Синтез, химические свойства и биологическая активность гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона

Щекотихин, Андрей Егорович

Синтез, химические свойства и биологическая активность гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Щекотихин, Андрей Егорович АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, химические свойства и биологическая активность гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, химические свойства и биологическая активность гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона"

На правах рукописи

ЩЕКОТИХИН Андрей Егорович

СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ 5,12-НАФТАЦЕНХИНОНА

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

3 кар 2::з

Москва-2009

003465031

Работа выполнена в лаборатории химической трансформации антибиотиков ГУ НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе и на кафедре органической химии Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева.

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Преображенская Мария Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор Горелик Михаил Викторович

доктор химических наук, профессор Краюшкин Михаил Михайлович

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится 10 апреля 2009 года часов в конференц-зале на заседании Диссертационного совета Д 212.204.04 при Российском химико-технологическом университете им. Д.И. Менделеева по адресу, 125047 Москва, А-47, Миусская пл., д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ имени Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан^^ февраля 2009 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 212.204.04

К.Х.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Актуальной проблемой современной органической химии является разработка методологии синтеза полигетероароматических систем, перспективных для создания химиотерапевтических препаратов нового поколения. Современный подход к созданию противоопухолевых средств базируется на мишень-специфическом дизайне препаратов, основанном на идентификации молекулярных мишеней, важных для опухолевого роста, и целенаправленном поиске ингибиторов этих мишеней.

В настоящее время применение противоопухолевых препаратов ограничивается высокой токсичностью и развитием множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) в опухолевых клетках. Так, широко используемые в клинике антрациклиновые антибиотики (доксорубицин, даунорубицин), являющиеся производными 5,12-нафтаценхинона, практически неэффективны при лечении опухолей, в которых активизированы механизмы МЛУ. Поэтому ведется поиск новых химиотерапевтических агентов среди индукторов апоптоза опухолевых клеток, ингибиторов ферментов нуклеинового обмена (топоизомераз, теломеразы и др.), а также поиск препаратов, преодолевающих лекарственную резистентность опухолей.

Одним из перспективных направлений поиска новых классов противоопухолевых препаратов являются гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона (линейные гетаренантрахиноны), в ряду которых целенаправленного поиска биологически активных соединений практически не проводилось. Поскольку гетероциклы традиционно считаются в медицинской химии "привилегированными структурами", введение гетероциклического фрагмента в ядро 5,12-нафтаценхинона может существенно повлиять на связывание соединений с биомишенями и их химиотерапевтические свойства. Таким образом, разработка схем синтеза и оценка биологической активности гетаренантрахинонов, в том числе и изучение молекулярных механизмов их действия и выявление клеточных мишеней, являются актуальными задачами.

В ряду гетаренантрахинонов запатентовано большое число красителей с различными функциональными свойствами, однако изучения взаимосвязи между структурой и спектральными свойствами соединений не проводилось. Выявление подобных закономерностей в этом ряду также актуально, поскольку расширяющиеся в последние десятилетия области применения красителей требуют целенаправленного синтеза веществ с заранее заданными свойствами.

изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН по теме "Направленный синтез препаратов нового поколения на основе антибиотиков и других природных соединений, воздействующих на опухолевые и бактериальные клетки с различным типом резистентности к существующим лекарственным средствам" (номер государственной регистрации 0120.0 508503).

Цель работы - разработка методологии синтеза биологически активных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в пери-положениях. Достижение поставленной цели включало решение ряда задач: -разработку препаративных схем синтеза ранее неизвестных производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в ие/ш-положениях хинонового ядра;

- идентификацию, установление структуры, изучение химических, физических и спектральных свойств гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона;

- выявление взаимосвязи между строением и спектральными свойствами гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона;

-разработку методов модификации производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона с целью получения потенциальных химиотерапевтических препаратов;

- оценку биологической активности и, в первую очередь, антипролиферативных свойств линейных гетаренантрахинонов;

- поиск препаратов, активных в отношении опухолевых клеток с МЛУ;

- оценку влияния фармакофорных групп и гетероциклического ядра на антипролиферативную активность соединений, в том числе, на активность в отношении линий опухолевых клеток с генетически детерминированными механизмами МЛУ;

-выявление молекулярных мишеней, связанных со способностью гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона ингибировать опухолевый рост.

Научная новизна. Разработаны оригинальные схемы синтеза новых аналогов 5,12-нафтаценхинона, относящихся к 11 классам гетероциклических соединений, содержащих электронодонорные заместители в пери-положениях хинонового фрагмента. Описано свыше 350 новых гидрокси-, алкокси-, аминопроизводных нафто[2,3-/1 индол-5,10-диона, антра[2,3-6]фуран-5,10-диона, антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона, нафто[2,3-/|индазол-5,10-диона, антра[2,3-й/]изоксазол-5,10-диона, антра[2,3-й?]изотиазол-5,10-диона, ангра[2,3-с/]имидазол-5,10-диона, антра[2,3-^][1,2,3]триазол-5,10-диона, нафто[2,3-^]хиноксалин-6,11-диона, нафто[2,3-£]хромен-2,6,11-триона, нафто[2,3-^]хиназолин-4,6,11-триона.

замещения, что позволяет обменивать даже "плохие" уходящие группы (например, гидрокси- и алкоксигруппы) на остатки аминов. Это свойство гетаренантрахинонов было положено в основу при разработке методологии синтеза линейных тетрациклических гетероциклических аналогов противоопухолевого препарата аметантрона с различной структурой аннелированного гетсроцикла и боковых аминогрупп.

Впервые синтезированы фотохромные феноксипроизводные антра[2,3-Ь]фуран-5,10-диона и показано, что их фотоиндуцируемые аня-хиноидные формы нестабильны и превращаются в соответствующие флуоресцирующие гидроксипроизводные.

Показано влияние гетероцикла и хромофорных групп на спектральные свойства гетероциклических аналогов 5,12-нафггаценхинона. В этом ряду соединений обнаружена зависимость между частотой длинноволновых полос в электронных спектрах поглощения (ЭСП) и величиной Стоксова сдвига спектров флуоресценции.

Обнаружено свыше 150 производных, иншбирующих рост опухолевых клеток или репликацию вирусов. Выявлены препараты, способные преодолевать МЛУ в опухолевых клетках с клинически значимыми генетически детерминированными механизмами резистентности: с экспрессией ABC-транспортеров и с делецией гена супрессора р53, причем, ряд веществ оказался способен преодолевать оба эти механизма. На основании проведенных биохимических исследований отобраны соединения с улучшенными химиотерапевтическими свойствами (по сравнению с известными противоопухолевыми препаратами) для углубленного предклинического изучения.

Для ряда производных показано, что их антипролиферативная активность связана со способностью ингибировать ферменты, участвующие в полинуклеотидном обмене, важные для клеточного деления и экспрессированные в ряде опухолевых клеток: топоизомеразу I и теломеразу, митотические протеинкиназы.

Полученный в работе экспериментальный материал по спектральным свойствам соединений применим для идентификации родственных структур, а также при составлении справочных изданий и программ прогноза спектров поликонденсированных гетероциклических веществ. Обнаруженная взаимосвязь между структурой гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, ЭСП и спектрами флуоресценции необходима для прогноза спектральных свойств соединений этого ряда и может использоваться для целенаправленного синтеза красителей с заданными свойствами,

применимых в различных областях химической технологии. Некоторые из описанных производных и схемы их получения пригодны для промышленного синтеза красителей с различными функциональными свойствами.

Большинство протестированных соединений обладает высокой антипролифера-тивной активностью, причем, ряд из них способен преодолевать МЛУ опухолевых клеток. Отобраны производные для предклинического изучения с целью создания препарата нового поколения с улучшенными химиотерапевтическими свойствами. Выявленные структурные особенности фармакофорных групп, важные для преодоления резистентности опухолевых клеток, применимы для модификации других типов ДНК-специфичных лигандов с целью повышения их активности в отношении опухолей с МЛУ. Разработанные методы или описанные полупродукты пригодны для синтеза или модификации других классов биологически активных веществ.

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве, составившие новое научное направление в химии биологически активных гетероциклических производных антра-хинона. При этом автор определял как цель и задачи научного направления исследований, так и разрабатывал методы их решения, проводил описание и интерпретацию результатов, формулировал выводы. Диссертация обобщает результаты многолетних теоретических и прикладных работ, проведенных соискателем и соавторами, включая экспериментальные данные ряда кандидатских диссертаций.

Автор выражает глубокую признательность своим научным консультантам: проф. Преображенской М.Н. (ГУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе) и проф. Буянову В.Н. (РХТУ им. Д.И. Менделеева), а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении исследований: с.н.с. Лузикову Ю.Н., Деженковой Л.Г. (ГУ НИИНА); проф. Травеню В.Ф., доц. Баберкиной Е.П., доц. Макарову И.Г., Синкевичу Ю.Б., Шевцовой Е.К. (РХТУ); д.б.н. Штилю A.A., Глазуновой В.А., (РОНЦ им. H.H. Блохина); с.н.с. Турчину К.Ф., с.н.с. Анисимовой О.С. (ЦХЛС-ВНИХФИ); проф. Барачевскому В.А. (Центр Фотохимии РАН); prof. Balzarini J. (Rega Institute for Medical Recerch, Leuven, Belgiran); prof. Huang H.-S. (Institute of Pharmacy, Taipei, Taiwan); Dr. Narayanan V., Dr. Sausville E.A. (NCI, Bethesda, USA); Dr. Kubbutat M.H.G. (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany).

Отдельные этапы работы были выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ: 03-03-32090-а, 06-03-32233-а, 08-04-12005-офи и совместным грантом РФФИ и Национального Научного Совета Тайваня 07-03-92000-ННС_а.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на ряде конференций, включая IX, XI-XIV, XVI, XX, XXI Конференции молодых ученых по химии и химической технологии МКХТ (Москва, 1995, 1997-2000, 2002, 2006, 2007); XXXII, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVIII Научные конференции факультета физико-математических и естественных наукРУДН (Москва, 1996, 1997, 1999, 2000, 2002); 11

БЕСИЕМ конференции "Гетероциклические соединения в биоорганической химии" (Ситжес, Испания, 2002); Ш-УН Всероссийские конференции "Отечественные противоопухолевые препараты" (2004-2008), XXI Европейский коллоквиум по гетроциклической химии (Сопрон, Венгрия, 2004); 3, 5, 6 Международные симпозиумы "Мишень-специфическая противоопухолевая химиотерапия" ТАТ (Амстердам, Нидерланды, 2005, 2007; Бетезда, США, 2008); Международную конференцию по химии гетероциклических соединений, посвященную 90-летию со дня рождения А.Н. Коста (Москва, 2005); XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 2007) и др.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех разделов с общим объемом 450 стр. (в том числе: 235 схем, 27 таблиц, 30 рисунков и 8 приложений), списка цитируемой литературы из 420 наименований.

Публикации. Результаты работы представлены более чем в 50 публикациях, включая свыше 20 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов докторской диссертации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Синтез производных нафто[2,3-/]индол-5,10-диона

Из анализа литературы следует, что известные к настоящему времени способы получения нафтоиндолдионов неприменимы для синтеза 4,11-диметоксинафто[2,3-_/]-индол-5,10-диона. Поэтому для его получения разработана схема, основанная на методе Лемгрубера-Баччо. Исходным для его синтеза является 2-метилхинизарин (3), образующийся из фталевого ангидрида (1) и толугидрохинона (2) в расплаве А1С13. 5Н О ОН ОМе ОМе ОМе

,Ме , МегБО, НМОз

К2СОэ А^Г Ас0Н -Г-Лог К*С°3 Ме2СО ¿Мй ОН Ме2СО 0Ме

7 (72%) 8 (88%)

Нитрование хинизарина (4) азотной кислотой приводит к 1,4-дигидрокси-2-нитроантрахинону (5, стр. 31). Однако все попытки провести нитрование 2-метилхини-зарина (3) оказались безуспешными. В отличие от 2-метилхинизарина (3) его О.О-диметильное производное 6 легко нитруется азотной кислотой в уксусной кислоте при 5°С, но вместо ожидаемого 2-метил-1,4-диметокси-3-нитроантрахинона был выделен деметилированный продукт 7. Алкилированием диметилсульфатом в присутствии поташа соединение 7 было превращено 1,4-диметокси-2-метил-3-нитроантрахинон (8).

Нагреванием антрахинона 8 с диэтилацеталем ЛУУ-диметалформамида (ДЭАДМФА) был получен 2-[(£)-2-(диметиламино)винил]-1,4-диметокси-3-нитро-антрахинон (9). Оптимальным для циклизации енамина 9 оказалось восстановление

железом в смеси зтанол-уксусная кислота, дававшее целевой 4,11-диметоксинафто-[2,3-/]ш1дол-5,10-дион (10) с выходом 62% с примесью его 11-деметоксианалога И.

О ОМе О ОМе

,ЫМег

Ме^МСЩОЕЦг

Ре-АсОН

ДМФА ^ -м02 £юн

Т О ОМе О И

9 (79%) 10 И=ОМе (62%); 11 Я=Н (10%).

1-Гидрокси-3-метил-4-метокси-2-нитроантрахинон 7, как и его О-метальное производное 8, реагирует с ДЭАДМФА, однако неустойчивость продуктов затрудняет их выделение и идентификацию. После восстановительной циклизации продуктов конденсации из образовавшейся смеси был выделен 4-метокси-11-этоксинафто-индолдион 12, образование которого объясняется алкилирующими свойствами ДЭАДМФА. Замена ДЭАДМФА на диметилацеталь ЛГД-диметилформамида (ДМАДМФА) позволяет получать с выходом 20-30 % нафтоиндолдион 10, исходя из антрахинона 7, по "однореакторной схеме".

сж

Ме2М—< 1-_____ п

ДМФА

01*

2. Ре-АсОН-ЕЮН

О ОЯ

7 12 К=Е1 (15%); 10 И=Ме (28%).

Антрахинон 8 конденсируется и с диметилацеталем ЛУУ-диметилацетамида, но выделить образующийся енамин не удалось из-за его неустойчивости. Поэтому полученная смесь была подвергнута восстановлению, а основным продуктом циклизации оказался 2-метил-4,11-диметоксинафтоиндолдион 13.

МеО

Ме

.IV!

1. МеО^ЫМе,

Ме

Ы02 2. Ре-АсОН-ЕЮН

О ОМе 13 (43%)

химические свойства 4,11-

О ОМе 8

На следующем этапе были изучены диметоксинафтоиндолдиона 10, включая некоторые типичные для индолов реакции замещения с участием слабых электрофилов: реакции формилирования (Вильсмайера), аминометилирования (Манниха), ацилирования, хлорирования.

Реакцией нафто[2,3-/]индол-5,10-диона 10 и его 2-метильного производного 13 с хлоридом ЛГД-диметил(метилен)аммония получены нафтоиндольные аналоги грамина 14 и 15. В классических условиях реакции Манниха из нафтоиндолдиона 10 в присутствии формалина и пиперазинов в уксусной кислоте были получены пиперазинилметильные производные 16-19, однако для ряда аминов (например, гомопиперазина) провести аминометилирование не удалось.

ОМе

НММе-

снго, ны ми2 ч<

ОМе 14,15 (85-90%)

ОМе

АсОН,60°С

О ОМе" ОМе

10,13 16-19(82-87%)

10,14 Я1=н; 13,15 К1=Ме; 16 И2=Ме; 17 И2=Вп; 18 К2=-(СН2)2ОН; 19 И2=Н.

Нафтоиндолдион 10 легко хлорируется, давая при обработке ЗСЬС^ 3-хлор-производное 20. Формилированием нафтоиидолдиона 10 комплексом РОС1з-ДМФА получен альдегид 21, а при его ацетилировании по реакции Фридепя-Крафтса уксусным ангидридом в присутствии ПСЦ образуется его 3-ацетильное производное 22. Нагревание нафтоиидолдиона 10 с уксусным ангидридом и ацетатом натрия дает 1-ацетилнафто [2,3 -_/] индол- 5,10-дион (23). О ОМе п

О ОМе 22 (79%) № продукта 24 25 26

О ОМе к 24-32 (62-90%) 28

23(75%) О 30 31

Ме Е1

ЧЧ

ИМе2 ПО Чо - Вг С| -С|

Алкилированием галогенопроизводными натриевой соли 4,11-диметокси-нафто[2,3-/)индол-5Л0-диона (10), образующейся при действии КаН в ДМФА или в условиях межфазного катализа, получен ряд ./^-замещенных нафтоиндолдионов 24-32. Аналогично соединению 32 из нафтоиидолдиона 11 было получено его 11-деметокси-производное (33, стр. 12). Хотя в большинстве примеров алкилирование нафтоиидолдиона 10 приводит к ожидаемым продуктам, в некоторых случаях этой реакцией не удалось получить целевых соединений. Так, безуспешными оказались попытки алки-лирования нафтоиндолдиона 10 2-бромэтанолом, а алкилирование 2-бромэтилаце-татом протекает только при нагревании выше 50°С, приводя к образованию смеси продуктов. Преобладающие соединения в смеси были выделены и идентифицированы О ОМе О 9Ме О ОМе

ВГ\^ОАс X . г*

О ОМе 10

№Н, ДМФА 50°С

О ОН 34 (42%)

О ОН 35 (31%)

у^ОН

как 1-винил- и 1-(2-гидроксиэтил)-П-гидрокси-4-метоксинафтоиндолдионы34и35.

Далее была изучена возможность синтеза гликозидов нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов. Известно, что выходы гликозидов при прямом гликозилировании индола и его производных не превышают 10-15%. Оказалось, что в противоположность индолу нафтоиндолдион 10 вступает в реакции прямого гликозилирования при действии избытка бромгликозидов в присутствии ЫаН в ДМФА. При гликозилировании нафтоиндолдиона 10 2,3,4-три-0-ацетил-1,-арабинопиранозилбромидом образуется смесь (3:1) а- и р-пиранозидов 36,37 с преобладанием наиболее устойчивого аномера. С меньшим выходом протекает реакция нафтоиндолдиона 10 с 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-£>-галактопиранозилбромидом, дающая смесь (4:1) р- и а-аномеров 38,39.

