Fuska, A. Fuskova, B. Proksa. "7,8-Dihydro-5#-isoindolol,2-Z>.[3]benzazepine-5-ones". Pharmazie, 1982, 37, 6, 443-445.

18. В. Proksa, J. Fuska. "5//-Isoindolol,2-6.[3]benzazepines". Pharmazie, 1985, 40, 8, 521-526.

19. V. Scartoni, R. Fiaschi, S. Catalano, I. Morelli, A. Marsili. "Nitrogen Heterocycles. Part 9. Some Reactions of Phthalimidin-2-ylacetic Acid Derivatives,and a New Route to Isoindolobenzazepines". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1979, 6, 1547-1551.

20. E. Napolitano, R. Fiaschi, V. Scartoni, A. Marsili. "Rearrangement of Isoindolol,2-b.[3]benzazepinium to Dibenzo[a,g]quinolizinium Ions: Application to the Total Synthesis of (±)-Tetrahydropalmatine". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1986, 5, 781-783.

21. E. Napolitano, G. Spinelli, R. Fiaschi, A. Marsili. "A Simple Total Synthesis of the Isoindolobenzazepine Alkaloids Lennoxamine and Chilenamine". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1986, 5, 785-787.

22. Y. Koseki, T. Nagasaka. "Synthesis of Lennoxamine via the Intramolecular Cyclization of Alkynylamide". Chem. Pharm. Bull, 1995, 43, 9, 1604-1606.

23. A. Couture, E. Deniau, P. Grandclaudon, C. Hoarau. "A New Approach to1.oindolobenzazepines. A Simple Synthesis of Lennoxamine". Tetrahedron, 2000, 56, 11, 1491-1499.

24. H. O. Bernhard, V. Snieckus. "Photochemical Synthesis of Isoindolol,2-Z>.benzazepine Derivatives. Preparation of Schopf-Schweickert Amine VI". Tetrahedron Lett., 1971,13, 51, 4867-4870.

25. G. Kim, J. H. Kim, W-j. Kim, Y. A. Kim. "Intramolecular Heck Reaction of Methylenephthalimidine Derivatives: a Simple Route to Lennoxamine and

26. Chilenine". Tetrahedron Lett., 2003, 44, 45, 8207-8209.

27. G. Rodriguez, M. M. Cid, C. Saa, L. Castedo, D. Domfnguez. "A Radical Cyclization Approach to Isoindolobenzazepines. Synthesis of Lennoxamine". J. Org. Chem., 1996, 61, 8, 2780-2782.

28. M. M. Cid, D. Dominguez, L. Castedo, E. M. Vazquez-Lopez. "Synthesis of Phenethylenamides and their Radical Cyclization to 3-Benzazepines". Tetrahedron, 1999, 55, 17, 5599-5610.

29. H. Yoda, A. Nakahama, T. Koketsu, K. Takabe. "A Novel Synthetic Approach to Isoindolobenzazepine Alkaloid, Chilinene, Employing Sml2-Mediated Pinacolic Coupling Reaction". Tetrahedron Lett., 2002, 43, 26, 4667-4669.

30. P. H. Mazzocchi, C. R. King, H. L. Ammon. "A Photochemical Approach to the Fully Functionalized Ring System of Chilenine, a Key Alkaloid of the Berberine Family". Tetrahedron Lett., 1987, 28, 22, 2473-2476.

31. H. Ishibashi, H. Kawanami, H. Iriyama, M. Ikeda. "Sulfur-Directed 5-exо Selective Aiyl Radical Cyclization onto Enamide: a Simple Route to Chilenine". Tetrahedron Lett., 1995, 36, 37, 6733-6734.

32. H. Ishibashi, H. Kawanami, M. Ikeda. "Sulfur-Controlled 5-exo Selective Aryl Radical Cyclisation of iV-Vinylic 2-Bromobenzamides: Synthesis of Lennoxamine and Chilenine". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997, 6, 817-821.

