Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГОНЧАРОВ ВЛАДИМИР ИЛЬИЧ

СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗОВАННЫХ (0,ЛГ)ГЕТЕР0-1,3-ДИЕН0В И ИХ КОЛЬЧАТЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - органическая химия

003175Э93

АвторЪ'«1«ъ'|/м ж

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Астрахань - 2007

003175993

Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор Пржевальский Николай Михайлович

Ведущая организация:

доктор химических наук, доцент Великородов Анатолий Валерьевич

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

Защита диссертационной работы состоится «19» декабря 2007 года в 1400 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307 001 04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу 414025, г Астрахань, ул Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус, ауд 309

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус)

Автореферат разослан « ВО .» октября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент

Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Активированные акцепторами (0,М) ге-теро-1,3-Диены представляют собой структурные звенья, которые входят в состав многих классов алифатических, алициклических и гетероциклических соединений, например

Благодаря наличию общего фрагмента, их объединяет сходство методов получения и аналогия химических превращений Разработка удобных препаративных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений, в первую очередь, азагетероциклов, на основе новых легко доступных линейных и циклических производных поликарбонильных синтонов, имеющих в своем составе активированные оксоалкеновые, азади(три)еновые и сочленённые (сближенные) а- и р-дикарбонильные фрагменты является актуальной

Один из наиболее важных аспектов настоящего исследования - получение реакционноспособных синтетических карбонильных аналогов синтонов - ацилпируватов, тетракетонов, пентакарбонильных соединений и других поликетидов с алкильными, арильными, гетарильными, сложно-эфирными и амидными фрагментами, изучение конденсации Клайзена ал-кил, (гет)арил(илиден) метилкетонов с оксалатами в присутствии оснований, а также синтез и исследование особенностей строения поликетидов с чередующимися сближенными дикарбонильными звеньями

Не менее важным является исследование возможности стабилизации малоустойчивых полиоксоструктур в виде реакционноспособных азотистых производных, вступающих в химические превращения с промежуточным образованием самих поликетидов или их эквивалентов, а также поиск способов получения азотистых производных поликетидов через многокомпонентные системы (например, метилкетон - диалкилоксалат -ТУЯ-нуклеофил в присутствии основания).

Значительный интерес в теоретическом и практических отношениях представляют исследование химических превращений поликетидов при действии О-, 54 Т^-нуклеофильных реагентов, изучение циклизаций по-ли(три, тетра, пента, гекса)оксокарбоновых кислот и их производных при дегидратации и элиминировании легко уходящих групп, получение, изу-

чение строения и исследование нуклеофильных реакций линейных азотистых и циклических карбонильных производных поликетидов, а также их фосфорсодержащих аналогов

Большое значение для понимания реакционной способности исследуемых соединений представляет изучение разнообразия, прототропных и таутомерных превращений, устойчивости и направления химических реакций некоторых //Я-хелатных поликарбонильных соединений, моно- и бис-Л7/-хелатных структур и ансамблей AW-хелатов, их сравнение с моделями, имеющими фиксированное енаминное звено по отношению к электроноакцепторной группе, а также применение енаминокарбонильных производных поликетидов как синтетических эквивалентов полиоксо-синтонов

Цель работы: получение, исследование строения и свойств ациклических производных (0,JV)rerepo-1,3-дненов и их кольчатых окса- и аза-аналогов, в том числе производных бис-гетероциклов, а также поиск биологически активных веществ и выявление наиболее эффективных и малотоксичных соединений среди систем с окса(аза)-1,3-диеновым звеном и продуктов их химических превращений Для достижения этой цели поставлены следующие задачи

1 Разработка новых и совершенствование известных методов синтеза разнообразных производных (О^У)гетеро-1,3-диенов, в первую очередь, поликарбонильных соединений с фрагментами окса-1,3-диенов, их кольчатых производных и азагетероциклических аналогов

2 Исследование особенностей строения производных и аналогов (ОД)гетеро-1,3-диенов с открытой цепью и циклической структурой

3 Изучение некоторых нуклеофильных превращений окса-1,3-диенов и, в целом, свойств ряда moho-, аннелированных и бис-азагетероциклических систем (например, пиразола, пиридазина, индола, хинолина, хиноксалина)

4 Изучение и оценка биологической активности производных и аналогов (ОД)гетеро-1,3-диенов, некоторых продуктов их превращений и близких соединений, имеющих перспективные фармакофорные группы, ответственные за биологическое действие

Научная новизна.

На основе реакций ацилирования, формилирования, олефинирования по Виттигу и др разработаны удобные препаративные методы получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (О,Л0гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гётероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул Установлено, что реакции неко-

торых активированных акцепторами (0,ЛОгетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с нуклеофильными реагентами аминами, производными гидразина приводят к образованию разнообразных продуктов присоединения или гетероциклизации, причём атака нуклеофилов осуществляется по нескольким электрофильным центрам (до четырёх направлений атаки) в зависимости от строения субстрата, нуклеофильных свойств реагента и условий проведения реакций, а предсказать заранее направление нуклеофильного присоединения невозможно или затруднительно Показано, что при орбитапьно контролируемых реакциях нуклеофил преимущественно атакует активированный центр электронодефицитного р-ненасыщенного звена, удалённого от гетероатома (£?Д)гетеро-1,3-диенов На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в хинолиновых ядрах бисгетероциклической системы (СгС2 и С2-С3, С2-С3 и С4-С4а, С3-С4 и С4-С4а) На основе чего, разработано б новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов Определена региоселек-тивность восстановления солей 2,3'-бихинолиния в зависимости от природы металла Разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов на основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими соединениями 1,1'-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,2,2'- тетрагидро-4,4'- бихиноли-нов Изучена биологическая активность соединений, содержащих (О,Л^гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких по структуре соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза (О,ЛОгетеро-1,3-диенов, являющихся структурными блоками, позволяющими за счёт карбонильных или имино-фрагментов (в ряде случаев и соседнего метиленового звена) создавать цепные молекулы и гетероциклические системы, обладающие биологической активностью В ходе работы разработаны и усовершенствованы более 60 методов синтеза соединений различного типа, которые были ранее труднодоступными или не могли быть синтезированы иными способами Среди синтезированных соединений обнаружен ряд веществ, обладающих противомикробной, противовоспалительной, анальгетической и другими видами биологической активности Активность ряда синтезированных соединений (диапа-

зон МИК от 0 125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне современных препаратов, применяющихся в медицинской практике, что может быть использовано в поиске эффективных субстанций и лекарственных препаратов

Автор защищает новое перспективное научное направление в области химии (О,А7)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью, их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на VIII и IX региональных научно-технических конференциях "Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону" (Ставрополь, СевероКавказский государственный технический университет, 2004, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост-2005", посвящённой 90-летию со дня рождения профессора А Н Коста (Москва, МГУ, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), VIII международном семинаре по магнитному резонансу "Спектроскопия, томография и экология" (Ростов-на-Дону, 2006), международной конференции "Advanced Science m Organic Chemistry" (Судак, 2006), межвузовской научно-практической конференции преподавателей вузов, ученых, специалистов "Интеграционные процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня" (Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского государственного университета технологий и управления, 2006), международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых учёных'' (Астрахань, 2006), V международной научно-практической конференции "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" (Тамбов, Тамбовский государственный университет, 2007), 11-ом Российско-Японском семинаре "Molecular and Biophysical Magnetoscience" (Оренбург, Оренбургский государственный университет, 2007), и других

По материалам работы защищено 2 кандидатские диссертации

Публикации1. Основное содержание работы опубликовано в главе монографии, 36 статьях и 25 тезисах докладов конференций

1 Автор выражает благодарность своим научным консультантам проф Аксенову А В и проф КозьминыхВО за помощь в работе

6

Личный вклад автора Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований Описание и интерпритация результатов, формулировка основных выводов работы

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка литературы и приложений Работа изложена на 340 страницах, иллюстрирована 115 схемами, 12 таблицами и 14 рисунками Библиография содержит 512 литературных источников

В первой главе (литературный обзор) рассмотрена литература по синтезу (конденсация Клайзена), строению, физико-химическим свойствам и биологической активности поликарбонильных соединений - типичных представителей (О,ЛОгетеро-1,3 -диенов и 3-гетарилхинолинам В главе 2 описаны синтез и особенности строения поликарбонильных систем со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов. Глава 3 посвящена синтезу и исследованию некоторых реакций моно- и полиядерных азагетероциклов на основе (О^гетеро-1,3-диенов и их производных В главе 4 описан синтез и приведены некоторые свойства бис-гетероциклов - кольчатых производных аза-1,3-диенов В главе 5 приводятся результаты испытаний острой токсичности и биологической активности рядов синтезированных соединений Глава 6 - экспериментальная часть

Основное содержание работы

1. Синтез и особенности строения поликарбонильных систем со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов

Как широко известные 1,3-дикарбонильные системы (ДКС), так и некоторые производные ДКС с сочленённым 1,2-дикарбонильным звеном -ацилпировиноградные кислоты (АПК) и лактоны их у-енольной формы -фуран-2,3-дионы достаточно хорошо изучены Нами впервые исследованы разнообразные поликарбонильные системы со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями - производные моно- и полиокса-1,3-диенов Наиболее интересными как в синтетическом, так и структурном плане являются поликетиды на основе ß-трикетонов с различными карбонильными акцепторами

Известно, что поликетиды, имеющие ß-трикетонное звено, успешно используются в органическом синтезе, в том числе в реакциях гетероцик-лизации Доступными соединениями этого класса являются производные хелидоновой кислоты и карбонильные соединения на основе кислоты

Мельдрума. С целью препаративного синтеза р-трикетонов с различными карбонильными акцепторами, изучения их строения и химических превращений нами получены этиловые эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты (1) и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислоты (2) конденсацией Клай-зена ацетона или 2-бутанона (метилэтилкетона) с диэтилоксалатом в присутствии натрия при кипячении смеси в бензоле

Муе + —^ Ме^ХХХо.

стс

О

+

-- Ме-

2 3) П Т О , ,о

РЬН Н

Ме

Ыа х

(1 2 2) 1

РЬН

Е1

„ Г Ц ^ЛИ

1

,Е1 Ме О

Ме4 НО"

о

О 0Жо-Й о ° о^о-

1А 2В 2С

0 I .о ,го

н

2Р 20

В твёрдом состоянии эфир (2) имеет две высокочастотные не связанные водородной связью карбонильные группы и ОН-хелатный цикл со связанным ВМВС карбонилом Эти данные не противоречат наиболее вероятным формам (2А), (2В), (2С) и (20) среди семи возможных таучоме-ров (2А) - (2С) Что касается остальных форм, то в спектре структуры (2Е) должны были бы наблюдаться полосы трёх карбонильных групп с частотой не менее 1680 см"1, а в спектрах форм (2¥) и (2С) - только одного не связанного водородной связью карбонила цикла, но в действительности рисунок спектра иной Данные спектроскопии ЯМР 'Н и масс-спектрометрии, к сожалению, не позволяют однозначно установить про-тотропную форму эфира (2) в растворе среди указанных таутомеров Однако формы (2Е), (2Р) и (2С) гораздо менее вероятны, так как сигналы гидроксильных групп в спектре ЯМР *Н (СБСЬ) неравноценны и значительно отдалены друг от друга - на 2 35 м д, только одна из этих ОН-

групп связана ВМВС в хелатный цикл Из четырёх наиболее вероятных таутомерных форм (2А)-{20) две первые представляют собой геометрические изомеры {2- и Е-), две последние - региоизомеры, а формы (2С) и (20) очень близки и, возможно, практически не отличимы от соответствующих им прототропных форм (2А) и (2В)

По совокупности данных сделан вывод о следующем возможном резо-насно стабилизированном строении эфира (2) имеются ОН-хелатный цикл, сопряженный с кольчатым р-дикарбонильным звеном, и частично делокализованная кратная связь кольца

Степень туннельной миграции протона в хелатных циклах различная, и это обуславливает появление в спектрах второй (кроме сложноэфирной) карбонильной группы и одного не связанного водородной связью гидро-ксила

Нами изучены химические превращения поликетидов на основе бис- и полиокса-1,3-диенов, которые будут обсуждаться более подробно ниже Здесь мы приводим лишь некоторые данные о свойствах и реакционной способности наиболее важных в препаративном и прикладном отношении пента- и гексакарбонильных структур

Известно, что 1,2-ди- и 1,3,4- трикарбонильные соединения легко образуют оксохиноксалиновые производные в реакциях с о-фенилендиамином 3(2)-[Оксоалкил(иден)]производные хиноксалнн-2(3)-онов широко используются в органическом синтезе и проявляют высокую биологическую активность Нами разработан очень простой и удобный препаративный метод синтеза 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)-онов (За-с), а также 4,5-дигидрокси-1-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)-илиден]-3,5-октадиен-2,7-диона (4) и 3-(2,3-дигидрокси-4-метил-5-оксо-1,3-циклопентадиен-1 -ил)хиноксалин-2( 1 Н)-от (5) реакцией ацетона, пи-наколина, ацетофенона или 2-бутанона с диэтилоксалатом в присутствии нагрия при кипячении смеси в бензоле с последующей обработкой уксусной кислотой и о-фенилендиамином

Хиноксалиноны (За-с) и (4) образуются в результате взаимодействия промежуточных продуктов эквимолярной конденсации Клайзена метилке-тонов с диэтилоксалатом - этиловых эфиров 2-гидрокси-4-оксо-2-алкеновых (ацилпировиноградных) кислот (6) и 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты (7) - с о-фенилендиамином

2

н

За: Я = Ме, Ь. Я = 'Ви, с: Я = РЬ Первоначально образующийся в результате конденсации 2-бутанона с диэтилоксалатом (в соотношении 1:2) этиловый эфир 2-гидрокси(3-гидро-кси-4-метил-2,5-диоксо-3- циклопентен-1-илиден)уксусной кислоты (8) также реагирует с о-фенилендиамином, образуя целевое соединение (5)

Таким образом, предложен простой и удобный препаративный метод получения 3-[оксо(цикло)алкил(иден)]замещбнных хиноксалин-2(1Н)-онов, который может успешно применяться в синтезе также и других разнообразных ацилметильных (оксоилиденовых) производных хиноксалина и 1,4-бензоксазина

В отличие от пента- и гексакарбонильных соединений, часто образующих сложные смеси продуктов как в нуклеофильных, так и электрофиль-ных реакциях, или реагирующих со значительным смолообразованием, более простые 1,3,4,6-тетракарбонильные системы гладко взаимодействуют с этими реагентами При галогенировании 1,3-дикарбонильных со-

единений (ДКС) образуются 2-галогенпроизводные, проявляющие, в отличие от многих исходных ДКС, выраженное противомикробное действие 2-Галоген-ДКС используются в синтезе антимикробных препаратов, например, теброфена Функционализация ДКС введением как атомов галогена в Р-положение, так и карбоксильной группы, приводит к биологически активным 3-1 алогензамещённым ацилпировиноградным кислотам, для которых получены эфиры, амиды и 2-иминопроизводные Соединения, содержащие галоген по сравнению с неактивными или малоактивными аналогами без галогена в дикарбонильном звене обладают значительным бактериостатическим эффектом и практически не токсичны

Бис-ДКС, имеющие в своем составе два сближенных р-дикарбонильных звена, - 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (1,6-диоксо-3,4-диенолы) (10, 11) как правило, не обладают существенным противомикробным действием По аналогии с производными ацилпиро-виноградных кислот можно было a priori предполагать, что модификация структуры 1,3,4,6-тетраоксосоединений введением атомов галогена в ди-карбонильные фрагменты их молекул приведет к появлению заметного бактериостатического эффекта

Нами получены 1,6-дизамещённые 2,5-дибромгексан-1,3,4,6-тетраоны (11а,Ь) и 2,2,5,5-тетрагалогенгексан-1,3,4,6-тетраоны (12а-р) при действии брома или хлора на 1,6-дизамещенные гексан-1,3,4,6-гетраоны (9а-к) Соединения 11а,Ь существуют в твёрдом состоянии в 3,4-диоксоформе (11А), а в растворах - в 3,4-диенольной форме (11В) или смеси таутоме-ров 11А и 11В В результате бромирования (42)-амидов 6-арил-3,4-дигидрокси-6-оксогекса-2,4-диеновых кислот (10а-е) с препаративным выходом выделены как монобромзамещенные соединения - эфиры (27,4£)-2-аминокарбонил-6-арил-5-бром-3,4-дигидрокси-6-оксогекса-2,4-диеновых кислот (13а-с), так и дибромпроизводные - амиды 6-арил-2,5-дибром-3,4,6-триоксогексановых кислот (14a-d)

-2НВг

(Z-COOEt.CN)

9а,11а: К='Ви, 9Ь,11Ь: Я=Р11, 9с: К=4-МеС6Н4,11(1: Я=2,4-Ме2С6Н3, Не: 11=2,4,6-Ме3С6Н2, Ш: Я=3-МеОС6Н4, Не: Я=4-МеОС6Н4> 11Ь: 11=4-ВгС6Н4,11к Я=4-

С1С6Н4,11|: 11=4-РС6Н4,11к: К=1-С10Н7,10а,14а: Я=Н, г=С02Е1,10Ь,10Ь: Я^гСЛ, Юс,14с: К=Ме,г=С02Е1,10(1: Я=Вг, Ъ"СОгЪЛ, 10е: Я=С1, г=С02Е1,

12а: Я-Ви,На1=С1,12Ь: Я=РЬ, На1=Вг, 12с: Я=РЬ, На1=С1, Ш: Я=4-МеС6Н4,На1=С1,12е: 11=2,4-Ме2С6Н3, На1=Вг, 12П К=2,4-Ме2С6Н3, На1=С1,12%: К=2,4,6-Ме3С6Н2, На!=С1,12Ь: 11=3-МеОС6Н4,На1=С1,121: Я=4-МеОС6Н4,На1=С1, 12]: Я=4-ВгС6Н4, На1=Вг, 12к: К=4-С1С6Н4,На1=Вг, Ш:11=4-С1С6Н4,На1=С1,12т: К=4-РС6Н4, На1=Вг, 12п:Я=4-1'С6Н4,На1=С1,12о:Я=1-С,оН7,На1=Вг, 12р: 11=1-С10Н7, На1=Вг, 13а:Я=Н, 13Ь: Я=Вг, 13с: 11=С1, 14(1: Я=С1, г=С02Еи

Известно, что ароилпировиноградные (4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2(2)-бутеновые) кислоты и их производные эфиры, амиды, гидразиды успешно используются в органическом синтезе Известные методы синтеза аро-илпирувамидов обычно включают несколько стадий и являются длительными и достаточно трудоёмкими

Благодаря наличию широкого спектра биологической активности у амидов ацилпировиноградных кислот у этих соединений были подробно изучены химические превращения с целью проследить изменение биологических свойств при модификации структуры ЛГЯ-Нуклеофильные реак-

ции ацилпирувамидов изучены достаточно подробно, а сведения об их реакциях с СЯ-нуклеофилами до наших исследований отсутствовали

Ранее были изучены реакции р-дикарбонильных соединений - ацето-уксусного и бензоилуксусного эфиров — с ацетил- и бензоилметилентри-фенилфосфоранами, в результате выделены продукты С-ацилирования последних и дальнейшей гетероциклизации - 2,6-дизамещенные 4Я-пиран-4-оны и 4-ацилметилен-4Я-пираны Мы установили, что ариламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2(2)-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (15а-0 легко взаимодействуют с эфирами трифенилфосфоранилиде-нуксусной кислоты, образуя продукты олефинирования Витгига по а-карбонильной группе - эфиры 5-арил-3-ариламинокарбонил-5-оксо-3(2)-пентеновых кислот (17а-1) и трифенилфосфиноксид, В результате этой реакции с фениламидом ^ выделен аддукт с трифенилфосфиноксидом (18) состава 1 1. Нам не удалось разделить комплекс 18 на компоненты с помощью обычных методов Образование такого аддукта не является неожиданным, хорошо известны устойчивые комплексы трифенилфосфи-ноксида с карбонильными соединениями

15-17а: А1к=МеД'=НД2=Ме, Ь: А1к=МеД1=НД2=ОМе, с: А1к=Ме, Я-Мс, Я2=ОМе, с!: А1к=МеД'=ВгД2=Н, е: А1к=Ме, Л^адЧЭМе, Г. А1к=Е1, Я-Вг, Я2=Ме, 15й: А1к=МеД'=Я2= Н,

Ацилпировиноградные кислоты и их эфиры, в отличие от ароилпиру-вамидов, реагируют с фосфоранами со значительным смолообразованием, и выделить индивидуальные соединения из таких реакционных смесей нам не удавалось Вместе с тем лактоны у-енольной формы ароилпировиноградных кислот - 5-арилфуран-2,3-дионы - легко взаимодействуют с метиленфосфоранами, образуя с препаративными выходами различные продукты, которые обсуждаются нами далее

Известно, что реакция Виттига 5-арилфуран-2,3-дионов, не замещённых в положении 4 цикла, а также 4-галоген- или 4-метилпроизводных, с метилентрифенилфосфоранами приводит к региоселективному моно-олефинированию по лактонной карбонильной группе

В результате взаимодействия 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона (19а) с ацетилметилентрифенилфосфораном (20а) и метиловым эфиром трифе-нилфосфоранилиденуксусной кислоты (20Ь) вместо ожидаемых конечных продуктов реакции Виттига - 2- оксоилиденфуран-3(2//)-онов (21b R = СН3, ОСН3) - нами неожиданно были выделены соединения, содержащие в своем составе фосфор По совокупности спектральных данных полученным веществам было придано строение аддуктов 4-бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксопропил)-5-фенилфуран-3(2//)-она или метилового эфира 4-бензоил-2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты с трифенилфосфиноксидом (23а,Ь) состава 1 1

24

20,23а: Я=Ме, Ь: Я=ОМе,

Реакция фуран-2,3-диона 19 с илидами 20а,Ь не может протекать по альтернативной схеме с образованием производных 1,3,2-Х5- диоксафос-финана (24) через вероятные цепные оксо-интермедиаты С и Б

Взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона 19а с 20а,Ь первоначально осуществляется по механизму реакции Виттига через вероятный бетаиновый А или оксафосфетановый В интермедиаты с промежуточным образованием кольчатого илида 22а Последующий его гидролиз под действием влаги воздуха приводит к отщеплению трифенилфосфиноксида и

формированию комплекса с гетероциклическим звеном 23а,Ь Очевидно, последний процесс протекает значительно легче, чем возможное традиционное элиминирование трифенилфосфиноксида с альтернативным образованием олефинов 21Ь Менее вероятная возможность протекания конкурентной реакции с формированием диоксафосфинанового кольца 24 через промежуточные цепные оксо-илиды С и Б тоже не реализуется Отметим также, что региоселективность С-нуклеофильной атаки реагентов 20а,Ь по лактонному карбонилу соединения 19 подтверждает данные о большей электрофильности атома углерода группы С2=0 по сравнению с кетонной группой С3=0 фуран-2,3-дионов

Известно, что поликарбонильные системы, содержащие четыре и более сближенных 1,2- и 1,3-дикарбонильных фрагментов, в растворах склонны к прототропным превращениям, имеют разнообразные цепные и кольчатые таутомерные формы и легко вступают в кольчато-кольчатые интерконверсии Актуальным, таким образом, является разработка новых методов получения кольчатых аналогов поликетидов - производных 2-гидрокси-3-оксофурана и 4-пиранона, а также их производных и исследование структуры и химических превращений этих субстратов 2-Гидрокси-2,3-дигидрофуран-3-оны успешно используются в органическом синтезе Доступные методы синтеза 5-арил-2-гидроксифуран-3(2Я)-онов обычно включают несколько стадий и не являются препаративными. Нами разработан очень простой и удобный одностадийный способ получения эфиров 2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты (25а,Ь) реакцией этилацетата с диэтилоксалатом и кетонами в присутствии гидрида натрия с последующей обработкой смеси соляной кислотой

Кроме соединения 25а из реакционной смеси этилацетата с диэтилоксалатом и ацетофеноном с выходом 27% выделен побочный продукт - Z-2-гидрокси-4-фенил-4-оксо-2-бутеновая (бензоилпировиноградная) кислота, идентифицированная сравнением с известным образцом.