АсО,

х 36, 37Я=Н; N 38,39 К=СН2ОАС. ОМе \>Г"ОАо АсОт

37, 39

(55-64%)™^ "" (12-22%) АсО На следующем этапе работы были изучены возможности трансформации функциональных групп некоторых 1- и 3-замещенных 4,11-диметоксинафто[2,3-/1-индол-5,10-дионов. Ряд соединений был получен из 2-бромэтильного производного 30. Так, алкилирование этим соединением 2-гидроксиэтилпиперазина дает с высоким выходом 1-{2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этил}нафтоиндолдион 40. Замещением атома брома в производном 30 при действии ацетата натрия было получено 2-ацетоксиэтильное производное 41, метанолиз ацетоксигруппы которого приводит к 1-(2-гидроксиэтил)-4,11-диметоксинафтоиндолдиону 42.

ОМе

ОМе ^— 40(82)%

41 (72 %) ОАс

42 (85 %)

Раскрытием эпоксидного цикла в производном 29 некоторыми аминами получен ряд З-амино-2-гидроксипропилнафтоиндолдионов 43-45. О ОМе О ОМе

НХ С

г~\

43 Х= Д_р

44 Х=-

.ОН

О ОМе 43-45 (47-65%)

ОН

н'

у ^

х 45 Х= -Ы ИН-

Поскольку прямое аминометилирование нафтоиндолдиона 10 рядом аминов (например, гомопиперазином) провести не удалось, были изучены возможности

синтеза оснований Манниха переаминированием грамина 14 или его иодометилата 46. Ме\4 О ОМе х ^ и уме г

14 -•

№ продукта

О ОМе -х \ 0 ОМе

•ЛгЧЧ ' Л нх

-— Г 1 Г1Т

II 1 т Ч^

0 ОМе Метод Б 0 ОМе

47-54 (53-75%) 46 (71%)

49 50 51 52

( ЫМе

Метод

о" Л р

NN600 \ .{„ Т N Н

N600 мнвос Вое

А Б Б Б Б Б

А А А Б Б Б Б Б

Оказалось, что грамин 14 переаминируется не только вторичными аминами, например, ЛГ-метилгомопиперазином и гомопиперазином, но и слабыми нуклео-филами, например, имидазолом, давая нафтоиндолдионы 47-49. Однако, переаминиро-вание грамина 14 первичными аминами приводит к образованию трудноразделимых смесей продуктов. Четверичная соль 46 в сравнении с грамином 14 оказалась более реакционноспособной и легко переаминируется как вторичными, так и первичными аминами, давая производные 50-54.

Аналогично переаминированием четвертичной соли, полученной при кватерни-зации метилиодидом 2-метилграмина 15 Л'-Вос-производными 3-аминопирролидина, были синтезированы нафтоиндолдионы 55 и 56.

О ОМе О ОМе

55 Х:

=-а

ЫВос

1МНВос

56 Х=

О ОМе 55, 56 (46-58%)

Диметиламиногруппа в грамине 14 замещается на ацетоксигруппу при кипячении с ацетатом натрия, давая 3-ацетоксиметилнафтоиндолдион 57 с примесью его Д^ацетильного производного 58. Обработка соединений 57 или 58 метилатом натрия приводит к З-метоксиметилнафтоиндолдиону 59.

О ОМе ,—мме2 О ОМе ^0Ас О ОМе ,_0Ме

-ОАс

МаО Ас Ас20, Т

О ОМе 57 И=Н (67%); 58 И=Ас (22%)

О ОМе 69 (88% из 57)

В ряду нафтоиндолдионов для синтеза аналогов триптофана и триптамина были адаптированы их традиционные схемы синтеза, основанные на реакциях грамина с С-нуклеофилами, при разработке которых пришлось учитывать лабильность нафтоиндол-дионового хромофора к реакциям восстановления и гидролиза. Конденсацией грамина

14 с диэтилацетамидомалонатом в присутствии КОН было синтезировано производное 60. Карбэтоксигруппы эфира 60 легко гидролизуются щелочью, причем, варьируя её количество, оказалось возможным провести гидролиз одной или обеих эфирных групп и после декарбоксилирования промежуточных малоновых кислот получить Лг-ацетилнафтотриптофан 61 или его эфир 62.

Все попытки провести дезацетилирование щелочным, кислотным или ферментативным гидролизом нафтотриптофана 61 оказались безуспешными, поэтому для активации ацетила эфир 62 действием Вос20 в присутствии ДМАП был превращен в ди-Вос-производное 63. Последующий гидролиз соединения 63 обработкой метилатом натрия дает с высоким выходом ¿У-Вос-нафтотриптофап 64.

Конденсацией иодометилата 46 с нитрометаном или нитроэтаном были получены 2-нитроэтил- и 2-нитропропилнафтоиндолдионы 65 и 66.

Большинство методов восстановления нитроэтилиндолов оказались непригодными для восстановления нитрогрупп в нафтоиндолдионах 65 и 66 из-за легкости восстановления хинонового фрагмента. Однако, обработка соединений 65 и 66 железом в уксусной кислоте позволяет селективно восстановить нитрогруппы и приводит к аналогам триптамина и а-метилтрипгамина 67,68.

Некоторые производные были получены из 3-формилнафтоиндолдиона 21. Конденсацией альдегида 21 с аминогуанидином получен гидразон 69, а его восстановлением ИаВЩ синтезирован 3-гидроксиметилнафтоиндолдион 70. Аналогично 3-индолилкарбинолу карбинол 70 в кислой среде конденсируется с Ь-аскорбиновой кислотой, образуя нафтоиндольный аналог аскорбигена 71.

Н МН

Л\ НГ й „ГМК,

МеОН

ОМв " 69 (76%)

НО—I

но оц

Н20-ТГФ

ОМе Н рН 5.0

70 (87%)

ОМе 71 (44%)

Как было показано выше, нафтоиндолдион 10 легко хлорируется, давая 3-хлор-производное 20. Однако при нагревании нафтоиндолдиона 10 с избытком 802СЬ основным продуктом реакции является 4,11-диметокси-2,3,3-трихлор-3#-нафто[2,3-У]-индол-5,10-дион (72) со следовым количеством 4,11 -диметокси-3,3-дихлор-1 //-нафто-[2,3-/1индол-2,5,10(3я)-триона (73), выход которого возрастает при использовании влажного хлороформа. Трихлорпроизводное 72 легко гидролизуется, например, при нагревании с ацетатом натрия с образованием 3,3-дихлорнафтоиндолтриона 73, а при длительном гидролизе - нафтоизатиндиона 74. О ОМе С1

ОМе С1

ОМе

О ОМе 72 (78%)

О ОМе 73 (87%)

С ОМе 74 (86%)

Известно, что О-метильные производные антрациклинов обладают слабой биологической активностью, поэтому важным этапом исследования явился поиск методов деметилирования метоксинафтоиндолдионов с целью синтеза гидрокси-нафтоиндолдионов. Обнаружено, что для деметилирования метоксинафтоиндолдионов пригодны методы, основанные на использовании мягких кислот Льюиса. Так, обработкой нафтоиндолдионов 10, 11 комплексом ВС^хБМег были получены 4,11-дигидроксинафто[2,3-_/]индол-5,10-дион (75) и его 11-дегидроксианалог76. О ОМе О ОН

ВС13х$Ме2 ,

10 Я=ОМе;11 Р!=Н.

О Я

75 Р!=ОН (42%); 76 Р=Н (67%).

Нафтоизатиндион 74 оказался более устойчив к действию кислот, и его деметилирование протекает при длительном нагревании с НВг в АсОН, давая 4,11-дигидроксинафто[2,3-/)индол-2,3,5,10-тетраон (77).

О ОМе п

О ОН 77 (83%)

Более эффективным для деметилирования Л'-алкильных производных 28, 30-32

оказался метод, основанный на использовании смеси СеС13-Кта1, дающий нафтоиндолдионы 78-81 с большим выходом. Деметилированием производных пиперазина 40, 45 комплексом ВВг3х5Ме2 были получены производные 82,83. О ОМе О ОН

АилиБ , Г^уЧл

А: ВВг3хЗМе2 Ч^у^г^^ О ОМе к Б: СеС!3х7Н20-№1 о ОН ^ 28,30-32,40,45 78-83(33-85%)

а продукта

метод

ж ^ "1 но 9Н

'К^ НО

Б Б Б Б А А

Взаимодействием 1-(ш-галогеналкил)нафтоиндолдионов 79 и 80 с аминами получена серия 1-(ю-амииоалкил)-4,П-дигидроксинафтоиндолдионов 84-93. Обработкой БОСЬ производного диэтаноламина 93 в бензоле удалось заместить обе спиртовые ОН-группы на хлор и было получено производное "азотистого иприта" 94 с выходом 82%.

НХ

79 или 80

№ продукта

86 87

О ОН ^ 84-93 (44-85%) п 88 89 90

ЭОС!,

91 92

2 3

Ме

л _ .ОН О Он <

-0\0б б У

9Н-0Н Ггон Гон ГС|

Ме мн ^ЫН

Аналогично морфолиновому производному 85, деметилированием 4-метокси-1-(4-хлоробутил)нафтоиндолдиона 33 действием ВВг3х8Ме2 с последующей обработкой нафтоиндолиона 95 морфолином синтезирован 11-дегидроксианалог96.

ОН /—V. ОН

96 (73%)

ОМе

я Вг(СН2)4С1

№Н ДМФА

-м

33(85%) 4—' 95(61%)

Разработанный метод оказался малоэффективным для получения 1-(2-амино-этильных)производных из 2-бромэтилнафтоиндолдиона 78. Так, обработка производного 78 пиперазинами приводит преимущественно к продукту внутримолекулярной циклизации - 7-гидрокси-2,3-дигидронафто[2,3-/][1,4]оксазино[2,3,4-Л1]индол-8,13-диону (97), а выход пиперазинильных производных 82 и 98 менее 20%.

V-/

/—NR

82 К=(СН2)2ОН (11%); 98 Я=Н (18%).

О б ОН

97 (65-74%) 82, 98

Деметилирование 3-аминометильных производных 14,16,19 галогенидами бора дает нафтоиндолдионы 99-101, а грамин 99 был также получен встречным синтезом аминометилированием реагентом Эшенмозера пирролохинизарина 75. Деметилирование Вос-производного нафтотриптофана 64 с использованием ВВгз протекает с низким выходом (<20%). Повысить выход продукта деметилирования удалось использованием трис(трифторацетокси)бора в трифторуксусной кислоте (ТФУ). Однако, образующийся дигидроксинафтотриптофан обладает низкой растворимостью, поэтому обработкой ВосгО он был превращен в Вос-производное 102. Аналогично деметилированием нафтотриптаминов 67, 68 с использованием В(СР3СОг)зв ТФУ были получены 4,11-дигидроксинафтотриптамины 103,104.

О ОМе 14,16,19,64, 67, 68

№ продукта

метод

100

А: ВВг3х8Ме2 Б: В(СР3С02)3

101

О он

99-104 (41-76%)

102

103

104

-ЫМе,

-М Ше /—N Ш

ми Ме

т2 ^ ' юн.

он

йНВос

А А Б Б Б

"Продукт деметилирования превращен в Вос-производное ацилированием Вос20.

Серия 3-аминометильных производных была синтезирована переаминированием грамина 99. Так, при его нагревании с А'-метилпиперазином образуется производное 100, идентичное полученному при деметилировании диметоксианалога 16. Аналогично из грамина 99 и Л'-нуклеофилов синтезированы соединения 105-109. Ацетилированием спиртовой ОН-группы в производном 2-гидроксиэтилпиперазина 106 уксусным ангидридом в АсОН получено ацетоксипроизводное 110.

о он

100,105-109(44-81%)

№ продукта 100 105 106 110 107 108 109

X /~л /-л А, -Ы ЫМеИ (4Вп -М. .N—4 \_/ N_/ \ -он х—' ^ -г/ Чын -ОАО V \<Ме /=\ -М^М

Значительно лучше переаминируется четверичная соль 111, образующаяся при действии на грамин 99 метилиодида. Обработка иодметилата 111 первичными и вторичными аминами дает с хорошим выходом 3-аминометильные производные 112119, причем, для получения соединений 112, 115-119 использовались Л'-Вос-производные соответствующих диаминов.

О ОН

№ продукта

115(S)

О ОН 112-119 (44-55%) 116 (R)* 117 (S)' 118 (R)'

119(S,S)

■ \ АЗД о 5 Ч Ч ^

2 Н ме Л \_N'H \_N'H NH2 NH2 NH

*Для переаминирования использовался W-Boc-диамин с последующим удалением защитной группы.

Разработанный метод получения 3-аминометилнафтоиндолдионов пригоден и для синтеза их 2-метильных аналогов из 2-метилграмина 15. Последовательное деметилирование, кватернизация, переаминирование jV-Вос-производными 3-амино-пирролидина и удаление защитных групп приводит к нафтоиндолдионам 121 и 122.

дхэ, т Y^f^H 3'НС1

о он О он

120(54%) 121,122(45-52%) ^^КНг

Обработкой ТФУ Вос-производного 102 был получен нафтотриптофан 123, а его этиловый эфир 124 синтезирован активацией карбоксильной группы Вос-производного 102 карбонилдиимидазолом (КДИ) с последующей этерификацией этанолом и удалением защитной Вос-группы. о

-он

1. КДИ

2. ЕЮН

ТФУ

102 •

3. HCI-EtOH

о он

123 (94%)

О ОН 124(85%)

Как и нафтоиндолдион 10, пирролохинизарин 75 гликозилируется 2,3,4-три-О-ацетил-1-арабино- или 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-0-галактопиранозилбромидами в присутствии NaH, давая смесь продуктов с преобладанием наиболее устойчивых аномеров Л'-гликозидов 125,126. Дезацетилированием гликозидов 125 и 126 по методу Земплена синтезированы нафтоиндолдионовые аналоги антрациклинов - 1 -(a-L-арабинопирано-зил)- и 1-(Р-£)-галактопиранозил)-4,11-дигидроксинафтоиндолдионы 127 и 128.

MeONa

о oh Ioac 125 R=H (43%); иД 126 R=CH2OAc (37%). рИД AcO c

MeOH

OAc

ОН /ОН 127 R=H (88%); 128 R=CH2OH (82%).

Использовать 3-индолилкарбинольный метод, примененный в синтезе нафтоаскорбигена 71 для получения его 4,11-дигидроксианалога, не удалось из-за недоступности исходного карбинола. Поэтому 4,11-дигидроксинафтоаскорбиген 129 был получен конденсацией иодометилата 111 с аскорбиновой кислотой.

НО—v NMe3! HO^VJp0

НО ОН пиридин

Т О ОН

129 (55%)

Известно, что 1,4-бис(аминоэтиламино)антрахиноны обладают значительной противоопухолевой активностью, поэтому синтез их аналогов в рядах гетаренантра-хинонов особенно перспективен для поиска химиотерапевтических средств. Для их получения применена реакция ароматического замещения алкоксигрупп аминами, эффективность которой объясняется электроноакцепторным характером хинонового ядра и дополнительной стабилизацией интермедиата реакции (иона Мейзенгеймера) гетероциклом. Так, диметоксинафтоиндолдион 10 при нагревании реагирует с аминами, давая продукты 4,11-бисзамещения 130-134. Однако, провести аналогичное замещение метоксигрупп в нафтоиндолдионе 10 аммиаком не удалось, поэтому 4,11-диаминонафто[2,3-_/]индол-5,10-дион (135) был получен дезалкилированием алкил-аминогрупп производного 134 при кипячении в дихлорэтане с BBr3xSMe2. О ОМе О X

- Г i И Т>

BBr3xSMe2

О X 130-134 (57-75%)

№ продукта 130 131 132 133 134 135

x -n ^^ -hnph j -о н ,ph -n-< Me -nh2

На следующем этапе работы взаимодействием нафтоиндолдиона 10 с этилендиаминами была получена серия аналогов противоопухолевого препарата аметантрона 137-139. Для конденсации нафтоиндолдиона 10 с 3-аминопирролидином использовалось его Л^-Вос-производное. Последующее удаление защитных групп в

производных 136-137, доля которых возрастает при увеличении продолжительности реакции и температуры. Реакция 3-ацетоксиметилнафтоиндолдиона 57 сопровождается замещением ацетоксигруппы диамином и приводит к соединению 160.

Метоксигруппы в 4,11-диметоксинафтоиндолдионах в реакциях замещения обладают различной реакционной способностью. Так, при обработке Л'Д-диметилэтилендиамином нафтоиндолдиона 10 при 30°С образуется смесь 4- и 11-{[2-(диметиламино)этил]амино}-производных 161 и 162 в соотношении 1:4.

о ны

138 (16%)

Ше2

ММе2

О НМЧ 161 (10%)

ЫМе2

Ше,

О ОМе 162 (44%)

Замещением этилендиаминами метоксигрупп в производных 161 или 162 получены нафтоиндолдионы 163-165 с различной структурой дистальных аминогрупп.

НМ-^-Х

161 или 162

163 Х=ММе, У=ЫМе2;

164 Х=М\/1е2, У=МНМе;

165 Х=Ше2, У=МН(СН2)2ОН.

О НЙ^ 163-165 (54-66%) У

Большая реакционная способность при нуклеофильном замещении метоксигруппы в положении 4 нафтоиндолдиона 10 была использована для синтеза производных, содержащих фармакофорные группы в положениях 3 и 4. Так, при действии Л^-диметилэтилендиамина на основания Машшха 16, 53 были получены 4-амино-11-метоксинафтоиндолдионы 166 и 167, деметилирование метоксигрупп в которых приводит к 4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-11-гидрокси-1Я-нафто[2,3-/]индол-5,10-дионам 168 и 169, содержащим в положении 3 остаток Ы-метилпиперазина и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепгана соответственно.