33. J. Trojanek, Z. Koblicova, V. Suchan, J. Holubek. "Thermal Decomposition of Narceine Imide Methohydroxide". Collect. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 3, 681-694.

34. B. Proksa, Z. Voticky, M. Stefek. "Synthesis of 7,8-Dihydro-5tf-isoindolol,2-6.[3]benzazepin-5-one from Narceine Imide TV-Oxide". Chem. Zvesti, 1980, 34, 2, 248-252.

35. B. Proska, J. Fuska, Z. Voticky. "7,8-Dihydro-5#-isoindolol,2-b.[3]benzazepine-5-ones". Pharmazie, 1982, 37, 5, 350-352.

36. Davis. "A Novel Synthesis of Aporhoeadanes". Tetrahedron Lett., 1984, 25, 32, 3485-3488.

37. J. Chiefari, W. K. Janowski, R. H. Prager. "Decarboxylation of Phthalidecarboxylic Acids in the Presence of Imines a Facile Route to Isoindolol,2-6.[3]benzazepin-5-ones and Phthalideisoquinolines". Tetrahedron Lett., 1986, 27, 50, 6119-6122.

38. J. Chiefari, W. K. Janowski, R. H. Prager. "The Chemistry of Phthalide-3-carboxylic Acid. V. The Reaction of the Acid with Imines". Aust. J. Chem., 1989,42. 1,49-60.

39. S. V. Kessar, T. Singh, R. Vohra. "An Interesting Application of ^ Photocyclisation in Aporhoeadane Alkaloid Synthesis". Tetrahedron Lett., 1987,28, 44, 5323-5326.

40. S. V. Kessar, T. Singh, R. Vohra. "Synthesis of Isoindolobenzazepines via Photocyclisation of A^-(2-Formylphenethyl)phthalimide Derivatives". Ind. J. Chem., 1991, ЗОВ, 11, 999-1005.

41. F. G. Fang, S. J. Danishefsky. "The Total Synthesis of Chilenine: Novel Constructions of Cyclic Enamides". Tetrahedron Lett., 1989, 30, 21, 2747-2750.

42. S. Ruchirawat, P. Sahakitpichan. "A Novel Synthesis of Isoindolobenzazepine Alkaloids: Application to the Synthesis of Lennoxamine". Tetrahedron Lett., 2000, 41, 41, 8007-8010.

43. W. Klotzer, S. Teitel, J. F. Blount, A. Brossi. "Conversion of Natural Phthalideisoquinolines into Benzazepine Alkaloids". J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 25,4321-4323.

44. W. Klotzer, S. Teitel, A. Brossi. "A Total Synthesis of the Alkaloid Rhoeadine". Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 7,2057-2059.

45. R. Hohlbrugger, W. Klotzer. "Die erste Synthese einer Modellverbindung vom Papaverrubinalkaloidtyp". Chem. Ber., 1974,107, 11, 3457-3462.

46. S. Teitel, W. Klotzer, J. Borgese, A. Brossi. "A New Synthesis of "Schopfs # Base VI" and Related 10#-Isoindolo2,3-c.benzazepines". Can. J. Chem., 1972,50. 13, 2022-2024.

47. C. J. Moody, G. J. Warrellow. "Vinyl Azides in Heterocyclic Synthesis. Part 10. Synthesis of the Isoindolobenzazepine Alkaloid Lennoxamine". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 11, 2929-2936.

48. C. J. Moody, G. J. Warrellow. "Synthesis of the Isoindolobenzazepine Alkaloid Lennoxamine". Tetrahedron Lett., 1987, 28, 48, 6089-6092.

49. S. Yasuda, Y.-i. Sugimoto, C. Mukai, M. Hanaoka. "A New Synthesis of (±)-Chilenamine, an Isoindolobenzazepine Alkaloid". Heterocycles, 1990, 30, 1, 335337.