2. Синтез и некоторые реакции моно- и полиядерных азагетероциклов на основе (О^гетеро-1,3-диенов и их производных

В предыдущем разделе мы рассмотрели методы получения, особенности строения и некоторые свойства поликарбонильных систем и их кольчатых производных на основе активированных акцепторами окса-

EtCK^Me

П

О

25а: R=H, b R=PhCO

1,3-диенов - синтетических О-эквивалентов гетеро-1,3-диенов В этом разделе мы переходим к обсуждению химии разнообразных азагетероциююв как кольчатых ^-аналогов последних Заметим, что представленная в таком разрезе сисгемная характеристика ненасыщенных О- и М-гетероциклов, состоящих из фрагментов гетеро-1,3-диенов и имеющих эти звенья в боковых цепях, в отечественной литературе рассматривается впервые Ранее было показано структурное и реакционное химическое разнообразие 1,2,4-трикарбонильных систем на примере ацилпировиноградных кислот и их ближайших кольчатых О-производных. Обсуждение результатов нашей работы в настоящем разделе мы начнём с синтеза моноядерных диазолов и диазинов, а затем представим материал по полиядерным моно- и полиазагетероциклам - производным индола, хинолина, некоторым гетероаннелированным структурам (карболинам, индолохиназолинам, пиридазинохиназолинам и др)

Известно, что (гет)ароилпировиноградные кислоты, их эфиры и амиды реагируют с гидразинами с образованием производных 5-(гет)арил-1#-пиразол-3-карбоновых кислот Нами в результате взаимодействия пивало-илпировиноградной (2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой) кислоты (26) с гидразидами ароматических карбоновых кислот в мягких условиях с препаративным выходом получены 2-ароилгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановые кислоты (27а,Ь, форма А), в растворах которых присутствует минорный кольчатый пиразолиновый таутомер - 1-ароил-5-/ире/я-бутил-5-гидрокси-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновые кислоты (форма В) Строение последних хорошо согласуется с таковым полученных ранее амидов 5-арил-5-гидрокси-2-пиразолин-3-карбоновых кислот

27а: Аг = 4-МеС6Н4, Ь: Аг = 4-МеОС6Н4,

Кроме равновесных структур А и В в растворах соединений 27а,Ь отмечено небольшое количество (до 7%) цепной енгидразино-формы 2-(2-

Ме О

28

ароилгидразино)-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот (С) Отметим, что соединения 27а,Ь в кристаллах представлены только ЖЯ-хелатной формой С, стабилизированной ВМВС типа >N-11 0=С< При действии ацетилгидразина на кислоту 26 нами неожиданно был выделен ранее не известный устойчивый кольчатый продукт присоединения двух молекул реагента по а- и у-карбонильным группам субстрата - 1-ацетил-5-(2-ацетилгидразино)-3-/и/?е/и-бутил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-5-карбоновая кислота (28)

Одними из близких кольчатых производных ацилпировиноградных кислот являются производные 3-оксофурана лактоны у-енольной формы указанных кислот - фураи-2,3-дионы и 2-шгаденпроизводные последних Ранее было установлено, что реакции 2-илиденфуран-3(2Я)-онов с гидразином, арил- или гетарилгидразинами весьма разнообразны и приводят к образованию гидразинопроизводных 3-оксофурана, а также циклических азолов или азинов - 3-ацилпиразолов, 3-(3-оксо-5-пиразолил)пиразолов или замещённых пиридазин-4(1Я)-онов. Нами изучены особенности протекания реакции 2-оксоилиденфуран-3(2Я)-онов с гидразидами карбоно-вых кислот и их производными по сравнению с более простыми нефунк-ционализованными гидразинами

В результате взаимодействия эфиров 5-арил-3-оксофуран-2(ЗЯ)-илиденуксусных кислот (29а,Ь) или 5-фенил-2-[2-(4-хлорфенил)-2- оксо-этилиден]фуран-3(2Я)-она (29с) с гидразидами уксусной, бензойной, анисовой, л-нитробензойной и салициловой кислот в среде этанола при кипячении с препаративными выходами (44-86%) получены продукты реакции, которые на основании спектральных данных и сравнения с известными 4-оксопиридазинами идентифицированы как 3-замещённые 6-арил-2-ацил-3-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-4(1Я)-оны (30а-Ь) В расгворах соединений 30 присутствуют две таутомерные формы А и Б

29а: X =ОМе, Я=Ме, Ь: X =ОМе, Я=Н, с: Х=4-С1С6Н4, Я=Н, 30а: Х= ОМе, Я=Я'=Ме, Ь: Х=ОМе, Я=Ме, Я^РЬ, с: Х=ОМе, Я=Н, Я'=РЬ, «1: X = ОМе, Я=Н, К'=2-НОС6Н4, е: Х=ОМе, К=Н,4-Н02С6Н4, Л X = 4-С1С6Н4, Я=Н, g: Х=ОМе, Л=Н, К'=4-СН3ОС6Н4, Ь: Х=ОМе, Я=Н, 11'=2-НОС6Н4

Пиридазинон ЗОе также получен при действии изопропилиден-гидразида и-нитробегоойной кислоты на эфир кислоты 29Ь в аналогичных условиях Следует отметить, что другие ЪГ-илидензамещённые гидразиды, например бензилиденгидразид и-нитробензойной кислоты, в этих условиях не удалось вовлечь в реакцию с илиденфураноном 29Ь

Совершенно иное направление наблюдается для реакций 2-замещенных 5-арил-3(2//)-фуранонов с гидразидом антраниловой кислоты, и это отличие выражается в создании неизвестных ранее 2-арил-4а,5-дигидро-1 Я-пиридазино[6,1 -6]хиназолин-4,10-дионов

Известны способы построения гетероаннелированных систем на основе хиназолина пирроло[1,2-а]хиназолинов, имидазо[2,1-6] хиназолинов, индоло[2,1-6]-хиназолинов и пиридазиио[6,1-Ь] хиназолинов С целью дальнейшей разработки удобных методов получения, исследования строения, химических свойств и биологической активности диоксопроизводных хиназолиновых систем нами изучено взаимодействие циклических карбонильных субстратов - 5-арил-2-ацилметилен-3(2#)-фуранонов (29) и метиловых эфиров 2-(5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)уксусной кислоты (25) - с гидразидом антраниловой кислоты В результате реакции фуранонов 29 или 25 с этим гидразидом, протекающей при кратковременном нагревании смеси в этаноле, выделены неизвестные ранее 2-арил-4о, 5 -дигидро-1 //-пир ид аз ино [6,1 -6]хиназолин-4,10-диокы (31а-0 с выходами 40-67%

31 яГ

31а: X =ОМе, Я=Ме, Ь: X =ОМе, Я=Н, с: Я=Х =ОМе, а: Х=ОМе, Я= Вг, е: Х=ОМе, Я=С1, й Х=4-ВгС6Н4, 11=Н,

Одним из наиболее важных и интересных в препаративном отношении, а также реакционноспособных кольчатых синтетических Л'- эквивалентов активированных гетеро-1,3-диенов являются оксопроизводные индола

Известно, что индол-2,3-дионы (изатины) легко взаимодействуют с ме-тилентрифенилфосфоранами с образованием практически значимых 3-метилен-1,3-дигидро-2#-индол-2-онов, среди которых найдены соединения, обладающие противомикробным и противосудорожным действием С целью дальнейшего исследования химических и биологических свойств ацилметиленоксиндолов нами получены некоторыеэфиры (22)-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-илиден) уксусной кислоты (ЗЗа-1) реакцией Вит-тига изатинов 33а^ с алкоксикарбонилметилен-трифенилфосфоранами в бензоле или диоксане

32«-g ЗЗа-1

33а: R=R'=H, Alk=Me, b R-R'=H, Alk=Et, с R=Br, R'=H, Alk=Me, d R=Br, R'=H, Alk=Et, e R=N02j R'=H, Alk =Me, f: R=N02, R'=H, Alk = Et, g: R=H, R'=COMe,

A!k=Me, h R=H, R'=COMe, Alk = Et, i: R=Br, R'=COMe, Alk=Me, y. R=Br, R'=COMe, AIk=Et, k R=N02, R'=COMe, Alk=Me, I R=H, R'=COCF3, Alk = Me,

При проведении реакции 32e с этоксикарбонилметилентрифенилфос-фораном кроме обычного продукта реакции Виттига 33j нами неожиданно был выделен диэтиловый эфир 2,Г-диацетил-5,5'-дибром-1,2'-диоксо-1,Г,2,2',7,8,8а-гептагидроспиро[бензо[с</]индол-6,3'-индол]-7,8-дикарбоновой кислоты (34)

PhjP-CHCOjEt

ЦЛМЛ0 --33J+B,

X - Ph,P-0

O^Me

32e

СОМе 34

Химическая модификация структуры илиденоксиндолов приводит к разнообразным индолилпроизводным, сведения о которых мы приводим ниже

Нами установлено, что действие ариламинов на близкие 3-[2-оксо-2-(гетарилэтилиден]-1Я-индол-2-онам по строению эфиры (2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)уксусной кислоты (ЗЗа-е) при кипячении смеси в этаноле приводит к образованию продукта региоселективного присоединения аминов по 3-экзоэтиленовой связи не в Р-, как ожидалось, а в а-положение по отношению к сложноэфирной группе - эфиров 2-ари-ламино-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-ил)уксусных кислот (36а-Ь)

33а-е

36а: R=R'=H, Alk=Me, R'-Me, b: R=R'=H, Alk=Me, R"=OMe, c: R=R'=H, Alk = Et, R"=Me, d: R-R-H, Alk=Et, R"=OMe, e: R=H, R'= COMe, Alk=Me, R'-Me, f: R=H, R-COMe, Alk=Me, R"=OMe, g: R= Br, R'=COMe, Alk=Et, R"=Me h: R=N02, R'=H,

Alk=Et, R'-Me,

Илиденоксиндолы легко реагируют также и с Л7/-динуклеофилами, например, гидразинами, образуя как производные по илиденовому фрагменту, так и гетероаннелированные индолы

В отличие от Х-ацильных производных илиденоксиндолов близкие к ним по строению эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)уксус-ных кислот (33, X = OAlk) иначе реагируют с гидразином В среде уксусной кислоты образуется смесь продуктов а-присоединения по экзоэтиле-новой связи по отношению к сложноэфирной группе (с последующей ре-циклизацией) - 3,3а,5,9б-тетрагидр0-1Я-пиразоло[3,4-с]хинолин-1,4(2Я)-дион (37) и ß-присоединения - 1-ацетил-5'Я-спиро[индол-3,3'-пиразолидин]-2,5'(1Я)-дион (38)

J^rO

Alk0A-N

/ u

w ■

PhNHNH2 R'

R

33

39a Г

37

38

39a: AIk=Me, R=H, R'=H, b: A!k=Me, R=H, R-Br, c: Alk=Me, R=MeCO, R'- H, d: Alk= Et, R = H, R' = H, e: AlkHEt, R-H, R-Br, f: Alk=Et, R=MeCO, R'=H,

Мы установили, что действие фенилгидразина на эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)уксусных кислот 33 при кипячении смеси в этаноле приводит с препаративным выходом к образованию эфиров (2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-ил)(2-фенилгидразино)уксусных кислот (39а-1) По совокупности данных, атаке гидразинами (и аминами) подвергаются четыре электрофильных центра илиденоксиидолов при атомах С2 (NC2=0), Cj (р -положение 3-экзоэтиленовой связи), С7 (а- положение) и С2' (ХСГ=Ю), а priori предсказать направление нуклеофильной атаки затруднительно

Известно, что алкалоид куропитин А (40), содержащийся в тропических растениях рода Couropita, обладает высокой противогрибковой активностью Ранее был предложен удобный препаративный метод получения куропитина реакцией изатина с хлорокисью фосфора В продолжение начатых ранее исследований гетероаннелированных диоксо-производных хиназолина и для сравнительных биологических испытаний нами получен сам куропитин А (63) и неизвестное ранее 3,10-дибромпроизводное 41

3. Синтез и некоторые свойства бие-гетероциклов - синтетических

эквивалентов 1Ч-гетеро-1,3-диенов

В этом разделе мы переходим к обсуждению химии разнообразных

бис-азагетероциклов, соединённых между собой одинарной связью

Отметим, что синтез изученных нами молекул специфичен, а их свойства резко отличаются от конденсированных (аннелированных) структур

40,41

40: R=H, 41: R=Br,

Синтез бис гетероциклов из производных 2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)уксусных кислот

В продолжение исследований оксиндольных производных (см раздел 2) мы приводим информацию о бис-азагетероциклических системах, содержащих ядро индола Разнообразные 3-ацилметил(иден)производные оксиндола, как известно, обладают значительной противомикробной, противоопухолевой и противосудорожной активностью. Таким образом, поиск биологически активных соединений среди оксиндолов, связанных в положении 3 с фрагментами азотистых гетероциклов, является актуальным

По нашим данным, атака как моно-АТН-, так и 57/,/V//-, и А'Н,ЫН-бинуклеофилов направлена на электрофильный центр а-С2 оксиндолили-денацетатов Мы установили, что действие о-фенилендиамина или о-аминотиофенола на эфиры 33 при кипячении смеси в этаноле или уксусной кислоте приводит с препаративным выходом к образованию 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1 //-индол-3-ил)-3,4- дигидрохиноксалин-2( 1 //)-онов (42а-(1) или 2-(2-оксо-2,3-дигидро- 1Я-индол-3-ил)-2Я-1,4-бензотиазин-3(4Я)-онов (43а-<!)-

зз к'

42,43а: К=Я'=Н, Ь: К=Н, Я'=СОМе, с: Я=Вг, Я'=Н, с1: К = Вг, Я'=СОМс,

Мы также установили, что действие циклоалифатических или гетероциклических 1,2-диаминов (например, 1,2-диаминоциклогексана или 2,3-диаминопиридина) на эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден) уксусной кислоты (56) при кипячении смеси в этаноле приводит с препаративным выходом к образованию 2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-илпро-изводных октагидрохиноксалин-2(1Я)-она (44) или, соответственно, 1,4-дигидропиридо[2,3-6]пиразин-3(2Я)-она (45)

Соединения 42-45 являются продуктами региоселективного присоединения амино- или тиольной группы реагентов по экзоэтиленовой связи

субстрата 42 не в р-С^'-, как можно было ожидать, а в а-С^-положение к сложноэфирному звену с последующей гетероциклизацией при участии последнего и свободной орто-аминогруппы

Реакция оксиндолилиденацетатов с о-диаминами, по-видимому, первоначально протекает как региоселективное присоединение амино- или тиольной группы по экзоэтиленовой связи в а-положение к сложноэфирному звену Изменение направления присоединения нуклеофилов (в а-С2-положение) по сравнению с известным (Р-С3 -атака) для 3-ацилметилен-1Я-индол-2-онов, вероятно, обусловлено большим электроноакцепторным влиянием сложноэфирной группы субстратов

Синтез 3-гетарилхинолинов

Большинство синтезов 3-гетарилхинолинов сводятся к получению 1,3-дикарбонильных соединений или их дезоксоаналогов - а,{3-непредельных соединений Исключения, в основном, составляют электроциклические реакции и синтезы, включающие аминирование ароматического ядра В некоторых случаях, например, синтез хинолинов по Скраупу и родственные ему, непредельная или дикарбонильная система создается до формирования гетероциклического ядра, в других в ходе его формирования Поэтому во многих синтезах используется методология, аналогичная получению непредельных и дикарбонильных соединений Доминируют реакции альдольного типа, ацилирования (формилирования), алкилирования карбонильными соединениями различных субстратов, кросс-сочетание Методы, в основном, различаются взаимным расположением функциональных групп участвующих в реакции Используя ряд примеров синтезов 3- гетарилхинолинов, в этой части работы мы попытались проиллюстрировать эти идеи

В качестве первого подхода к синтезу таких соединений мы использовали, основанный на синтезе хинолинов по Робинсону, несколько модифицировав этот метод Из Р-(2-хинолил)-2-аминостиролов (46) были получены амиды 52, которые без очистки пускали в реакцию с РОС13 или полифосфорной кислотой (ПФК) Выход составил 67-78%

46* 521« 53 ы«

52,53Ь: К= Ме, Х=Н, с: Я=Рг, Х=Н, (1: Я=Ви, Х=Н, е: Я= Рй, Х=Н

Таким образом, впервые реакция Робинсона была применена для синтеза бис и полигетероциклов

Эту методологию удалось распространить на синтез тетрахинолинов. Для этого нами был получен диамид щавелевой кислоты 54 Его нагревание в ПФК приводит к тетрахинолину 55 с выходом 34%-

Л-

Далее, мы модифицировали этот метод, объединив реакции Робинсона и Вильсмайера. На первой стадии нарабатывается реагент Вильсмайера из ДМФА или диэтиламидов других карбоновых кислот, которым далее аци-лируют амины 46-51:

1) ясожуроаз Нек

46-50

2)НгО

И" "К 53-57

Не1 =46,53

48,57

50,60 ось

46а: Х=Н, Ь: Х=Ы02, с X = Вг, 53а: Я = X = Н, Ь: Я = Ме, X = Н, с: Я= Рг, X = Н, а: Я = Ви> X = Н, е: Я = РЬ, X = Н, Л Я=Н, Х=Ы02, g Х=Вг, Я = Н, 47,56а Х=Н, Ь.

Х=Вг, с: Х=Ме,

Далее, мы распространили эту методологию для синтеза других 3-гетарилхининолинов Мы показали, что с помощью этой методологии можно синтезировать 3-(2-пиридил)хинолины (56а-с), 3-(2-пиразинил) хинолин (57), 3-(2-бензимидазолил)хинолин (59) и 3-(2-бензимидазолил) хинолин (60) Используя продукт конденсации по двум метальным группам колидина (51) с выходом 42% был получен трис гетероцикл 58

1)ОМГ/РОС1;

Таким образом, нам удалось разработать общий метод синтеза 3-гетарилхинолинов, основанный на комбинации реакций Робинсона и Вильсмайера

Следующая часть нашей работы была посвящена исследованию возможности синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов из р-гетарил-2-аминостиролов (46, 47) За основу была взята реакция конденсации а,|5-непредельных карбонильных соединений с альдегидами в присутствие DABCO (реакция Баилса-Хиллмана)

Мы предположили, что ее можно перенести на основания Шиффа, реализовать внутримолекулярный вариант и таким образом использовать для синтеза дигидропроизводных хинолинов Реакцию проводили m one pot Сначала в ТГФ смешивали карбонильное соединение с амином 46 или 47 и грели При этом нарабатывалось основание Шиффа Затем смесь охлаждали, добавляли DABCO и оставляли на 20-30 дней В результате реакции с умеренным выходом 22-54% были получены Г,2'-дигидропроизводные 2,3'-бихинолина (62) и 3-(2-пиридил) хинолина (63)

С^ -ОАВСО ХО

^ N 62а-е, 63

62: НеН2-хинолил, 62а к- РЬ, Ь: 1-С10Н7, с Я = Ме, с! Я=Рг, е Я=Ви, 63: Не1=2-пиридил, Я=1'|1

Таким образом, впервые была показана возможность применения реакции Баилса-Хиллмана для синтеза гетероциклических соединений

До начала наших работ методов, включающих образование в 2,3'-бихинолинах связи С4-С4 а, не существовало В этой части работы мы разработали ряд таких методов Сначала мы перенесли на производные 2,3'-бихинолина предложенный сравнительно недавно способ формирования замещенного хинолинового ядра, основанный на формилировании а-хлоренаминов Этим способом удалось получить 2'-хлор-2,3'-бихинолин с выходом 62%

СОА-О

РОС1,

ОМР

сг №

АсОН

га

64

65

Восстановлением 65 цинком в уксусной кислоте с выходом 84% был получен 2,3'-бихинолин (53а)

За основу следующего метода мы взяли формилирование и ацилилиро-вание енаминов соединениями, родственными реагентам Вильсмайера Для чего по стандартной методике, исходя из хинальдина и диметилаце-таля ДМФА, были синтезированы диметиламиновинилхинолины 66.

Мы показали, что вместо диметилацеталя ДМФА, который является классическим реагентом для подобных синтезов, можно использовать его синтетический предшественник - аддукт ДМФА с диметилсульфатом в присутствие триэтиламина Выход в этом случае -70%, т е практически не отличается от предыдущего При этом сокращается стадия синтеза Полученные таким образом соединения 66 без очистки были пущены в реакцию с о-аминобензальдегидом и солью изатиновой кислоты Выход 2,3'-бихинолинов составил 63-78%-

53а: Х-Н, Ь Х=М02, & Х=Вг, 66а: Х=Н, Ь Х=Ш2, с Х=Вг, 67а: Х=Н, Ь: Х=Ы02, с:Х = Вг,

Таким образом, нам удалось модифицировать известный метод, заменив альдегид хинолин 2-уксусной кислоты на более доступные диметила-миностиролы 66.

Далее, мы показали, что 3-гетарилхинолины 53,56,57,72 мо1уг быть получены взаимодействием амидов кислот с соединениями 66,68-71 в

53,¿я

присутствие РОС13 Этот метод имеет преимущество по сравнению с описанными выше, так как не требует наличия в кольце дополнительной формильной группы и позволяет получать 2'-замещенные 2,3'-бихинолины Выход составил 27-61% Аналогично можно получить другие гетарилхинолины

66а,68,69,71

к 53а-е,Ь, 56а-с,57,72

не^з'бба,Сс>-Х?-'69 (Х7,,72! С0Г

53а: Я = X = Н, Ь:Я = Ме,Х=Н, с: Рг, X =Н, а: Я = Ви, Х = Н, е:Я = Р11,Х = Н, Ь X = Вг, Я = Н, 56а Х=-У=11=Н, Ь Х=Н,У=ВгД=Н, с Х=Н,У=Ме, К=Н, 57,72

Х=Я=Н

Метод можно использовать и для синтеза трис гетероциклических систем

РОС1,

5»

Вероятно, реакция протекает по следующей схеме, включающей на первой стадии образование имидоил хлоридов, которые присоединяются по кратной связи енамина Образовавшиеся соли иминов 73 циклизуется, давая дигидрохинолины 74, которые, теряя диметиламин, образуют 3-гетарилхинолины

VI. ^ТХ

I

"XX,

т

I) _ ~ .. +,

н + НеК^-к^^Х -Ме^н Не!