ММе2

16 или 53

ВВГз*ЗМе2

166 Х=-М

О ОМе 166,167 (50-53%)

/~л

NMe; 167 Х-

•53%) 1

О НО 168,169 (47-51%) /—\

168 _^ММе; 169 X

N—I V 'ывос

При обработке аминометилнафтоиндолдиона 16 этилендиамином при комнатной температуре также преимущественно замещается метоксигруппа в положении 4, однако образующийся продукт в процессе выделения легко дегидратируется, давая

циклический имин 170. Ацилирование продукта замещения действием Вое20 позволяет избежать циклизации и дает возможность охарактеризовать его Вос-производное 171. Аналогично продукт деметилирования производного 171 для предотвращения внутримолекулярной дегидратации перед выделением также был ацилирован Вос20 и после очистки превращен в гидрохлорид нафтоинолдиона 172.

о оме 170 (51%)

/~Л

170,171,172 Х= "Д_^Ме

ОМе 171 (45%)

2. Boc20, NaOHJ 3. HCI

НО «3HCI

172 (36%)

Синтез производных антра[2,3-/>]фуран-5,10-диона

В ряду антра[2,3-Ь]фуран-5,10-диона были изучены синтетические возможности ранее разработанных способов их получения. Для синтеза ряда линейных фураноантрахинонов были использованы полученные из 2,3-дихдорхинизарина (173) 3-карбэтокси-, 3-ацетил- и 3-карбокси-4,11-дигидрокси-2-метилантра[2,3-6]фуран-5,10-дионы 174-176 методами, разработанными ранее М.В. Гореликом.

о он

176 (75% из 174)

чС| —о (К=ОЕ1) I

О ОН Дмсо & ¿н

173 174 И=ОВ; 175 И=Ме (60-75%).

Далее были изучены возможности аналогичного подхода для получения 2-тп^ет-бутилантра[2,3-Ь]фуран-5,10-дионов. Оказалось, что в условиях, аналогичных синтезу производного 174, при использовании метилпивалоилацетата образуется смесь продуктов, из которой были выделены с выходом менее 2% целевой эфир 177 и с выходом -10% производное антра[2,1 -сГ\ [ 1,3]диоксол-б, 11 -диона 178. Основным компонентом реакционной смеси (65-70%) оказался ангулярный 3-пивал оилантра[ 1,2-¿>]фуран-2,6,11(3//)-трион 179, обладающий сольватохромными свойствами.

он 177(1.5%)

179 (56%)

178(11%)

Так, растворы соединения 179 в слабополярных растворителях окрашены в желтый цвет ()ч«кс~420 нм), в то время как окраска растворов этого соединения в спиртах, ДМСО - темно-синяя (/^акс~580 нм). По данным спектров ЯМР 'Н и 13С в

растворе CDCI3 это соединение находится в кетоформе 179, имеющей желтую окраску, в то время как в ДМСО-а^, это производное преимущественно находится в виде двух енольных форм, которые более глубоко окрашены, чем кетоформа 179.

Низкий выход при циклизации линейного антрафурандиона 177 и высокий выход антра[ 1,2-6]фуран-2,6,! 1-триона 179 заставил искать методы его трансформации в производные антра[2,3-Ь]фуран-5,10-диона. Используя реакции переэтерификации и гидролиза, сопровождающегося декарбоксилированием, из антрафурантриона 179 были получены производные хинизарина 180 и 181.

О ОН

,С1.

о он

/-РгОН н2о ^ Ал

*-179 I I и

Н* н*

т т о он

180(76%)" 181(72%)

При циклизации соединения 180 при нагревании с поташом в ДМСО основным продуктом (более 60%) также является ангулярный 3-пивалоилантра[1,2-6]фуран-2,6,11-трион 179, а выход линейного фураноанграхинона 182 не превышает 20%.

О О-уС^/^ОРг-/ 183 i-Bu

Изменение порядка смешения реагентов приводит преимущественно к антра[2,1-</][1,3]диоксол-6,11-диону 183, в то время как линейный антрафурандион 182, в этом случае, был выделен в следовых количествах. Образование соединения 183, в отличие от его аналога 178, нельзя объяснить ацетальным присоединением хинизарина к карбонильной группе пивалоилацетата. Причиной их образования, предположительно, является перегруппировка, вызванная ионизацией фенольной группы, протекающая через аддукт Б, в котором последующее замещение оксианионом ацетильного фрагмента приводит к антра[2,1 -fif][1,3]диоксол-6,11-диону 183.

ОН

OPr-i

Метил-трет-бутилкетон 181 циклизуется в антра[2,3-Ь]фуран-5,10-дион 184 в более жестких условиях (нагревание с NaH), чем кетоэфир 180, но из-за осмоления его выход составляет около 30%. Интересно, что О,О-дипропильное производное 185, полученное алкилированием соединения 181, циклизуется действием NaH без осмоления, однако при этом образуется ангулярный атра[1,2-Ь]фуран-6,11-дион 186.

NaH Prl

Bu-f 181-

ДМАА K2C03 T ДМФА

0 OPr 185 (65%)

О ОН 1 и орг д

184(31%) ' 185(65%) 186(75%) Ви-(

Для поиска цитотоксических производных синтезирована серия 4,11-дигидроксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дионов, содержащих в положении 3 остатки циклических диаминов. Синтетически доступными производными этого типа являются амиды антрафурандион-3-карбоновой кислоты 176. Последняя обработкой тионилхлоридом была превращена в хлорангидрид, ацилированием которым соответствующих диаминов были получены карбоксамиды 187-190.

0Ч

1.SOCI2

гл /—\

187 Х= —N NMe ; 183 Х= -N NH ; Ч-У \_/

j_|

189* 190«

О ОН 187-190 (38-63%)

*Для ацилирования использовался N-Boc-диамин с последующим удалением защитной группы.

Алкилированием эфира 174 диметилсульфатом или иодалканами получены его 0,0-диалкильные производные 191-193, причем, при использовании иодалканов в присутствии поташа выход продуктов 192, 193 существенно выше. Этим методом из антрафурандионов 174,175,177,184 получены 4,11-дипропоксипроизводные 193-196.

1S1 R1= R3=Me, R2=C02Et;

192 R1=Me, R2=C02Et, R3=Et;

193 R1=Me, R2=C02E(. R3=Pr;

194 R1=Me, R2=Ac, R3=Pr;

195 R1=Bu-f, R2=C02Me, R3=Pr; 191-196 (28-76%) 196 R1=Bu-f, R2=H, R3=Pr.

Гидролиз эфира 193 дает антрафурандион-3-карбоновую кислоту 197, трансформацией которой для изучения влияния заместителей на спектральные свойства синтезирована серия антра[2,3-0]фуран-5,10-дионов. Из кислоты 197 и SOCI2 при нагревании в толуоле получен хлорангидрид 198, взаимодействием которого с N-нуклеофилами синтезированы амиды 199,200 и ¿4 Лг-диацил гидразины 201-205.

о он

174,175,177,184

NaOH

193-

№ продукта 199

SOCI2

О OPr 197 (72%) 200

201

О ОРг 198 (96%)

202

203

О ОРг 199-205 (68-84%) 204 205

4^NBoc

-NH О -NH-NH

-NHNHBz

CF3 0'

■NHBoc -NHNHTos -NHNHBoo

полупродукте 140 ведет к 4,11-бис(3-пирролидиниламино)нафтоиндолдиону 141.

Я ,иъ. _

К,и,. 140(?= 1 >1Вос;,. ЖМе. Л

г-Л. НС1 ]

Для изучения влияния заместителей на биологическую активность соединений был синтезирован ряд 1-, 2-, 3-замещенных 4,11-бис[(2-аминоэтил)амино]нафтоиндол-дионов. Из 2-метил-, 1-метил-, 1-этил-и 1-(2-гидроксиэтил)-4,11-диметоксинафто-индолднонов 13, 24, 25, 44 и этилендиаминов были получены соответствующие производные 4,11-диамшюнафто[2,3-/]индол-5,10-диона 142-150.

136-140 (45-65%)

О ОМе 13, 24,25,44

142-150 (42-73%) X

№ продукта 142 143 144 145 145 147 148 149 150

R1 Н Н Н Me Me Me Et (CH2)2OH (CH2)2OH

R2 Me Me Me H H H h H h

X nh2 NHMe NMe2 nh2 NHMe NMe2 NMe2 nh2 NMe2

H2N'

Аналогично синтезированы 3-замещенные нафтоиндолдионы 151-156.

151 R=CHO, X=NH2; ,R 152 R=CHO, X=NMe2;

153 R=Ac, X=NMe2;

154 R=CH2OMe, X=NMe2;

155 R=CH2OH, X=NH2;

156 R=CH2OH, X=NMe2.

151-156 (34-58%)

В ряде случаев замещение метоксигрупп осложняется лабильностью заместителей в пирролыюм ядре. Так, при действии диаминов на грамин 14, помимо целевых производных 157-159, образуется 10-15% соответствующих 3-незамещенных

п hn

О ОМе 14,57

157-160 (46-52%)'

№ исходного № продукта 14 157 136 14 158 137 14 159 138 57 160

x r2 nh2 CH2NMe2 H NHMe CH2NMe2 H NMe2 CH2NMe2 H NMe2 H

Дегидратацией амида 199 действием CCl4-PPh3 в присутствии основания получен нитрил 206. Удаление защитной группы Вос-гидразида 205 обработкой НС1 в метаноле приводит к гидразиду 207.

О.

О ОРг 207 (85% из 205)

О ОРг 199 Х=Н; 205 X=NHBoc.

О ОРг 206 (73% из 199)

Поскольку 1,3,4-оксадиазолы хорошо известны как флуорофоры, на основе ДуУ-диацилгидразинов 201-203 получен ряд производных 1,3,4-оксадиазола. МЛ^'-Диацил-гидразины 201-203 легко подвергаются циклодегидратации в мягких условиях, аналогичных получению нитрила 206, давая оксадиазолы 208-210. Удаление Вос-группы оксадиазола 210 обработкой ТФУ приводит к (4-аминофенил)оксадиазолу 211.

208

209 R=CF3;

210 R

/=\ ТФУ) 211 К=-\\ /У-МН2

208-211 (70-81%)

Модификация разработанной методики позволила получить оксадиазолы 212214 по "однореакторной" схеме без выделения промежуточных гидразидов.

212 R= -C6H4CI-o;

213 R=-C6H4OH-o;

214 R-

=-<0

При декарбоксилировании кислоты 197 в присутствии хромита меди в хинолине образуется 3-незамещенный антра[2,3-£]фуран-5,10-дион 215 с примесью продукта его дезалкилирования 216. Антра[2,3-й]фуран-5,10-дионы оказались устойчивы к действию кислот, поэтому их 4,11-диалкоксипроизводные эффективно дезалкилируются при нагревании с НВг. Так, из 4,11-дипропокси-2-метилантра[2,3-¿]фуран-5,10-диона (215) получен 2-метилфуранохинизарин 217.

о OR О он

CuO-СЮз fí^'V^vV-^ НВг

197->-Ме -II II JL /~~Ме

хинолин члл^о асон ^алло

т О ОРг Т О ОН

215 R=Pr (51%); 216 R=H (10%). 217 (73%)

В противоположность аналогичным нафтоиндолдионам, для антрафурандионов

184, 196, 215 и 217 не удалось провести реакции замещения с участием слабых электрофилов, например реакции Вильсмайера и Манниха.

Известно, что фенокси-5,12-нафтаценхиноны обладают фотохромизмом, поэтому были получены и изучены свойства их фурановых аналогов. Для их синтеза были разработаны методы получения исходных хлорантрафурандионов. При нагревании эфира 174 в РОС13 происходит замещение гидроксигруппы на хлор и образуется смесь хлорпроизводных 218 и 219 в соотношении 3:1. При использовании РОС1з в смеси с PCI5 реакция протекает быстрее и с большим выходом изомеров 218 и 219, однако в этом случае преобладает 4-хлорпроизводное 219 (1:4).

РОС13 -PCI5

218 Х1=ОН, X2=CI;

219 Х1=С1, Х2=ОН.

О X2 218, 219

Для предотвращения ионизации в присутствии оснований соединения 218 и 219 алкилированием пропилиодидом были превращены в О-пропильные производные 220 и 221. Интересно, что повторная обработка соединений 218 и 219 смесью PCI5-POCI3 приводит к образованию 4,11-дихлорпроизводного 222.

220 Y -ОРг,

О CI 222 (55%)

Y2=OPr.

220,221 (75-80%) 218 Х1=ОН, Х2=С!; 219 Х1=С1, Х2=ОН.

В хлорпроизводных 220 и 221 галогены легко замещаются фенолом в присутствии поташа, давая феноксипропоксипроизводные 223 и 224. Аналогичная реакция 4,11-дихлорпроизводного 222 с фенолом при 60°С приводит преимущественно к монофеноксипроизводному 225, а при более высокой температуре образуется 4,11-дифеноксиантрафурандион 226. Положение галогенов и феноксигрупп в антрафурандионах 218,219,223-226 было подтверждено методами ЯМР.

PhOH

О. 220 Х1=ОРг, Хг=С1;

OEt 221 Х1=С1, Х2=ОРг;

222 Х1=Х2=С1;

223 Y1=OPr, Y2=OPh;

224 Y1=OPh, Yz=OPr;

225 Y1=OPh, Y2=CI; /1= v2=r

К2С03 Т

220-222 223-226 (58-62%) 226 У1* У'=ОРЬ.

Феноксиантрафурандионы 223-226 обладают фотохромными свойствами. Облучение их растворов светом с Х=380 нм вызывает батохромное смещение длинноволновой полосы поглощения в область 500 нм. Такие фотоиндуцированные изменения обратимы и облучение растворов фотоиндуцируемых форм светом с >.=502

нм вызывает релаксацию в исходное состояние. Изменения в ЭСП объясняются фотоиндуцируемой арилотропной перегруппировкой 4(И)-феноксиантра[2,3-Ь]фуран-5,10-дионов в ака-формы - 5(10)-фешшжштра[2,3-Ь]фуран-4,10(5,11)-дионы.

Фотоиндуцируемая изомеризация феноксипроизводных 223-225 вызывает появление полосы флуоресценции (^.макс=560-570 нм), связанной с образованием продуктов фотодеградации. Особенно быстро подвергаются фотодеградации пропоксипроизводные 223, 224, в то время как растворы фотоиндуцируемых форм 11-хлор- и И-феноксипроизводных 225, 226 в толуоле более стабильны: их разрушение наблюдается только при облучении нефильтрованным УФ светом. Кроме того, скорость фотодеградации фотоиндуцированных форм сильно зависит от природы растворителя. Так, в хлороформе и спиртах она выше, чем в толуоле. Растворы фотоиндуцированных форм антрафурандионов 223-226 со временем обесцвечиваются в темноте, причем, спектры поглощения и флуоресценции продуктов темновых реакций идентичны спектрам продуктов фотодеградации.

Для феноксипроизводного 225 фотопревращения были изучены с помощью ЯМР 'н спектроскопии. Облучение светом 1=380 нм раствора соединения 225 в СИСЬ приводит к образованию гидроксипроизводного 218 и фенола, и, таким образом, фотодеградация феноксиантрафурандионов 223-226 связана с замещением фенокси-группы в фотоиндуцируемой форме водой. При облучении светом с л=380 нм раствора антрафурандиона 225 в СбЕ>6 удалось зафиксировать ЯМР 'Н спектр фотоинду-цированной формы, подтверждающий образование ано-хиноидной формы 227.

Как и метоксинафтоиндолдионы, 4,11-диалкоксиантра[2,3-£]фуран-5,10-дионы реагирует с аминами с образованием аминопантрафурандионов. Так, при слабом нагревании 4,11-дипропоксиашрафурандиона 215 с этаноламином или пирролидином в реакционной смеси преобладают диамины 228, 231 и продукты монозамещения - 4-аминопроизводные 229, 232, Увеличение продолжительности реакции приводит с выходами 75-80% к диаминам 228 и 231.

228, 231 (44-52%) 229,232 (28-30%) 230 (5%)

Замещением пропоксигрупп антрафурандионов 196, 215 этилендиаминами

синтезирована серия фурансодержащих аналогов аметантрона 233-238.

О ОРг 196 R=Bu-t; 215 R=Me.

233-238 (47-72%)

233 R=Me, X=NH2;

234 R=Me, X=NHMe;

235 R=Me, X=NMe2;

236 R=Me, X=NH(CH2)2OH;

237 R=Bu-f, X=NHMe;

238 R=Bu-í, X=NMe2.

Синтез производных антра[2,3-й]тиофен-5,10-диона

Для получения антра|2,3-й]тиофен-5,10-диопов был использован метод, основанный на циклизации производных а-арилтиокарбонильных соединений в кислой среде. Ключевые а-арилтиокарбонильные соединения были синтезированы из 2-меркаптохи-низарина, образующегося при действии сульфида натрия на 2-бромхинизарин (239). Последующая обработка 2-меркаптохинизарина диэтилацеталем бромуксусного альдегида или бромацетоном приводит к образованию а-арилтиопроизводных уксусного альдегида 240 или ацетона 241, циклизация которых при нагревании в присутствии серной кислоты дает тиофенохинизарин 242 и его 3-метильное производное 243. о он О он о ОН д

^ Г №г8, ДМФА ^^^тГ^) И Н+

-II II I I -»»I

"Вг 2. Br^R ^ ^ "f Т

О ОН О ОН О ОН

239 240 R=CH(OEí)2; 241 R=Ac. 242 R=H (85%); 243 R=Me (84%).

Провести метилирование тиофенохинизаринов 242 и 243 диметилсульфатом в присутствии поташа не удалось, однако их 0,0-днметильные производные 244 и 245 были получены апкилированием соединений 242, 243 ДМАДМФА. Алкилированием тиофенохинизаринов 242 и 243 бутилиодидом в присутствии поташа в ДМФА синтезированы 4,11-дибутоксиантратиофендионы 246,247. МеО

Bul

К2С03*

О ОМе О ОН ДМФА'Т б ÓBu

244 R=H (54%); 245 R=Me (61 %). 242 R=H; 243 R=Me. 246 R=H (78%); 247 R=Me (36%).

Поскольку строение тиофенохинизарина 242 описывается рядом таутомерных форм, а в литературе он был описан как 5,10-дигидроксиантра[2,3-Ь]тиофен-4,11-дион, оставался открытым вопрос и о строении его 0-метильных производных. Поэтому строение О,0-диметилтиофенохинизарина 244 было однозначно доказано методами спектроскопии ЯМР и встречным синтезом.