50. J. R. Fuchs, R. L. Funk. "Total Synthesis of (±)-Lennoxamine and (±)-^ Aphanorphine by Intramolecular Electrophilic Aromatic Substitution Reactions of

51. Amidoacroleins". Org. Lett., 2001, 3, 24, 3923-3925.

52. D. Walterova, F. Santavy. "Beitrag zur konstitution des Roten Produktes der Papaverrubine". Collect. Czech. Chem. Commun., 1968, 35, 5, 1623-1625.

53. M. Shamma. "The Isoquinoline Alkaloids". Academic Press, New York, 1972, 408.

54. J. L. Moniot, D. M. Hindenlang, M. Shamma. "Chemistry of 8,13-Dioxoberbines". J. Org. Chem., 1979, 44, 24,4343-4346.

55. G. Manikumar, M. Shamma. "A Short Route to the 8,13-Dioxo-14-methoxyberbines". Heterocycles, 1980,14, 6, 827-829.

56. С. K. Dorn, F. J. Koszyk, G. R. Lenz. "Lead Tetraacetate Oxidation of Oxyprotoberberines. A Convenient Synthesis of p-Oxygenated Berbines and Oxyprotoberberines". J. Org. Chem., 1984, 49, 14, 2642-2644.

57. J. L. Moniot, D. M. Hindenlang, M. Shamma. "Chemistry of Highly Oxidized Aporhoeadanes". J. Org. Chem., 1979, 44, 24, 4347-4351.

58. M. Shamma, J. L. Moniot, D. M. Hindenlang. "New Facets of Protoberbinoid Chemistry: the 8,13-Dioxoberbines". Tetrahedron Lett., 1977,18,49, 4273-4276.

59. V. Elango, M. Shamma. "A Pyrolytic Route to the Phthalide-Isoquinolines". J. ф Org. Chem., 1983, 48, 25, 4879-4881.

60. C. Lamas, C. Saa, L. Castedo, D. Dominguez. "Synthesis of Isoquinoline Alkaloids through a 10-Membered Lactam Obtained by Radical Macrocyclisation". Tetrahedron Lett., 1992, 33, 38, 5653-5654.

61. G. Rodriguez, L. Castedo, D. Dominguez, C. Saa. "Transannular Cyclizations of 10-Membered Lactams: an Easy Route to Isoquinoline Alkaloids". Tetrahedron Lett., 1998, 39, 36, 6551-6554.

62. G. Rodriguez, L. Castedo, D. Dominguez, C. Saa, W. Adam, C. R. Saha-Moller. "Dioxirane Epoxidation of 10-Membered-ring Stilbene Lactams as Synthetic Precursors to Protoberberines". J. Org. Chem., 1999, 64, 3, 877-883.

63. A. Padwa, L. S. Beall, С. K. Eidell, K. J. Worsencroft. "An Approach toward ^ Isoindolobenzazepines Using the Ammonium Ylide/Stevens 1,2.-Rearrangement

64. Sequence". J. Org. Chem., 2001, 66, 7, 2414-2421.

65. Y. Koseki, S. Kusano, H. Sakata, T. Nagasaka. "A New Approach to Isoindolobenzazepines via a Ring-Expansion of Isoindoloisoquinoline: Synthesis of Lennoxamine and Chilenine". Tetrahedron Lett., 1999, 40, 11, 2169-2172.

66. Y. Koseki, S. Katsura, S. Kusano, H. Sakata, H. Sato, Y. Monzene, T. Nagasaka. "Total Synthesis of Lennoxamine and Chilenine via Ring-Expansion of Isoindoloisoquinoline to Isoindolobenzazepine". Heterocycles, 2003, 59, 2, 527540.

67. H. Heaney, K. F. Shuhaibar. "Acyliminium Ions Derived from the Rearrangement of Bischler-Napieralski Cyclisation Products". Tetrahedron Lett., 1994, 35, 17, 2751-2752.