Р я к ы -^ я

* ° 73

Наиболее низкий выход продукта наблюдается в случае форманили-дов, что, вероятно, связано с низкой стабильностью соответствующих имидоил хлоридов

3,3'-Бихинолин (72) был получен встречным синтезом из 3- бромхино-лина, для чего пришлось модифицировать известную методику Мы пока-

зали, что вместо палладиевой черни можно использовать 10%-ный Рс1/С Последний можно регенерировать, используя систему гидразин/КОН При этом выход практически не изменился и составил 48%

01 Р„/С

N N 72

Далее, мы выяснили, что катализатор можно регенерировать в ходе реакции, постепенно добавляя к реакционной смеси раствор щелочи в гидразин-гидрате. Это позволило использовать каталитические количества палладия и многократно использовать катализатор Однако выход в этом случае уменьшается до 32%

В следующей части нашей работы мы реализовали еще один вариант процедуры Вильсмайера для синтеза 3-гетарилхинолинов Для этого по стандартной методике были синтезированы соли 75, 76 Далее, реакцией соли 75 с хлориминиевыми солями в пиридине получали 2,3'-бихинолины (53) и 3-(2-пиридил)хинолин (56а)

V'

А Л я

76

53а Я = Н, I Я = Ме, | Я = РЬ,

Выход бихинолинов 53 составил 72-78%, пиридилхинолина 56а - 75% Этот метод, в отличие от предыдущего, позволяет получить 4-замещенные 3-гетарилхинолины Реакция, вероятно, протекает через следующую последовательность стадий (на примере 56а)

т ^ -V О

) ^ И .1 Т . V V

I ч ^г I

-О

На первой стадии происходит депротонирование соли 76 Образовавшийся енамин 77 превращается в соль 78, которая циклизуется с образованием соли 79. Последняя теряет диметиламин, образуя соль 80, демети-лирование которой пиридином приводит к 56а.

Далее мы распространили процедуру Вильсмайера на синтез 1,4-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов В качестве модели нами были выбраны Р,4'-дигидро-2,3'-бихинолины (82). Как следует из механизма на стр 27 реакция применима и для синтеза 82. В этой модификации в исходном соединении диметиламиногруппу соединения 66а заменили на Н, Alk, Ar

Нами установлено, что при кипячении 1 ммоль соединений 81, 1.1 ммоль форманилида или N-метилформанилида и 2 ммоль РОС13 в хлороформе в течение 2 5 ч и последующей обработкой водой и раствором аммиака образуются дигидропроизводные 82 с выходом 56-76%

81а Я = Н, Ь: Я = Ме, с Я = РЬ,82а Я = Я' = Н,Ь Я = Ме,Я' = Н,с Я = РИ,Я' = Н,а Я =Н, Я' = Ме, е Я = Ме, Я' = Ме, Г Я = РЬ, Я' = Ме

Подобный подход был применен для синтеза полиядерных соединений

-производных 1,3-диазапиренов (83) Выход составил 42-68%

р—

83а Я=Н, Ь Я=Ме, с Я=РЬ

Завершая наши исследования применения процедуры Вильсмайера для синтеза 3-гетарилхинолинов, мы использовали её для создания 2-замещенного хинолинового фрагмента В качестве модели нами были выбраны 2,3'-бихинолины (53а,Ь) Задача представляет собой создание связей С2-С3 и С4-С4а В качестве исходных были взяты анилиды хинолин-3-карбоновой и 6-бромхинолин-З-карбоновой кислот Мы показали, что при последовательной реакции исходного анилида с 80С12 в хлороформе, обработке реакционной смеси триэтиламином и далее кипячение с бутилви-ниловым эфиром приводит к бихинолинам 53а,И с выходом 58 и 52% соответственно

В1К„

ОБОС!, 2) ЕцИ

ОВи

53«,Ь

53а:11 = Рг1,Х = Н,!| Х = Вг,Я = Н, Таким образом, на примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидро-производных показаны синтетические возможности процедуры Вильс-майера для создания различных связей в различных хинолиновых ядрах бисгетероциклической системы (СГС2 и С2-С3, С2-С3 и С4-С4а, С3-С4 и С4-С4а)"

Ранее был разработан ряд методов синтеза 4'-хинолонов производных 2,3'-бихинолина - аналогов известных противомикробных препаратов Одностадийных методов синтеза этих соединений, исходя из простых производных хинолина, известно не было В этой части работы мы разработали такой метод синтеза, основанный на конденсации Клайзена

Мы показали, что хинолоны 84 можно получить из хинальдина и метилового эфира Ы-алкил-К-формилантраниловой кислоты

О-^Ц^ ЕЮЫа

о^м-^ ПЮН ^ 'М'

4 %г

84а Я = Ме,Ь Я =

84а-<1 14

= Ви, «I: СН2РЬ

-Ш, с: 11 =

В случае алкильных заместителей на атоме азота выход практически не зависит от природы радикала и составляет 48-51% В случае бензиль-ного он значительно ниже 18%, что, вероятно, связано с побочным процессом дебензилирования.

Хинолоны 84 были получены и встречным синтезом через тионы 86, для чего был усовершенствован их синтез, используя следующую последовательность стадий "защита" 1 '-алкила в солях 85, путем их восстановления №ВН4 в дигидропроизводные 82 и далее, тиояирование последних элементной серой, как опе /»/-превращение:

1)ЫаВН4,ЕЮН § Вт,

2) Б/ДМФА

»а-е ■"•»-« 84а-е

84,86а Я = Ме, Ь: Я = Е^ с Я = и-Ви, (I Я = СН2Р11, е: Я = ;-С5Н,,

Последующее окисление тионов 86, например, элементным бромом приводит к хинолонам 84а-е с выходом, близким количественному

Ранее было изучено восстановление 2,3'-бихинолинов и показано, что оно протекает в две обратимые одноэлектронные стадии с образованием анион-радикала и дианона Были получены некоторые данные по восстановлению кватернизованных 2,3'-бихинолинов (85) Региоселективность восстановления различными металлами определена не была Поэтому данная часть работы была посвящена решению этой задачи

Восстановление проводили, используя металлический цинк, литий и калий Мы показали, что соли 85 с металлическим цинком в ТГФ образуют с практически количественным выходом смесь диастереомеров 88.

85,88а Я = Ме, Ь Я - Е1, с К = Рг, с1 К = СГГ2РЬ, е Я = Ви,

Восстановление солей 85а-с,е металлическим калием в соотношении 1 3 в ТГФ приводит к образованию 1 '-Я-1 ',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов 82 с выходом 76-84 %

к

К!

85а Я = Ме, Ь К = Е1, с: Я = Рг, е Я = Ви

Изменение региоселективности при переходе от цинка к калию можно объяснить следующим образом калий, обладая более низким потенциалом ионизации, чем цинк способен восстановить радикал 87 до аниона 90, протонирование которого приводит к дигидропроизводному 82.

Восстановление соли 85с1 калием приводит к образованию после обработки водой с выходом 87 % Г,4'-дигидро-2,3'-бихинолина (91) Этот результат можно объяснить, предположив механизм

-РЬСН, 2К 53 --

Казалось, что литий будет восстанавливать соль 85а аналогично калию Неожиданно, в реакции соли 85а с 12-кратным избытком металлического лития в ТГФ была получена смесь Г-метил-Р,4'-дигидро-2,3'-

бихинолина (82d) и Г,2'-дигидро-2,3'-бихинолина (90) с выходом 38 и 51 % соответственно

2>НгО

Вероятно, образующийся в ходе восстановления соли 85а радикал 87а частично восстанавливается до аниона 90, последующее протонирование, которого приводит к дигидропоизводному 82с! Частично происходит рекомбинация радикалов 87а с образованием димера 88а Дальнейшее восстановление 88а с деметилированием приводит к соединению 92 Эта схема подтверждается тем, что восстановление соединения 88а при комнатной температуре 4-кратным избытком лития в абсолютном ТГФ в течение 1 ч приводит после обработки реакционной смеси водой к дигидро-производному 92 с выходом 68 %

Таким образом, варьируя металл, удалось изменить региоселектив-ность восстановления солей 85 и разработать методы синтеза различных частично гидрированных производных 2,3'-бихинолина

Следующая часть работы была посвящена реакции дигидропроизвод-ных 2,3'-бихинолина с ЬОА. Неожиданно, основным продуктом реакции 82«! с 1Л)А в ТГФ оказался 1,Г-диметил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,2,2'-тетрагидро-2,2'-бихинолин (89а) Выход 82% В качестве побочных продуктов образуются 88а (выход 7%) и 1,Г-диметил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,2,4'-тетрагидро-2,4'-бихинолина (89Ь) (выход 5%)

Вероятно, механизм реакции аналогичен, описанному ранее для взаимодействия дианиона 2,3'-бихинолина с литийорганическими соединениями в ТГФ В отсутствие внешнего нуклеофильного реагента в качестве такового выступает один из анионов 90

Мы установили, что если реакционную смесь после обработки водой покипятить в течение 0 5 ч, то единственным продуктом реакции будет соединение 88а Этот результат можно объяснить тем, что димеры 89а и 89Ь при нагревании образуют свободные радикалы 87, рекомбинация которых по положению с максимальной спиновой плотностью приводит к соединению 88 Аналогичная перегруппировка наблюдается при кипячении соединения 89а в бензоле

Таким образом, разработан метод синтеза ранее неизвестных гетероциклических аналогов тетракарбонильных соединений - 1,1'-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,2,2'- тетрагидро-2,2'- бихинолинов и открыта их перегруппировка в 1,Г-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,4,4'- тетрагидро-4,4'-бихинолины.

В следующей части работы изучились реакции производных тетрахи-нолина 88 с нуклеофильными и электрофильными реагентами

Мы показали, что реакция соединений 88 с литийорганическими соединениями в ТГФ при комнатной температуре, приводит к образованию дигидропроизводных 95 с количественным выходом Вероятно, реакция протекает аналогично образованию 89а:

93 + 94

95а: К=Я'=Ме, Ь: Я=Ме, 1Г=Р11, с: 11=Е1,1Г=Ме, а: Я=Е1, Я'=РЬ На первой стадии литийорганическое соединение выступает в качестве нуклеофильного реагента по отношению к соединению 88 В качестве уходящей группы выступает анион 90 В результате нуклеофильного замещения с аллильной перегруппировкой образуется 95 и анион 90. Реакция последнего с литийорганическим соединением, как было показано ра-

нее для реакции 1 ',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов с литийорганиче-скими соединениями В результате этой реакции, как и на первой стадии, образуются соединения 95

Аналогичным образом протекает реакция соединений 88а с реактивами Гриньяра Выход соединений 95 в этом случае также количественный

Если направление реакций 88а с нуклеофильными реагентами, во всяком случае, на первой стадии (присоединение по Михаэлю), предсказуемы, то с электрофильними реагентами их направление не очевидно Поэтому следующая часть работы была посвящена их исследованию

Мы предположили, что вследствие наличия в молекулах исследуемых аналогов тетракарбонильных соединений 88 хорошего электрофуга в положении 4, они могут реагировать с электрофильными реагентами не только по атомам азота и атому углерода в положении 3, но и в 2 с образованием в результате электрофильного замещения с аллильной перегруппировкой дигидропроизводных (96) и солей бихинолиния 85

Реакции 88а-е с хлором, бромом и йодом проводили при комнатной температуре в четыреххлористом углероде Единственными продуктами реакции оказались соли 85 Вероятно, реакция протекает по схеме

85,97а. Я = Ме, Ь Я = Ег, с: Я = Рг, йг Я = СН2РЬ, е: Я = Ви, На1 = С1, Вг,

Кипячение терахинолинов 88а-е со спиртовыми растворами НС1, НВг и и-толуолсульфокислоты приводит к образованию 82а,g-j и солей 85а-е в равном соотношении Суммарный выход соединений 85 и 82 близок количественному Реакция, вероятно, включает следующую последовательность стадий Сначала, в результате электрофильного замещения с аллильной перегруппировкой образуются Г,2'-дигидро-?,3'-бихинолины, которые, как известно, легко перегруппировываются в 1\4'-дигидропроизводные 82

82(1 Я = Ме, g II = Е1, Ь Я = Рг, ¡: Я = Ви, у. Я = СН2РЬ, X = С1, Вг, ОТв

Можно было ожидать, что реакция соединений 88 с хлорангидридами кислот будет протекать аналогично В этом случае в качестве продуктов реакции должны образовываться соли 85 и дигидропроизводные 98 Действительно, при взаимодействии соединений 88а, Ь, ее эгилхлорформиа-том одним из продуктов реакции являются соли 85а, Ь, е (выход близок к количественному) Неожиданно, в качестве второго продукта был выделен эфир 99а с выходом 44 % (не зависимо от радикала при атоме азота в положении 1') Вероятно, реакция включает промежуточное образование ди-гидропроизводных 98, которые, в результате окислительного дезалкили-рования образуют бихинолины 99

Я'СОС!

88»,Ь,с -- 85а,Ь,е +

85,88а Я = Ме, Ь Я = Е1, е: Я = СН2РЬ, 99а Я = ОЕ1,Ь Я = Ме, с Я = РИ Реакция аналогично протекает с хлорангидридами других кислот Таким образом, в этой части работы исследованы реакции тетрахино-линов 88 с галогенами и минеральными кислотами Открыта реакция аци-лирования дигидропроизводных 2,3'-бихинолина в положение 2', что позволило разработать методы синтеза кетонов, производных 2,3'-бихинолина и эфира 2,3'-бихинолин-2'-карбоновой кислоты Показано, что с металлоорганическими соединениями образуются 2'-Я-1 ',2'-дигидро-2,3'-бихинолины

В следующей часги нашей работы мы изучили возможности циклизации дигидробихинолинов и солей бихинолиния Известно, что сера реагирует с енаминами с образованием соответствующих тиокарбонильных соединений Мы предположили, что взаимодействие с серой диметилпроиз-водного 95а приведет через соответствующий енамин и тиоформильное производное к цвитгер-иону 100. Действительно, в реакции соединения 95а с серой образуется продукт 100 с выходом 73%

ДМФА -Н'

Д

S- Г

н

100

Далее, в реакции дигидробихинолина 82Г с серой также можно было ожидать циклизации Образовавшийся азиниевый катион в данных условиях может нуклеофильно тиолироваться в тиоамид 101:

Мы показали, что соединение 101 образуется в данной реакции с выходом 62%

Таким образом, мы продемонстрировали возможность замыкания дополнительного пятичленного цикла, используя атом азота в положении 1, создавая тиокарбонильную группу в положениях 2' или 4'.

4. Биологическая активность замещённых (<?,/У)гетеро-1,3-диенов, их нециклических и кольчатых аза-аналогов

В результате биологических испытаний полученных нами соединений была обнаружена выраженная противомикробная активность, а также анальгетическое действие при низкой токсичности. Острая токсичность испытанных соединений находится, в основном, в пределах от 400 до 1000 мг/кг и более при внутрибрюшинном пути введения Таким образом, большинство изученных соединений являются мало токсичными или практически не токсичными и имеют в этом преимущество перед препаратами сравнения биологической активности. Противомикробную активность синтезированных соединений по отношению к эталонным штаммам кишечной палочки Escherichia coli Mj7 и золотистого стафилококка Staphylococcus aureus Р-209 определяли стандартным методом двукратных серийных разведений в мясо-пептонном бульоне при бактериальной нагрузке от 250 тысяч до 5 млн микробных единиц в 1 мл раствора Бакте-риостатический эффект наиболее активных соединений сравнивали с действием применяемых противомикробных препаратов - этакридина лактата и современных антибактериальных препаратов группы 4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты - флумеквина, оксолиниевой, налидиксовой кислот и норфлоксацина Наибольшим противомикробным (бактериостатическим) эффектом обладают галогенпроизводные 1,3,4,6-тетракарбонильных со-

HS

Ph

Ph

101

единений, амиды ацилпировиноградных кислот и замещённые индолиио-ны, активность которых (диапазон МИК от 0 125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне применяемых в медицине препаратов (МПК 0 06 - 256 мкг/мл) Анальгетическую активность исследовали по методу "горячей пластинки" на белых мышах массой 16-24 г при внутрибрюшинном введении соединений в дозах 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи Заметное противовоспалительное и анальгетическое действие характерно для разнообразных ацилпирувамидов Все исследованные соединения являются малотоксичными или практически не токсичными и действуют в гораздо меньших эквитоксических дозах, чем препараты сравнения, что может быть использовано в целенаправленном поиске эффективных лекарственных средств среди (0,Л()гетеро-1,3-диенов, их аналогов и производных

***

Таким образом, в ходе проделанной работы нам удалось разработать и усовершенствовать значительное количество методов синтеза соединений, содержащих (О,Л0гетеро-1,3-диеновое звено, показать общность методов применяемых для синтеза соединений алифатического и гетероциклического ряда Расширены области применения некоторых классических синтетических методов, таких как конденсация Клайзена, реакция Вильсмай-ера, Баилса-Хиллмана и др Были обсуждены особенности строения и реакции большого ряда (<9^У)гетеро-1,3-диенов, их взаимопревращения и биологическая активность

Выводы

1 Разработано новое перспективное научное направление в области химии (О,Д0-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью, их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена

2 Показано, что активированные (0,Л/)-гетеро-1,3-диены и, в первую очередь, окса-1,3-диены представляют собой активные структурные блоки или синтетические эквиваленты синтонов, с помощью которых имеется возможность построения разнообразных окса- и азагетероцикли-

ческих систем и открываются Перспективы модификации молекул гетеро-циклов

3 Разработан ряд принципиально новых, препаративно удобных методов получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (0,,У)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул

4 Изучено строение линейных и циклических производных (О,Д0гетеро-1,3-диенов и выявлена склонность к кето-енольным, амино-иминным цепным и кольчато-цепным таутомерным превращениям, способность образовывать moho-, бис-хелатных ансамблей, что позволило прогнозировать направление химических превращений

5 Определена региоселективность реакций активированных акцепторами (О,Л^гетеро-1,3 -диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с N-нуклеофилами Показано, что при переходе от кетонов к сложным эфирам изменяется направление атаки нуклеофила с ¡3- на a-атом углерода ненасыщенного звена.

6 ,>На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизвод-ных .показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в различных хинолиновых ядрах бисгетеро-циклической системы (СГС2 и С2-С3, С2-С3 и С4-С4а, С3-С4 и С4-С4а) На основе чего, разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных

7 Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов

8 На основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангид-ридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими соединениями 1,Г-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,2,2'-тетрагидро-4,4'-бихинолинов разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов

9 Изучена биологическая активность соединений, содержащих (0,/У)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект В результате фармакологических испытаний синтезированных веществ, в том числе некоторых гидразидов, выявлено более 60 веществ, обладающих про-тивомикробной, противовоспалительной и анальгезирующей активностью Обнаружены соединения с противомикробным действием, которые по своему эффекту превосходят препараты, применяющиеся в настоящее

время в клинической практике, что предполагает актуальным их дальнейшие фармакологические исследования

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Глава в монографии

1 Аксенов А В , Гончаров В И, "Синтез, строение и превращения производных 2,3'-бихинолинов", в кн Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, гом 6 "Хинолины химия и биологическая активность" / Под редакцией В Г Карцева - М Издано Международным благотворительным фондом "Научное Партнерство", МБФНП (International charitable foundation "Scientific Partnership Foundation", ICSPF), -2007 -T 6, -C 7-63

статьи

2 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н , Ноздрин И Н Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений Часть 1 // Вестник Оренбургского гос ун-та -2007 -№1 -С 124-133 (обзор)

3 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений Часть 2 // Вестник Оренбургского гос ун-та Оренбург, -2007 -№4 - С 121-129 (обзор)

4 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений Часть 3 // Вестник Оренбургского гос ун-та Оренбург, -2007 - №5 -С 138-148 (обзор)

5 Трифонов В В , Гончаров В И , Аксенов А В Новый метод синтеза 3,3'-бихинолина // Вести Ставропольского гос ун-та —2004 - Вып 37 -С 18-19

6 Козьминых В О , Гончаров В И, Козьминых Е Н , Ломидзе К Ш Синтез 2-арил-4а,5-дигидро-1 Н-пиридазино[6,1 -Ь]хиназолин-4,10-дионов реакцией 5-арил-3(2Н)-фуранонов с гндразидом антраниловой кислоты // Вестник Северо-Кавказского гос технич ун-та -2005 -№2 -С 9-13

7 Козьминых В О , Ломидзе К Ш , Гончаров В И , Козьминых Е Н , Березин АН Синтез эфиров (2г)-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)уксусной и 2, Г-диацетил-5,5'-дибром-1,2'-диоксо-1,Г,2,2',7,8,8а-гептагидроспиро[бензо[сй]индол-6,3'-индол]-7,8-дикарбоновой кислот реакцией Виттига изатинов с алкоксикарбонилметилентрифенилфосфорана-ми II Вестник Северо-Кавказского гос технич ун-та - 2005 - № 3 - С 18-23

8 Козьминых В О, Ломидзе К Ш , Гончаров В И , Аксёнов А В, Козьминых ЕН, Березин АН Необычная реакция эфиров (2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)уксусной кислоты с гидразином II ХГС -2005 - № 5 -С 792-793

9 Аксенов А В , Сарапий А В , Антонова О А , Боровлев И В , Гончаров В И Исследования в области 2,3'-бихинолила 16 Региоселективность восстановления иодидов 1-алкил-3-(2-хинолил)хинолиния и 1,1'-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,Г,4,4'-тетрагидро-4,4'-бихинолилов металлическим цинком, литием и калием // ХГС - 2005. - № 8 - С 1208-1212

10 Демидова Н В , Каранванов Н Ц, Гончаров В.И , Аксенов A.B. Исследования в области 2,3 - бихинолина 17 Региоселективность галогени-рования производных 2,3'-бихинолина И ХГС - 2005 - № 9 - С 13721377

11 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н , Фирганг С И. Синтез и изучение особенностей строения этиловых эфиров 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислот И Вестник Ставропольского гос ун-та -2005 -Вып 42 - С 8-13

12 Трифонов В В , Аксенова И В , Гончаров В И, Аксенов А В Новый подход к синтезу Г,4'-дигидро-2,3'-бихинолинов П ХГС - 2005. - № 12 - С 1867

13 Гончаров В И , Антонова О А , Аксенов А В Поведение Г-Л-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов в реакции с сильными основаниями // Сб науч тр «Здоровье социальные и медико-биологические аспекты исследования», Ставрополь СГМА - 2005 - С 322-326

14 Гончаров В.И , Антонова О А., Аксенов А В. Синтез 1,Г-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,Г,4,4'-тетрагидро-4,4'-бихинолинов и их реакции с галогенами и кислотами Н Сб науч тр «Здоровье социальные и медико-биологические аспекты исследования», Ставрополь. СГМА - 2005 - С 326-330

15 Моисеев Д В , Демидова Н В , Гончаров В И, Аксенов А В. Исследования в области 2,3'- бихинолина 18 Новый удобный m one pot синтез Г-алкил-Г,4'-дигидро-2,3'-бихинолил-4'-тионов и их превращение в Г-алкил-1 ',4 '-дигидро-2,3 '-бихинолил~4'-оны И ХГС - 2006 - № 1. - С 6770

16 Козьминых В О, Гончаров В И , Козьминых E.H., Ломидзе К Ш Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН~индол-3-илиден)уксус-ной кислоты с 1,2-диаминами //ХГС - 2006. - №1 - С. 133-135

17 Антонова О А, Гончаров ВИ, Аксенов А.В Исследования в области 2,3'-бихинолина 19 Региоселекгивность реакции 1,Г-диалкил-3,3'-

ди(2-хинолил)-1,1',4,4'- тетрагидро-4,4'-бихинолинов с магний- и литийор-ганическими соединениями П ХГС - 2006. - № 2 - С 224-226

18 Ковалев Д А , Антонова О А , Гончаров В.И, Аксенов А В Необычная реакция 1,1 '-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,1 ',4,4'-тетрагидро-4,4'-бихинолинов с этилхлорформиатом И ХГС - 2006. - № 2 - С 305-306

19 Козьминых В О , Гончаров В И , Аксёнов А В , Козьминых Е Н , Фирганг СИ Простой метод получения 3-(2,3-дигидрокси-4-метил-5-оксо-1,3-циклопентадиенил)-2(1Н)-хиноксалинона // ХГС - 2006 - № 2 -С 312-313

20 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н , Оборин Д Б Реакции пивалоилпировиноградной кислоты с ацилгидразинами в синтезе пиразолинкарбоновых кислот II ХГС - 2006 - № 5 -С 792-794.