Как и в случае антрафуравдионов, для антратиофендионов 242-247 не удалось провести реакции Вильсмайера и Манниха, что свидетельствует об электроно-

акцепторном влиянии хинокового ядра в фурано- и тиофеноантрахинонах, уменьшающем электронную плотность в гетероциклических фрагментах и снижающем их реакционную способность для атаки слабыми электрофилами.

Другая схема синтеза тиофеноантрахинонов основана на циклизации о-галогенкарбонильных производных антрахинона с метилтиогликолятом. Для реализации этого подхода был разработан метод получения ключевого для циклизации тиофенового ядра 1,4-диметокси-2-формил-3-хлорантрахинона.

Хлорированием исходного 2-метилхинизарина (3) был получен 2-метил-З-хлорхинизарин (248). Метилирование производного 248 диметилсульфатом в присутствии поташа приводит к образованию диметоксипроизводного 249. Бромирование соединения 249 избытком Л'-бромсукцшшмида (БСИ) в присутствии перекиси бензоила приводит к бромметильному производному 250.

248 (81 %) 249 (57%) 2S0 (84%)

Замещение брома в соединении 250 действием ацетата натрия и последующий гидролиз образовавшегося эфира 251 приводит с высоким выходом к карбинолу 252, окислением которого кипячением с MtiOj в бензоле получен ключевой для аннелирования гетероциклического фрагмента о-хлоральдегид 253.

Конденсацией о-хлоральдегида 253 с метилтиогликолятом получен метиловый эфир антратиофендион-2-карбоновой кислоты 254, гидролиз которого дает 4,11-диметоксиантра[2,3-Ь]тиофен-5,10-дион-2-карбоновую кислоту (255).

Из антратиофен-2-карбоновой кислоты 255 с применением конденсирующего агента РуВОР в ДМСО были получены jV-метиламид 256, Л'-эганоламид 257 и Л"- Вос-гидразид 258. Декарбоксилированием кислоты 255 при кипячении в хинолине в присутствии хромита меди синтезирован 4,11-диметоксиашра[2,3-6]тиофен-5,10-дион (244), идентичный полученному, по описанной выше схеме.

О ОМе 244 (42%)

ОМе

МН2Я

чмни рУвор

ДМСО

О ОМе 256-258 (90-96%) 256 К=Ме; 257 [*=-(СН2)2ОН; 258 Н=ЫНВос.

Другой метод синтеза бензотиофенов основан на конденсации меркаптанов с ароматическими нитрилами, содержащими в орто-положении уходящие группы. Для реализации этого подхода альдегид 253 через промежуточный оксим 259 дегидратацией действием СС14-РРЬ3 в присутствии ГД^з был трансформирован в нитрил 260. Как и альдегид 253, нитрил 260 в присутствии оснований конденсируется с метилтиогликолятом, давая метиловый эфир 3-амино-4,11-диметоксиантра[2,3-6]тиофен-5,10-дион-2-карбоновой кислоты (261).

"0Н п о ОМе ун2

О ОМе 261 (85%)

ОМе N

253-

. МН2ОНхНС! Ру

н ССЦ-РР^' С! -

ОМе О

см нэ^А

ОМе 259 (95%)

С| ОМе 260 (73%)

МеО№

Из 3-метилтиофенохинизарина 243 был получен ряд полупродуктов, важных для дальнейшей модификации положения 3 хромофора. Бромирование производного 245 в присутствии перекиси бензоила в зависимости от количества БСИ приводит к 3-бромметил- или 3-дибромметилантратиофендионам 262 и 263.

245

О X К О ОМе Я

ывэ Л- ■э Гт ЫаОН

* Г | Вг202 1Д- АсОН Ц^ ■э

ССЦ О ОМе О ОМе

262-264

262 Х=ОМе, К=СН2Вг (73%);

263 Х=ОМе, Я=СНВгг (85%);

264 Х=Н, В=СНВг2 (18%).

265,266

265 Я=СНгОАс (88% из 262);

266 Я=СН(ОАс)2 (81% из 263).

О ОМе 267,268

267 Р?=СН2ОН (78% из 265);

268 13=01-10 (71% из 266).

При использовании избытка БСИ вместо соответствующего трибромметильного производного наряду с дибромидом 263 образуется продукт его 4-деметоксилирования -З-дибромметил-11-метоксиантра[2,3-6]тиофен-5,10-дион (264). Замещением брома в производных 262 и 263 нагреванием с ацетатом натрия получены с 3-ацетокси- и 3-диацетоксиметильные производные 265 и 266, гидролиз которых в щелочной среде дает 3-гидроксиметил- и 3-фомил-4,11-диметоксиантратиофендионы 267,268.

Из 3-бромметильного производного 262 алкилированием моно-защищенных диаминов получена серия 3-аминометильных производных 269-276. Антратиофендионы оказались устойчивы к действию сильных кислот, поэтому дезалкилирование метоксипроизводных 269-276 проводилось кипячением с НВг в

АсОН, в результате чего синтезированы производные тиофенохинизарина 277-284, содержащие в положении 3 остатки циклических диаминов. О ОМе О ОМе -^Х-РС

НХ-Рй НВг

EtN(Pr-/)2

О ОМе О ОМе

262 269-276

№ продукта 269,277 270,278 271,279

АсОН

272, 280 273, 281

О ОН 277-284 (49-82%)

274,282 275,283 276,284

/—nh мн H2V^ H2NVn Гг А Г

¥ V нб -NH ' X V

PG Boc Boo Boo C02Et Вое C02Et C02Et Вое

Алкоксигруппы в 4,11-диметокси- и 4,11-дибутоксиантратиофендионах 244-247 замещаются на остатки аминов, что было использовано для получения серии тиофеновых аналогов противоопухолевого препарата аметантрона 285-291.

.X 285 R=H, X=NH2;

286 R=H, X=NHMe;

287 R=H, X=NMe2;

288 R=H, X=NH(CH2)2OH; —^

ч^ч^^ц^з' _ vvv^s' 289 r=me' x=nh2; \acoh

5 ОМе О н1^чу J"'"

^^ X 291 R=Me, X=NMe2; /

244 R=H; 245 R=Me. 285-291 (51-76%) 23g R-(_)i X=NH(CH2)2OAR. ^

Вторая серия тиофеновых аналогов аметантрона 292-298 была синтезирована замещением этилендиаминами метоксигрупп в производных 4,11-диметоксиантра[2,3-¿]тиофен-5,10-дион-2-карбоновой кислоты 256-258.

О ОМе _ xv^X 292 R2=Me, X=NHMe;

293 R2=Me, X=NMe2;

294 R2=Me, X=NH(CH2)2OH;

295 R2=(CH2)2OH; X=NHMe;

296 R2=(CH2)2OH; X=NMe2;

297 R2=NH2*, X-NHMe;

298 R2=NH2*, X=NMe2.

'S HN-R" О HN^X 292-298 (63-79%)

HN—R

О ОМе 256 R1=Me, 257 R1=NH(CH2)2OH, 258 R1=NHBoc.

*Вос-защитная группа в остатке гидразида была удалена обработкой HCl.

Модификацией функциональных групп боковых цепей антратиофендионов были получены еще некоторые тиофеновые аналоги аметантрона. Так, при этерификации гидроксигрупп тиофеноаметантрона 288 уксусной кислотой в присутствии тионилхлорида образуется диацетоксипроизводное 299. Гуанидированием аминогрупп в производных 285 и 286 действием пиразолкарбоксамидина были синтезированы бигуанидиновые производные 300 и 301, потенциально способные связываться как с дуплексом ДНК, так и теломерным G-квадруплексом ДНК.

285 R=H; 286 R=Me.H

NyNH2

NH 300 R=H (74% из 285),

301 R=Me (43% из 286). NH2

Как и в случае аналогичных нафтоиндолдионов, при обработке 4,11-диметокси-антратиофендионов аминами в мягких условиях преимущественно замещается метоксигруппа в положении 4. Так, слабое нагревание 3-аминометилантратиофендио-нов 270 и 271 с лУД-диметилэтилендиамином дает 4-амино-11-метоксипроизводные 302 и 303. Деметилирование метоксигруппы и расщепление Вос-группы соединения 302 действием НВг приводит к 4-амино-11-гидроксиантра[2,3-Ь]тиофендиону 304.

. NMe2 -NH

302 Х= ->-,

270,271-

зо°с

ОМе 302,303 (61-72%)

303 X:

-А

NBoc

302

NHBoc

АсОН Т

304 (45%)

Синтез производных 4,1 Ьдиметоксинафто^З-^индазол^ДО-диона

Синтез 4,11-диметоксинафто[2,3-/]индазол-5,10-диона был осуществлен по методу Якобсона. Для реализации этого подхода антрахинон 8 был восстановлен в 2-амино-З-метил-1,4-диметоксиаитрахинон (305) железом в смеси этанол-уксусная кислота. Ацетшшрование аминоантрахинона 305 уксусным ангидридом дает в зависимости от условий ^-ацетильное и ЛУУ-диацетильное производные 306,307. О ОМе О ОМе О ОМе

Ас20

Ме зоб R1=Ac, К2=Н;

^(¡Г^ 307 Я'=Рг=Ас. О ОМе О ОМе ¿¡1

305 (61 %) 306,307 (76-85%)

При нитрозировании ацетамида 306 образуется А'-нитрозоацетамид 308, термолиз

которого приводит к целевому 4,11-диметоксинафтоиндазолдиону 309.

Ме NaN02-HCI

-АсОН

б ОМе 309 (65%)

Алкилирование нафтоиндазолдиона 309 метилиодидом или 1-бром-4-хлорбутаном в присутствии NaH дает смеси соответствующих 1-алкил- и 2-

алкилнафтоиндазолдионов 310-313 с преобладанием А"'-алкильных производных.

О ОМе « 309,314 И=Н; 310,312(51-57%)

310,311,315,317 Я=Ме; 312, 313, 316, 318 (СН2)4С1

О ОН 317,318 (73-79%).

Деметилированием

О ОМе 311,313 (29-37%) нафтоиндазолдионов 309-313 при нагревании с минеральными кислотами получен пиразолохинизарин 314 и его А'-алкильные производные 315-318. С целью поиска цитотоксических соединений в этом ряду из Л,;-хлорбутильного производного 316 и трис(гидроксиметил)метиламина и диэтанол-амина были синтезированы со-аминобутильные производные 319 и 320. о он о он

,С1

он

319Х=-1МН ОН. (^ОН

320 Х=

"К ^уу ^

о он

319,320 (56-72%)

Аналогично из А^-хлорбутильного производного 318 и диэтаноламина образуется со-аминобутильное производное 321.

ОН-

О ОН

318 321 (56%)

Как и в других алкоксипроизводных гетаренантрахинонов, метоксигруппы в

нафтоиндазолдионе 309 легко замещаются на остатки алкиламинов. Реакцией с

этилендиаминами из него получены пиразольные аналоги аметантрона 322-324.

'ЫНг О ОМе

'мн2 ^ Л.., 1 ....^„Х 1 322Х=МН2(63%);

ЧЫ 323 Х=МНМе (68%);

ы 324 Х=ММе2 (71%).

325 (67%) 309 К=Н; 310 R=Me. 322424 Х

В отличие от Л'-метилпафтоиндолдиона 24 аналогичная реакция с Лг'-метил-нафтоиндазолдионом 310 приводит к производному 4-амино-11-гидроксинафто-индазолдиона 325, что объясняется, видимо, гидролитической нестабильностью стерически напряженного продукта 4,11-бис-замещения.

В противоположность этому аналогичное N-метальное производное 311 реагирует с этилендиаминами без осложнений, давая целевые амины 326 и 327.

О ОМе О НГ^Х

М-Ме

Н21М

326 Х=ИН2 (64%); Ы-Ме

N 327 Х=ЫМе2 (72%).

326, 327

Синтез 4,11-диметоксиаптра|2,3-(/]изоксазол-5,10-диона

Для получения 4,И-диметоксиантра[2,3-г/]изоксазол-5,10-диона был разработан оригинальный метод, основанный на использовании "защищенного гидроксиламина" -оксима ацетона. Оказалось, что арилирование аниона оксима ацетона о-хлоральде-гидом 253 в ДМФА при 0-5°С сопровождается внутримолекулярным трансоксимиро-ванием, в результате чего образуется 4,11 -диметоксиантра[2,3-с/]изоксазол-5,10-дион (328). Антраизоксазолдион 328 неустойчив в условиях синтеза и при увеличении температуры или продолжительности реакции наблюдается снижение выхода целевого соединения. Как и другие 3-незамещенные индоксазины, нафтоиндоксазиндион 328 в присутствии оснований изомеризуется в о-гидроксибензонитрил 329, причем, такая перегруппировка может происходить и в отсутствии оснований при нагревании изоксазола 328 в ДМСО.

О ОМе

~о' т

о ОМе о ОМе

328 (67%) 329 (94%)

Таким образом, антраизоксазолдион 328 крайне неустойчив, поэтому получить

его другие производные, используя реакции нуклеофильного замещения или деметилирования метоксигрупп, не удалось.

Синтез производных антра[2,3-(/)изотиазол-5,10-диона

Для синтеза 4,11-диметоксиантра[2,3-^]изотиазол-5Д0-диона (330) использован метод, основанный на конденсации альдегида 253 с аммиаком в присутствии серы. Умеренный выход целевого соединения отчасти обусловлен побочной реакцией нуклеофильного замещения метоксигруппы аммиаком, приводящей к образованию 4-амино-11 -метоксиантра[2,3-й(|изотиазол-5,10-диона (331).

О ОМе О ОХ

330 Х=ОМе (43%);

331 Х=ЫН2(14%).

б ОМе 330, 331

Гетероциклическое ядро антраизотиазолдиона 330 в противоположность антраизоксазолдиону 328 устойчиво к действию кислот и оснований. Так, демети-лированием метоксигрупп при нагревании с НВг получен изотиазолохинизарин 332. Замещением метоксигрупп антраизотиазолдиона 330 производными этилендиамина синтезирована серия изотиазольных аналогов аметантрона 333-336.

О ОН О ОМз О ЗЗЗХ=МН2;

334 Х=ЫНМе;

-Э АсОН О ОН т

332 (78%)

333-336 (57-68%)

335 Х=Ше2; 'X ззе х=МН(СН2)2ОН.

Синтез производных антра[2,3-(/]имидазол-5,10-диона

Ключевым соединением для синтеза имидазольных аналогов 5,12-нафтацен-хинона является 2,3-диаминохшшзарин, который ранее не был описан, и поэтому первоначально был разработан способ его получения. Для синтеза 2-амино-З-нитро-хинизарина 337 высокоэффективным оказался метод аминирования 2-нитрохини-зарина 5 действием гидроксиламина. Несмотря на наличие лабильного к действию восстановителей ядра хинизарина, был найден метод селективного восстановления шггрогруппы в соединении 337. Так, при кипячении нитроантрахинона 337 с сульфидом аммония был получен 2,3-диаминохшшзарин (338), дальнейшая циклизация которого с муравьиной кислотой дает имидазолохинизарин 339.

ОН ОН он ОН о он

^ НШз ЫНг0Н Шл ЬЭ 1ч.

¿у АсОН

ЫН2

он

338 (67%)

о он

339 (75%)

ОН 337 (86%)

Конденсацией диамина 338 с карбоновыми кислотами были синтезированы некоторые производные имидазолохинизарина 339. Так, при нагревании 2,3-ди-аминохинизарина 338 с хлоруксусной или фенилуксусной кислотами образуются 2-хлорметил- и 2-бензилимидазолоантрахиноны 340, 341. Однако, конденсация с 3-индолилуксусной кислотой дает имидазолоашрахинон 342 с низким выходом.

О ОН О О ОН 340 Я=С1 (71%);

^чД^Д^ы Я 341 К=РИ (69%);

2—^ С А IX

^МН2 т Ч^/У^й СУ

338

О ОН 340-342

342 В='

(4%).

Более эффективным для синтеза скатилимидазолохинизарина 342 оказалась дегидратация в полифосфорной кислоте амида 343, полученного ацилированием диамина 338 хлорангидридом индолилуксусной кислоты.

Ру

о он

343 (61%)

О ОН 342 (71%)

Нагревание 2,3-Диаминохинизарина (338) с янтарным ангидридом приводит к образованию антраимидазолилпропионовой кислоты 344.

338

б ОН О он

344 (70%) 345 (91%)

Трансформацией функциональных групп синтезированы производные имидазолохинизарина. Так, этерификация кислоты 344 бутанолом дает её бутиловый эфир 345, а алкилирование 2-хлорметильным производным 340 морфолина приводит к 2-морфолинилметильному производному 346.

некоторые

О ОН 346 (73%)

О ОН 340

Для получения 1-(<о-аминобутил)антраимидазолдионов были подобраны условия алкилирования имидазолохинизарина 339 4-бром-1-хлорбутаном, дающие с хорошим выходом ш-хлорбутильпое производное 347. Взаимодействием галогенопроизводного 347 с аминами получены некоторые 1-(ю-аминобутил)антраимидазолдионы 348-351.

ОН

348 Х^"""4!

349 Х=

"»¡АН ; 350 Х= /\ ;

\ *~он он

гж ___,он

У-Ме . 351 х= "у

<>°н и

он

-он

348-351

(63-78%)

Имидазолохинизарин 339 реагирует алкиламинами, но основными продуктами являются 11-амино-4-гидроксиантра[2,3-д]имидазол-5,10-дионы. Таким образом была получена серия антраимидазолдионов 352-357, однако заместить обе пидроксигруппы

о он

339, 352-356 И=Н; 341,357 Н=Вп.; 352 Х=ОН; 353Х=СН2ОН;

354 X=NH2;

355 Х=МН(СН2)2ОН; 356,357 Х=ЫМе2.

имидазолохинизарина 339 аминами не удалось даже в более жестких условиях.