68. P. Pigeon, B. Decroix. "Synthesis of Thieno2',3'(3',4' or 3',2'):5,6.azepino[2,l-tf]isoindolediones from 7V-Thienyl-2(3)-ylmethylphthalimides". J. Heterocycl. Chem., 1996,33, 1, 129-135.

69. P. Pigeon, В. Decroix. "Syntheses de thieno2',3'(ou 3',2'):5,6.azepino[2,l-a]isoindol-6-ones diversement substitu6es". Bull. Soc. Chim. Fr., 1997, 134, 153157.

70. E. Valencia, V. Fajardo, A. J. Freyer, M. Shamma. "Magallanesine: an Isoindolobenzazocine Alkaloid". Tetrahedron Lett., 1985, 26, 8, 993-996.

71. M. Shamma, M. Rahimizadeh. "The Identity of Chileninone with Berberrubine. The Problem of True Natural Products vs. Artifacts of Isolation". J. Nat. Prod., 1986, 49, 3, 398-405.

72. R. Yoneda, Y. Sakamoto, Y. Oketo, K. Minami, S. Harusawa, T. Kurihara. "A Total Synthesis of Magallanesine via 1,2.-Meisenheimer Rearrangement". Tetrahedron Lett., 1994, 35, 22, 3749-3752.

73. J. Epsztajn, R. Grzelak, A. Jozwiak. "Application of Organolithium and Related Reagents in Synthesis; Part 17: Synthesis of Azaisoindolo2,l-a.quinoline Derivatives". Synthesis, 1996, 10, 1212-1216.

74. G. Kim, G. Keum. "A New Route to Quinolone and Indole Skeletones via Ketone- and Ester-Imide Cyclodehydration Reactions". Heterocycles, 1997, 45, 10, 1979-1988.

75. H. Z. Alkhathlan, K. A. Al-Farhan. "Synthesis of 2,3-Disubstituted 4-Oxoquinolines and 3-Substituted Fused 4-Oxoquinolines". Heterocycles, 1998, 48, 4, 641-655.v v

76. Z. Hamersak, M. Litvic, D. Sepac, A. Lesac, Z. Raza, V. Sunjic. "Efficient Synthesis of Chiral Amides of 2-(2'-Carboxyphenyl)-4-hydroxyquinoline". Synthesis, 2002, 15,2174-2176.

77. P. Kumar, C. U. Dinesh, B. Pandey. "An Efficient Synthesis of Quinolones Using Ar-Phenyl(triphenylphosphoranylidene)ethenimine". Tetrahedron Lett., 1994, 35, 49, 9229-9232.

78. P. Pigeon, M. Othman, P. Netchitailo, B. Decroix. "Acyliminium Ion-Olefln Cyclization Leading to Isoindolo2,l-a.quinoline Derivatives". J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 3, 691-695.

79. W. H. N. Nijhuis, G. R. B. Leus, R. J. M. Egberink, W. Verboom, D. N. Reinhoudt. "The "tert-Amino Effect" in Heterocyclic Chemistry: Synthesis of Tetra- and Pentacyclic Compounds". Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1989, 108, 5, 172-178.

80. Y. Abe, A. Ohsawa, H. Igeta. "Synthesis of Pyrido2,l-af.isoindol-6(2//)-one and its Analogs". Heterocycles, 1982,19, 1, 49-51.

81. D.-B. Reuschling, F. Krohnke. "Synthese neuer Ringsysteme". Chem. Ber., 1971,104, 7,2103-2109.

82. Л. H. Дончак, M. А. Загоруйко, В. А. Каминский. "Синтез полициклических iV-ацил-1,4-дигидропиридинов производных 1,2,3,4,46,11-гексагидроизоиндоло2,1-я.хинолина". Журн. Орган. Химии, 1995, 31, 12, 1872-1873.

83. М. А. Загоруйко, Л. Н. Дончак, В. А. Каминский. "Одностадийный синтез полициклических iV-ацил-1,4-дигидропиридинов". Журн. Орган. Химии, 1999, 35, 1, 146-148 Russ. J. Org. Chem., 1999, 35, 1, 141-143 (Engl. Transl.).