21 Трифонов В В , Гончаров В И , Аксенов А В Новое применение реакции Баилса-Хиллмана // ХГС - 2006 - №7 - С 1105

22 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н Амиды и i идра-зиды ацилпировиноградных кислот XII Взаимодействие ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами трифенилфосфо-ранилиденуксусной кислоты 1/ЖОХ - 2006 - Т 76 - Вып 7 - С 10881094

23 Козьминых Е Н , Гончаров В И , Айткен Р А , Козьминых В О Необычное протекание реакции 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с аце-тилметилентрифенилфосфораном и метиловым эфиром трифенилфосфо-ранилиденуксусной кислоты 1/ЖОХ - 2006 - Т 76 - Вып 8 - С 12761281

24 Козьминых Е Н , Гончаров В И, Айткен Р А, Козьминых В О., Ло-мидзе К Ш Необычное взаимодействие изатового ангидрида с ацетил- и бензоилметилентрифенилфосфоранами // ХГС - 2006 - № 8 - С 12731275

25 Ляховненко А С , Трифонов В.В , Гончаров В И , Аксенов А В Исследования в области 2,3'-бихинолина 20 Новый метод синтеза 2,3'-бихинолинов циклизацией Р-(2-хинолил)-2-аминостиролов Н ХГС - 2006. -№9 - С 1388-1390.

26 Козьминых В О , Гончаров В И , Аксенов А В , Козьминых Е Н , Ломидзе К Ш , Березин А Н Региоселективное присоединение арилами-нов по экзоэтиленовой связи эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)уксусных кислот //ЖОрХ- 2006 -Т 42 -Вып 9 - С 1373-1376

27 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н , Фирганг С И Эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислот

синтез и особенности строения // ЖОрХ - 2006 - Т 42 - Вып 10 - С 1460-1463

28 Моисеев Д В.. Гончаров В И, Аксенов А В Исследования в области 2,3'-бихинолина 21 Реакции Г-алкил-4'-арил-Г,4'-дигидро-2,3'-бихинолинов и 1'-алкил-2'-арил-Г,2'-дигидро-2,3'-бихинолинов с серой // ХГС- 2006 -№10 - С 1517-1519

29. Козьминых В О, Гончаров В И , Козьминых Е Н Простой метод получения 3-[оксо(цикло)алкил(иден)]производных хиноксалин-2(1 Н)-она ИЖОрХ- 2006 -Т. 42 -Вып И -С 1727-1730

30 Антонова О А , Гончаров В И, Аксенов А В Диастереоселектив-ный синтез 1,Г-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1Д\4,4'-тетрагидро-4,4'- би-хинолинов // Вестник Астрахан гос техн ун-та - 2006 - № 6 — С 2225

31 Козьминых В О , Гончаров В И, Козьминых Е Н , Оборин Д Б , Ломидзе К Ш, Березин А Н Синтез биологически активных 3-индолилпроизводных хиноксапина и пиридо[2,3-£]пиразина реакцией 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)ацетатов с 1,2- диаминоциклогек-саном и 2,3-диаминопиридином Н Вестник Оренбургского гос ун-та -2006 -№12 - С 82-87

32 Козьминых В О , Гончаров В И, Ломидзе К Ш, Козьминых Е Н Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден) уксусных кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминотиофенолом // ЖОрХ - 2007 -Т 43 -Вып 1 -С 64-67

33 Козьминых В О , Гончаров В И, Макаров А Г, Щербаков Ю В , Свиридов АП, Зарченко А В Синтез галогенпроизводных 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений и их противомикробная активность // Вестник Оренбургского гос ун-та Оренбург -2007 -№3 -С 112-122

34 Козьминых Е Н , Гончаров В И, Оборин Д Б , Козьминых В О Простой метод синтеза эфиров 2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты // ХГС - 2007 - №5 -С 782-784

35 Моисеев Д В , Гончаров В И , Аксенов А В Исследования в области 2,3'- бихинолина 22 Новый удобный метод синтеза бензо[5,6] индоли-зино[2,1 -¿]хинолиний-13-тиолятов и бензо[5,6]индолизино [1,2-с] хино-лин-6(5#)-тионов П ХГС - 2007. - № 6 - С 849-851

36 Козьминых Е Н, Гончаров В.И., Козьминых В.О Химия 2- или-денфуран-3(2//)-онов. XIX Взаимодействие 5-арил-2-оксоилиденфуран-3(2#)-онов с гидразидами карбоновых кислот // ЖОрХ - 2007 - Т 43 -Вып 6 - С 864-867.

37 Козьминых В О, Оборин Д Б, Гончаров В И , Козьминых Е Н Взаимодействие 2-(2-оксоэтилиден)фуран-3(2Н)-онов с изопропилиден-

гидразидами ароматических карбоновых кислот синтез 3-гидрокси-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидропиридазин-4(1Н)-онов И ХГС - 2007 - № 8. - С 1156-1158.

Тезисы докладов конференций

38 Антонова О А , Гончаров И В , Аксенов А В Региоселекивность реакции 1-алкил-3-(2-хинолил)хинолиний иодидов с металлическим калием и лшием // Тез докл VIII регион конф «Вузовская наука - СевероКавказскому региону», m 1, «Естественные и точные науки, технические и прикладные науки» Ставрополь - 2004. - С 114

39 Ломидзе К Ш , Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е H , Березин А Н. Синтез и биологическая активность индоло[2,1-ЬЗхиназолин-6,12-дионов // Материалы XXXIV научно-технической конф по результатам работы проф-препод состава, аспирантов и студентов СевероКавказского государственного технического университета за 2004 год Естественные и точные науки Технические и прикладные науки Ставрополь изд-во Северо-Кавказского roc технич ун-та - 2005. - Т. 1 - С. 3233

40 Козьминых В О , Ломидзе К111, Гончаров В И , Козьминых Е H Хемоселективное присоединение 1,4-S,N-h 1,4-№,1Ч-бинуклеофилов по активированной акцептором этиленовой связи метилового эфира 2-оксоиндолин-3-илиденуксусной кислоты // Материалы XXXIV научно-технической конф по результатам работы проф -препод состава, аспирантов и студентов Северо-Кавказского государственного технического университета за 2004 год Естественные и точные науки Технические и прикладные науки Ставрополь изд-во Северо-Кавказского roc технич ун-та - 2005. - Т. 1 - С. 33-34

41 Козьминых В О , Гончаров В И, Ломидзе К Ш, Козьминых Е Н. Синтез и нуклеофильные превращения эфиров 2-замещённых (2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)уксусных кислот//Материалы IXрегиональной научно-технической конф "Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону" Естественные и точные науки Технические и прикладные науки Ставрополь изд-во Северо-Кавказского гос технич. ун-та - 2005 - Т 1. -С 16

42 Козьминых В О , Ломидзе К Ш , Гончаров В И , Козьминых Е H , Оборин Д Б Особенность строения этилового эфира (1-ацетил-5-бром-2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)уксусной кислоты // Материалы IX региональной научно-технической конф "Вузовская наука - СевероКавказскому региону" Естественные и точные науки Технические и прикладные науки Ставрополь изд-во Северо-Кавказского гос технич ун-та -2005 -Т I -С 17

43 Аксенов А В , Гончаров В И , Аксенова И В Синтез и особенности реакционной способности бихинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии Казань, центр инновационных технологий - 2005 - С 294

44 Панина Н.В , Трифонов В.А, Аксенова И В , Гончаров В И, Аксенов А В Синтез производных 2,3'-бихинолина на основе модифицированной реакции Робинсона // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии Казань, центр инновационных технологий - 2005. - С 231

45 Цитиридис А В , Трифонов В А , Аксенова И В , Гончаров В И , Аксенов А В Синтез тетрохинолинов на основе модифицированной реакции Робинсона П Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии Казань, центр инновационных технологий - 2005 - С 262

46 Караиванов Н.Ц, Гончаров В И , Аксенова И В., Аксенов А В Исследование перегруппировки производных 3-арилхинолинов Н Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии Казань, центр инновационных технологий —2005. -С 210

47 Ковалев Д А., Антонова О А , Гончаров И.В , Аксенов А В Исследование реакций продуктов димеризации солей 2,3'-бихинолиния с ацили-рующими агентами // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии Казань, центр инновационных технологий - 2005. - С 212

48 Ляховненко А С , Аксенова И В , Гончаров В И, Аксенов А В Синтез и исследование фотохромных свойств производных 2'- и 4'-винил-бихинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии Казань, центр инновационных технологий -2005.-С 219

49. Козьминых Е Н , Гончаров В И , Козьминых В О Удобный способ синтеза этиловых эфиров 2-(5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)уксусной кислоты // Тез докл Международ конф по хим гете-роцикл соед, посвящ 90-лет со дня рожд проф А Н Kocrna М МГУ -2005. - С 200

50. Антонова О.А , Гончаров В И, Аксенов А В Новые методы синтеза тетрахинолинов // Тез докл Международ конф по хим гетероцикл соед, посвящ 90-лет со дня рожд проф А Н Коста М. МГУ - 2005 -С 111

51 Гончаров В И , Сапрыкина Н Г, Боровлев И В , Аксенов А В Новые подходы к синтезу 3-(2-бензимидазолил) и 3-(2-перимидил) хиноно-

линов // Тез докл Международ конф по хим гетероцикл соед, посвящ 90-лет со дня рожд проф А Н Коста М МГУ - 2005 - С. 147

52 Ковалев Д А , Антонова О А , Гончаров В И , Аксенов ABO взаимодействии продуктов димеризации солей 2,3'-бихинолиния с электро-фильными реагентами // Тез докл Международ конф по хим гетероцикл соед, посвящ 90-лет со дня рожд проф А Н Коста М МГУ -2005 - С 198

53. Ляховненко А С , Трифонов В В , Гончаров В И, Аксенов А В Синтез производных 2,3'-бихинолина циклизацией 2-амино-(Ц2-хинолил) стирола // Тезисы докладов международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф А Н Коста, М МГУ - 2005 - С 230

54 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н Особенности взаимодействия 5-арил-2-ацилметилен-3(2Н)-фуранонов с гидразидами карбоновых кислот // Интеграционные процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня Труды I Межвуз науч -практ конф Преподавателей вузов, учёных, специалистов, аспирантов, студентов Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского гос университета технологий и управления, 25-26 апреля 2006 г Нижний Новгород изд-во "Университетская книга" - 2006 - С 93-97

55 Аксенов А В , Трифонов В В , Гончаров В И Синтез производных 2,3'-бихинолина реакцией Вильсмайера II Азотсодержащие гетероциклы, подред Карцева В Г М* МБФНП -2006 -Т 2 - С 12-13

56 Козьминых В О , Гончаров В И , Козьминых Е Н , Фирганг С И Простой метод получения оксо-алкилиден(оксоциклоалкил) хиноксалино-нов // Азотсодержащие гетероциклы, под ред Карцева В Г , М МБФНП -2006 - Т 2 - С 137-138

57 Редько Т С , Трифонов В В , Гончаров В И , Аксенов А В Синтез производных 2,3'-бихинолина конденсацией анилидов с 2- винилхиноли-нами II Тезисы докладов международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» Судак -2006.-С 141

58 Ковалев Д А , Гончаров И В , Аксенов А В Новые подходы к синтезу 3-(2-пиридил)хинолинов // Тез докл VIII международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) Ростов-на-Дону -2006 - С 76

59 Редько Т С , Трифонов В В , Гончаров В И , Аксенов А В Новый метод синтеза 2,3'-бихинолинов из хинальдина // Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых ученых Материалы Международной научной конференции Астрахань 10-12 сентября 2006. Изд Дом «Астраханский университет» - 2006 - С 76

60 Козьминых В О, Гончаров В И, Ноздрин И Н, Козьминых Е Н , Макаров А Г, Щербаков Ю В Простой препаративный метод получения амидов ароилпировиноградных кислот и 1,6-диарилгексан-1,3,4,6-тетраонов // Труды V-й Международной науч -практ заочной конф "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" Тамбов, Тамбовский roc университет им Г Р. Державина 26 февраля 2007 г -С 111

61 Козьминых Е Н , Ноздрина В И , Гончаров В.И., Кобзев Г И , Свиридов А П, Козьминых В О Направление нуклеофильной атаки и особенности протекания реакций 2-оксо- и 2-илиденпроизводных фуран-3(2#)-она с гидроксиламином, гидразинами и азинами // Труды V-й Международной науч -практ заочной конф "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" Тамбов, Тамбовский гос университет им. ГР Державина 26 февраля 2007 г - С 111-112.

62. Kozminykh V О , Berdinskiy V L, Goncharov VI, Mukovoz P P, Kobzev G.I., Svrndov A P., Kirillova E A , Stscherbakov Y V, Makarov A G , Kurdakova S V., Nozdrrn IN., Kozminykh E N. Synthesis of three- and tetra-carbonyl ligands for metallachelate/me/a//acryptand scaffolding of potential molecular magnets // Molecular and Biophysical Magnetoscience Second Russian - Japanese Seminar, September, 11 - 14, 2007 Program and Proceedings Orenburg State University, Hiroshima University Orenburg - 2007 - P 27-35

Гончаров Владимир Ильич

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Подписано в печать 12 09 2007 г Формат 60x84 'Л6 Бумага офсетная Гариитура Times New Roman Печать трафаретная Уел печ л 2,8 Уч изд л 2 02 Заказ 806 Тираж 100 экз

Отпечатано с оригимал-макета предоставленного заказ ткоы

Государственное учреждение здравоохранения «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помочи» 355010, г Ставрополь, ул Семашко 1 (ул Ясрмокговт,208)

Введение.

Глава 1. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами и родственные ей реакции в синтезе биологи- 13 чески активных карбонильных соединений (литературный обзор).

1.1. Химия ацилпировиноградных кислот и их производных

1.2. Биологическая активность продуктов конденсации Клайзена - ацилпировиноградных (2- гидрокси-4-оксо-2-бутеновых) кислот.

1.3. Синтез, строение, свойства и биологическая активность 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений (ТКС), их аналогов и ближайших производных

1.4. Синтезы 3-гетарилхинолинов гетероциклических аналогов 1,3-дикарбонильных соединений.

1.5. Применение бис гетероциклических соединений для изучения реакционной способности (на примере 2,3'-бихинолина).

Глава 2. Синтез и особенности строения поликарбониль-ных систем со сближенными 1,2- и 1,3-Дикарбо-нильными звеньями на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов.

2.1. Синтез и строение 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3- циклопентенилиден)уксусной кислоты

2.2. Синтез производных хиноксалин-2(1/^)-она.

2.3. Галогенирование тетракарбонильных соединений.

2.4. Синтез и гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов в условиях реакции Виттига.

2.5. Синтез кольчатых аналогов поликетидов.

Глава 3. Синтез и некоторые реакции моно- и полиядерных азагетероциклов на основе (£>,Л0гетеро-1,3-диенов и их производных.

3.1. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их кольчатых аналогов с гидразинами.

3.2. Синтезы на основе кольчатых синтетических TV-эквивалентов активированных гетеро-1,3-диенов.

Глава 4. Синтез и некоторые свойства бис-гетероциклов синтетических эквивалентов N-reTepo-1,3-диенов.

4.1. Синтез бис гетероциклов из производных 2-(2-оксо-1,2-дигидро-37/-индол-3-илиден)уксусных кислот.

4.2. Синтез 3-гетарилхинолинов.

4.2.1. Синтез 3-гетарилхинолинов циклизацией (3- гетарил-2-аминостиролов.

4.2.2. Синтез 3-гетарил-1,2-дигидрохинолинов циклизацией Р-гетарил-2-аминостиролов по Баилсу-Хиллману.

4.3. Синтез производных 2,3'-бихинолина с помощью реакции В ильсмайера.

4.3.1. Синтез 2,3'-бихинолинов по реакции Вильсмайе

4.3.2. Синтез 1,4-дигидропрозводных 3-арилхинолинов по реакции Вильсмайера.

4.3.3. Применение реакции Вильсмайера для создания 2-замещенного хинолинового фрагмент.

4.4. Синтез 2,3'-бихинолонов - гетероциклических аналогов трикарбонильных соединений.

4.5. Синтезы на основе 3-гетарилхинолонов.

4.5.1. Синтез производных 2,3'-бихинолина, основанный на одноэлектронном восстановлении Г-алкил-3'-(2-хинолил) хинолиний галогенидов.

4.5.2. Синтез 1,Г-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,2,2'- тет-рагидро-2,2'-бихинолинов.

4.5.3. Реакции 1,Г-диалкил-3,3'-Ди(3-хинолил)-1,Г,4,4'-тетрагидро-4,4'- бихинолинов с электрофильными и нуклеофильными реагентами.

4.5.4. Создание дополнительной тиокарбонильной группы в производных 2,3'-бихинолина приводящее к гетеро-циклизации.

4.6. Особенности строения 3-гетарилхинолинов и их ди-гидропроизводных.

Глава 5. Биологическая активность замещённых (С>Д)ге-теро-1,3-Диенов и их нециклических и кольчатых аза-аналогов.

5.1. Острая токсичность.

5.2. Противомикробная активность.

5.3. Анальгетическая активность.

Глава 6. Экспериментальная часть.

Выводы.

Активированные акцепторами (<9,Л/)гетеро-1,3-диены представляют собой структурные звенья, которые входят в состав многих классов алифатических, алициклических и гетероциклических соединений, например:

Благодаря наличию общего фрагмента, их объединяет сходство методов получения и аналогия химических превращений. Разработка удобных препаративных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений, в первую очередь, азагетероциклов, на основе новых легко доступных линейных и циклических производных поликарбонильных синтонов, имеющих в своём составе активированные оксоалкеновые, азади(три)еновые и сочленённые (сближенные) а- и Р-дикарбонильные фрагменты является актуальной.

Один из наиболее важных аспектов настоящего исследования -получение реакционноспособных синтетических карбонильных аналогов синтонов - ацилпируватов, тетракетонов, пентакарбонильных соединений и других поликетидов с алкильными, арильными, гета-рильными, сложноэфирными и амидными фрагментами, изучение конденсации Клайзена алкил, (гет)арил(илиден) метилкетонов с окса-латами в присутствии оснований, а также синтез и исследование особенностей строения поликетидов с чередующимися сближенными ди-карбонильными звеньями.

Не менее важным является исследование возможности стабилизации малоустойчивых полиоксоструктур в виде реакционноспособ-ных азотистых производных, вступающих в химические превращения с промежуточным образованием самих поликетидов или их эквивалентов, а также поиск способов получения азотистых производных поликетидов через многокомпонентные системы (например, метилке-тон - диалкилоксалат — М/-нуклеофил в присутствии основания).

Значительный интерес в теоретическом и практических отношениях представляют исследование химических превращений поликетидов при действии О-, S-, TV-нуклеофильных реагентов, изучение циклизаций поли(три, тетра, пента, гекса)оксокарбоновых кислот и их производных при дегидратации и элиминировании легко уходящих групп, получение, изучение строения и исследование нуклеофильных реакций линейных азотистых и циклических карбонильных производных поликетидов, а также их фосфорсодержащих аналогов.

Большое значение для понимания реакционной способности исследуемых соединений представляет изучение разнообразия, прото-тропных и таутомерных превращений, устойчивости и направления химических реакций некоторых TVff-хелатных поликарбонильных соединений, моно- и бис-М7-хелатных структур и ансамблей NH-хелатов, их сравнение с моделями, имеющими фиксированное ена-минное звено по отношению к электроноакцепторной группе, а также применение енаминокарбонильных производных поликетидов как синтетических эквивалентов полиоксосинтонов.

Цель работы: получение, исследование строения и свойств ациклических производных (0,А/)гетеро-1,3-Диенов и их кольчатых окса- и аза-аналогов, в том числе производных бис-гетероциклов, а также поиск биологически активных веществ и выявление наиболее эффективных и малотоксичных соединений среди систем с окса(аза)-1,3диеновым звеном и продуктов их химических превращений. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Разработка новых и совершенствование известных методов синтеза разнообразных производных (О^гетеро-^З-диенов, в первую очередь, поликарбонильных соединений с фрагментами окса-1,3-диенов, их кольчатых производных и азагетероциклических аналогов.

2. Исследование особенностей строения производных и аналогов (О,Д0гетеро-1,3-диенов с открытой цепью и циклической структурой.

3. Изучение некоторых нуклеофильных превращений окса-1,3-диенов и, в целом, свойств ряда моно-, аннелированных и бис-азагетероциклических систем (например, пиразола, пиридазина, индола, хинолина, хиноксалина).

4. Изучение и оценка биологической активности производных и аналогов (0,тУ)гетеро-1,3-диенов, некоторых продуктов их превращений и близких соединений, имеющих перспективные фармако-форные группы, ответственные за биологическое действие.

Научная новизна работы.

1. На основе реакций ацилирования, формилирования, олефиниро-вания по Виттигу и др. разработаны удобные препаративные методы получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (О,А0гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул.

2. Изучены особенности строения линейных и циклических производных (О,А^гетеро-1,3-диенов с помощью современных физико-химических методов исследования: УФ, ИК, ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии.

3. Установлено, что реакции некоторых активированных акцепторами (0,7У)гетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с нуклеофильными реагентами: аминами, производными гидразина приводят к образованию разнообразных продуктов присоединения или гетероциклизации, причём атака нуклеофилов осуществляется по нескольким электрофильным центрам (до четырёх направлений атаки) в зависимости от строения субстрата, нуклео-фильных свойств реагента и условий проведения реакций, а предсказать заранее направление нуклеофильного присоединения невозможно или затруднительно. Показано, что при орбитально контролируемых реакциях нуклеофил преимущественно атакует активированный центр электронодефицитного Р-ненасыщенного звена, удалённого от гетероатома ((9,7У)гетеро-1,3-диенов.