Для синтеза антраимидазолдионов, содержащих две аминоалкиламиногруппы в положениях 4 и 11, была использована схема, основанная на нуклеофильном замещении метоксигрупп. Для её реализации был разработан метод получения 2,3-диамино-1,4-диметоксиантрахинона. Попытка получить 0,0-диметильное производное диаминохинизарина 338, модифицировав схему его синтеза, введя предварительную стадию алкилирования 2-нитрохинизарина 5, оказалась неудачной. Провести метилирование 2-нитрохинизарина 5 диметилсульфатом не удалось, но 0,0-диметильное производное 358 все же было получено при обработке ДМАДМФА, однако оно не аминируется гидроксиламином даже при длительном нагревании. МеО

У—ММе2 И Т"""

М2ОН

"ыо2 --------- ~ тг т ЕЮН ^

о он 0 0Ме

5 358 (28%)

В качестве исходного был выбран 2-амино-З-нитрохинизарин (337), для О-метшшрования которого, очевидно, необходима защита аминогруппы. Подобрать условия селективного ТУ-ацетилирования антрахпнона 337 не удалось, поскольку при обработке уксусным ангидридом основным продуктом реакции является производное ангулярного антра[2,1-</][1,3]оксазол-6,11 -диона 359.

Ме

О ОН о -»»-

К2С03

ОМе

337 -

Ас20

О ОАс 359 (58%)

О ОН 360 (85%)

Ме2СО

О ОМе 361 (67%)

Антраоксазолдион 359 оказался неустойчив в кислой среде и при нагревании в трифторуксусной кислоте происходит расщепление гетероцикла с образованием Ы-ацетамида 360. Его обработка диметилсульфатом в присутствии поташа сопровождается Л'-метилированием и дает 0,0,Л'-триметилыгос производное 361. Таким образом, возникла необходимость защиты >Щ-группы, поэтому ацилированием соединения 360 Вос-ангидридом в присутствии ДМАП и триэтиламина синтезирован ЛЧЗос-ацетамид 362. При метилировании этого соединения диметилсульфатом в присутствии поташа образуется производное 363.

О ОН Вое О ОМе Вое О ОМе

,МНАс

Вос20 360 —

ОН Вое

■^^Ас Ме2304

ДМАП1^

мо2 К2С03 о он Ме2СО

362 (79%)

ОМе Вое

%с ТФУ СН2С12

О ОМе 363 (86%)

О ОМе 364 (79%)

Различие в реакционной способности ^-защитных групп соединения 363 позволяет проводить их селективное удаление. Так, обработка ТФУ антрахинона 363 дает ацетамид 364, а при действии метилата натрия образуется карбамат 365. Последующее удаление Вос-группы действием ТФУ синтезирован 2-амино-1,4-диметокси-3-шпроантрахинон (366), восстановлением которого железом в уксусной кислоте получен 2,3-диамино-1,4-диметоксиантрахинон (367). Нагревание диамина 367 в муравьиновой кислоте дает 4,11-диметоксиантраимидазолдион 368.

ОМе ОМе ОМе

^ МеОМа ТФУ^ 'Ь^Ч"""2 Ре~Ас°Н ^У^"2 НСО^Н,

ЗИ МеОН СН2С* ИОН* 4 Т

ОМе ОМе ОМе О

365(75%) 366(83%) 367(81%) 368(86%)

4,11-Диметоксиантраимидазолдион 368 является удобным полупродуктом для получения 4,11-диаминоантраимидазолдионов. Его обе метоксигруппы замещаются этилендиаминами, давая диаминоантраимидазолдионы 369-371. О ОМе О

" у II I 369 х=ын2 (63%);

—-[ II II I /> 370 Х=1ЧНМе (71%);

П Т Н 371 X=NMe2 (76%). О

369-371 Х

Синтез производных антра[2,3-</][1,2,3]триазол-5,10-диона

о-Феиилендиамины являются ключевыми полупродуктами для синтеза целого ряда гетероциклических производных. Так, нитрозированием диаминохинизарина 338 и 0,О-диметилдиаминохинизарина 367 синтезированы триазолохинизарин 372 и его О, О-диметильное производное 373.

о ои о ои

,мн2 МаМОг-Н^^гг^чЛ^Д^^ 338,372 К=Н;

-'1 1' Л /

367,373 к=Ме'

О ОР О OR

338,367 372,373(72-97%)

Как в имидазолохинизарине 339, в триазолохинизарине 372 Л^Л^-диметилзтилен-диамином замещается одна гидроксигруппа и образуется 11-амино-4-гидроксиантра-[2,3-й(][1,2,3]триазол-5,10-дион 374.

"к. Н2М^Х 375 Х=ЫН2;

N -| N

50°С -ГЦ^-м' 376 Х=Ше2.

ЫМе2

О ОИ к=Ме

374 (69% из 372) 372 Н=Н; 373 В=Ме. 375,376 (67-74% из 373)

В противоположность этому в О, О-диметилтриазолохинизарине 373 обе метоксигруппы легко замещаются на остатки этилендиаминов, давая триазольные аналоги аметантрона 375 и 376 с хорошим выходом.

Синтез производных нафто[2,3-»]хиноксалин-6,П-диона

Конденсация диаминов с 1,2-дикарбонильными соединениями является типичным методом аннелирования пиразинового ядра. В соответствии с этим подходом циклизацией диаминохинизарина 338 действием глиоксаля в кипящем диоксане получен 5,12-дигидроксинафто[2,3-я]хиноксалин-6,11-дион (377). Конденсация 2,3-диамино-1,4-диметоксиантрахинона (367) с глиоксалем или диацетилом дает 5,12-диметоксинафтохиноксалиндионы 378,379.

О X V/ 9 ?

К К ^ (У 7Г тГ

378 Х=ОМе, Я=Н (90%);

мн2 ^^ни

379 Х=ОМе, Я=Ме (84%).

О X 338 Х-ОН; 367 Х=ОМе.

Интересно, что пиразиновый цикл как в 5,12-дигидрокси-, так и в 5,12-диметоксинафтохиноксалиндионах 377-379 оказался неустойчив к обработке зтилендиамином и его ^-метальным производным, которая приводит к образованию 2,3-диаминохинизарина (338) или его О, О-диметилыгого производного 367. Несмотря на это, обе метоксигруппы в нафтохиноксалиндионе 378 гладко замещаются диметилэтилендиамином, давая 5,12-диаминонафтохиноксалиндион 380.

О ОМе о М—

378 380 (76%) ММег

ЛЧЗос-этилендиамин также замещает метоксигруппы в производных 333 и 334 без разрушения пиразинового ядра, давая соединения 381 и 382, удалением Вос-групп которых получены пиразиновые аналоги аметантрона 383 и 384.

50 С

О НГГ

О НМ

378,379

ТФУ

100иС

у*

м^й СН2С12

О НГ^

381,382 (68-72%)

ЫНВос

О НЫ-

381,383 к=н; к 382,384 И=Ме.

383, 384 (35-90%)

МН2

Синтез 3-карбэтокси-5,12-диметоксинафто[2,3-£]хромен-2,6Д1-триона

Разработка методов синтеза пирановых аналогов 5,12-нафтаценхинона имеет важное значение, поскольку к производным пирана относятся биологически активные

соединения, включая флавоноиды и кумарины, а также ряд люминофоров, белофоров и лазерных красителей. Для синтеза некоторых гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона был использован 1,4-диметокси-2-формил-3-хлорантрахинон 253. Очевидно, что замещение галогена на гидроксигруппу в альдегиде 253 может привести к ключевому для аннелирования пиранонового ядра по методу Кляйзена о-гидроксиальдегиду, однако провести прямое замещение хлора в производном 253 гидроксид-ионом не удалось. Поэтому для замещения хлора на гидроксигруппу был адаптирован метод, основанный на использовании "защищенного гидроксиламина" -оксима бензальдегида. Оказалось, что обработка о-хлоральдегида 253 бензальдок-симом в ДМФА в присутствии №Н приводит к аналогу салицилового альдегида 385 с хорошим выходом. Его конденсация с малоновым эфиром в присутствии триэтиламина дает 5,12-диметоксинафто[2,3-^]хромен-2,6,11 -трион 386.

О ОМе О ^ О ОМе ООО О ОМе О

№Н, ^ "ОН Ш3 "" Т Т °

О ОМе ДМФА О ОМе т О ОМе

253 385 (77%) 386 (84%)

Синтез 5,12-дигидроксинафто[2,3-#]хиназол1Ш-4,6,11-триона

Производные нафтохиназолинов, например, пиримидинохинизарина, сочетающего структурные особенности противоопухолевых препаратов антрациклинового ряда и хиназолиновых ингибиторов протеинкиназ, перспективны для поиска новых биологически активных веществ. Для синтеза 5,12-дигидроксинафто[2,3-^]хиназолин-4,6,11-триона разработана схема, ключевой стадией в которой является реакция ароматического замещения водорода аминогруппой (Бм11). В качестве исходного соединения была выбрана хинизарин-2-карбоновая кислота (387), синтезированная окислением метальной группы 2-метилхинизарина (3) нитрозилсерной кислотой. Кислота 387 через промежуточный хлорангидрид была трансформирована в амид 388.

.СО,Н

1.50СЬ 2. МНз

ОН О

'2 НН^УУ^ НС°2*

ЕЮН Ас20

Н2304

т ОН ОН ОН 1 б он

387 (39%) 388 (81%) 389(87%) 390 (79%)

Аминирование амида 388 гидроксиламином дает З-амино-2-карбамоил-

хинизарин 389, циклизация которого при кипячении с муравьиновой кислотой

приводит к 5,12-дигидроксинафто[2,3-£]хиназолин-4,6,11-триону (390).

Спектральные свойства гетаренантрахинонов

Большое число из ранее известных гетаренантрахинонов запатентованы в каче-

стве красителей, поэтому представлялось ценным сопоставить спектральные характеристики полученных соединений. Сравнение электронных спектров поглощения антрахи-нонов и их гетероциклических производных показывает, что аннелирование гегеро-цикла в большинстве случаев вызывает гипсохромное смещение длинноволновой полосы поглощения антрахинона, причем, наибольший гипсохромный сдвиг вызывает циклизация электроноакцепторных ядер (т.к. изоксазол, имидазол, триазол, пиразин). Сами производные антрахинона различаются по чувствительности спектров поглощения к аннелированию гетероцикла. Так, при аннелировании гетероцикла к производным 1,4-диаминоантрахинона зафиксировано наибольшее гипсохромное смещение длинноволновых максимумов (до 85 нм), в то время как хинизарин (1,4-дигидрокси-антрахинон) мало чувствителен к циклизации гетероцикла (смещение до 20 нм). При этом аннелирование гетероцикла к хинизарину в большинстве случаев вызывает появление в видимой области характерного поглощения, проявляющегося в виде двух максимумов и перегиба в более коротковолновой области. Такое "двугорбое" поглощение несвойственно хинизарину, и объясняется, видимо, существованием для этих соединений трех близких по энергии возбужденных состояний, различающихся вкладом 5,10-, 4,9- и 4,11-хиноидных структур (А, Б, В).

Практически во всех случаях аннелирование гетероцикла к антрахинонам приводит к появлению флуоресценции в растворах, причем, гетероцикл и его расположение играет важную роль в флуоресценции гетаренантрахинонов. Для диалкоксипро-изводных этого ряда характерны аномально высокие величины Стоксова сдвига (-190150 нм), которые невозможно объяснить изомеризацией хромофора. При этом для большинства гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона прослеживается корреляция между величиной Стоксова сдвига и положением длинноволнового максимума. Регрессионный анализ данных о величине Стоксова сдвига и длины волны длинноволнового поглощения (Хмаьх) растворов гетаренантрахинонов в этаноле обнаруживает линейную зависимость (А) с хорошим коэффициентом корреляции (г=-0.95). От найденной закономерности отклоняются гетероциклические производные хинизарина, для которых характерны близкие величины Стоксова сдвига (17.5±5.4 нм).

ДЯ = 431 - 0.689 х Х»^. (N=55, г=-0.95, 8Б=19.5 нм) (А) При переходе от длин волн (к) к частотам (v) длинноволнового поглощения и флуоресценции, позволяющем оценить энергию электронных переходов, линейность

зависимости сохраняется (рисунок 1), причем, коэффициент корреляции для регрессии Б существенно выше, чем для длинноволнового выражения А:

Ду= 13004 - 0.8 х \>макс (N=55, г=0.98,80=614 см-1) (Б)

Рис. 1. Линейная регрессия (Б) зависимости величины Стоксова сдвига (Ду=умате. -Уфлуор.) ОТ частоты ДЛИННОВОЛНОВОГО поглощения (Умакс.) ДЛЯ выборки растворов гетаренантрахинонов в этаноле с исключением 4,11-дигидроксипроизводных.

Таким образом, обнаружена зависимость спектров поглощения и спектров испускания гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона. Найденная в этом ряду связь между частотой длинноволнового перехода и величиной Стоксова сдвига показывает, что с уменьшением частоты длинноволнового поглощения пропорционально снижаются безызлучательные потери энергии возбужденного состояния, характеризуемые величиной Стоксова сдвига. Отклонение от обнаруженной зависимости гетероциклических производных хинизарина, содержащих в пери-положениях хинонового фрагмента две гадроксигруппы, очевидно, связано с наличием в их структуре двух сильных внутримолекулярных водородных связей, приводящих к снижению величин Стоксова сдвига и обусловливающих слабое влияние гетероцикла на положение длинноволновой полосы поглощения. Очевидно, наличие двух сильных ВВС в молекуле этих соединений значительно снижает возможность внутренней колебательно-вращательной безызлучательной дезактивации энергии возбужденного состояния. Проверка полученных зависимостей на ряде антра[2,3-^]оксазол-5,10-дионов, запатентованных в качестве флуоресцентных красителей, показала хорошие прогностические способности для обеих регрессий.

Биологическая активность гетаренантрахинонов

Биологические свойства гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона были изучены в Национальном Раковом Институте США (NCI, Бетезда, США), в Институте Медицинских Исследований Pera (г. Леувен, Бельгия), в Лаборатории механизмов гибели опухолевых клеток НИИ канцерогенеза (ГУ РОЩ РАМН), в Институте Фармацевтики (Тайпэй, Тайвань) и в компании ProQinase GmbH (г.Фрайбург, Германия). В результате исследований выявлено свыше 150 соединений, способных ингибировать рост опухолевых клеток и репликацию вирусов различных линий в микромолярном диапазоне концентраций.

Среди дигидроксипроизводных гетаренантрахинонов перспективным классом биологически активных веществ являются 3-аминометильные производные, содержащие в боковой цепи остаток циклического диамина. Наиболее активными оказались аминопирролидиновые производные пирролохинизарина (например, соединение 116), ингибирующие рост опухолевых клеток в субмикромолярных концентрациях. Отличительной чертой производных этого типа является высокая активность в отношении сублиний с фенотипом МЛУ, обусловленной экспрессией АВС-транспор-теров, например, Р-гликопротеина (P-gp), и дисфункцией гена-супрессора опухолей р53. Так, клетки K562Í/S9 и K562Í/4 с экспрессией P-gp устойчивы к действию многих химиотерапевтических средств, включая препарат сравнения доксорубицин (ADR) с индексом резистентности (RI=IC5o(K562/4)/IC5o(K562)) =7-10. В противоположность этому производное 115 более активно для клеток резистентных сублиний, чем для исходного штамма лейкемии К562 (111=0.6-0.7). Кроме того, производное 115 высоко активно в отношении клеток карциномы кишечника линии НСТ116 (р53+/+) и её р53"/_ сублинии НСТ116р53КО (RI=0.6), в то время как штамм НСТ116р53КО менее чувствителен для ADR, чем НСТ116 (RI=3.1). Таким образом, нафтоиндолдисн 115 в 5-20 раз превосходит ADR по активности в отношении штаммов с МЛУ.

Изучение серии бис(аминоэтиламино)гетаренантрахинонов, различающихся структурой гетероцикла и боковых аминоалкиламиногрупп, показало, что гетероцикл оказывает существенное влияние на общий уровень активности соединений. Так, наиболее (фурановый) и наименее (триазольный) активные аналоги аметантрона 233 и 375 по антипролиферативной активности в отношении клеток L1210 различаются в 700 раз. Структура дистальных аминогрупп гетероциклических аналогов аметантрона также значима для общего уровеня активности соединений и, что еще более важно, оказывает решающее влияние на способность соединений преодолевать резистентность клеток с экспрессией P-gp. Производные с метиламино- и диметиламино-группами в боковых цепях, как правило, способны преодолевать работу трансмембранных транспортеров, в то время как соединения, содержащие амино- и этаноламино-группы, неактивны в отношении опухолевых штаммов с гиперэкспрессией P-gp.

Таким образом, фурановый и изотиазольный аналоги аметантрона 234 и 334 по цитотоксичности для ряда опухолевых линий практически равны ADR, но превосходят его по активности в отношении резистентных клеток.

С целью выявления мишеней, связанных с цитотоксичностью гетарен-антрахинонов, была исследована способность некоторых соединений этого ряда ингибировать каталитическую активность топоизомеразы I и теломеразы - молекул-мишеней, связанных с функционированием ДНК и важных для опухолевого роста.

Для некоторых цитотоксических гетаренанрахинонов было изучено их влияние на топо I-опосредованную реакцию релаксации суперскрученной плазмидной ДНК. Все тестированные соединения проявили дозозависимый ингибирующий эффект на активность топо 1 в микромолярном диапазоне концентраций. На рис. 2 приведены результаты исследования ингибирования релаксации суперскрученной плазмидной ДНК (гель окрашен раствором бромида этидия после электрофореза) в присутствии пиррольного, фуранового и тиофенового аналогов аметантрона 137, 234, 286.

Как видно, в процессе реакции суперскрученная форма ДНК (СС, дорожка 1) под действием топо 1 изменяет степень суперскручености (релаксирует) с образованием набора топоизомеров (дорожка 2). При сравнении действия на топо I производных 137, 286 и 234 видно, что для первых двух соединений количество топоизомеров начинает снижаться при 0.5 мкМ, тогда как при концентрации 0.1 мкМ антрафурандиона 234 образования топоизомеров уже практически не наблюдается. Эти результаты согласуются с результатами скрининга, которые показали, что антрафурандион 234 ингиби-рует пролиферацию клеток линии L 1210/0 в меньших концентрациях (1С50=0.15 мкМ), чем тиофеновый и пиррольный аналоги 137 и 286 (1С5о=1.2 и 0.95 мкМ).