84. Л. H. Дончак, В. А. Каминский, M. H. Тиличенко. "Многоядерные гетероциклические соединения на основе аддукта орто-циннамоилбензойной кислоты и циклогексанона". Химия Гетероцикл. Соединений, 1986, 231, 9, 1271-1275.

85. V. U. Ahmad, S. Iqbal. "Jamtinine. An Alkaloid from Cocculus Hirsutus". Phytochemistry, 1993, 33, 3, 735-736.

86. S. Durrani, Т. Rasheed. "Jamtinine, a New Alkaloid from Cocculus Hirsutus". Fitoterapia, 1995, LXVI, 2, 172-174.

87. V. U. Ahmad, Atta-ur-Rahman, T. Rasheed, Habib-ur-Rehman. "Jamtine-iV-oxide — a New Isoquinoline Alkaloid from Cocculus Hirsutus". Heterocycles, 1987, 26,5, 1251-1255.

88. T. Rasheed, M. N. I. Khan, S. S. A. Zhadi. "Hirsutine: a New Alkaloid from Cocculus Hirsutus". J. Nat. Prod., 1991, 54,2, 582-584.

89. V. U. Ahmad, S. Iqbal. "Haiderine, a New Isoquinoline Alkaloid from Cocculus Hirsutus". Mtf. Pro*/. Lett., 1993, 2, 2, 105-109. Chem. Abstr., 1994, 120, 21, 581, 265790k.

90. W. J. Houlihan, R. E. Manning. "Isoindolol,2-a.isoquinolines". Патент, номер US 3644370, опубликован 22.02.72. [Chem. Abstr., 1972, 77, 5, 508, 34368f].

91. W. J. Houlihan, R. E. Manning. "Isoindolol,2-a.isoquinoline-8-ones". Патент, номер US 3644369, опубликован 22.02.72. [Chem. Abstr., 1972, 77, 5, 509, 34376g].

92. W. J. Houlihan, R. E. Manning. "l-Hydroxyisoindol-3-ones". Патент, номер US 3686207, опубликован 22.08.72. Cta. ЛЫл, 1972, 77, 23, 406, 152006j.

93. M. Winn, H. E. Zaugg. "Intramolecular Amidoalkylations at Carbon. Synthesis of Heterocyclic Amines". J. Org. Chem., 1968, 33, 10, 3779-3783.

94. R. Alonso, L. Castedo, D. Dominguez. "Synthesis of Isoindoloisoquinoline Alkaloids. A Revision of the Structure of (±)-Nuevamine". Tetrahedron Lett., 1985, 26, 24,2925-2928.

95. G. J. Hitchings, M. Helliwell, J. M. Vernon. "Some Isoindolo-Fused Heterocyclic Systems by Cyclodehydration of N-Arylalkyl-3-Hydroxyphthalimidines".Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1990, 1, 83-87.

96. G. J. Hitchings, J. M. Vernon. "Regioselective Formation of Hydroxy Lactams from Pyridine-2,3-dicarboximides and their Cyclodehydration to Pyrido2',3' :3,4.pyrrolo-fused Heterocyclic Systems". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1990, 6, 1757.

97. M. I. Collado, N. Sotomayor, M.-J. Villa, E. Lete. "Parham-type Cyclization and Nucleophilic Addition 7V-Acyliminium Ion Cyclization Sequences for the Construction of the Isoquinoline Nucleus". Tetrahedron Lett., 1996, 37, 34, 61936196.

98. A. Padwa, M. N. Jacquez, A. Schmidt. "Intramolecular Photocycloaddition of Cyclic Thioimides as a Method for Heterocyclic Synthesis". Org. Lett., 2001, 3, 11, 1781-1783.

99. P. L. Barili, V. Scartoni. "Indane-l,3-dione, Phthalimidine and Phthalide Derivatives as Alkylating Agents". J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 5, 1199-1202.