4. На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизвод-ных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в хинолиновых ядрах бисгете-роциклической системы (СрСг и С2-С3, С2-С3 и С4-С4а, С3-С4 и С4-С4а). На основе чего, разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных.

5. Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов.

6. Определена региоселективность восстановления солей 2,3'- бихи-нолиния в зависимости от природы металла.

7. Разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов на основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидрида-ми кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими соединениями 1,1' -диалкил-3,3' -ди(3 -хинолил)-1,1' ,2,2' - тетрагид-ро-4,4'- бихинолинов.

8. Изучена биологическая активность соединений, содержащих (О,ДОгетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект.

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза (О,ДОгетеро-1,3-диенов, являющихся структурными блоками, позволяющими за счёт карбонильных или имино-фрагментов (в ряде случаев и соседнего метиленового звена) создавать цепные молекулы и гетероциклические системы, обладающие биологической активностью. В ходе работы разработаны и усовершенствованы более 60 методов синтеза соединений различного типа, которые были ранее труднодоступными или не могли быть синтезированы иными способами. Среди синтезированных соединений обнаружен ряд веществ, обладающих противомикробной, противовоспалительной, анальгетической и другими видами биологической активности. Активность ряда синтезированных соединений (диапазон МИК от 0.125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне современных препаратов, применяющихся в медицинской практике, что может быть использовано в поиске эффективных субстанций и лекарственных препаратов.

Автор защищает новое перспективное научное направление в области химии (О,А^-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью, их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероцик-лов и модификации их структуры введением активированного океана)-1,3-диенового звена.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на VIII и IX региональных научно-технических конференциях "Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону" (Ставрополь, Северо-Кавказский государственный технический университет, 2004, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост-2005", посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, МГУ, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), VIII международном семинаре по магнитному резонансу "Спектроскопия, томография и экология" (Ростов-на-Дону, 2006), международной конференции "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, 2006), межвузовской научно-практической конференции преподавателей вузов, учёных, специалистов "Интеграционные процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня" (Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского государственного университета технологий и управления, 2006), международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых учёных" (Астрахань, 2006), V международной научно-практической конференции "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" (Тамбов, Тамбовский государственный университет, 2007), II-ом Российско-Японском семинаре "Molecular and Biophysical Magnetoscience". (Оренбург, Оренбургский государственный университет, 2007), и других.

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в главе монографии, 36 статьях и 25 тезисах докладов конференций. Общее число публикаций по теме диссертации - 62. Материалы диссертации полностью опубликованы в открытой печати.

Личный вклад автора. Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований. Описание и интерпри-тация результатов, формулировка основных выводов работы.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов и списка литературы, изложена на 340 страницах машинописного текста (без Приложения). Она содержит 12 таблиц, 14 рисунков, 115 схем, библиографию из 512 наименований и отдельное Приложение.

выводы

1. Разработано новое перспективное научное направление в области химии (О,УУ)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью, их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гете-роциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена.

2. Показано, что активированные (О,^-гетеро-1,3-диены и, в первую очередь, окса-1,3-диены представляют собой активные структурные блоки или синтетические эквиваленты синтонов, с помощью которых имеется возможность построения разнообразных окса- и азагетероциклических систем и открываются перспективы модификации молекул гетероциклов.

3. Разработан ряд принципиально новых, препаративно удобных методов получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (C>,7V)reTepo-l,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул.

4. Изучено строение линейных и циклических производных (0,7У)гетеро-1,3-диенов и выявлена склонность к кето-енольным, амино-иминным цепным и кольчато-цепным таутомерным превращениям, способность образовывать моно-, бис-хелатных ансамблей, что позволило прогнозировать направление химических превращений.

5. Определена региоселективность реакций активированных акцепторами (О,Д/)гетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндо-лов) с N- нуклеофилами. Показано, что при переходе от кетонов к сложным эфирам изменяется направление атаки нуклеофила с (3-на а-атом углерода ненасыщенного звена.

6. На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизвод-ных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмай-ера для создания различных связей в различных хинолиновых ядрах бисгетероциклической системы (Ci-C2 и С2-С3, С2-С3 и С4-С4а, С3-С4 и С4-С4а). На основе чего, разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных.

7. Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов.

8. На основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангид-ридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганиче-скими соединениями 1,Г-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,2,2'-тетрагидро-4,4'- бихинолинов разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов.

9. Изучена биологическая активность соединений, содержащих (0//)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект. В результате фармакологических испытаний синтезированных веществ, в том числе некоторых гидразидов, выявлено более 60 веществ, обладающих противомикробной, проти

1. Хаузер Ч.Р., Хадсон Б.Е. Конденсация сложных эфиров и смежные реакции // Органические реакции. Сб. 1. Перевод с англ. Под ред. Р. Адамса. Москва: Гос. изд-во иностранной лит. 1948. С. 345.

2. Хаузер Ч.Р., Свэмер Ф.В., Адаме Дж.Т. Ацилирование кетонов с образованием (3-дикетонов или Р-кетоальдегидов // Органические реакции. Сб. 8. Перевод с англ. Под ред. Р. Адамса. Москва: Гос. изд-во иностранной лит. 1956. С. 90.

3. Серрей А. Справочник по органическим реакциям. Именные реакции в органической химии. Перевод с англ. Под ред. доктора хим. наук Н.С. Вульфсона. Москва: Гос. науч.-техн. изд-во хим. лит. 1962. С. 139.

4. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. Москва: изд-во "Химия", 1976. С. 528.

5. Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. Справочник. Москва: изд-во "Химия". 1982. С. 440.

6. Общая органическая химия. Т. 4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора. Перевод с англ. Под ред. Д. Бар-тона, У.Д. Оллиса. Москва: изд-во "Химия". 1983. С. 83, 201, 348.

7. Hassner A., Stumer С. Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions. Elsevier Science Publ. Oxford New York -Tokyo. 1994. P. 65.

8. Перевалов С.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные "строительные блоки" для органического синтеза // Успехи химии. 2001. Т. 70. № 11. С. 1039.

9. Игидов Н.М. Синтез биологически активных веществ на основе взаимодействия 1,3,4,6-тетракарбонильных и некоторых 1,2,4-трикарбонильных систем с нуклеофильными реагентами. Авто-реф. дис. докт. фарм. наук. Пермская гос. фарм. Академия. Пермь. 2003. С. 46.

10. Козьминых В.О., Козьминых Е.Н. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-имино-производных (обзор) // Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. № 2. С. 10.

11. Салоутин В.И., Бургарт Я.В., Чупахин О.Н. Фторсодержащие 2,4-диоксокислоты в синтезе гетероциклических соединений // Успехи химии. 1999. Т. 68. № 3. С. 227.

12. Saloutin V.I., Burgart Y.V., Карре С.О., Chupakhin O.N. Perfluori-nated acyl(aroyl)pyruvates as building blocks for the synthesis of het-erocycles // Heterocycles. 2000. Vol. 52. P. 1411.

13. Козьминых В.О, Козьминых Е.Н. Ацилпировиноградные кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклое. Под ред. В.Г. Карцева. Москва: изд-во IBS PRESS. 2003. Т. 1. С. 255.

14. Андрейчиков Ю.С, Гейн B.JI, Залесов В.В, Козлов А.П, Колленц Г, Масливец А.Н, Пименова Е.В, Шуров С.Н. Химия пятичлен-ных 2,3-диоксогетероциклов. Под ред. проф. Ю.С. Андрейчикова. Пермь: изд-во Пермского гос. ун-та, 1994. С. 211.

15. Некрасов Д.Д. Биологическая активность 5- и 6-членных азагете-роциклов и их синтез на основе 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (обзор) ПХГС. 2001. № 3. С. 291.

16. Масливец А.Н, Лисовенко Н.Ю. Методы синтеза и химическое поведение 4,5-дизамещённых 2,3-дигидрофуран-2,3-дионов // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклое. Под ред.

17. B.Г. Карцева. Москва: изд-во IBS PRESS, 2003. Т. 2. С. 361.

18. Некрасов Д.Д, Масливец А.Н, Лисовенко Н.Ю, Залесов В.В, Пу-лина Н.А, Рубцов А.Е. Пятичленные гетероциклы с вицинальны-ми диоксогруппами. Пермь: изд-во Пермского гос. ун-та. 2004.1. C. 183.

19. Beyer С, Claisen L. Uber die Einwirkung des Oxalathers auf Aceto-phenon // Ber. 1887. Bd 20. S. 2078.

20. Claisen L, Stylos N. Uber die Einwirkung des Oxalathers auf Aceto-phenon II Ber. 1887. Bd. 20. S. 2188.

21. Bromme E, Claisen L. Uber die Einwirkung des Oxalathers auf Ace-tophenon // Ber. 1888. Bd 21. S. 1131.

22. Freri M. Sintesi di un nouvi derivate della a,y-dichetoesteri // Gazz. chim. ital. 1938. Vol. 68. P. 612. Chem. Abstr. 1939. Vol. 33 . 24 8 84.

23. Payard M, Paris I, Conquelet I. Contribution a l'etude de la fonction enol en serie aroyl acrylique // Trav. soc. pharm. Montpellier. 1976. Vol. 36. N2. P. 115.

24. Royals E. The use of sodium methoxide in the Claisen reaction // J. Amer. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. N 9. P. 1508.

25. Lapworth A, Hann A.C.O. CXLVI. Derivatives of normal and iso-butyrylpyruvic acids И J. Chem. Soc. Trans. 1902. Vol. 81. P. 1485.

26. Lehninger A.L. The synthesis, some derivatives, and the metabolism of a,y-diketo-w-octanoic acid II J. Biol. Chem. 1944. Vol. 153. P. 561.

27. Keskin H. The preparation of some a,y-diketo acids // Rev.fac. sci. univ. Istanbul. 1944. Vol. 9A. P. 64. Chem. Abstr. 1946. Vol. 40. 18227.

28. Keskin H. a,y-Diketoacid propil esterleri // Rev. fac. sci. univ. Istanbul.1946. Vol. СИ. №4. P. 143.

29. Rinderknecht H, Ward J.L, Bergel F, Morrison A.L. Studies on antibiotics. 2. Bacteriological activity and possible mode of action of certain non-nitrogenous natural and synthetic antibiotics // Biochem. J.1947. Vol. 41. P. 463.

30. Meister A, Greenstein J.P. Enzymic hydrolysis of 2,4-diketoacids // J. Biol Chem. 1948. Vol. 175. P. 573.

31. Keglevic D, Malnar M, Tomljenovic T. A synthesis of some а,у,8,£,-tetraketones; polyoxo compounds. IV // Arhiv kemiju (Croat. Chem.

32. Acta). 1954. Vol. 26. № 2. P. 67. Chem. Abstr. 1955. Vol. 49. 15848 g

33. Isler O, Gutmann H, Straub O, Fust B, Bohni E, Studer A. Chemo-therapie der experimentellen Tuberkulose. II. Kernsubstituierte Isoni-cotin Saurehydrazide // Helv. chim. acta. 1955. Bd 38. № 4. S. 1033.

34. Muxfeldt H, Weigele M, Rheenen V. Magnesium methoxide cyclization of biacetyl derivatives // J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. № 10. P. 3573.

35. Keskin H, Erkmen J. Uber a/y-Diketofett-saiire butyl ester // Istanbul Univ. Fen. Fac. Mecmuasi. 1965. Bd S30. № 1. S. 1.

36. Keskin H, Virjini Y. On a,y-dioxo fatty acid methyl esters // Rev. fac. sci. univ. Istanbul. 1966. Vol. C31. № 1 4. P. 147. - РЖ Химия. 1968. 20Ж 178.

37. Balenovic K, Deljac A, Gaspert B, Stefanac Z. Reaction of a,y,5,£,-tetraketone mit Selentetrachlorid und Schwefeldichlorid. Synthese von 2,5-diacyl-3,4-dihydroxy-selenophenen und -thiophenen // Monatsch. Chem. 1967. Bd 98. № 4. S. 1344.

38. Keskin H, Onural J. Les esters propiliques de l'acide a,y-dicetonuques II Rev. fac. sci. univ. Istanbul. 1969. Vol. A34. № 4. P. 95.

39. Burch H.A, Gray J.E. Acylpyruvates as potential antifungal agents // J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. № 4. P. 429.

40. Trogolo C, Bianko A, Scazpati M.L, Bonini C.C. Autoaddizione di a,y-dichetoesteri applicazioni sintetiche dell'addotto da a,y-dicheto-5-metossivalerianato di metile II Ann. chim. 1972. Bd 62. № 10. S. 693.

41. Ksander G.M, Mc Murry J.E. A new method for the synthesis of vinyl ketones // Tetrahedron Lett. 1976. № 51. P. 4691.

42. Keskin H, Safgoniil V. Sur la preparation et les proprietes des esters N-pentyliques des acides 2,4-dicetoniques // Chim. acta turc. 1977. Vol. 5.№ l.P. 7.

43. Ksander G.M, McMurry J.E, Johnson M. A method for the synthesis of unsaturated carbonyl compounds // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. №7. P. 1180.

44. Кузнецов O.M, Востриков H.C, Мифтахов M.C. Синтез метилового эфира 2-гидрокси-4-оксопент-2(£)-еновой кислоты // ЖОрХ. 1998. Т. 34. № 6. С. 939.

45. Tingle J.B. XLVI. Action of ethyl oxalate on camphor // J. Chem. Soc. Trans. 1890. Vol. 57. P. 652.

46. Gardner T.S, Wenis E, Lee J. Synthesis of 5-substituted 3-isoxazolecarboxylic acid hydrazides and derivatives // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. №5. P. 1514.

47. Wenkert E, Bhattacharya S.K, Wilson E.M. 2-Cyclohexylidene-cyclohexanone and 2-cyclohex-l'-enylcyclohexanone, and the condensation of the latter with diethyl oxalate // J. Chem. Soc. 1964. № 12. P. 5617.

48. Pat. USA 3449350 (1969) / Walker G.N. Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazine derivatives. РЖ Химия. 1970. 12H 582П.

49. Востриков H.C, Абутков А.В, Мифтахов М.С. Новые С3, С10 -функционализированные производные камфоры // ЖОрХ. 2001. Т. 37. вып 1. С. 32.

50. Proffit Е, Runge R, Blanke H.J. Uber Reaktionen Oxalathers mit dem Acetophenone // J. pract. Chem. 1954. P. 1190.

51. Butenandt A, Hallman G. Synthesis of dJ-kynurenine and dl-hydroxykynurenine IIZ. Naturforsch. 1955. S. 446.

52. Fatutta S, Balestra M. Sull'estere etilico dello acido p-fenil-benzoilpiruvicoe e su alcuni suoi prodotti di ciclizzazione // Gazz. chim. ital. 1958. Vol. 88. № 10. P. 899.-РЖХимия. 1959. № 13. С. 208. Реф. 45881.

53. Загоревский В.А, Зыков Д.А. К вопросу о конденсации о-оксиацетофенона с диэтилоксалатом II ЖОХ. 1963. Т. 33 (95). вып. 8. С. 2469.

54. Rooney C.S., Williams H.W.R., Cragoe E.J., Patchett A.A. 2,4-Dioxo-4-substituted-l-butanoic acid derivatives useful in treating urinary track calcium oxalate lithiasis. 1982. Pat. USA 4337258. РЖ Химия.1983. 40 9П.

55. Rooney C.S., Williams H.W.R., Cragoe E.J., Patchett A.A. 2,4-Dioxo-4-substituted-l-butanoic acid derivatives useful in treating urinary track calcium oxalate lithiasis. 1983. Pat. USA 4423063. РЖ Химия.1984. 2Ю60П.

56. Chen Ying-qu, Dai Li-yan, Yang Bo, Hong Chao-huang. Новый метод синтеза циклопропилкарбоновой кислоты // Gaoxiao huaxue gong-chengxuebao (J. Chem. Eng. Chin. Univ.). 1999. Vol. 13. № 4. P. 368.-РЖХимия. 2000. № 1. С. 22. Реф. 00.01-19Ж.115.

57. Herold P., Indolese A.F., Studer M., Jalett H.P., Siegrist U., Blaser H.U. New technical synthesis of ethyl (7?)-2-hydroxy-4-phenylbutyrate of high enantiomeric purity // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. № 35.1. Р. 6497.

58. Burke T.R, Zhang X, Pais G.C.G, Svarovskaia E, Pathak V.K, Mar-chand C, Pommier Y. 2003. Pat. USA PCT Int. Appl. WO 0349695. -Chem. Abstr. 2003. Vol. 139. № 3. 36342r.

59. Maurin C, Bailly F, Cotelle Ph. Improved preparation and structural investigation of 4-aryl-4-oxo-2-hydroxy-2-butenoic acids and methyl esters // Tetrahedron. 2004. Vol. 60. № 31. P. 6479.

60. Musante C, Fatutta S. Sul furoil-piruvato di etile: composti eterociclici contenenti il nucleo del furano // Gazz. chim. ital. 1958. Vol. 88. № 10. P. 879.-РЖ Химия. 1959. № 13. С. 208. Реф. 45880.

61. Janculev J, Jancevska M. Uber Kondensationsprodukte von y-Acetylpyridin mit Oxalester // Bull. sci. cons. Acad. RPE. 1961. Bd 6. № 1. S. 1 .-РЖХимия. 1962. 11Ж247.

62. Gardner T.S, Wenis E, Lee J. Aldonic acid derivatives of aralkylhy-drazines II J. Org. Chem. 1964. Vol. 28. P. 1514.

63. Hubert H.W, Barry H.J. Azachromone-2-carboxylic acids. 1972. Pat. England 1291671. -РЖХимия. 1973. 11Н331П.

64. Eiden F, Dobinsky H. 4-Pyrono(2,3-6)-pyrrole // Arch, pharm. 1975. Vol. 308. № 8. P. 598.

65. Аветисян A.A, Джанджапанян A.H, Дангян M.T. Исследования в области ненасыщенных лактонов. XXXV // ХГС. 1978. № 12. С. 1611.1. V V

66. Drevenkar V, Stengl В, Herak M.J, Stefanac Z. Precipitation of cop-per(II) by formation of a complex with 2,4-dioxo-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone-3-yl)-butyric acid ethyl ester // Microchem. J. 1979. Vol. 24. №2. P. 199.

67. Drevenkar V, Deljac A, Stefanac Z, Seibl J. Condensation of P,5-triketone derived from dehydroacetic acid with aliphatic amines and copper(II) complexes of the Schiff bases // Polyhedron. 1983. Vol. 2. № 6. P. 447.

68. Saleh R.M. Use of ethyl 2-thenoylpyruvate in the synthesis of hetero-cycles and their derivatives // Indian J. Chem. 1991. Vol. 30B. № 3. P. 313.

69. Saleh R.M, El-Deen I.M. Synthesis and reactions of ethyl (2-furoyl)pyruvate // Rev. roum. chim. 1993. Vol. 38. № 11. P. 1333. -РЖ Химия. 1995. 4Ж 190.

70. Soliman R, Mokhtar H, El Ashry E.S.H. The scope of the reactions of hydrazines and hydrazones. Part IV. Trisubstituted pyrazoles of possible hypoglycemic and antibacterial activity // Pharmazie. 1978. Vol. 33. № 4. P. 184. -РЖХимия. 1979. 8Ж 258.

71. Clark B.P, Ross W.J, Todd A. 2,4,6-Trioxohexanoic acids and esters thereof as intermediates. 1984. Pat. England 2123813. РЖ Химия. 1984. 230 12 П.

72. Albar H.A, Makki M.S.I, Faidallah H.M. Synthesis of heterocyclic compounds from 5-unsaturated 1,3-diketo-esters // Indian J. Chem. 1996. Vol. 35B. № l.P. 23.

73. Шуров C.H, Подвинцев И.Б, Косвинцева JI.C, Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XLIV. Синтез и нуклео-фильные реакции 5-(Р-стирил)-2,3-Дигидро-2,3-фурандиона //

74. ЖОрХ. 1997. Т. 33. вып. 8. С. 1192.

75. Подвинцев И.Б. Синтез и химические свойства замещенных 5-((3-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и продуктов их галогениро-вания. Автореферат дис. . канд. хим. наук. Пермь,. 1997. С. 17.

76. Lacan М, Rapic V. Ferrocene compounds. I. Acetyl ferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives // Croat. Chem. Acta. 1970. Vol. 42. № 3. P. 411. РЖ Химия. 1971. 11Ж 497.

77. Lacan M, Sarac-Arneri R. Ferrocene compounds. II. 1,1'-Diacetylferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives // Croat. Chem. Acta. 1971. Vol. 43. № 4. P. 215. РЖ Химия. 1972. 13Ж500.

78. Breusch F.L, Keskin H. Synthesis of a,y-diketo fatty acids // Enzy-mologia. 1945. Vol. 11. P. 356. Chem. Abstr. 1946. Vol. 40. 57029.

79. Парфенов O.B, Артемьев C.A, Хамаев B.X. Синтез альфа-кетокислот // III Региональное совещ. республик Средней Азии и Казахстана по хим. реактивам. 16-19 октября 1990 г. Тез. докл. Ташкент. 1990. Т. 1. Ч. 2. С. 292.-РЖХимия. 1991. 6 Ж 126.

80. Янборисов Т.Н., Жикина И.А, Андрейчиков Ю.С, Милютин А.В, Плаксина А.Н. Синтез и фармакологическая активность гетероил-пировиноградных кислот и их производных //Хим.-фарм. журнал. 1998. Т. 32. № 9. С. 26.

81. Козьминых В.О, Игидов Н.М, Березина Е.С, Козьминых Е.Н, Касаткина Ю.С. Пивалоилпировиноградная кислота новый реагент для ацилирования аминов // Известия Акад. Наук. Серия хим. 2000. №9. с. 1564.

82. Софьина О.А, Игидов Н.М, Козьминых Е.Н, Трапезникова Н.Н, Касаткина Ю.С, Козьминых В.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиридином // ЖОрХ. 2001. Т. 37. вып. 7. С. 1067.

83. Tingle J, Corsline Е. Eine Mittelung zur Aufklarung des Mechanismus der Reaction II J. Amer. Chem. Soc. 1908. Vol. 30. P. 1874.

84. Brecker L, Pogorevc M, Griengl H, Steiner W, Kappe T, Ribbons D.W. Synthesis of 2,4-diketo acids and their aqueous solution structures // New J. Chem. 1999. Vol. 23. № 4. P. 437.

85. Krebs H.A, Johnson W.A. CII. Acetopyruvic acid (ay-diketovaleric acid) as an intermediate metabolite in animal tissues // Biochem. J. 1937. Vol. 31. P. 772.

86. Jiang X.-H, Song L.-D, Long Y.-Q. Highly efficient preparation of aryl 3-diketoacids with tert-butyl methyl oxalate II J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. № 19. P. 7555.

87. Jiang X.-H, Long Y.-Q. A simple and highly efficient preparation of structurally diverse aryl P-diketoacids as HIV-1 integrase inhibitors // Chinese J. Chem. 2004. Vol. 22. № 9. P. 978.