номера

дорожек 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 ronol - + + + + ++ -+ + + +- + + ++ -

гетаренантрахиноны Рис. 2. Электрофорез продуктов топо 1-опосредоваиной реакции релаксации суперскрученной плазмидной ДНК (СС) в отсутствии и в присутствии гетаренантрахинонов 137, 286, 234 и препарата сравнения камптотецина (СРТ).

Дизайн антратиофендионов 300 и 301 был нацелен на поиск лигандов, связывающихся с теломерным в-квадруплексом ДНК, поэтому для этих производных была изучена способность ингибировать теломеразу. В концентрации 1.0 мкМ

антратиофендионы 286. 300 и 301 замедляют работу этого фермента, причем, ингибирующая активность гуанидиниевых производных выше (рис. 3). Наиболее активным ингибитором является производное 300. полностью блокирующее активность теломеразы в концентрации 1.0 мкМ. Менее активным оказался нафто-индолдион 115, который даже в концентрации 10.0 мкМ показал меньший ингиби-рующий эффект, чем антратиофендионы 286,300 и 301 в концентрации 1.0 мкМ.

гетаренантрахиноны

Рис. 3. Электрофорез продуктов синтеза теломеразы в присутствии гетаренантрахинонов 115, 286, 300 и 301 в соответствующих концентрациях (0.1, 1.0, 10 мкМ). Р - синтез теломер в отсутствие исследуемых соединений (положительный контроль); N - реакция достройки теломер в отсутствие клеточного экстракта (отрицательный контроль); RN - контрольный олигонукпеотид.

Поскольку в ряду антрахинона найдены высокоактивные ингибиторы протеин-киназ, для 30 гетаренантрахинонов была изучена ингибирующая активность на панели из 24 эукариотических киназ. Результаты скрининга свидетельствуют, что 5 производных (137, 341, 342, 357, 390) способны ингибировать активность ряда митотических протеинкиназ в концентрациях от 0.3 до 1 мкМ, а 15 соединений (93, 110, 131, 132, 134, 141, 169, 179, 187, 209, 286, 344, 345, 354, 359) оказались активны в концентрациях от 1 до 10 мкМ. Полученные данные позволили выявить соединения-лидеры, перспективные для дальнейшего изучения их биологической активности и поиска в этом ряду химиотерапевтических препаратов-блокаторов сигнальных путей.

Таким образом, механизм антипролиферативной активности гетаренантрахинонов связан с ингибированием ферментов нуклеинового обмена (т.к. топоизомеразы и теломераза) и ряда митотических протеинкиназ, играющих важную роль в неконтролируемом делении клеток. Представители этого ряда оказались способны преодолевать МЛУ с клинически значимыми механизмами резистентности, на основании чего был отобран ряд препаратов для углубленного предклинического изучения.

выводы

1. Разработано новое научное направление в синтетической химии антрахинона -комплексное исследование гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, включающее разработку схем синтеза, методов трансформации, изучение реакционной способности, биологической активности и спектральных свойств.

2. Найдены схемы синтеза производных новых линейных гетаренантрахинонов -нафто[2,3-_/]индазол-5,10-диона и нафто[2,3-£]хромен-2,б,11-триона. Разработаны методы трансформации ангулярных 3-ацилантра[ 1,2-Ь] фуран-2,6,11 -трионов в линейные антра[2,3-6]фуран-5,10-дионы.

3. Предложены препаративные схемы получения новых производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в пери-положениях хинонового фрагмента: нафто[2,3-/|индол-5,10-диона, антра[2,3-6]-фуран-5,10-диона, антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона, антра[2,3-</]изоксазол-5,10-диона, антра[2,3-г/]изотиазол-5,10-диона, антра[2,3-й?]имидазол-5,10-диона, антра-[2,3-<з?][1,2,3]триазол-5,10-диона, нафто[2,3-^]хиноксалин-6,11-диона, нафто[2,3-#]-хиназолин-4,6,11-триона.

4. Разработаны схемы синтеза ряда ранее неизвестных перм-замещеных антрахинонов, являющихся ключевыми полупродуктами для аннелирования широкого спектра гетероциклов: 2-метил-1,4-диметокси-3-нитроантрахинона, 1,4-диметокси-2-формил-З-хлорантрахинона, 3-гидрокси-1,4-диметокси-2-формилантрахинона, 1,4-диметокси-З-хлор-2-цианоанграхинона, 3-гидрокси-1,4-диметокси-2-цианоантрахинона, 2,3-диамино-1,4-дигидроксиантрахинона, 2,3-диамино-1,4-диметоксиантрахинона и др.

5. Выявлено, что производные нафто[2,3-/)индол-5,10-диона вступают в реакции замещения со слабыми электрофилами, реакции алкилирования, гликозилирования, а также реакции дезалкилирования алкокси- и алкиламиногрупп под действием мягких кислот Льюиса. Таким образом, в нафто[2,3-/|индол-5,10-дионах гетероцикл сохраняет присущую индолу реакционную способность. Установлено, что производные антра[2,3-6]фуран-5,10-диона и ашра[2,3-6]тиофен-5,10-диона не вступают в аналогичные реакции электрофильного замещения, что свидетельствует о существенном электроноакцепторном влиянии хинонового фрагмента, приводящем к снижению электронной плотности в гетероциклическом ядре и уменьшению его реакционной способности.

6. Показано, что в линейных гетаренанграхинонах за счет электронного влияния хинонового и гетероциклического фрагментов алкокси-, гидроксигруппы или галогены в яери-положениях хинонового ядра активированы для атаки нуклеофильными агентами, что позволяет использовать реакции замещения в препаративных целях.

7. Разработана методология синтеза линейных гетероциклических аналогов противоопухолевого препарата аметантрона, пригодная для получения производных с

различной структурой аннеяированного гетероциклического ядра, эффективность которой подтверждена её успешным применением для синтеза серии препаратов с пиррольным, фурановым, тиофеновым, пиразольным, изотиазольным, имидазольным, триазольным, пиразиновым ядрами с различной структурой боковых аминогрупп и заместителей в гетероциклическом ядре.

8. Найдено более 150 гетаренантрахинонов, способных в тестах in vitro в микромолярном и субмикромолярном диапазоне концентраций ингибировать пролиферацию клеток опухолей человека и мыши или репликацию патогенных ДНК- или РНК-вирусов.

9. Обнаружен ряд гетаренантрахинонов, способных преодолевать множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток с клинически значимыми генетически детерминированными механизмами резистентности: экспрессией трансмембранного транспортера P-gp и делецией гена супрессора р53. Впервые найдены химиотерапевтические препараты, способные преодолевать оба механизма лекарственной устойчивости опухолей и таким образом, класс гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона является новым перспективным направлением в поиске противоопухолевых препаратов с улучшенными химиотерапевтическими свойствами.

10. Выявлено, что молекулярными мишенями, связанными с антипролиферативными свойствами гетаренантрахинонов, являются ферменты нуклеинового обмена (топоизомераза I и теломераза) и ряд митотических протеинкиназ.

11. Предложены схемы синтеза фотохромных феноксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дионов и изучены их фотохимические свойства. Впервые для фотохромов этого типа методами ЯМР зарегистрировано образование фотоиндуцируемых ака-хиноидных форм и показано, что они гидролитически нестабильны и превращаются в флуоресцирующие гидроксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дионы.

12. Показано, что большинство линейных гетаренантрахинонов обладает флуоресценцией. В этом ряду соединений обнаружена линейная корреляция между частотой длинноволновых максимумов в спектрах поглощения и Стоксовым сдвигом спектров флуоресценции, с уменьшением частоты длинноволнового поглощения пропорционально снижаются безызлучательные потери энергии возбужденного состояния, характеризуемые величиной Стоксова сдвига.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, для публикации основных

результатов докторской диссертации:

1. Щекотихин А.Е., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Турчин К.Ф., Авраменко Г.В., Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 7. Синтез 4,11-диметоксинафто[2,3:/]индол-5,10-диона и 4-метоксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона. // ХГС. - 1996. - № 8. - С. 1050-1054.

2. Щекотихин А.Е., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Турчин К.Ф., Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 8. Реакции электрофильного замещения 4,11-диметоксинафто[2,3-/]-индол-5,10-диона. // ХГС. - 1998. - №7. - С. 939-941.

3. Щекотихин А.Е., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Турчин К.Ф., Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 9. Синтез ^-производных 4,11 -диметоксинафто[2,3-/)индол-5,10-диона. // ХГС. - 2000. - № 11.-С. 1149-1155.

4. Щекотихин А.Е., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Турчин К.Ф., Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 10. Синтез 4,11 - дигидроксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона и некоторых его производных. // ХГС. - 2001. - № 8. - С. 1030-1034.

5. Щекотихин А.Е., Силаев Д.А., Баберкина Е.П., Макаров И.Г., Буянов В.Н., Суворов Н.Н. Нафтоиндазолы. 1. Синтез 4,11-диметоксинафто[2,3-/|индазол-5,10-диона. // ХГС. - 2002. - № 5. - С. 623-627.

6. Shchekotikhin А.Е., Buyanov V.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of l-(co-alkyI-amino)naphthoindolediones with antiproliferative properties. // Bioorg. Med. Chem-2004. - Vol. 12, №14. - P. 3923-3930.

7. Shchekotikhin A.E., Shtil A.A., Luzikov Y.N., Bobiysheva T.V., Buyanov V.N., Preobrazhenskaya M.N. 3-Aminomethyl derivatives of 4,1 l-dihydroxynaphtho[2,3-/]indole-5,10-diorie for circumvention of anticancer drug resistance. // Bioorg. Med. Chem. - 2005. -Vol. 13.-P. 2285-2291.

8. Щекотихин A.E., Макаров И.Г., Буянов B.H., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 1. Синтез гетероциклических аналогов на основе 2,3-диаминохинизарина. // ХГС. - 2005. - № 7. - С. 1081-1088.

9. Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Анисимова О.С., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 2. Синтез 4,11-дигидрокси-нафто[2,3-/]индазол-5,10-диона и его JV-метильных производных. // ХГС. - 2006. -№ 5. - С. 691-697.

10. Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Преображенская М. Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 3. Синтез 4,11-диаминонафто[2,3-/|-индол-5,10-диона и его некоторых производных. // ХГС. - 2006. - № 6. - С. 854-861.

П.Shchekotikhin А.Е., Glazunova V.A., Luzikov Y.N., Buyanov V.N., Susova O.Y., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis and structure-activity relationship studies of 4,11-

diaminonaphtho[2,3-/]mdole-5,10-diones. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - P. 5241-5251.

12.Щекотихин A.E., Лузиков Ю.Н., Буянов B.H., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 4. Синтез 4,11-диметоксиантра[2,Зч/]-изоксазол-5,10-диона. // ХГС. - 2006. -№ 9. - С. 1421-1427.

13.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 5. Синтез 2,3-диамино-1,4-диметокси-антрахинона и его гетероциклических производных. // ХГС.-2007.-№ 1.-С. 96-102.

14. Shchekotikhin А.Е., Dezhenkova L.G., Susova О.У., Glazunova V.A., Luzikov Y.N., Sinkevich Y. В., Buyanov V.N., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Naphthoindole-based analogues of tryptophan and tryptamine: synthesis and cytotoxic properties. // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - P. 2651-2659.

15.Щекотихин A.E., Лузиков Ю.Н., Буянов B.H., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 6. Синтез 4,11-диметоксипроизводных антра-[2,3-6]тиофен-5,10-диона и антра[2,3-г(|изотиазол-5,10-диона. // ХГС. - 2007. - № 4. -С. 538-543.

16.Синкевич Ю.Б., Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Коваленко Л.В. Синтез производных тиофенохинизарина. // ХГС. - 2007. - № 10. - С. 1478-1485.

17.Щекотихин А.Е., Шевцова Е.К., Травень В.Ф. Синтез и флуоресцентные свойства производных антра[2,3-6]фуран-5,10-диона. // ЖОрХ. - 2007. - т.43. - С. 1687-1695.

18. Деженкова Л.Г., Сусова О.Ю., Щекотихин А.Е., Преображенская М.Н., Штиль А.А. Аминоалкильные производные нафто[2,3-./]индол-5,10-дионов - новый класс ингибиторов топо I. // Бюлл. Экспер. Биол. и Мед. - 2008. - № 3. - С. 304-308.

19. Щекотихин А.Е., Шевцова Е.К., Лузиков Ю.Н., Барачевский В.А., Травень В.Ф. Синтез и фотохимические свойства феноксипроизводных антра[2,3-6]фуран-5,10-диона. // ЖОрХ. - 2008. - т.44, №6. - С. 871-878.

20.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Синкевич Ю.Б., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 7. Синтез производных нафто[2,3-/)изатин-5,10-диона. // ХГС. - 2008. - № 10.-С. 1532-1536.

21.Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Синкевич Ю.Б., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 8. Синтез фураноантра-хинонов. // ХГС. - 2009. -№ 1. - С. 191-202.

22. Shchekotikhin А.Е., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Luzikov Y.N., Sinkevich Y.B., Kovalenko L.V., Buyanov V.N., Balzarini J., Huang F.-C., Lin J.-J., Huang H.-S., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis and cytotoxic properties of 4,ll-bis[(amino-ethyl)amino]anthra[2,3 -b]thiophene-5,10-diones, novel analogues of antitumor anthracene-9,10-diones. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. http://dx.doi.org/! 0.1016/j.bmc.2009.01.047

Публикации в рецензируемых журналах и сборниках трудов:

23.Щекотихин А.Е., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Синтез JV-гликозидов 4,11-ди-гидроксинафто[2,3-/|индол-5,10-диона. // Успехи в химии и химической технологии МКХТ-2002. Сборник научных трудов,- М.: ИЦ РХТУ,- 2002,- т. XVI, № 2,- С. 83.

24. Щекотихин А.Е., Сидорова Т.А., Штиль А.А., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Антипролиферативная активность оснований Манниха в ряду производных 4,11-дигидроксинафто[2,3-/]индол-5,10-диона. // Росс. Биотер. Ж. -2004. -т.З, № 2.-С. 44.

25. Shchekotikhin А.Е., Shtil А.А., Preobrazhenskaya M.N. New analogs of anthracyclines to combat drug resistance in tumor cells. // Ann. Oncol - 2005. - Vol. 16, May. - P.iii 33.

26. Щекотихин A.E., Штиль А.А., Буянов B.H., Преображенская М.Н. Поиск производных 4,11-диаминонафто[2,3-/|индол-5,10-диона для преодоления лекарственной устойчивости опухолевых клеток. // Росс. Биотер. Ж. - 2005. - т.4, № 1. - С. 79.

27. Shchekotikhin А.Е., Preobrazhenskaya M.N., Shtil A.A., Huang Н. Antitumor anthraquinone analogues for multidrug resistant tumor cells. // J. Med. Sciences. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 1-4. (Обзор).

28. Щекотихин A.E., Штиль А.А., Буянов B.H., Преображенская М.Н. Цитотоксичность новых нафтоиндольных аналогов триптофана и триптамина для опухолевых клеток с лекарственной устойчивостью. // Росс. Биотер. Ж. - 2006. -т.5, № 1. - С. 22.

29.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф. Синтез 4,11-дипропоксиантра[2,3-6]фуран-5,10-диона. // Сборник научных трудов МКХТ-2006. - 2006. - № 7. - С. 56.

30. Shchekotikhin А.Е., Dezhenkova L. G., Susova O.Y., Shtil A.A., Glazunova V.A., Preobrazhenskaya M.N. Naphtho[2,3-_/]indole-5,10-dione derived analogues of tryptamine, a new type of cytotoxic topo I inhibitors. // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18, S. 4. - P. iv 35.

31.Деженкова Л.Г., Щекотихин A.E., Сусова О.Ю., Глазунова В.А., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Нафтоиндолдионы - новый класс ингибиторов топо I. // Росс. Биотер. Ж. - 2007. - т.6, № 1. - С. 44-45.

32.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Деженкова Л.Г., Штиль А.А., Травень В.Ф. Поиск цитотоксических производных в ряду антра[2,3-Ь]фуран-5,10-диона. // Успехи в химии и химической технологии "МКХТ-2007".-2007.-том XXI, № 6 (74).-С. 90-92.

33.Щекотихин А.Е., Глазунова В.А., Деженкова Л.Г., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Новые нафтоиндолдионы, вызывающие гибель клеток с множественной лекарственной устойчивостью. // Росс. Биотер. Ж. - 2008. - т.7, № 1. - С. 55-56.

34. Shchekotikhin А.Е., Dezhenkova L.G., Susova O.Y., Shtil A.A., Glazunova V.A., Preobrazhenskaya M.N., Huang H. Novel naphthoindoledione derived topo I inhibitors potent for multidrug resistant tumor cells. // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19, S. 3. - P. iii 28.

Публикации в сборниках тезисов научных конференций:

35. Силаев Д.А., Щекотихин А.Е., Макаров И.Г., Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Суворов Н.Н. Синтез 4,Н-дигидроксинафто[2,3-_/]индазол-5,10-диона. // XXXVI Всероссийская научная конференция по проблемам математики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. - М.: Изд. РУДН. - 2000. - С. 22.

36. Shchekotikhin А.Е., Buyanov V.N., Preobrazhenskaya M.N. Naphthoindolediones as a new class of antiproliferative drugs. // Eleventh FECHEM conference on heterocycles in bio-organic chemistry. Sitges (Barcelona, Spain). - 2002. - P. 56.

37. Shchekotikhin A.E., Buyanov V.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of glycosides of naphto[2,3-/|indoledioncs. // XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungry. - 2004. -P. 181.

38.Щекотихин A.E., Лузиков Ю.Н., Буянов B.H., Преображенская М.Н. Синтез производных нафто[2,3-/]индольного аналога триптофана. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений посвященная 90-летию со дня рождения А.Н. Коста (г. Москва). - 2005. - С. 372.

39.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф. Синтез производных 4,11-дипро-поксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дион-3-карбоновой кислоты. International Simposium Advanced Science in Organic Chemistry (Sudak, Crimea). - 2006. - C. 191.