100. G. N. Walker, R. J. Kempton. "Aromatic Demethoxylation in the Cyclization of 3-(p-Dialkoxyarylethylamino)phthalides to 2,3-Dihydro-7#-dibenzo<5fe,/i.quinolines". J. Org. Chem., 1911,36, 10, 1413-1416.

101. S. M. Allin, C. J. Northfield, M. I. Page, A. M. Z. Slawin. "A Facile and Highly Stereoselective Approach to a Polycyclic Isoindolinone Ring System via an N-Acyliminium Ion Cyclization Reaction". Tetrahedron Lett., 1998, 39, 27, 49054908.

102. R. Grigg, V. Sridharan, P. Stevenson, S. Sukirthalingam, T. Worakun. "The Synthesis of Fused Ring Nitrogen Heterocycles via Regiospecific Intramolecular Heck Reactions". Tetrahedron, 1990, 46, 11, 4003-4018.

103. B. Burns, R. Grigg, P. Ratananukul, V. Sridharan, P. Stevenson, T. Worakun. "Palladium Catalysed Tandem Cyclisation-Anion Capture Processes. Hydride Ion

104. Capture by Alkyl- and 71-Allyl-Palladium Species". Tetrahedron Lett., 1988, 29, 34,4329-4332.

105. Т. В. Алпатова, В. Г. Яшунский. "Использование бензильной защиты в синтезе производных тетрагидроизохинолина". Химия Гетероцикл. Соединений, 1981, 8, 1084-1087.

106. Y. Tominaga, Y. Shiroshita, Y. Matsuda, A. Hosomi. "The Effect of Benzannelation toward Cycl3.2.2.azine. Synthesis and Physical Properties of Dibenzo[a,/z]cycl[3.2.2]azine". Heterocycles, 1987, 26, 8,2073-2075.

107. T. Kato, T. Chiba, T. Sasaki. "Reaction of Isoquinolinium Methylides with Ketones". Jakugaku Zasshi (Japan), 1979, 99, 10, 1051-1054. Chem. Abstr., 1980, 92,19, 590, 163827p.

108. N. S. Basketter, A. O. Plunkett. "Reactions of Isoquinolinium Ylides: Amine-Catalysed Cycloaddition of Aldehydes and Ketones". J. Chem. Soc., Chem. Commun., \91Ъ, 5, 188-189.

109. W. Augstein, F. Kronke. "Synthesen des Benzoa.- und des Naphtho[2,3-6]indolizin-Ringsystems". Justus Liebigs Ann. Chem., 1966,697, 158-170.

110. M. Sainsbury, D. W. Brown, S. F. Dyke, G. Hardy. "1,2-Dihydroisoquinolines-XI. Further Berbine Syntheses". Tetrahedron, 1969, 25, 9, 1881-1895.

111. A. Marsili, V. Scartoni. "Nitrogen Heterocycles. V. Rearrangements of 2-Benzyl-3-(a-Bromobenzylidene)phthalimidine to Isoquinoline Derivatives". Gazz. Chim. Ital, 1974,104, 1-2, 165-177.

112. A. Marsili, V. Scartoni. "Some Novel Rearrangements of 2-Benzyl-3-(a-Bromobenzylidene)Phthalimidine". Tetrahedron Lett., 1968, 21, 2511-2516.

113. Z. Koblicova, V. Suchan, J. Trojanek. "7-Methyl-9,10-methylendioxy-3,4,ll-trimethoxy-6,7-dihydro-5#-isoindolol,2-&.isoquinol-5-one". Патент, номер

114. Czech. 167097, опубликован 15.01.77. Chem. Abstr., 1977, 87, 21, 575, 168002х.

115. V. Suchan, Z. Koblicova, J. Trojanek. "7-Methyl-9,10-methylendioxy-3,4,l 1-trimethoxy-6,7-dihydro-5#-isoindolol,2-6.isoquinol-5-one". Патент, номер Czech. 167096, опубликован 15.01.77. [Chem. Abstr., 1977, 87, 21, 575, 168003y].