88. Bratulescu G. Excellentes voies de synthese des derives des 4-oxo-4#-1-benzopyranes avec le concours de micro-ondes 11 Acta Chim. Sloven.2002. Vol. 49. № 1. p. 173. РЖ Химия. 2002. № 21. С. 30. Реф. 02.21-19Ж.198.

89. Stiles M., Selegue J.P. 6-Phenyl-2,4,6-trioxohexanoic acid // J. Org. Chem. 1991. Vol. 56. № 12. P. 4067.

90. Shahrisa A., Hemmati S. Chemistry of pyrones. Part I. Synthesis of tri-ketones and triketoesters and related 4//-pyran-4-ones // Indian J. Chem. 2000. Vol. 39B. № 3. P. 190.

91. Walker M.A., Johnson T.D., Kim O.A. Preparation of keto acid tauto-mers as HIV integrase inhibitors for treatment of AIDS or ARC. 2001 Pat. USA 6548546 (PCT Int. Appl. WO 0198248, 2001) Chem. Abstr. 2002. Vol. 136. № 4. 53535m.

92. Андрейчиков Ю.С., Козлов А.П. Способ получения 4-алкил-5-арилфуран-2,3-дионов. 1980. Авт. свид. СССР 777030. // Открытия, изобретения. 1980. №> 41. РЖ Химия. 1981. 140 72 П.

93. Андрейчиков Ю.С., Тендрякова С.П., Налимова Ю.А., Питиримо-ва С.Г., Воронова JI.A. Химия оксалильных производных метилке-тонов. VII. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот // ЖОрХ. 1977. Т. 13. вып. 3. С. 529.

94. Алиев З.Г., Шуров С.Н., Некрасов Д.Д., Подвинцев И.Б., Атовмян JI.O. Характер енолизации |3-дикарбонильного фрагмента в а,у-диоксокарбоновых кислотах. Кристаллическая и молекулярная структура бензоил- и циннамоилпировиноградных кислот // Ж.

95. Структ. Хим. 2000. Т. 41. № 6. С. 1255.

96. Козьминых В.О, Козьминых Е.Н. Ацилпировиноградные кислоты в синтезе кислород- и серусодержащих гетероциклических соединений // Избранные методы синтеза и модификации гетеро-циклов. Под ред. В.Г. Карцева. Москва: IBS PRESS, 2003. Т. 2. С. 241.

97. Скворцова М.И, Станкевич И.В, Палюлин В.А, Зефиров Н.С. Концепция молекулярного подобия и её использование для прогнозирования свойств химических соединений // Успехи химии. 2006. Т. 75. № И. С. 1074.

98. Рубцов А.Е, Махмудов P.P., Залесов В.В. Синтез биологически активных производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Молодёжная научная школа по органической химии. Тез. пленарных и стендовых докл. Екатеринбург: изд-во УрО РАН. 2000. С. 201.

99. Андрейчиков Ю.С, Плахина Г.Д, Питиримова С.Г. Эфиры 3-хлорароилпировиноградных кислот и их антибактериальная и фунгицидная активность // Хим.-фарм. журн. 1978. Т. 12. № 1. С. 76.

100. Козьминых Е.Н, Беляев А.О, Козьминых В.О, Махмудов P.P., Одегова Т.Ф. Ситез и биологическая активность 3-галогензамещённых 2,4-диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот IIХим.-фарм. журнал. 2003. Т. 37. № 2. С. 21.

101. Козьминых Е.Н, Беляев А.О, Козьминых В.О, Махмудов P.P., Одегова Т.Ф. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность N-замещённых 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот // Хим.-фарм. журнал. 2002. Т. 36. № 11. С. 28.

102. Рубцов А.Е, Махмудов P.P., Ковыляева Н.В, Просяник Н.И, Бобров А.В, Залесов В.В. Синтез, противовоспалительная ианальгетическая активность производных 4-аминоантипирина // Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36. № 11. С. 31.

103. Козьминых В.О, Беляев А.О, Козьминых Е.Н, Махмудов Р.Р, Одегова Т.Ф. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-К-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот // Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. № 8. С. 25.

104. Глориозова Т.А, Филимонов Д.А, Лагунин А.А, Поройков В.В. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений IIХим.-фарм. журнал. 1998. Т. 32. № 12. С. 33.

105. Садым А.В, Лагунин А.А, Филимонов Д.А, Поройков В.В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений //Хим.-фарм. журнал. 2002. Т. 36. № 10. С. 21.

106. Hastings J.C, Selnick H, Wolanski B, Tomassini J.E. Anti-influenza virus activities of 4-substituted 2,4-dioxobutanoic acid inhibitors // An-timicrob. Agents Chemother. 1996. Vol. 40. № 5. P. 1304.

107. De Clercq E. New developments in anti-HIV chemotherapy // Bio-chim. et Biophys. Acta. 2002. № 1587. P. 258.

108. De Clercq E. New anti-HIV agents and targets // Med. Res. Reviews. 2002. Vol. 22. №6. P. 531.

109. Miles H, Solodnikov S.Y, Krasnykh O.P, Pimenova E.V, Goun E.A. Preparation of 4-oxo-butenoic acids and related compounds for the treatment of breast cancer. 2003. Pat. USA 6602907. Chem. Abstr. 2003. Vol. 139. № 10. 149330d.

110. Marchand C, Zhang X, Pais G.C.G, Cowansage K, Neamati N, Burke T.R, Pommier Y. Structural determinants for HIV-1 integrase inhibition by 0-diketo acids // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. № 15. P. 12596.

111. Pannecouque С, Pluymers W, Van Maele В., Tetz V, Cherepanov P, De Clercq E, Witvrouw M, Debyser Z. New class of HIV integrase inhibitors that block viral replication in cell culture // Current Biology. 2002. Vol. 12. P. 1169.

112. Maurin C., Bailly F, Cotelle P. Structure activity relationships of HIV-1 integrase inhibitors - enzyme - ligand interactions // Current Med. Chem. 2003. Vol. 10. № 18. P. 1795.

113. Di Santo R, Costi R, Artico M, Tramontano E, La Colla P, Pani A. HIV-1 integrase inhibitors that block HIV-1 replication in infected cells. Planning synthetic derivatives from natural products // Pure Appl. Chem. 2003. Vol. 75. № 2-3. P. 195.

114. Ferro S, Rao A, Zappala M, Chimirri A, Barreca M.L, Witvrouw M, Debyser Z, Monforte P. Synthesis of new potential HIV-1 inte-grase inhibitors // Heterocycles. 2004. Vol. 63. № 12. P. 2727.

115. Zhang X, Marchand C, Pommier Y, Burke T.R. Design and synthesis of photoactivatable aryl diketo acid containing HIV-1 integrase inhibitors as potential affinity probes // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2004. Vol. 14. № 5. P. 1205.

116. Zhang X, Marchand C, Pommier Y, Burke T.R. Design and synthesis of photoactivatable aryl diketo acid-containing HIV-1 integrase inhibitors as potential affinity probes // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2004. Vol. 14. №5. P. 1205.

117. Nielsen M.H., Pedersen F.S., Kjems J. Molecular strategies to inhibit HIV-1 replication //Retrovirology. 2005. Vol. 2. № 1. P. 1.

118. Pommier Y., Johnson A.A., Marchand C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS // Drug Discovery. 2005. Vol. 4. P. 236.

119. Dayam R., Sanchez Т., Neamati N. Diketo acid pharmacophore. 2. Discovery of structurally diverse inhibitors of HIV-1 integrase // J. Med. Chem. 2005. Vol. 48. № 25. P. 8009.

120. Sechi M., Sannia L., Carta F., Palomba M., Dallocchio R., Dessi A., Derudas M., Zawahir Z., Neamati N. Design of novel bioisosteres of beta-diketo acid inhibitors of HIV-1 integrase // Antivir. Chem. Chemo-therap. 2005. Vol. 16. № l. p. 41.

121. Li X, Vince R. Conformational^ restrained carbazolone-containing a,y-diketo acids as inhibitors of HIV integrase // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. №9. P. 2942.

122. Zhao X.Z, Semenova E.A, Liao C, Nicklaus M, Pommier Y, Burke T.R. Biotinylated biphenyl ketone-containing 2,4-dioxobutanoic acids designed as HIV-1 integrase photoaffmity ligands // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. № 23. P. 7816.

123. Neuner P.J.S, Summa V. Enzyme inhibitors. 2006. Pat. USA 7022736.

124. Bajaj S, Sambi S.S, Madan A.K. Topochemical models for predicting the activity of a,y-diketo acids as inhibitors of the hepatitis С virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase // Хим.-фарм. журнал.2006. Т. 40. № 12. С. 13.

125. Mclninch J.K, Mclninch J.D, May S.W. Catalysis, stereochemistry, and inhibition of ureidoglycolate lyase // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. №50. P. 50091.

126. Casy G. Stereoselective routes to chiral 2-hydroxy-4-oxo acids and substituted 2-hydroxybutyrolactones using lactate dehydrogenases // Tetrahedron Letters. 1992. Vol. 33. № 52. P. 8159.

127. Lehninger A.L. The metabolism of acetopyruvic acid // J. Biol. Chem. 1943. Vol. 148. P. 393.

128. Гейн В JI, Платонов B.C., Воронина Э.В. Синтез и противомик-робная активность 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин2.онов //Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. № 6. С. 31.

129. Гейн B.JI, Гейн Л.Ф, Шептуха М.А, Воронина Э.В. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-3-гидроксиспиро-2,5-дигидрофуран-5,2'-индан-.-2,Г,3'-трионов // Хим.-фарм. журнал. 2005. Т. 39. № 10. С. 30.

130. Гейн В.Л, Юшков В.В, Касимова Н.Н, Шуклина Н.С, Васильева М.Ю, Губанова М.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов //Хим.-фарм. журнал. 2005. Т. 39. № 9. С. 33.

131. Гейн В.Л, Рассудихина Н.А, Воронина Э.В. Синтез и противомикробная активность 6-этилсульфонил-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов //Хим.-фарм. журнал. 2006. Т. 40. № 10. С. 32.

132. Бабенышева А.В, Лисовская Н.А, Белевич И.О., Лисовенко Н.Ю. Синтез и антимикробная активность замещённых бензокса-зинонов и хиноксалинов // Хим.-фарм. журнал. 2006. Т. 40. № 11. С.31.

133. Poje М, Balenovic К. 3(2//)-Furanone derivatives. Ring-chain tau-tomerism in the 1,3,4,6-tetraketone series //J. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16. №3. P. 417.

134. Kozminykh V.O, Konshina L.O, Igidov N.M. 1,3,4,6-Tetracarbonyl compounds. 1. The novel synthesis of l,6-diaryl-3,4-dihydroxy-2,4-hexadiene-l,6-diones from 5-aryl-2,3-furandiones // J. prakt. Chem. (Chem.-Ztg.). 1993. Bd 335. № 8. S. 714.

135. Зыкова С.С. Реакции некоторых 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с аминами и арилиденаминами в синтезе биологически активных веществ. Автореф. дис. канд. фарм.наук. Пермь: изд-во ООО "Печатный салон "Гармония". 2002. С.22.

136. Широнина Т.М. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетра-карбонильных систем с 0,N- и 1чГ,К-бинуклеофилами. Автореф. дис. . канд. фарм. наук. Пермь: изд-во "М плюс Б". 2002. С. 18.

137. Касаткина Ю.С. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения: синтез, строение и биологическая активность. Автореф. дис. . канд. фарм. наук. Пермь: изд-во Пермского гос. технич. ун-та. 2003. С. 20.

138. Козьминых В.О., Софьина О.А., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. V. Взаимодействие 1,6-дизамещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов с 2,3-диаминопиридином // ЖОрХ. 2001. Т. 37. вып. 11. С. 1719.

139. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Касаткина Ю.С. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. VI. Синтез эфиров и амидов 2-замещённых 6-арил-3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот ПЖОрХ. 2001. Т. 37. вып. 11. С. 1604.

140. Schmidt P.F. Reduktionsprodukte des Oxalyldiacetophenons // Ber. 1895. Bd 28. S. 1206.

141. Widman О, Virgin E. Versuche Oxalyl-di-acetophenon und einige andere Oxalyl-verbindungen in Hexaketone Uberzufuhren // Ber. 1909. Bd 42. S. 2794.

142. Fusko R, Zumin S. Sulla struttura della dislite // Gazz. chim. ital. 1946. Vol. 76. № 5-6. P. 223.

143. Balenovic K. The origin of dehydroacetic acid and its analogs in the oxidation of a,y,5,^-tetraketones with lead tetraacetate // Experientia. 1946. Bd 2. S. 406. Chem. Abstr. 1947. Vol. 41. № 9. 2735h.

144. Inhoffen H.H, Bohlmann F, Bartram K. Syntheses in the carotenoid series. I. Condensation of (3-ionone and homologous ketones with oxalic acid esters H Ann. 1948. Bd 561. S. 13.

145. Balenovic K. Uber das Verhalten der 1,3,4,6-Tetraketone gegen Ble-itetraacetat // Rec. trav. chim. Pays-Bas. 1948. Bd 67. S. 282.

146. Schmitt J. Oxalester-Kondensationen I. Die fortgesetzte Kondensa-tion des Oxalesters mit Aceton. Die fortgesetzte, gemischte {Condensation des Oxalesters mit zwei verschiedenen Ketonen // Liebigs Ann. Chem. 1950. Bd 569. S. 17.

147. Schmitt J. Oxalester-Kondensationen II. Uber die gemischte Konden-sation des Oxalesters mit Essigester und Aceton // Liebigs Ann. 1950. Bd 569. S. 28.

148. Schmitt J. Oxalester-Kondensationen III. Uber die gleichzeitige, fortgesetzte Kondensation des Oxalesters mit Mesityloxyd und Aceton // Liebigs Ann. 1950. Bd 569. S. 32.

149. Gaspert B, Ghyczy S. A synthesis of l,6-bis-(2-thienyl)-l,3,4,6-hexanetetrone // Croat. Chem. Acta. 1954. Vol. 26. № 2. P. 101.

150. Balenovic K, Cerar D, Filipovic L. Reaction of а,у,5,£,- tetraketones with selenium dioxide. Polyoxo compounds. V // J. Org. Chem. 1954.1. Vol. 19. №9. p. 1556.

151. Finar I.L. The preparation and properties of some dipyrazolyles // J. Chem. Soc. 1955. № 4. P. 1205-1208.

152. Griinanger P, Fabbri E. Sintesi di a,a'- diisossazoli e a,a'- diisossa-zolalcani // Gazz. chim. ital. 1959. Vol. 89. № 2. P. 598. РЖ Химия. 1960. № 7. 26663.

153. Барони E.E, Ковырзина К.А, Андреещев E.A. Синтез некоторых производных А2 -пиразолина И ЖОХ. 1960. Т. 30. вып. 6. С. 2002.

154. Lacan М, Dzanic Н. Synthese von Metallchelaten des 4-(p-Cumyl)-4-hydroxy-3-buten-2-ons, des l,6-Diphenyl-l,3,4,6-hexantetraons und des l,6-Di(p-cumyl)-l,3,4,6-hexantetraons // Liebigs Ann. 1975. № 9. S. 1613.

155. Lacan M., Vukicevic M, Dzanic H, Stefanovic D. The mass spectra of some aromatic polyketones // Org. Mass Spectrom. 1975. № 10. P. 899.

156. Balenovic K, Poje M. One-step synthesis of an anthraquinone derivative from an aliphatic polyketone // Tetrahedron Letters. 1975. № 39. P. 3427.

157. Unterhalt B, Pindur U. Darstellung von 3,6-Diacyl-4,5-dioxo-4,5-dihydro-pyridazin-l,2-bis-oxiden II Arch. Pharm. 1977. Bd 310. № 3. S. 264.

158. Balenovic K, Poje M. Self-condensation of 1,3,4,6-tetraketones. The electrocyclic reaction of a dienone system derived from the dienolicform // Tetrahedron Letters. 1979. № 23. P. 2175.

159. Poje M. The synthesis of regioisomers of dehydroacetic acids // Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21. № 16. P. 1575.

160. Susnik-Rybarski I, Dzanic H., Lacan M, Mesic V. 4,4-Bi-lH-pyrazolo3,4-£.pyridine aus l,6-Diaryl-l,3,4,6-hexantetronen // Liebigs Ann. 1982. Bd 706. № 2. S. 382.

161. Poje M, Sikirica M, Vickovic J. New oxidative cyclizations of 1,3,4,6-tetraketones. Synthesis and structure of (Z)-2-acyl-5-alkyl-(aryl)-l,4-dioxaspiro2.4.-hept-5-en-7-ones // J. Heterocycl. Chem. 1983. Vol. 20. № 5. P. 1389.

162. Kovac S, Rapic V, Lacan M. Beitrage zur Chemie von Tetraketonen, III. Synthese und einige Reaktionen des 1,6-Bis-(p-hydroxyphenyl)-1,3,4,6-hexantetrones // Liebigs Ann. 1984. № 10. S. 1755.

163. Шигорин Д.Н, Руденко H.A, Четкина Л.А, Коныиина JI.О, Ан-дрейчиков Ю.С, Козлов А.П, Муромцев В.И., Барашков Н.Н, Лебедев С.А. Новые л-системы с внутримолекулярной водородной связью // Журн. физ. химии. 1992. Т. 66. № 8. С. 2128.

164. Козьминых В.О, Игидов Н.М, Козьминых Е.Н, Андрейчиков Ю.С. Авт. свид. СССР 1767835. Способ получения 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов // Изобретения. 1996. № 6. С. 260.

165. Jovevska L., Jancevska M., Janculev J. Uber Kondensationsprodukte von 3-Acetylthionaphten und Benzylaceton mit Oxalester // God. Zb., Prir.-Mat. Fak. Univ. Skopje, Mat., Fiz. Hem. 1974. Bd 24. S. 79.

166. Janculev J. Ueber eine Synthese von l,6-Di(2-fluorenyl)-l,3,4,6-hexantetron // God. Zb., Prir.-Mat. Fak Univ. Skopje, Prirod.-Mat. Oddel. 1958. Bd 11. № 3. S. 31.

167. Janculev J. Uber eine Synthese von l,6-Di-(2-fluorenyl)-l,3,4,6-hexantetrone // Croat. Chem. Acta. 1959. Vol. 31. № 1. P. 127.

168. Lazarevic M.D, Jancevska M.D. Uber die Synthese eininger Phenyl-cyclohexan-Derivate // Гласник Хем. друшт. Београд. 1971. Т. 36. № 5-6. С. 239.- РЖ Химия. 1973. 2Ж218.

169. Jancevska М, Fukara-Jovevska L, Janculev J. Synthesis of the 1,6-di-(N-octanephenylene) and 3,6-di-(carbazyl)-l,3,4,6-hexanetetrone // God. Zb., Prir.-Mat. Fak. Univ. Skopje, Mat., Fiz. Hem. 1971. Bd 21. S. 43.

170. Lazarevic M, Jancevska M, Janculev J. Uber die Synthese einiger Diphenyl-Derivate // God. Zb., Prir.-Mat. Fak. Univ. Skopje, Mat., Fiz. Hem. 1972. Bd 22. S. 221. Chem. Abstr. 1973. Vol. 78. 147503k.

171. JIahaH M, ЦаниЬ X. Прилог познавай у кемще лолиоксо-cnojeBa р-кумена // Гласник Хем. друштва, Београд. 1973. Т. 38. № 7-8. С. 475. -РЖХимия. 1974. 23Ж 316.

172. Пат. США 4379823 (1976) / Halm J.M. Composition for forming photoconductive coating containing a photoconductive donor and an acceptor-sensitizer// Chem. Abstr. 1983. Vol. 99. 96805j.

173. Janculev J, Podolesov B. l,6-Di(P-pyridyl)-l,3,4,6-hexanetetrone // God. Zb., Fit. Fak. Univ. Skopje, Prirod.-Mat. Oddel. 1958. Bd 11. № 5. P. 47. Chem. Abstr. 1962. Vol. 57. 11156a.

174. Janculev J, Podolesov B. Condensation products of a-and P-acetylpyridine with ethyl oxalate // Glas. Hem. Drustva, Beograd. 1962. Bd 27. № 7-8. S. 415. Chem. Abstr. 1964. Vol. 61. 638g.

175. Podolesov B, Nikolovski A. Synthesis of some pyridine derivatives //

176. Bull. Scient. Conseil Acad. RPFY (Yougoslavie). 1967. Vol. 12. № 1112. P. 307.

177. Jancevska M, Podolesov B, Fukarova L. Uber die Synthese einiger Phenthiazin-Derivate // God. Zb., Prir.-Mat. Fak. Univ. Skopje, Mat., Fiz. Hem. 1969. Bd 17-18. S. 127.

178. Lacan M, Dzanic H. Infrared spectra of metallochelates containing p-cumenoylacetone and l,6-diaryl-l,3,4,6-hexanetetrone ligands // Glas. Drust. Hem. Technol. SR Bosne i Hercegovine. 1973-1974 (1975). Bd 21-22. S. \.-РЖ Химия. 1976. 20Б 182.

179. Lacan M, Susnik-Rybarski I, Dzanic H, Cacic R. Metallchelate des 1,6-Di(/>tolyl)-l ,3,4,6-hexantetraons // Glas. Hem. Drust. Beograd. 1980. Bd 45. № 10. S. 455. РЖ Химия. 1981. 12B 195.

180. Garg B.D. Synthesis of 3,6-diacylcyclohexane-1,2,4,5-tetrones // Univ. Indore Res. J.: Sci. 1977. Vol. 4. № 2. P. 46. Chem. Abstr. 1979. Vol. 90. № 15. 121053m.

181. Dzanic H, Hace D. Termofraktografska analiza polimera metalohe-lata l,6-diaril-l,3,4,6-heksantetrona // Polimeri (SFRY, Zagreb). 1985. Vol. 6. № 1-2. P. 5. РЖ Химия. 1985. 18B 163.

182. Nawar N. Synthesis, structure and magnetism of copper(II) chelates with l,6-diphenylhexane-l,3,4,6-tetrone // Mansoura Sci. Bull, A: Chem. 1994. Vol. 21. № 2. P. 69-77. Chem. Abstr. 1995. Vol. 123. № 10. 130991t.

183. Saalfrank R.W, Low N, Hampel F, Stachel H.-D. Chelate complexes. 8. The first metallacrown ether sandwich complex // Angew. Chem. Int. Ed. 1996. Vol. 35. № 19. p. 2209.

184. Low N. Polynukleare Metall(II)-Chelatkomplexe durch spontane Selbstorganisation: meta//a-Kronenether und ihre Einschlu3

185. Komplexe, tetranukleare und octanukleare Metall-Chelate. Dissertation. Erlangen-Nurnberg: Institut ftir Organische Chemie der Friedrich-Alexander-Universitat. 1997. S. 102.

186. Пат. ФРГ 2414604 (1974) / Eiden F, Prielipp L. Bis-4#-pyran compounds // Chem. Abstr. 1976. Vol. 84. № 5. 30893v.

187. Bird C.W, Thorley P. Oxidative cyclization of 1,3,4,6-tetraketones into 4-hydroxypyrones // Chem. Ind. 1977. № 21. P. 872.