40. Щекотихин A.E., Штиль A.A., Буянов B.H., Преображенская М.Н. Связь структура-антипролиферативная активность в ряду производных нафто[2,3-/]индол-5,10-диона. // IX Научная школа-конференция по органической химии (г. Москва). Тез. докл. - 2006. - С. 52.

41.Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф. Синтез и изучение флуоресцентных свойств аминопроизводных антра[2,3-£]фуран-5,10-диона. // IX Научная школа-конференция по органической химии (г. Москва). Тез. докл. - 2006. - С. 408.

42. Шевцова Е.К., Щекотихин А.Е., Травень В.Ф. Новые фотохромные флуоресцентные антра[2,3-6]фуран-5,10-дионы. // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (г. Москва). Тез. докл. - 2007. - С. 521.

43. Преображенская М.Н., Тевяшова А.Н., Лавренов СЛ., Щекотихин А.Е., Олуфьева Е.Н., Штиль А.А., Бухман В.М. Создание полусинтетических мишень-специфических противоопухолевых антибиотиков. // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания лекарственных средств. Материалы симпоз. -М.: "Слово".-2008.-С. 163-164.

44. Щекотихин А.Е., Деженкова Л.Г., Штиль А.А., Преображенская М.Н., Хуанг Х.-Ш. Поиск ДНК-специфических лигандов в ряду гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона. // Научая конференция "Органическая химия для медицины" (г. Черноголовка). Тез. докл. - 2008. - С.309.

Подписано в печать: 18.02.2009

Заказ № 1606 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Щекотихин, Андрей Егорович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

5,12-НАФТАЦЕНХИНОНА.

1.1 Производные с пятичленным гетероциклом, содержащим один гетероатом.

1.2. Производные с пятичленным гетероциклом, содержащим два и более гетероатома.

1.3. Производные с шестичленным гетероциклом, содержащим один гетероатом.

1.4. Производные с шестичленным гетероциклом содержащим два гетероатома.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТАТОВ.

2.1. Синтез производных нафто[2,3-/]индол-5,10-диона.

2.1.1. Синтез производных 4,11-диметоксинафто[2,3-/|индол-5,10-диона.

2.1.2. Синтез гидроксинафто[2,3-/|индол-5Д0-дионов.

2.1.3. Синтез аминонафто[2,3-/]индол-5,10-дионов.

2.2. Синтез производных антра[2,3-£]фуран-5,10-диона.

2.3. Синтез производных антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона.

2.4. Синтез производных нафто[2,3-/]индазол-5,10-диона.

2.5. Синтез 4,11-диметоксиантра[2,3-с/]изоксазол-5,10-диона.

2.6. Синтез производных антра[2,3-с/]изотиазол-5,10-диона.

2.7. Синтез производных антра[2,3-с/]имидазол-5,10-диона.

2.8. Синтез производных антра[2,3-й(][1,2,3]триазол-5,10-диона.

2.9. Синтез производных нафто[2,3-^]хиноксалин-6,11-диона.

2.10. Синтез этилового эфира 5,12-диметоксинафто[2,3-^]хромен-2,6,11-трион-3-карбоновой кислоты.

2.11. Синтез 5,12-дигидроксинафто[2,3-£]хиназолин-4,6,11-триона.

2.12. Изучение свойств гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона. 199 2.12.1. Спектральные свойства гетаренантрахинонов.

2.12.2. Биологические свойства гетаренантрахинонов.

2.12.2.1. Антипролиферативная активность нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов, содержащих фармакофорные группы в положении 1.

2.12.2.2. Антипролиферативная активность нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов, содержащих фармакофорные группы в положении 3.

2.12.2.3. Антипролиферативная активность нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов, содержащих фармакофорные группы в положениях 4, 11.

2.12.2.4. Антипролиферативная активность прочих гетаренантрахинонов.

2.12.2.5. Изучение способности гетаренантрахинонов ингибировать активность топоизомеразы 1.

2.12.2.6. Изучение способности гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона ингибировать активность теломеразы.

2.12.2.7. Изучение способности гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона ингибировать активность протеинкиназ.

2.12.2.8. Противовирусная активность нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, химические свойства и биологическая активность гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона"

Выделенные из некоторых штаммов микроорганизмов производные 5,12-нафтаценхинона и его гликозиды (антрациклиновые антибиотики), а также ряд их синтетических аналогов обладают высокой биологической активностью. Антрациклиновые антибиотики нашли широкое применение в онкологической практике. Наиболее интересными из них являются рубомицин (1), доксорубицин (2), открытый Г.Ф. Гаузе карминомицин (3), и полусинтетичесий антибиотик идарубицин (4) [1]. Доксорубицин (адриамицин, ADR, 2), введенный в клиническую практику около 40 лет назад, используется и в современной полихимиотерапии для лечения широкого спектра онкологических заболеваний.

МеО

О ОН С02Ме Et

ОН

1 Y= Н, Z=OMe Рубомицин;

2 Y= ОН, Z=OMe Доксорубицин;

3 Y= Н, Z=OH Карминомицин;

4 Y=Z=H Идарубицин.

ОН О ОН Me Тетраценомицин (5)

ОН О ОН ОН Сайнтопин (7)

ОН О ОН ОН Ангидромэггимицин (6)

О ОН

Эти антибиотики содержат в своей структуре нафтаценхиноновый Введение, обзор литературы и обсуждение результатов имеют независимые нумерации химических соединений и схем. фрагмент, способный интеркалировать между парами нуклеотидов клеточной ДНК, вызывая нарушения её матричных функций и ингибирование ряда ферментов (прежде всего топоизомеразы II - топо II), участвующих в процессах репликации и транскрипции, что во многом обусловливает их противоопухолевую активность.

В культурах продуцентов, помимо гликозидных компонентов-антибиотического комплекса, часто обнаруживаются как свободные агликоны, 'являющиеся производными 7,8,9,10-тетрагидро-5,12-нафтаценхинона, так и их дегидрированые производные - 5,12-нафтаценхиноны. Несмотря на то, что аминосахар играет важную роль в связывании антрациклинов с ДНК, агликоны в ряде случаев также обладают высокой биологической активностью. Так, антибиотики тетраценомицин (5) [2] и ангидромэггимицин (6) [3], выделенные из культур актиномицетов рода Streptomyces, обладают заметной противоопухолевой активностью. Антибиотик сайнтопин (UCT-1003, 7), выделенный.из Paecilomyces sp. SPC-J37803, способен ингибировать активность как топо II, так и топо I [4] и подавлять рост опухолевых клеток. Еще более активен выделенный из культуры актиномицета антибиотик UCE6 (8), хромофорная часть которого близка по структуре к сайнтопину [5]. В отличие от других антибиотиков антрациклинового ряда его основной клеточной мишенью является топо I [6]. Позднее из культуры продуцента Phoma Sp. BAUA2861 были выделены цитотоксические гетероциклические аналоги сайнтопина -топопироны [7]. Клеточными мишенями этих антибиотиков также являются топо II и топо I, причем, топопирон В (9) по способности ингибировать топо I близок к препарату сравнения камптотецину (СРТ, 10). он о он о

Топопирон В(9)

Камптотецин (10)

Аметантрон (11) Y=H Митоксантрон (12) Y=OH

Наряду с ценными свойствами антрациклины имеют ряд недостатков, основными из которых являются высокая кардиотоксичность, сравнительно низкий терапевтический индекс, иммунодепрессивное действие и развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) в опухолевых клетках [8]. В связи с этим ведутся исследования по химической модификации природных антибиотиков и синтезу новых препаратов с улучшенными химиотерапевтическими свойствами. К настоящему времени выделено, синтезировано и изучено значительное количество разнообразных производных природных, синтетических и полусинтетических антрациклинов и их аналогов.

В результате обширных исследований в ряду антрахинона были обнаружены противоопухолевые аминоалкиламиноантрахиноны - препараты аметантрон (11) и митоксантрон (12) [9]. Митоксантрон (12) в тестах in vitro и in vivo более активен, чем антрациклины, а при его клиническом использовании выявлено, что он менее кардиотоксичен, чем доксорубицин (2) [10]. Исследование аметантрона (11) показало, что при высоком уровне противоопухолевой активности и отсутствии кардиотоксичности этот препарат в противоположность антрациклинам не только не генерирует супероксид-радикала и не вызывает окисление липидов, но и обладает антиоксидантными свойствами [11].

Поиски противоопухолевых препаратов проводились и в ряду синтетических гидрокси- и аминопроизводных 5,12-нафтаценхинона [12-14], однако эти пионерские исследования велись до открытия противоопухолевых аминоалкиламиноантрахинонов, что объясняет низкую биологическую активность синтезированных соединений.

Впоследствии изыскания противоопухолевых препаратов проводились и в ряду гетероциклических антрахинонов. Так, группой А.Р. Krapcho синтезирован ряд гетероциклических аналогов аметантрона. Оказалось, что производные с тиофеновым (13) [15] и пиридиновым (пиксантрон, 14) [16] ядрами более Н

14 Пиксантрон

15 Лозоксантрон активны в отношении ряда опухолей, чем аметантрон, в то время как производные с другими гетероциклами значительно менее активны. Некоторые тетрагетероциклические аналоги аминоалкиламиноантрахинонов, например, пиразолантроны [17] и пиразолакридины [18] превосходят по противоопухолевой активности доксорубицин. В ряду аминоалкиламинопиразолоантронов, относящихся к хромофор-модифицированным производным противоопухолевых аминоалкиламиноантрахинонов, наибольшую активность проявили моксантразол и лозоксантрон (15) [19]. Модификация в хромофоре хинонового цикла в квазииминохиноновую систему приводит к подавлению их окислительно-восстановительного цикла и способности генерировать свободные радикалы антрахинон-содержащими противоопухолевыми препаратами, что значительно уменьшает их кардиотоксичность. Клинические .испытания пиксантрона, моксантразола и лозоксантрона выявили их высокую эффективность в отношении ряда онкологических заболеваний при практически полном отсутствии кардиотоксического действия [20].

Изыскания более доступных и эффективных противоопухолевых препаратов с пониженной кардиотоксичностью привели к появлению антрациклинов и их аналогов нового поколения. Однако, для всех препаратов этого класса, разрешенных для клинического использования, характерна низкая активность в отношении опухолевых клеток с МЛУ, что зачастую значительно ограничивает их терапевтический потенциал [21]. Известно, что экспрессия АТР-зависимых кассетных трансмембранных транспортеров (ABC-транспортеры), например Р-гликопротеина (P-gp), и инактивация р53-опосредованного пути программируемой гибели клеток (апоптоза) являются наиболее распространенными механизмами развития МЛУ опухолевых клеток при химиотерапии [22, 23]. Поэтому при поиске новых противоопухолевых средств особенно важен отбор препаратов, активных в отношении клеточных линий,с генетически детерминированными механизмами МЛУ.

Несомненно конденсированные системы, в которых антрахиноновый фрагмент аннелирован с гетероциклами, перспективны для дальнейшего изыскания новых химиотерапевтических средств, поскольку гетероциклы традиционно считаются в медицинской химии "привилегированными структурами". Как уже отмечалось выше, среди антрахинонов и их гетероциклических аналогов обнаружено большое число соединений с противоопухолевой активностью, однако в ряду линейных гетаренантрахинонов целенаправленного поиска биологически активных соединений практически не проводилось. Аннелирование гетероциклического ядра с антрахиноновым хромофором может существенно повлиять на свойства соединений и прежде всего на биологическую активность. Как в случае антрациклиновых антибиотиков, кольцо (А), конденсированное с антрахиноновым остатком, может играть важную роль в придании оптимального для взаимодействия с ДНК расположения фармакофорной группы (остатка аминосахара даунозамина) и непосредственно участвовать во взаимодействии антибиотика с клеточными мишенями (например, топо II [24]). При этом для поиска цитотоксических препаратов наиболее перспективны гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинонов, имеющие линейное строение и содержащие электронодонорные заместители в бензольном кольце, аннелированном с хиноновым фрагментом (16). Электронодонорные заместители (например, гидроксигруппы) в ие/ш-положениях к карбонильным группам в хромофорной части антрациклиновых антибиотиков (5,12-нафтаценхинонов) за счет возникающих при этом внутримолекулярных водородных связей вызывают эффективное распределение электронной плотности, увеличивающее сродство соединения к ДНК [25]. Гетероциклический фрагмент, связанный с антрахиноном, может влиять на распределение зарядов в хромофоре и соответственно на стэкинг-взаимодействия при связывании препаратов с ДНК. Кроме того, особенности реакционной способности гетероцикла можно использовать для введения в хромофорную систему фармакофорных групп, необходимых для связывания препарата с клеточными мишенями.

О R1 о R* 16 R\R2 (ЭД)=ОН; OR'; NRR".

Линейные гетаренантрахиноны. перспективны для использования^не только в области медицины, но и в других областях химии и химической.технологии. Как показывает анализ данных литературы, большое число из синтезированных к настоящему времени гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона запатентованы в качестве красителей для различных материалов. Развитие технологий в последние годы открыло новые области применения' таких соединений. Так, к гетероциклическим аналогам 5,12-нафтаценхинона относятся* некоторые дихроичные красители, используемые в жидкокристаллических дисплеях, флуоресцентные и лазерные красители, красители для" струйных принтеров, а их фотохромные производные перспективны для» создания средств записи, хранения и воспроизведения информации и использования в нанотехно л огии.

Аннелирование антрахинонового хромофора с гетареном может существенно влиять на спектральные и фотохимические свойства подобных, соединений. Производные 9,10-антрахинона, содержащие амино- или. гидроксигруппы, обладают флуоресцентными свойствами [26], однако, интенсивность их флуоресценции невысока. Аннелирование антрахинонового ядра с гетероциклом существенно изменяет спектральные свойства. Так, для некоторых линейных гетаренантрахинонов отмечена интенсивная флуоресценция и хемилюминесценция. Флуоресцентные гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона перспективны для использования в области лазерной технологии, а также и в новых областях практического применения, например, в качестве меток при изучении биохимических объектов [27], и для-'создании средств записи, хранения и воспроизведения информации [28]. При* этом следует отметить, что для использования в качестве люминесцентных меток, например, при изучении биохимических объектов целесообразно использование флуорофоров с большими значениями. Стоксова сдвига, поскольку флуоресценция таких соединений практически не гасится биомолекулами, а детекция таких меток проводится, как правило, в диапазоне длин волн, где флуоресценция биомолекул практически не регистрируется [29].

Среди гетаренантрахинонов запатентовано большое число красителей с различными функциональными свойствами, однако изучения взаимосвязи между структурой и спектральными свойствами соединений не проводилось. Таким образом, в ряду гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона представляется целесообразным не только поиск биологически активных производных, но и изучение связи между структурой и свойствами синтезируемых соединений.

В соответствии с актуальностью выбранной научной темы диссертационная работа направлена на комплексное исследование гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, включающее прежде всего разработку методов их синтеза, изучение физических, химических свойств и оценку биологической активности производных этого ряда. Отдельные разделы диссертации выполнены в соответствии с планами научно-исследовательских работ (НИР) на 2003-2007 гг и 2008-2012 гг ГУ НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф: Гаузе РАМН по теме "Направленный синтез препаратов нового поколения на основе антибиотиков и других природных соединений, воздействующих на опухолевые' и бактериальные клетки с различным типом резистентности к существующим лекарственным средствам" (номер государственной регистрации 0120.0 508503).

Цель работы - разработка методологии синтеза биологически активных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в яе/ш-положениях. Достижение поставленной цели включало решение ряда задач:

- разработку препаративных схем синтеза ранее неизвестных производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в «(^-положениях хинонового ядра;

- разработку методов модификации производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона с целью получения потенциальных химиотерапевтических препаратов; и

- поиск препаратов, активных в отношении опухолевых клеток с МЛУ;

- выявление молекулярных мишеней, связанных со способностью гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона ингибировать опухолевый рост.

Научная новизна. Разработаны оригинальные схемы синтеза новых аналогов 5,12-нафтаценхинона, относящихся к 11 классам гетероциклических соединений, содержащих электронодонорные заместители в ле/зи-положениях хинонового фрагмента. Описано свыше 350 новых гидрокси-, алкокси-, аминопроизводных нафто[2,3-/]индол-5,10-диона, антра[2,3-й]фуран-5,10-диона, антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона, нафто[2,3-/]индазол-5,10-диона, антра[2,3-с/]изоксазол-5,10-диона, антра[2,3-йГ]изотиазол-5,10-диона, антра[2,3-с/]имидазол-5,10-диона, антра[2,3-яГ][1,2,3]триазол-5,10-диона, нафто[2,3-^]хиноксалин-6,11-диона, нафто[2,3-£]хромен-2,6,11-триона, нафто[2,3-^]хиназолин-4,6,11-триона.

Для ряда представителей гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона исследованы химические свойства и разработаны методы их модификации с целью синтеза соединений с заранее заданными свойствами. Установлено, что в линейных гетаренантрахинонах за счет электронного влияния хинонового и гетероциклического фрагментов заместители в ие/ш-положениях активированы для нуклеофильного замещения, что позволяет обменивать даже "плохие" уходящие группы (например, гидрокси- и алкоксигруппы) на остатки аминов. Это свойство гетаренантрахинонов было положено в основу при разработке методологии синтеза линейных тетрациклических гетероциклических аналогов противоопухолевого препарата аметантрона с различной структурой аннелированного гетероцикла и боковых аминогрупп.

Впервые синтезированы фотохромные феноксипроизводные антра[2,3-&]фуран-5,10-диона и показано, что их фотоиндуцируемые ана-хиноидные формы нестабильны и превращаются в соответствующие флуоресцирующие гидроксипроизводные.

Показано влияние гетероцикла и хромофорных групп на спектральные свойства гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона. В этом ряду соединений обнаружена зависимость между частотой длинноволновых полос в электронных спектрах поглощения (ЭСП) и величиной Стоксова сдвига спектров флуоресценции.

Обнаружено свыше 150 производных, ингибирующих рост опухолевых клеток или репликацию вирусов. Выявлены препараты, способные преодолевать МЛУ в опухолевых клетках с клинически значимыми генетически детерминированными механизмами резистентности: с экспрессией ABC-транспортеров и с делецией гена супрессора р53, причем, ряд веществ оказался способен преодолевать оба эти механизма. На основании проведенных биохимических исследований отобраны соединения с улучшенными химиотерапевтическими свойствами (по сравнению с известными противоопухолевыми препаратами) для углубленного предклинического изучения.