116. M. K. Eberle, L. Brzechffa, W. J. Houlihan. "Alkylations of l-(4-Chlorophenyl)-3-ethoxy-l//-Isoindole". J. Org. Chem., 1977, 42, 5, 894-897.

117. V. I. Ognyanov, M. A. Haimova, N. M. Mollov. "Synthesis of 5,7,1 lb,12-Tetrahydro2,l-6.isoquinolinium Methiodides and Their Stevens Rearrangement". Monatsh. Chem., 1982,113, 8-9, 993-998.

118. J. H. Brewster, R. S. Jones, Jr. "Determination of the Absolute Configuration of a Spiro Quaternary Ammonium Salt via Stevens Rearrangement". J. Org. Chem., 1969, 34, 2, 354-358.

119. R. Yamaguchi, T. Hamasaki, K. Utimoto. "Synthesis and Radical Cyclization of 2-(P-Haloacyl)-l,2-dihydroisoquinolines by Means of Tin Hydride. One-Pot Synthesis of Benzo/.indolizidine Systems from Isoquinolines". Chem. Lett., 1988, 6,913-916.

120. I. F. Barnard, J. A. Elvidge. "Heterocyclic Imines and Amines. Part 19. Isoquinoline and Other Products from a, o-Dicyanostilbene and Basic Reagents". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 8, 1813-1818.

121. S. Wawzonek, J. K. Stowell, R. E. Karll. "The Synthesis and Reactions of 1-Carbamyl-ll-ketoindenol,2-c.isoquinoline". J. Org. Chem., 1966, 31, 4, 10041006.

122. J. С. Godfrey. "Novel Synthesis of a l,2,5,6-Dibenzocycl3.2.2.azine". J. Org. Chem., 1959,24, 3, 581.

123. D. Prajapati, D.R. Borthakur, J.S. Sandh. "Intramolecular Diels-Alder Reaction with Furans: Effect of the Substitution Pattern Reinvestigated". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1993, 10, 1197-1200.

124. J. Zylber, A. Tubul, P. Brun. "Asymmetric Synthesis of Methyl N-{ 1-Phenylethyl)-3-aza-10-oxatricyclo5.2.1.01,5.-4-oxodec-8-en-6-carboxylate by an Intramolecular Diels-Alder Reaction". Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2, 377380.

125. K. Paulvannan. "Preparation of Tricyclic Nitrogen Heterocycles via Tandem Four-Component Condensation / Intramolecular Diels-Alder Reaction". Tetrahedron Lett., 1999, 40, 10, 1851-1854.

126. D. Bilovic. "Isomerization in an Intramolecular Diels-Alder Reaction". Croat. Chem. Acta, 1968, 40, 1, 15-22 Chem. Abstr., 1968, 69, 486751.

127. F. Kienzle. "Die Diels-Alder Reaktion von Furan und 2-Methylfuran mit Acrylnitril". Helv. Chim. Acta, 1975, 58, 4, 123-124.

128. M.E. Jung, J. Gervay. "Studies on the Effect of Substituents on Rate Enhancements in Intramolecular Diels-Alder Reactions: Reasons for the Gem-Dimethyl Effect". Tetrahedron Lett., 1988, 29, 20, 2429-2432.

129. C. Rogers, B.A. Keay. "The Effect of Lewis Acids on the Intramolecular Diels-Alder Reaction of the Furan Diene". Can. J. Chem., 1992, 70, 2929-2947.

130. W.L. Nelson, D.R. Allen. "Derivatives of 7-Oxabicyclo2.2.1.hept-5-ene and 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptane. Synthesis, Transformations, and Stereochemistry Using NMR Methods". J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, 3, 561-568.