188. Susnik I, Vorkapic-Furac J, Durakovic S, Koprivanac S, Lasinger J. Synthesis of some Schiff bases of 3-aroyl-6-aryl-4-hydroxy-2//-pyran-2-ones // Monatsh. 1992. Bd 123. № 8-9. S. 817.

189. Rubin M.B, Bargurie M, Kosti S, Kaftory M. Synthesis and reactions of l,6-diaryl-2,5-bis(diazo)-l,3,4,6-tetraoxohexanes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. № 12. P. 2670.

190. Козьминых В.О, Игидов Н.М, Козьминых Е.Н. Взаимодействие 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметилдека-4,6-диен-3,8-диона с о-аминофенолом и о-аминотиофенолом // ХГС. 2003. № 4. С. 627.

191. Finar I.L. The preparation and properties of some 2:3-benzo-l:4diazepines // J. Chem. Soc. 1958. № 11. P. 4094.

192. Rossi F, Zecchina A, Marchino M.L, Carrara S. Sul comportamento deirossalildiacetone // Gazz. chim. ital. 1964. Vol. 94. № 11. P. 1183. Chem. Abstr. 1965. Vol. 62. № 10. 11798h.

193. Imai Y, Nakajima T, Ueda M. Preparation and properties of aromatic polypyrazoles from linear bis-(3-diketones and aromatic dihydrazines // J. Polym. Sci, Polym. Chem. Ed. 1981. Vol. 19. № 9. P. 2161.

194. Патент Японии JP 8276030. Nitto Electric Industrial Co, Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho / Polypyrazoles // Chem. Abstr. 1982. Vol. 97. № 18. 145462q.

195. Greenhill J. V, Loghmani-Khouzani H, Maitland D.J. Tautomerism in 2-Ketomethyl Quinolines // Tetrahedron. 1988. 44. № 11. P. 3319.

196. Greenhill J. V, Loghmani-Khouzani H, Maitland D.J. Tautomerism in Ketomethylquinolines. Part 2.' Further Results on 2- Ke-tomethylquinolines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1991. № 11. P. 2831.

197. Loghmani-Khouzani H, Sadeghi M.M, Safari J, Minaeifar A. A novel method for the synthesis of 2-ketomethylquinolines under solvent-free conditions using microwave irradiation // Tetrahedron Lett. 2001. 42. №26. P. 4363.

198. Шокол T.B, Туров A.B, Хиля В.П. 2-И-7-гидрокси-8-метил-3-(2-хинолил)хромоны ИХГС. 2005. № 3. С. 407.

199. Carlier Е, Einhorn A. Uber den Py-l-Chinolylessigsaurealdehyd, C9H6N-CH2-CHO//£er. 1890. 23. S. 2894.

200. Einhorn A, Sherma F. Uber einige im Pyridinkern Py-l-Py-2-Dichinolyl. II Ann. 1895. 287. S.42.

201. Borsche W, Manteuffel R. Uber Chinolyl-2-brenztraubensaure und

202. Chinolyl-2-essigsaure. // Ann. 1936. 526. S. 22.

203. Mills W.H, Orgish H.G. Cyanine dyes. Part X. Constitution of the apocyanines. II J. Chem. Soc. 1928. P. 81.

204. Al-Ta'I F.A. Ethyl quinolylpyruvate in Pfitzinger-reaction. // Proc. Iraqi Sci. Soc. 1957. 1. 27. Chem. Abstr. 1959. 53. 2229h.

205. Sund E.H, Cashon R.E, Taylor R.L. 2-Alkyl-3-(Pyrid-2-Yl)-Cinchoninsaeuren. // Tex. J. Sci. 1980. 32. № 1. P. 93.

206. Воловенко Ю.М, Шокол T.B., Бабичев Ф.С. Синтез 2-аминоазин-4-онов на основе N-трифторметилацетиламинокислот. // Укр. Хим. Журн. 1990. 56. С. 958.

207. Громов С.П., Разинкин М.А. Образование гетарилхинолинов из производных хиназолина и четвертичных солей гетероциклических соединений. // Изв. АН Сер. хим. 1994. № 3. С. 549.

208. Громов С.П, Разинкин М.А, Дратщ В.С, Сергеев С.А. Взаимодействие солей хиназолиния с четвертичными солями гетероциклических оснований с образованием 3-гетарилхинолинов. // Изв. АН Сер. хим. 1998. № 6. С. 1210.

209. Koller G, Ruppersberg Н. Uber das 3-Chinolyl-methylketon // Мо-natsh. 1931. 58. S. 238.

210. Krohnke F, Dickhauser H, Vogt I. Zur konstitution der sogenannten xantho-apocyanine // Ann. 1961. 644. S. 93.

211. Вострова JI.H, Гернега С.А, Кучеренко A.M. и др. Синтез 2-хинолонов на основе о-аминокетонов. // Укр.хим.журн. 1992. 58. С. 578.

212. Bhanumathi N, Rao К. Rama; Sattur Р. В. Novel Formation Of 1 l,12-Dihydro-6H-Quino2,3-b.[l,5] Benzodiazepines: Reaction Of 2-Chloroquinoline-3-Carbaldehydes With O-Phenylenediamine // Heterocycles. 1986. 24. № 6. P. 1683.

213. Gaedcke F.; Zymalkowski F. Zur Synthese Heterocyclisch Substi-tuierter Chinolin-3-Deriyate II Arch. Pharm. 1979. 312. № 10. S. 812.

214. Rao K. Rama, Bhanumathi N., Sattur P. B. Synthesis of novel qui-no2,3-b.[l,5]benzodiazepin-12-ones // J. Heterocycl. Chem. 1991. 28. №5. P. 1339.

215. Pavolini Т., Gambarin F., Ginsto E., 2'-Methyl-2,3'-biquinoline. // Ann. Chim. It., 1953. 43. 242. S. 9. Chem. Abstr. 1954. 48. 11419a.

216. Musierowski A., Niementowski S., Tomasik Z. Condensation of o-aminobenzaldehyde with l-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone and with 1-o-chlorophenyl 3-methyl-5-pyrazolone. // Roczniki Chem. 1928. 8. P. 325. Chem. Abstr. 1929. 23. 19003.

217. Tomasik D., Tomasik P. Friedlander condensation of lH-pyrazolin-5-ones with o-aminobenzaldehydes. Synthesis of lH-pyrozolo3,4-6.quinolines. II J. Heterocyclic Chem. 1983. 20. P. 1539.

218. Mehnert J., Schnekenburger J. Reactions of N-alkoxycyclimonium salts. XVI. Reaction of N-metoxyquinolinium compounds with C- and ambident C-N-nucleophiles. И Arch. Pharm. 1988. 321. S. 897.

219. Yamazaki Т., Matoba K., Yajima M., et al. Synthesis in diazasteroid group. V. (1). Synthesis of the 9,14-diazasteroid systems. // J. Heterocyclic Chem. 1975. 12. P. 973.

220. Чичибабин A.E., Задзенина E.B. Действие амида натрия на хинолин. IIЖ. Русс. Физ.-Хим. Общ. 1920. 50. С. 553.

221. Calzavara Е. The procyanines. I. Diquinolyls and procyanines: The 2,3'-biquinoline-procyanines. 11 Science Ind. Phot. 1939. 10. P. 193.

222. Tetsuji K, Hideo N, Seiichi T. Syntheses of heterocyclic compounds. CCXXIV. Chichibabin reaction. 4. Chichibabin reaction of 5- and 6-methylquinolines. // Yakugaku Zasshi 1968. 88. P. 453. Chem. Abstr. 1969. 69. 106492b.

223. Ishikura M, Oda I, Terashima M. A simple and regioselective preparation of 2- and 3-substituted quinoline derivatives via dialkylqui-nolylboranes. // Heterocycles 1985. 23. P. 2375.

224. Dumouchel S, Mongin F, Trecourt F, Queguiner G. Synthesis and reactivity of lithium tri(quinolinyl)magnesates // Tetrahedron. 2003. 59. №43. P. 8629.

225. Mathieu J, Gros P, Fort Y. Straightforward access to methyl-polyheterocycles from direct para-lithiation of 3-picoline // Tetrahedron Lett. 2001. 42 . № 10. P. 1879.

226. Yamamoto Y, Azuma Y, Mitoh H. General Method for Synthesis of Bipyridines: Palladium Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Trime-thylstannyl-Pyridines with Bromopyridines // Synthesis. 1986. № 7. P. 564.

227. Ueda K. , Biquinolyls. II. Synthtesis of 3,3'-diquinolyl // Yakugaku Zasshi 1931. 51. P. 495.

228. Hassan J, Panalva V, Laveton L, Gozzi Ch, Lemaire M. Catalytic alternative of the Ullmann reaction. // Tetrahedron. 1998. 54. P. 13793.

229. Fort Yv, Becker S, Caubere P. A convenient synthetic route to bis-heteroaromatic and -heterocyclic compounds promoted by liganded nickel complex reducing agents. // Tetrahedron. 1994. 50. P. 11893.

230. Iyoda M, Otsuka H, Sato К, Nisato N, Oda M. Homocoupling of aryl halides using nickel (II) complex and zink in presence of Et4NI. An efficient method for the synthesis of biaryls and bipyridines. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990. P. 80.

231. Hay J.V, Hudlicky T, Wolfe J.F. The SRN1 mechanism in heteroaro-matic nucleophilic substitution. Photostimulation and entrainment of the reaction of litioacetone with 2-chloroquinoline. // J. Am. Chem. Soc. 1975. 97. P. 374.

232. Шейкман A.K, Самойленко Г.В, Баранов C.H, Кальницкий Н.Р. Гетарилирование циклопентадиена, индена и азу лена. // ХГС. 1975. С. 1368.

233. Carey J.C, Sasse W.H.F. Synthetic applications of activated metal catalysts. XXVI. The formation of biaryls from azahydrocarbons under the influence of rhodium-on-carbon. // Australian J. Chem. 1968. 21. P. 207.

234. H. Weidel, Zur Kenntniss der Dichinoline. // Monatsh. Chem. 1881. 2. S. 491.

235. Osborne A.G, Green R, Sadler I.H, Reed D. Proton and carbon-13

236. NMR spectral studies of some biquinoline derivatives and a reinvestigation of the reaction of quinoline with sodium. // Magn. Reson. Chem. 1989. 27. P. 4.

237. Vajda T, Kovacs K. Direct substitution in pyridine ring systems by basic reagents. // Rec. Trav. Chim. 1961. 80. S. 47. Chem. Abstr. 1961. 55. 16547c.

238. Шейнкман A.K, Иванов B.A, Клюев H.A, Мальцева Г.А. Новая реакция прямого гетарилирования органических соединений гете-роароматическими анион-радикалами. // ЖОХ. 1973. IX. Р. 2550.

239. Шейкман А.К, Калафат В.Н, Иванов В.А, Клюев Н.А. Дихино-лилы. 1/ХГС. 1977. С. 385.

240. Remers W.A, Gibs G.J, Pidacks С, Weiss M.J. Ring selectivity in reduction of certain indoles and quinolines by lithium and methanol in liquid ammonia. II J. Am. Chem. Soc. 1967. 89. P. 5513.

241. Remers W.A, Gibs G.J, Pidacks C, Weiss M.J. The reduction of nitrogen heterocycles. III. Indoles and quinolines. // J. Org. Chem. 1967. 36. P. 279.

242. Aksenov A.V, Magedov I.V, Smushkevich Yu.I. Sodium hydride as nucleophilic agent. Part 1. A new synthesis of 2,3'-biquinolyls. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1992. P. 759.

243. Aksenov A.V, Polykarpov A.Yu, Smushkevich Yu.I, Magedov I.V.

244. Sodium hydride as nucleophilic agent. Part 2. A new effective method for the synthesis of r,4'-dihydro-2,3'-biquinolyl, a new indicator for the simple direct titration of lithium, sodium and potassium reagents. // J. Chem. Research (S). 1994. P. 402.

245. Аксенов A.B. Синтез и особенности поведения 2,3'-бихинолила и его производных в реакциях с нуклеофильными и электрофиль-ными реагентами. Автореф. дис. докт. хим. наук. РХТУ им. Д.И. Менделеева. Москва 2001.

246. Reiter J, Pongo L, Koevesdi I, Pallagi I. The Reaction of 5-Amino-1,2,4-Triazoles with Di- and Triketones II J. Heterocyclic Chem. 1995. 32. P. 407.

247. Lokot I.P, Pashkovski F.S, Lakhvich F.A. A New Approach to the synthesis of 3,6- and 5,6-Dialkyl Derivatives of 4-Hydroxy-2-pyrone. Synthesis of raoGermicidin // Tetrahedron. 1999. 55. P. 4783.

248. Желдакова Т.А, Будникова M.B, РубиноваИ.Л, Рубинов Д.Б. 4-Ацил-2Н-тиопиран-3,5(4Н,6Н)-дионы: Синтез, Окисление, и Реакция с Аминами //ЖОрХ. 2003. Т. 39. С. 1844.

249. Рубинов Д.Б, Желдакова Т.А, Рубинова И.Л. Синтез 1,6-дизамещенных 2,4-пиридиндионов из 5-ацетоацетил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона //ЖОрХ. 2004. Т. 40. С. 1376.

250. Lehmann Е, Grabow W. Synthesis of higher polyketo carboxylic acids of the aliphatic series. I // Ber. 1935. 68. 703-707. Chem. Abstr. 1935. N 12. 39845.

251. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М.: Изд-во иностранной литературы. 1960. 6. С. 373.

252. Cheeseman G.W.H, Werstiuk E.S.G. Adv. Heterocycl. Chem. 1978. 22. C. 367.

253. Козьминых В.О, Игидов Н.М, Козьминых Е.Н, Березина Е.С. Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Ред. В.Г. Карцев, Г.А. Тол-стиков. М.: ИРИДИУМ ПРЕСС. 2001. 1. С. 345.

254. Козьминых В.О, Козьминых Е.Н. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Ред. В.Г. Карцев. М.: IBS PRESS. 2003. l.C. 255.

255. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. New York: J. Wiley & Sons Publ. 1967. 47. C. 83.

256. Козьминых В.О, Гончаров В.И, Аксёнов А.В, Козьминых Е.Н, Фирганг С.И. Простой метод получения 3-(2,3-дигидрокси-4- ме-тил-5-оксо-1,3-циклопентадиенил)-2(1Н)-хиноксалинона // ХГС. 2006. №2. С. 312.

257. Козьминых В.О, Гончаров В.И, Козьминых Е.Н. Простой метод получения 3-оксо(цикло)алкил(иден).производных хиноксалин-2(1Н)-она II ЖОрХ. 2006. Т. 42. вып. 11. С. 1727.

258. Козьминых В.О, Гончаров В.И, Макаров А.Г, Щербаков Ю.В, Свиридов А.П, Зарченко А.В. Синтез галогенпроизводных 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений и их противомикробная активность II Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007. № 3. С. 112-122.

259. Яхонтов JI. П., Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные средства, Ред. д. фарм. н. А. Г. Натрадзе, Изд-во "Медицина", Москва. 1983. С. 61.

260. Машковский М. Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей), Издание двенадцатое, перераб. и доп., Изд-во "Медицина", Москва. 1998. ч. II. С. 381.

261. Козьминых В. О., Беляев А. О., Козьминых Е. Н. и др. Синтез и Антибактериальная Активность 2-(2,4-Динитрофенилгидразоно) -4-оксобутановой кислоты и родственных 3-бромзамещенных производных //Хим.-фарм. журн. 2004. Т. 38. № 7. С. 22.

262. В. О. Козьминых, Н. М. Игидов, Е. Н. Козьминых и др. Синтез и антибактериальная активность 2-замещенного 5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов и 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов. //Хим.-фарм. журн. 1991. Т. 25. № 12. С. 43.

263. Новикова В. В., Одегова Т. Ф., Сыропятов Б. Я. и др., Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. V Международной конф. МАКМАХ "Антимикробная терапия". Тез. докл. Т. 4. Приложение 1. Москва. 2002. С. 34.

264. Игидов Н. М., Козьминых В. О., Касаткина Ю. С. и др., 2004. Патент РФ 2229473. Открытия. № 11, 46 (2004). РЖ Химия. № 17. 04.17-19044П (2004).

265. Тамбовский гос. ун-т им. Г.Р. Державина. 26 февраля 2007 г. Тамбов: изд-во Першина Р.В. 2007. С. 111.

266. Strzelecka Н. Action des acyl et aroylmwthylrnetriphwnylphos-phorannes sur les cwtones a-carbonylwes// C.r.Acad.Sci. 1971. C. 273. № 18. P. 1194.

267. Андрейчиков Ю.С, Козьминых E.H, Козьминых В.О. Синтез 1-трифенилфосфоранилиден-4-ароил-5-этоксикарбонил-4-циклопен-тен-2,3-дионов IIЖОХ. 1985. Т. 55. вып. 7. С. 1653.

268. Андрейчиков Ю.С, Козьминых В.О, Манелова Е.Н. Химия ок-салильных производных метилкетонов. XXXVI11. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с метилентрифенилфос-форанами// ЖОрХ. 1985. Т. 21. вып. 2. С. 402.

269. Козьминых В.О, Игидов Н.М, Козьминых Е.Н, Березина Е.С. Синтез 4,7-дифенил-2Н,5Н-пирано4,3-Ь.пиран-2,5-диона // ЖОрХ. 1994. Т. 30, вып. 7. С. 999.

270. Козьминых В.О, Березина Е.С, Козьминых Е.Н. Взаимодействие изатинов с ацилметилентрифенилфосфоранами // ЖОХ. 1996. Т. 66. вып. 7. С. 1128.

271. Hercouet A, Le Corre М. Acyloxyalkylidrnephosphoranes III. Etude des w-acyloxybenzylidrnetriphenylphosphoranes. Nouvelle voie d accrs aux benzofurannes// Tetrahedron. 1981. Vol. 37. № 16. P.2867.

272. Иоффе Б.В, Костиков Р.Р, Разин В.В. Физические методы определения строения органических соединений. М.: ВШ, 1984. С. 71, 72,316,317,336.

273. Mehta N.B, Phillips А.Р, Lui F.F, Brooks R.E. Maleamic and citra-conamic acids, methyl esters, and imides // J.Org.Chem. 1960. Vol. 25. №6. P. 1012.

274. Awad W.I, Ismail M.F. Action of Grignard reagents on N-aryl- ma-leimides // J.Chem.UAR. 1971. Vol. 14. № 2. P. 141.

275. Андрейчиков Ю.С, Налимова Ю.А, Тендрякова С.П, Виленчик Я.М. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами II ЖОрХ. 1978. Т. 14. вып. 1. С. 160.

276. Андрейчиков Ю.С, Козьминых В.О. Химия 2-метилен-2,3-дигидрофуран-3-онов. I. Взаимодействие 2-алкоксикарбонилме-тилен-5-арил-2,3-дигидрофуран-3-онов с ароматическими аминами IIЖОрХ. 1989. Т. 25. вып. 3. С. 618.

277. Козьминых В.О, Козьминых Е.Н, Андрейчиков Ю.С. Химия 2-метилен-2,3-дигидрофуран-3-онов. II. 2- Алкоксикарбонилмети-лен-5-арил-4-галоген-2,3-дигидрофуран-3-оны. Синтез, структура и свойства IIХГС. 1989. № 8. С. 1034.

278. Kozminykh V.O, Igidov N.M, Kozminykh E.N, Aliev Z.G. Reactions of 5-aryl-furan-2,3-diones with acylmethylenetriphenyl-phosphoranes: synthesis and biological activity of 3(2H)-furanone derivatives // Pharmazie. 1993. Vol. 48. № 2. S. 99.

279. Murphy P.J, Lee S.E. Recent synthetic applications of the non-classial Wittig reaction. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1999. № 21. P. 3049.

280. Козьминых B.O, Игидов Н.М, Козьминых Е.Н, Колодяжный О.И, Устенко С.Н, Андрейчиков Ю.С. Пример необычного протекания реакции Виттига II ЖОХ. 1991. Т. 61. вып. 9. С. 2117.

281. Андрейчиков Ю.С, Козьминых Е.Н, Козьминых В.О. Синтез 1-трифенилфосфоранилиден-4-ароил-5-этоксикарбонил-4-циклопен-тен-2,3-дионов IIЖОХ. 1985. Т. 55. вып. 7. С. 1653.

282. Aitken R.A, Kozminykh E.N, Kozminykh V.O, Lightfoot Ph. Solution and solid state structure of highly delocalised 5triphenylphosphoranylidenecyclopentene-3,4-diones H Phosphorus, Sulfur and Silicon andRelat. Elem. 1998. Vol. 134-135. № 7-8. P. 487.

283. Козьминых В.О, Игидов H.M, Ильенко В.И, Милютин А.В, Колла В.Э, Семёнова З.Н, Андрейчиков Ю.С. Синтез и биологическая активность (3-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот //Хим.-фарм. журнал. 1992. Т. 26. № 7-8. С. 28.

284. Козьминых Е.Н, Гончаров В.И, Айткен Р.А, Козьминых В.О. Необычное протекание реакции 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с ацетилметилентрифенилфосфораном и метиловым эфиром трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты // ЖОХ. 2006. Т. 76. вып. 8. С. 1276.

285. Козьминых Е.Н, Трапезникова Н.Н, Чупилова Е.А, Игидов Н.М, Козьминых В.О. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. XVIII. Взаимодействие оксалилхлорида с ацетофено-ном и дибензоилметаном //ЖОрХ. 2001. Т. 37. вып. 1. С. 126.

286. Козьминых Е.Н, Березина Е.С, Козьминых В.О, Айткен Р.А, Кародиа Н, Мэссил Т. Оксалилметиленфосфораны. 3. Синтез и вакуумный флеш-пиролиз этиловых эфиров 3-трифенилфосфора-нилиден-4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // ЖОХ. 1998. Т. 68. вып. 3. С. 420.

287. Ramirez F., Smith C.P., Pilot I.F. Four-membered cyclic oxyphos-phoranes. Isolation of stereoisomers at phosphorus and conversion into olefins and phosphinate esters // J. Amer. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. № 24. P. 6726.

288. Шуров C.H., Жикина И.А. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов // ЖОХ. 2000. Т. 70. вып. 11. С. 1890.

289. Connor D. Т., М. von Strandtmann. The Reaction of (Carbethoxy-lene) triphenylphosphorane with co-Nitrostyrenes and Isatoic Anhydrides // J. Org. Chem. 1973 № 38. P. 1047.

290. Coppola G. M. The Chemistry of Isatoic Anhydride // Synthesis. 1980. P. 505.

291. Козьминых E.H., Гончаров В.И., Айткен P.A., Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш. Необычное взаимодействие изатового ангидрида с ацетил- и бензоилметилентрифенилфосфоранами // ХГС. 2006. № 8. С. 1273.

292. Зеленин К.Н., Алексеев В.В., Пихлайя К., Овчаренко В.В. Молекулярный дизайн таутомерных интерконверсий гетероциклов // Изв. РАН. Серия хим. 2002. № 2. С. 197.

293. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Андрейчиков Ю.С. Способ получения 5-арил-2-гидрокси-2-метоксикарбо- нилметил-2,3-дигидро-фуран-3-онов Авт. свид. СССР 1606510 (1989) // Открытия, изобретения. 1990. №42

294. Шуров С.Н, Ливанцова ЛИ, Павлова Е.Ю, Зайцева Г.С, Андрейчиков Ю.С, Колесникова О.Н, Баклыков В.Г. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с ацеталями кетена// ХГС. 1991. № 11. С. 1567.

295. Козьминых Е.Н, Гончаров В.И, Оборин Д.Б, Козьминых В.О. Простой метод синтеза эфиров 2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-фуран-2-илуксусной кислоты И ХГС. 2007. № 5. С. 782.

296. Игидов Н.М, Козьминых Е.Н, Колотова Н.В, Козьминых В.О. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 6. Взаимодействие амидов ароилпировиноградных кислот с гидразином и фенилгидразином // Известия РАН. Серия хим. 1999. № 7. С. 1396.

297. Chantegrel B, Gelin S. Synthesis of 3-N-acetyl-N-arylaminoacetyl-4-ethoxycarbonyl-5-methylpyrazoles// J.Heterocycl.Chem. 1978. Vol. 15. № l.P. 155.

298. Gelin S, Gelin R, Hartmann D. Synthesis of the N-alkyl isomers of 4-ethoxycarbonyl- or -acetyl-3(5)-alkyl- or -aryl-5(3)-acylpyrazoles from 3(2H)-furanones. Structure determination // J.Org.Chem. 1978. Vol.43. № 13. P. 2665.

299. Козьминых В.О, Игидов Н.М, Андрейчиков Ю.С. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. 7. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с гидразингидратом // ХГС. 1992. №8. С. 1031.

300. Андрейчиков Ю.С, Козьминых Е.Н, Козьминых В.О. Синтез 32,3-Дигидропиразол-3-он~5-ил)-4-метил-5-арилпиразолов //

301. ЖОрХ. 1985. Т. 21. вып. 10. С. 2241.

302. Андрейчиков Ю.С, Козьминых Е.Н, Коныпина Л.О, Козьминых

303. В.О. Синтез 7-арил-1,2,3,4-тетрагидропиридазино4,3-с.пирида-зин-3-онов //ХГС. 1985. № 10. С. 1428.

304. Козьминых В.О, Игидов Н.М, Козьминых Е.Н, Андрейчиков Ю.С. Новый метод получения 6-арил-1Н-пиридазин-4-онов ПХГС. 1990. №8. С. 1138.

305. Востров Е.С., Красных О.П., Масливец А.Н. Синтез и термолиз замещённого пирроло1,2-а.хиназолин-1,2,5-триона // Органическая химия в XX веке. Тез. докл. Звенигород. 26-29 апреля 2000 г. Москва: изд-во МСХА. 2000. С. 130.

306. Hardtmann G.E., Koletar G., Pfister O.R. Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2,3-dihydroimidazo2,l-Z>.quinazo-lin-5(10#)-ones, a new class of bronchodilators // J. Med. Chem. 1975. Vol. 18. № 5. P. 447.

307. Московкина T.B. Новый синтез 6,12-дигидро-6,12-диоксоиндоло 2Д-6.-хиназолина (триптантрина, коуропитина А) // ЖОрХ. 1997. Т. 33. № 1. С. 138.

308. Ломидзе К.Ш., Козьминых В.О. Синтез 1//-2,10-дигидро-пиридазино3,2-й.хиназолин-2,10-диона и исследование его биологической активности // Изыскание и изучение новых фармакологических средств. Тез. докл. Всероссийской науч. конф. Пермь, 1989. С. 41.

309. Balasubramaniyan V, Argade N.P. Reactions of cyclic anhydrides: Part XIII. Facile synthesis of l,2,3,4-tetrahydro-10//-pyridazino6,l-&.quinazoline-2,10-diones I/Indian! Chem. 1988. Vol. 27B. № 10. P. 906.

310. Казицына Л.А, Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии. Москва: изд-во МГУ. 1979. С. 77.

311. Ghelardoni М, Pestellini V. Nuovi derivati policiclici a nuclei condensati contenenti il sistema del 4-chinazolone // Ann. chim. (Italy). 1974. Vol. 64. № 7-8. P. 445.

312. Brandman Н.А. Preparation of ethyl 3-isatylideneacetates via the Wit-tig reaction in acetic acid // J. Heterocycl. Chem. 1973. Vol. 10. № 3. P. 383.

313. Козьминых Е.Н, Березина Е.С, Колла В.Э, Шеленкова С.А, Воронина Э.В, Козьминых В.О. Синтез и биологическая активность замещённых 3-ацил мети лен- и З-гидрокси-2-индолонов // Хим.-фарм. журнал. 1997. Т. 31. № 2. С. 31.

314. Osman F.H, El-Samahy F.A. The reaction of isatin with alkoxycar-bonylmethylene(triphenyl)phosphoranes // Phosphorus, Sulfur and Silicon andRelat. Elem. 1998. Vol. 134-135. P. 437.

315. Osman F.H, El-Samahy F.A. The reaction of isatin with alkoxycar-bonylmethylene(triphenyl)phosphoranes in acetic anhydride // Heterocyclic Communications. 2000. Vol. 6. № 2. P. 175.

316. Bergman J. Chlorodeacylation of 3-acylindoles // Acta Chem. Scand. 1971. Vol. 25. № 8. P. 2865.

317. Козьминых В.О, Ломидзе К.Ш, Гончаров В.И, Козьминых Е.Н,

318. Roth H.J, Lausen Н.Н. // Arch. Pharm. 1973. 306. S. 767. Chem. Abstr. 1974. 80. 27049 m.

319. Dandia A, Upreti M, Rani B, Pant U.C, Gupta I.J. Synthesis andantimicrobial evaluation of some new fluorinated spiro[l ^jbenzo-thiazepin^^P'HHndolKO'H^ones // J. Fluor. Chem. 1998. Vol. 91. №2. P. \1\.-Chem. Abstr. 1999. 130. 66476 u.

320. Жунгиету Г.И, Драгалина Г.А, Дорофеенко Г.Н. Взаимодействие индолов и оксиндолов с некоторыми альдегидами // ХГС. 1973. № 1.С. 40.

321. Otomasu Н, Tanaka Т, Aoyagi М. Spiro Heterocyclic Compound. II. Synthesis of Spiroindolin-3,3'-(5'-pyrazolin).-2-ones and Related Compounds. // Chem. Pharm. Bull. 1976. 24. 782. Chem. Abstr.1916. 85. 46497 a.

322. Hassan K.M, Khalil Z.H. A convenient synthesis of spiro heterocyclic compounds II J. prakt. Chem. 1979. Bd. 321. № 5. S. 870.

323. Joshi K.C, Dandia A, Bhagat S. Investigation on the reactions of fluorine containing l,3-dihydro-3-(2-phenyl-2-oxoethylidene)-2#-indol-2-ones with hydrazine derivatives // Indian J. Chem. A. 1992. Vol. 31 A. №2. P. 98.

324. El-Ahl A.-A.S, Afeefy H, Metwally M.A. Synthesis of spiro indolin-2-one derivatives // J. Chem. Res. (S). 1994. № 1. P. 14.

325. Al-Thebeiti M.S. Synthesis of some new spiroindoline-3-heterocycle.-2-one derivatives // Heteroatom Chem. 1994. № 5-6. P. 571. Chem. Abstr. 1995. 123. 55734 f.

326. Козьминых В.О, Гончаров В.И, Аксёнов А.В, Козьминых Е.Н, Ломидзе К.Ш, Березин А.Н. Региоселективное присоединение ариламинов по экзоэтиленовой связи эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)уксусных кислот // ЖОрХ. 2006. Т. 42. вып. 9. С. 1373.

327. Козьминых Е.Н, Игидов Н.М, Козьминых В.О, Шавкунова Г.А,

328. Софьина О.А. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. XVII. Взаимодействие 5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с орто-аминотиофенолами ИЖОрХ. 2000. Т. 36. вып. 9. С. 1381.

329. Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные. Кишинёв: Штиинца, 1973. С. 129, 196.

330. Sharma К., Jain R., Joshi К.С. Synthesis and insecticidal activity of some novel indole derivatives // Indian J. Heterocycl. Chem. 1992. Vol. 1. № 4. P. 189.

331. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Аксёнов А.В., Козьминых Е.Н., Березин А.Н. Необычная реакция эфиров (2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)уксусной кислоты с гидразином НХГС. 2005. № 5. С. 792.

332. Козьминых Е.Н., Аксёнов А.В., Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Березин А.Н. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы. Ред. В.Г.Карцев. М.: ICSPF PRESS. 2006. 2. 139.

333. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 3) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007. № 5. С. 138148.

334. Da Silva J.F.M, Garden S.J, Pinto A.C. The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999 // J. Braz. Chem. Soc. 2001. Vol. 12. № 3. P. 273.

335. Козьминых В.О, Гончаров В.И, Козьминых Е.Н, Ломидзе К.Ш. Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)уксусной кислоты с 1,2-диаминами // ХГС. 2006. № 1. С. 133.

336. Козьминых В.О, Гончаров В.И, Ломидзе К.Ш, Козьминых Е.Н. Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3- или-ден) уксусных кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминотиофено-лом ПЖОрХ. 2007. Т. 43. вып. 1. С. 63.

337. Hassner A, Stumer С. Organic syntheses based on name reactions and unnamed reactions. Oxford, Pergamon, 1994, P. 322.

338. Graef E, Fredericksen J.M, Burger A. Antitubercular Studies. Heterocyclic Fatty Acids // J.Org.Chem. 1946. № 3. P. 257.

339. Ляховненко A.C, Трифонов B.B, Гончаров В.И, Аксенов. A.B. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 20. Новый метод синтеза 2,3'-бихинолинов циклизацией Р-(2-хинолил)-2-аминостиролов // ХГС. 2006. № 9. С. 1388.

340. Аксенов А.В, Гончаров В.И, Аксенова И.В. Синтез и особенности реакционной способности бихинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии, -Казань, -центр инновационных технологий. 2005. С. 294.

341. Ковалев Д.А, Гончаров И.В, Аксенов А.В. Новые подходы к синтезу 3-(2-пиридил)хинолинов // Тез. докл. VIII международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), Ростов-на-Дону, 2006. С. 76.

342. Антонова О.А, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Новые методы синтеза тетрахинолинов // Тез. докл. Международ, конф. по хим. ге-тероцикл. соед., посвящ. 90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста, М: МГУ. 2005. С. 111.

343. Аксенов А.В, Трифонов В.В, Гончаров В.И. Синтез производных 2,3'-бихинолина реакцией Вильсмайера // Азотсодержащие гетероциклы, под ред. Карцева В.Г, М: МБФНП. 2006. т. 2. С. 12.

344. Редько Т.С, Трифонов В.В, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Синтез производных 2,3'-бихинолина конденсацией анилидов с 2- винил-хинолинами // Тезисы докладов международной конференции «AdvancedScience in Organic Chemistry» Судак. 2006. С. 141.

345. Аксенов А.В, Надеин О.Н, Боровлев И.В. Смушкевич Ю. И. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 2. Исследование реакции нуклеофильного присоединения магнийорганических соединений и гидрида натрия к 2,3'-бихинолину // ХГС. 1998. С. 232.

346. Basavaish D, Gowriswari V.V.L. A simple synthesis of a-methylene-(3-hydroxyalkanones. // Tetrahedron Lett. 1983. P. 2031.

347. Трифонов В.В, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Новое применение реакции Баилса-Хиллмана ИХГС. 2006. № 7. С. 1105.

348. Jie-Jack Li, Name Reactions in Heterocyclic Chemistry Wiley & Sons. Inc. 2005. P. 443.

349. Межерицкий B.B, Олехнович Е.П, Лукьянов C.M, Дорофеенко Г.Н. Ортоэфиры в органической химии. II Ростов: РГУ. 1976. С. 176.

350. Carlier Е, Einhorn A. Uber den Py-l-Chinolylessigsaurealdehyd, C9H6N-CH2-CHO // Ber. 1890. 23. S. 2894.

351. Einhorn A, Sherma F. Uber einige im Pyridinkern Py-l-Py-2-Dichinolyl. II Ann. 1895. 287. S. 42.

352. Трифонов B.B, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Новый метод синтеза 3,3'-бихинолина // Вестн. Ставропольского гос. ун-та. 2004. вып. 37. С. 18.

353. Ueda К., Biquinolyls. И. Synthtesis of 3,3'-diquinolyl II Yakugaku Zasshi 1931. 51. P. 495.

354. Hassan J, Panalva V, Laveton L, Gozzi Ch, Lemaire M. Catalytic alternative of the Ullmann reaction. // Tetrahedron. 1998. 54. P. 13793.

355. Fort Yv, Becker S, Caubere P. A convenient synthetic route to bis-heteroaromatic and bzs-yeterocyclic compounds promoted by liganded nickel complex reducing agents. // Tetrahedron. 1994. 50. P. 11893.

356. Iyoda M, Otsuka H, Sato K, Nisato N, Oda M. Homocoupling of aryl halides using nickel (II) complex and zink in presence of Et4NI. An efficient method for the synthesis of biaryls and bipyridines. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990. P. 80.

357. Аксенов А.В, Надеин O.H, Боровлев И.В. Смушкевич Ю.И. Исследования в области 2,3-бихинолина. 3. Синтез 2'-алкил(арил)-Г,2'-дигидро-2,3'-бихинолинов и 2-алкил(арил)-2,3'-бихинолинов //ХГС. 1998. №3. С. 350.

358. Аксенов А.В, Аксенова И.В, Боровлев И.В, Смушкевич Ю.И. Исследования в области 2,3'-бихинолила. 1. Арилирование и гета-рилирование дианиона 2,3'-бихинолила. // ХГС. 1997. № 8. С. 1094.

359. Трифонов В.В, Аксенова И.В, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Новый подход к синтезу Г,4'-дигидро-2,3'-бихинолинов // ХГС. 2005. № 12. С. 1867.

360. Надеин О.Н, Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолила. 11. Региоселективность гидроксилирования 1-алкил-3-(2-хинолил) хинолиний галогенидов. II ХГС. 2001.№ 8. С. 942.

361. Krohnke F, Dickhauser Н, Vogt I. Zur konstitution der sogenannten xantho-apocyanine // Ann. 1961. 644. S. 93.

362. Niementowski S. Oxy-chinacridin und Phlorchinyl. // Ber. 1906. 39. S. 385.

363. Пивоваренко В.Г, Хиля В.П. Уксусномуравьиный ангидрид в синтезе хромонов. 1. Синтез 3-гетарилхромонов. II ХГС. 1991. № 5. С. 625.

364. Моисеев Д.В, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 21. Реакции Г-алкил-4'-арил-Г,4'-дигидро-2,3'-бихинолинов и Г-алкил-2'-арил-Г,2'-дигидро-2,3'- бихинолинов с серой IIХГС. 2006. № 10. С. 1517.

365. Демидова Н.В., Караиванов Н.Ц., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихинолина. 17. Региоселективность галогенирования производных 2,3'-бихинолина II ХГС. 2005. № 9. С. 1372.

366. Моисеев Д.В., Аксенов А.В., Смушкевич Ю.И. Исследования в области 2,3'-бихинолила. 7. Тиолирование 1-алкил-3-(2-хинолил)хинолиний галогенидов II ХГС. 2000. № 4. С. 512.

367. Моисеев Д.В., Аксенов А.В. Различие поведения Г-метил-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолила в реакциях с серой и селеном.// ХГС. 2002. № 2. С. 276.

368. Аксенов А.В., Аксенова И.В., Боровлев И.В., Бумбер А.А., Пожарский А.Ф., Смушкевич Ю.И. Синтез и протонирование диа-нионов 2,3'-бихинолилов II ХГС. 1996. № 10. С. 1391.

369. Аксенов А.В., Боровлев И.В., Профатилова И.А. Аксенова И.В., Бумбер А.А. Электроноакцепторные свойства 2,3'-бихинолинов. // Тез. 14 совещание по электрохимии орг. соед. «Новости электрохимии органических соединений» Новочеркасск. 1998. С. 22.

370. Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Диастереоселектив-ный синтез 1,1 '-диалкил-3,3 '-ди(2-хинолил)~ 1,1' ,4,4' -тетрагидро-4,4'- бихинолинов // Вестник Астрахан. гос. техн. ун-та. Астрахань: АГТУ. 2006. № 6. С. 22.

371. Гончаров В.И, Антонова О.А, Аксенов А.В. Поведение l'-R-Г,4'-дигидро-2,3'-бихинолинов в реакции с сильными основаниями // Сб. науч. тр. «Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования». Ставрополь: СГМА. 2005. С. 322.

372. Антонова О.А, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 19. Региоселективность реакции 1,1'-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,Г,4,4'- тетрагидро-4,4'-бихинолинов с магний- и литийорганическими соединениями П ХГС. 2006. № 2. С. 224.

373. Аксенов А.В, Сарапий А.В. Реакция Г-метил-Г,4'-дигидро-2,3'-бихинолила с литийорганическими соединениями И ХГС. 1999. № 10. С. 1257.

374. Аксенов А.В, Моисеев Д.В, Боровлев И.В. Надеин О.Н. Исследования в области 2,3'-бихинолила. 8. Восстановление 1-алкил-З-(2-хинолил) хинолиний галогенидов боргидридом натрия. // ХГС. 2000. №8. С. 1084.

375. Ковалев Д.А, Антонова О.А, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Необычная реакция 1,1 '-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,1 ',4,4'-тетра-гидро-4,4'- бихинолинов с этилхлорформиатом // ХГС. 2006. № 2. С. 305.

376. Моисеев Д.В, Гончаров В.И, Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихинолина. 22. Новый удобный метод синтеза бен-зо5,6.индолизино[2,1-£]хинолиний-13-тиолятов и бензо[5,6] ин-долизино[1,2-с]хинолин-6(5//)-тионов //ХГС. 2007. № 6. С. 849.

377. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. Москва, 1971. С. 100, 109.

378. Тринус Ф.П, Мохорт Н.А. Сравнительное противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и токсическое действие мефенаминовой кислоты, бутадиона и салицилата натрия // Фар-макол. и токсикол. 1971. Т. 34. № 3. С. 306.

379. Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. JL, 1963. С. 81.

380. Измеров Н.Ф, Саноцкий И.В, Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Москва, изд-во "Медицина". 1977. С. 196.

381. Клюев М.А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР. Справочник. М, 1990. С. 82, 223, 472.

382. Глушков Р.Г, Левшин И.Б, Марченко Н.Б, Падейская Е.Н. Антибактериальные препараты группы хинолонкарбоновой кислоты (обзор) // Хим.-фарм. журнал. 1984. Т. 18. № 9. С. 1048.

383. Мокрушина Г.А, Чарушин В.Н, Чупахин О.Н. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхиноло-нов (обзор) //Хим.-фарм. журнал. 1995. Т. 29. № 9. С. 5.

384. Падейская Е.Н, Яковлев В.П. Фторхинолоны. М, изд-во "Биоформ". 1995. С. 208.

385. Kozminykh V.O, Igidov N.M, Kozminykh E.N, Semenova Z.N, Andreichikov Yu.S. Synthesis and antimicrobial activity of new 5-aryl-2-hydroxy-3(2//)-pyrrolinone derivatives // Pharmazie. 1992. Bd 47. H.4. S. 261.

386. Сигидин Я.А, Шварц Г.Я, Арзамасцев А.П, Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. М, Медицина. 1988. С. 240.

387. Wolfe G, McDonald A.D. The evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride (demerol) // J. Pharmacol, and Exp. Therap. 1944. Vol. 80. №3. P. 300.

388. Randall Z.O, Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue // Arch. Internat. Pharmacodyn. et Therap. 1957. Vol. 11. №4. P. 409.

389. Шарп Дж, Госни И, Роули А. Практикум по органической химии. / Пер. с англ. // М.: Мир. 1993. С. 193.

390. Романенко И.В, Клюев Н.А, Шейнкман А.К. Масс-спектры и строение дихинолиловых систем. // Изв. Вузов. Химия и химич. Технол. 1979. № 57. С. 78.

391. Аксенов А. В, Надеин О. Н, Боровлев И. В, Смушкевич Ю. И.

392. Исследования в области 2,3'-бихинолила. 5. Исследование реакции стабилизированных С-нуклеофилов с 1-алкил-3-(2-хинолил) хино-линий галогенидами. II ХГС. 1998. С. № 10. 1218.

393. Талалаев Т. В, Кочешков К.А. Методы элементоорганической химии. Литий, Натрий, Калий, Рубидий, Цезий. II Москва. Наука. 1971.

394. Иоффе С.Г, Несмеянов А.Н. Методы элементоорганической химии. Берилий, Магний, Кальций, Стронций, Барий. II Москва. Издательство Академии наук СССР. 1963. С. 496.

395. Демидова Н.В, Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихи-нолила. 13. Региоселективность нитрования 2,3'-бихинолилов и их 1',4'- дигидропроизводных. II ХГС. 2002. № 8 С. 1047.

396. Демидова Н.В, Демидов О.П, Аксенов А.В. Необычный способ бромирования 2,3'- бихинолила IIХГС. 2001. № 5. С. 557.

397. Моисеев Д.В, Аксенов А.В. Неожиданная циклизация 4'-метил-Г,4'- дигидро-2,3'-бихинолила в бензо5,6.индолизино[1,2-с] хи-нолин IIХГС. 2001. № 5. С. 707.

398. И.В. Боровлев, О.П. Демидов, А.Ф. Пожарский, Гетероциклические аналоги плейадиена. 71. Синтез 1,3-дизапиренов. // ХГС. 2002. № 10. С. 1109.

399. Edel A, Marnot P. A, Sauvage J. P. Unexpected synthesis of 2- methyl 1,3-diazapyrene from 1,8-diaminonaphthalene. // Tetr. Lett. 1985. 26. № 6. P. 727.1. Деканского факультета A.M. Русанов 2007 г.

400. Акт о проведении экспериментальных%1БЩшеДдгЮАии химических соединений на бактерицидный и бактериостатический эффекты

401. Наименование исследуемого вещества: химические соединения 1 ЩЮК, 2 ЩЮК, 6 ЩЮК.

402. Порядок выполнения исследований:

403. Во 2 пробирку вносились исследуемое химическое вещество, тщательно перемешивалось затем 2 мл питательной среды переносилось из 2 в 3 пробирку тщательно перемешивали и переносили 2 мл в 4 пробирку и так далее до 8 пробирки. Из 8 пробирки 2 мл удаляли.

404. После этого в каждую пробирку (с 1 по 8) вносили по 0,02 мл взвеси культуры клеток Е. coli в первый исследуемый ряд и S. aureus во второй ряд.

405. Пробирки помещали в термостат на 24 часа при температуре 37,0 ° С.1. Декан ского факультета1. A.M. Русанов 2007 г.

406. Акт о проведении экспериментальных исследований химических соединений на бактерицидный и бактериостатический эффекты

407. Наименование исследуемого вещества: химические соединения 1 КЕК, 3 ЛЕК, 2 ЗАК.

408. Порядок выполнения исследований:

409. Эксперимент проводился с использованием живых культур клеток Е. coli и S. aureus. В качестве питательного субстрата нами использовалась жидкая питательная среда МПБ.1. Схема эксперимента2 мл-