131. Кузнецов B.B., Ланцетов C.B., Алиев А.Э., Варламов А.В., Простаков Н.С. "Синтез метилзамещённых 1,2,4,5-тетрагидро-3//"-спиробенз-2-азепин-3,1'-циклоалканов.".Ж>р«. Орган. Химии, 1992, 28, 1, 74-78.

132. L.Y.M. Vargas, V.V. Kouznetsov. "Synthesis of New Spiroheterocycles with Cyclooctane Fragment". Heterocycl. Commun., 1998, 4, 4, 341-344.

133. Кузнецов В.В., Ланцетов С.В., Алиев А.Э., Варламов А.В., Простаков Н.С. "Синтез и строение метилзамещенных 1,2,4,5-тетрагидро-З//-спиробенз-2-азепин-3,4'-пиперидинов.". Химия гетероцикл. соединений, 1991, 11, 1528-1532.

134. Кузнецов В.В. "Синтез, строение и свойства $-имино(амино) пиперидинов, дигидропиримидинов, тетрагидрохинолинов, бенз-2-азепинов и спиросоединений с фрагментами этих гетероциклов". Диссертация д.х.н., Москва, РУДН, 1994.

135. В. Н. Lipshutz. "Five-Membered Heteroaromatic Rings as Intermediates in Organic Synthesis". Chem. Rev., 1986, 86, 5, 795-819.

136. C. P. Dell. "Cycloadditions in Synthesis". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 22, 3873-3905.

137. A.G. Fallis. "The Intramolecular Diels-Alder Reaction: Recent Advances and Synthetic Applications". Can. J. Chem., 1984, 62, 183-234.

138. F. Csende; Z. Szabo. " " Synth. Commun., 1993, 23,2957-2964.

139. S.M. Kerwin, A.G. Paul, C.H. Heathcock. "Quassinoid Synthesis. 2. Preparation of a Tetracyclic Intermediate Having the Bruceantin Tetrahydrofuran Ring". J. Org. Chem., 1987, 52, 9, 1686-1695.

140. K. Kobayashi, J. Tokimatsu, K. Maeda, O. Morikawa, H. Konishi. "New, Short Synthesis of Arylnaphthofiiranone Lignans Based on Reactions of o-Aroylbenzyllithiums with Furan-2(J>#)-one". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995, 23,3013-3016.

141. Кузнецов B.B., Алиев А.Э., Пальма A.P., Варламов А.В., Простаков Н.С. "Синтез, химические превращения и строение 1,2,3,4тетрагидроспирохинолин-2-циклоалканов.". Химия гетероцикл. соединений, 1991, 7, 947-952.

142. Кузнецов В.В., Пальма А.Р., Алиев А.Э., Фернандес М., Простаков Н.С., Варламов А.В. "Синтез и нитрование 4,6(4,8)-диметил-4-метил-6(8)-метокси-1,2,3,4-тетрагидроспиро-хинолин-2-циклогексанов.". Химия гетероцикл. соединений, 1993, 6, 784-788.

143. K.L. Milkiewicz, I.B. Neagu, DJ. Parks, T. Lu. "Synthesis of a Novel Series of 10-Oxa-3-azatricyclo5.2.1.01,5.dec-8-en-4-ones through an Intramolecular Diels-Alder Reaction". Tetrahedron Lett., 2003, 44, 39, 7341-7343.

144. F. Ponten, G. Magnusson. "Synthesis of Polycyclic Oxanorbornanes via a Sequential Epoxyhexopyranoside Ring Contraction Intramolecular Diels-Alder Reaction". J. Org. Chem., 1997, 62, 23, 7978-7983.

145. L. Sader-Bakaouni, O. Charton, N. Kunesch, F. Tillequin. "Intramolecular Diels-Alder Reaction of Dinitro-Olefin Derivatives of Furan for the Preparation of a Versatile Tool: 3,7-Dinitro-ll-oxatricycloundec-9-ene". Tetrahedron, 1998, 54, 9, 1773-1782.