Для ряда производных показано, что их антипролиферативная активность связана со способностью ингибировать ферменты, участвующие в полинуклео-тидном обмене, важные для клеточного деления и экспрессированные в ряде опухолевых клеток: топоизомеразу I и теломеразу, митотические протеинкиназы.

Практическая значимость диссертационной работы состоит прежде всего в том, что разработаны схемы целенаправленного синтеза новых поликонденсированных гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью. Кроме того, изучены химические свойства некоторых производных и найдены методы их трансформации, причем, ряд из них оказался универсальным для аналогов 5,12-нафтаценхинона, различающихся гетероциклическим фрагментом, что дает возможность использовать их в дальнейшем для модификации новых гетаренантрахинонов. Полученный в работе экспериментальный материал по спектральным свойствам соединений применим для идентификации родственных структур, а также при составлении справочных изданий и программ прогноза спектров поликонденсированных гетероциклических веществ. Обнаруженная- взаимосвязь между структурой гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, ЭСП и. спектрами флуоресценции необходима для, прогноза спектральных свойств соединений этого ряда и может использоваться для целенаправленного синтеза красителей с заданными свойствами, применимых в различных областях химической технологии- Некоторые из описанных производных и схемы их получения пригодны для промышленного синтеза красителей с различными функциональными свойствами.

Большинство протестированных соединений обладает высокой антипролиферативной активностью, причем, ряд из них способен преодолевать МЛУ опухолевых клеток. Отобраны производные для- предклинического изучения с целью создания препарата нового поколения с улучшенными химиотерапевтическими свойствами. Выявленные структурные особенности фармакофорных групп, важные для преодоления' резистентности опухолевых клеток, применимы для модификации других типов ДНК-специфичных лигандов-с целью повышения их активности в отношении опухолей с МЛУ. Разработанные методы или описанные полупродукты пригодны для синтеза- или модификации других классов биологически активных веществ.

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве, составившие новое научное направление в химии биологически активных гетероциклических производных антрахинона. При этом автор определял как цель и задачи научного направления исследований, так и разрабатывал методы их решения, проводил описание и интерпретацию результатов, формулировал выводы. Диссертация обобщает результаты многолетних теоретических и прикладных работ, проведенных соискателем и соавторами, включая экспериментальные данные ряда кандидатских диссертаций.

Автор выражает глубокую признательность своим научным консультантам: проф. Преображенской М.Н. (ГУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе) и проф. Буянову В.Н. (РХТУ им. Д.И. Менделеева), а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении исследований: с.н.с. Лузикову Ю:Н., Деженковой Л.Г. (ГУ НИИНА); проф. Травеню В.Ф., доц. Баберкиной Е.П., доц. Макарову И.Г., Синкевичу Ю.Б., Шевцовой Е.К. (РХТУ); д.б.н. Штилю А.А., Глазуновой В.А., (РОНЦ им. Н.Н. Блохина); с.н.с. Турчину К.Ф., с.н.с. Анисимовой О.С. (ЦХЛС-ВБИХФИ); проф. Барачевскому В.А. (Центр Фото-химии РАН); prof. Balzarini J. (Rega Institute for Medical Recerch, Leuven, Belgium); prof. Huang H. - S. (Institute of Pharmacy, Taipei, Taiwan); Dr. Narayanan V., Dr. Sausville E.A. (NCI, Bethesda, USA); Dr. Kubbutat M.H.G. (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany).

Отдельные этапы работы были выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ: 03-03-32090-а, 06-03-32233-а, 08-04- 12005-офи и совместным грантом РФФИ и Национального Научного Совета Тайваня 07-03-92000-ННСа.

Апробация работы. Отдельные результаты работы доложены и обсуждены на ряде конференций, включая IX, XI-XIV, XVI, XX, XXI Конференции молодых ученых по химии и химической технологии МКХТ (Москва, 1995, 1997-2000, 2002, 2006, 2007); XXXII, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVIII Научные конференции факультета физико-математических и естественных наук РУДН (Москва, 1996, 1997, 1999, 2000, 2002); 11 FECHEM Конференции "Гетероциклические соединения в биоорганической химии" (Ситжес, Испания, 2002); III-VII Всероссийские конференции "Отечественные противоопухолевые препараты" (20042008), XXI Европейский коллоквиум по гетроциклической химии (Сопрон, Венгрия, 2004); 3, 5, 6 Международные симпозиумы "Мишень-специфическая противоопухолевая химиотерапия" ТАТ (Амстердам, Нидерланды, 2005, 2007; Бетезда, США, 2008); Международную конференцию по химии гетероциклических соединений, посвященную 90-летию со дня рождения А.Н. Коста (Москва, 2005); Международный симпозиум "Успехи органической химии" (Судак, Крым, 2006); IX Научную школу-конференцию по органической химии (Москва, 2006); XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Научую конференцию "Органическая химия для медицины" (г. Черноголовка, 2008).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Разработано новое научное направление в синтетической химии антрахинона — комплексное исследование гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, включающее разработку схем синтеза, методов трансформации, изучение реакционной способности, биологической активности и спектральных свойств.

2. Найдены схемы синтеза производных новых линейных гетаренантрахинонов -нафто[2,3:/]индазол-5,10-диона и нафто[2,3-£]хромен-2,6,11-триона. Разработаны методы трансформации ангулярных 3-ацилантра[1,2-6]фуран-2,6,11-трионов в линейные антра[2,3-6]фуран-5,10-дионы.

3. Предложены препаративные схемы получения новых производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в «е/ш-положениях хинонового фрагмента: нафто[2,3-/]индол-5,10-диона, антра[2,3-6]фуран-5,10-диона, антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона, антра[2,3-й?]изоксазол-5,10-диона, антра[2,3-аГ]изотиазол-5,10-диона, антра[2,3-й?]имидазол-5,10-диона, антра[2,3-аГ][1,2,3]триазол-5,10-диона, нафто[2,3-£]хиноксалин-6,11-диона, нафто[2,3^]хиназолин-4,6,11-триона.

4. Разработаны схемы синтеза ряда ранее неизвестных иери-замещеных антрахинонов, являющихся ключевыми полупродуктами для аннелирования широкого спектра гетероциклов: 2-метил-1,4-диметокси-З-нитроантрахинона, 1,4-диметокси-2-формил-3-хлорантрахинона, 3-гидрокси-1,4-диметокси-2-формилантрахинона, 1,4-диметокси-3-хлор-2-цианоантрахинона, 3-гидрокси-1,4-диметокси-2-цианоантрахинона, 2,3-диамино-1,4-дигидроксиантрахинона, 2,3-диамино-1,4-диметоксиантрахинона и др.

5. Выявлено, что производные нафто[2,3-/]индол-5,10-диона вступают в реакции замещения со слабыми электрофилами, реакции алкилирования, гликозилирования, а также реакции дезалкилирования алкокси- и алкиламиногрупп под действием мягких кислот Льюиса. Таким образом, в нафто[2,3-/]индол-5,10-дионах гетероцикл сохраняет присущую индолу реакционную способность.

Установлено, что производные антра[2,3-6]фуран-5,10-диона и антра[2,3-6]-тиофен-5,10-диона не вступают в аналогичные реакции электрофильного замещения, что свидетельствует о существенном электроноакцепторном влиянии хинонового фрагмента, приводящем к снижению электронной плотности в гетероциклическом ядре и уменьшению его реакционной способности.

6. Показано, что в линейных гетаренантрахинонах за счет электронного влияния хинонового и гетероциклического фрагментов алкокси-, гидроксигруппы или галогены в яе/щ-положепиях хинонового ядра активированы для атаки нуклеофильными агентами, что позволяет использовать реакции замещения в препаративных целях.

7. Разработана методология синтеза линейных гетероциклических аналогов противоопухолевого препарата аметантрона, пригодная для получения производных с различной структурой аннелированного гетероциклического ядра, эффективность которой подтверждена её успешным применением для синтеза серии препаратов с пиррольным, фурановым, тиофеновым, пиразольным, изотиазольным, имидазольным, триазольным, пиразиновым ядрами с различной структурой боковых аминогрупп и заместителей в гетероциклическом ядре.

10.Выявлено, что молекулярными мишенями, связанными с антипролифера-тивными свойствами гетаренантрахинонов, являются ферменты нуклеинового обмена (топоизомераза I и теломераза) и ряд митотических протеинкиназ.

И.Предложены схемы синтеза фотохромных феноксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дионов и изучены их фотохимические свойства. Впервые для фотохромов этого типа методами ЯМР зарегистрировано образование фотоиндуцируемых оно-хиноидных форм и показано, что они гидролитически нестабильны и превращаются в флуоресцирующие гидроксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дионы.

12.Показано, что большинство линейных гетаренантрахинонов обладает флуоресценцией. В этом ряду соединений обнаружена линейная корреляция между частотой длинноволновых максимумов в спектрах поглощения и Стоксовым сдвигом спектров флуоресценции, с уменьшением частоты длинноволнового поглощения пропорционально снижаются безызлучательные потери энергии возбужденного состояния, характеризуемые величиной Стоксова сдвига.

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Щекотихин, Андрей Егорович, Москва

1. Гаузе Г.Ф, Дудник Ю.В. // Противоопухолевые антибиотики. М.: Медицина, 1987.-С. 18-48.

2. Anderson M.G, Khoo C.L.Y, Ricards R.G. Oxidation processes in the biosynthesis of the tetracenomycin and ellomycin antibiotics. // J. Antibiot. (Tokyo). 1989. -Vol. 42, № 3. - P. 468.

3. Paney R, Toussaint M, Mc Guire J, Thome M.C. Maggiemycin and anhydromaggiemycin — two novel anthracycline antitumor antibiotics // J. Antibiot. (Tokyo). 1989. - Vol. 42, № 11. - p. 1567.

4. Yamashita Y, Kawada S, Fujii N, Nakano H. Induction of mammalian DNA topoisomerase I and II mediated DNA cleavage by saintopin, a new antitumor agent from fungus //Biochem. 1991. - Vol. 30. - P. 5838-5845.

5. Fujii N, Yamashita Y, Chiba S, Uosaki Y, Saitoh Y, Tuji Y, Nakano H. UCE6, a new antitumor antibiotic with topoisomerase I mediated DNA cleavage activity, from actinomycetes // J. Antibiot. (Tokyo). 1993. - Vol. 46. - P. 1173-1174.

6. Fujii N, Yamashita Y, Mizukami T, Nakano H. Correlation between the formation of cleavable complex with topoisomerase I and growth-inhibitory activity for saintopin-type antibiotics // Mol. Pharmacol. 1997. - Vol. 51. - P. 269-276.

7. Khan Q.A, Elban M.A, Hecht S.M. The topopyrones poison human DNA topoisomerases I and II // J. Amer. Chem. Soc. -2008. Vol. 130, № 39. - P. 12888.

8. Weiss R.B. The anthracyclines. Will we ever find a better doxorubicin? // Semin. Oncol. - 1992. - Vol. 19. - P. 670.

9. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. Спр. М, 1996. - С. 32.

10. Novak R.F, Kharash E.D, Frank P, Runge-Morris M. Anthracycline and anthracendione based anticancer agents. / Lown, J.W. (Ed.)/ Bioactive molecules. - Elsevier Science Publishers B.V, 1988. - Vol. 6. - P. 519.

11. Muller W, Glugel R, Stein C. Basische di- und trihydroxyanthrachinon derivateals modell verbindungen der anthracycin antibiotica 11 Jastus Liebigs Ann. Chem. -1971. - Vol. 754. - S. 15.

12. Finkelstein J., Romano J.A. Synthesis of potential anticancer agents. 5,12-naphtacenquinones // J. Med. Chem. 1970. - Vol. 13. - P. 568-570.

13. Double J.C., Brown T.R. The interaction of aminoalkylaminoanthraquinones with deoxyribonucleic acid // J. Pharm. Pharmacol. 1975. - Vol. 27, № 7. - P. 502.

14. Krapcho A.P., Petry M.L., Hacker M.P. Heterosubstituted anthracene-9,10-dione analogues. The synthesis and antitumor evaluation of 5,8-bis(amino-alkyl)amino.naphto[2,3-b]thiophene-4,9-diones // J. Med. Chem. 1990. - Vol. 33, №9.-P. 2651-2655.

15. Denny W.A. Emerging DNA topisomerase inhibitors as anticancer drugs // Expert Opin. Emerg. Drugs. 2004. - Vol. 9. - P. 110.

16. Gogas H., Mansi J.L. The anthrapyrazoles // Cancer Treat. Rev. 1995. - Vol. 21. -P. 541.

17. Sebolt J.S., Scavone S.V., Pinter C.D. Pyrazoloacridines, a new class of anticancer agents with selectivity against solid tumors in vitro 11 Cancer Res. 1987. - Vol. 47. - P. 4299.

18. Manci J.L., Smith I.E., Button D. et al. A phase II study of anthrapyrazole CI-941. A highly active new drug against advanced breast cancer. // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 9. - Abst. 325.

19. Erlichman C. Anthrapyrazole antitumor agents // Cancer Res. 1991. - Vol. 51, № 23.-P. 6317.

20. Gottesman M.M., Ambudkar S.V. Overview. ABC-transporters and human disease // J. Bioenerg. Biomembr. 2001. - Vol. 33. - P. 453.

21. Wang Q., Beck W.T. Transcriptional suppression of multidrug resistance-associated protein (MRP) gene expression by wild-type p53 // Cancer Res. 1998. - Vol. 58, № 24. - P. 5762.

22. Zunino F, Capranico G. DNA topoisomerase II as the primary target of anti-tumor anthracyclines // Anti Cancer Drug Design. - 1990. - Vol. 5. - P. 307.

23. Jeziorek D, Dyl D, Liwo A, et. al. A theoretical study of the mechanism of oxygen binding by model anthraquinones. II. Quantum mechanical evaluation of the oxygen-binding sites of 1,4-hydroquinone // Anti - Cancer Drug Design. - 1993; -Vol. 8.-P. 223.

24. Красовицкий Б.М, Болотин Б.М. Органические люминофоры. М.: Химия, 1984.-С.136.

25. Hangland R.P. Handbook of fluorescent probes and research chemicals / Sixth Ed. Molecular Probes, 1996. - P. 545.

26. Irie M. Diarylethenes for memories and switches // Chem. Rev. 2000: - Vol. 100. -P. 1685.

27. Patony G, Salon J, Sowell J, Strekowski L. Noncovalent labeling of biomolecules with red and near-infrared dyes // Molecules. 2004. - Voll 9. - P. 41.

28. Шварцберг M.C, Мороз A.A, Пискунов A.B, Будзинская И.А. Гетероциклизация о-аминоацетиленил антрахинонов // Изв. Академии Наук. Сер. Хим. 1987.-т. 11. - С. 2517-2523.

29. Воробьева С.Л, Буянов В.Н, Левина И.И, Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 1. Синтез нафто2,3-е.индол-5,10-диона и нафто[2,3-^индол-5,10-диона // ХГС. -1989. -№ 1. С. 69-73.

30. Воробьева С.Л, Буянов В.Н, Суворов Н.Н. Дегидрирование некоторых производных индолина в индолы // ХГС. 1991. - № 5. - С. 636-637.

31. Воробьева С.Л. Буянов В.Н. Левина И.И, Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 2. Производные нафто2,3-е.индол-5,10-диона и нафто[2,3-^индол-5,10-диона // ХГС. 1989. - № 6. - С. 783-786.

32. Воробьева С.Л. Буянов В.Н. Левина И.И, Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. Взаимодействие нафто2,3-е.индол-5,10-диона и нафто[2,3-^индол-5,10-диона с хлорсульфоновой кислотой и сульфурилхлоридом // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1989. - т. 34, № 1. - С. 129-130.

33. Суворов Н.Н, Преображенская М.Н. Синтез ^(О-р-тетрацетилглюкопи-ранозил)индола // ЖОХ. 1960. - т. 30, № 7. - С. 2434-2435.

34. Воробьева С.Л., Буянов В.П., Левина И.И., Вигдорчик М. М:, Суворов Ы.Н. Нафтоиндолы. 4. Синтез гликозидов нафто 2,3-е.индолин-5,1 0-диона и нафто[2,3-Аиндолин-55Ю-диона //ЖОрХ. 1991. - т. 27, № 4. - С. 762-765:

35. Nakada M. Photochromic optical recording material, optical recording/readout apparatus and method for multilayer recording disk//JP 09106034.

36. Liu G.-B., Mori H., Katsumura S. Generation of the furan analogue of ortho-quinodimethane by 1,4-elimination of 3-acetoxymethyl-2-tributylstannyl-methylfuran// Chem. Commun. (Cambridge). 1996. - Vol. 19. - P. 2251-2252.

37. Мороз A.A., Галевская Т.П., Шварцберг M;C. Ацетиленовая конденсация как метод введения углеродных заместителей в оксиантрахиноны // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1987. - т. 32, № 6; -С.711-712.

38. Mavoungou-Gomes L., Cabares J. 2-Acetonyl-5-benzylfuran, an: intermediate in the synthesis of heteropolycyclic systems // Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Ser. C. Sciences. Chimiques.- 1978. Vol.287, №3.- P:73".

39. Mavoungou-Gomes L., Cabares J. Preparation of 5-alkyl- and 5-arylalkyl-2-methylbenzofuran-6,7-dicarboxylic acids. Conversion of 5-arylalkylbenzofuran anhydrides to new heterocycles // Bull. Soc. Chim. Fr. 1986: - Vol. 3. - P. 401-412.

40. O'Malley G.J., Cava M.P. Synthetic applications of dimethyl(methylthio)sulfonium fluoroborate. sulfenyletherification and sulfenyllactonization //Tetrahedron Lett. -1985. - Vol. 26, № 50. - P. 6159-6162.

41. Mann J., Holland H.J., Lewis T. Oycloaddition reactions of polysubstituted furans with oxyallyl carbocations // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - P. 2533.

42. A1 Hariri M., Pautet F., Pillion H. Generation and 4+2. cycloadditions of dimethyl 4,5-bis(bromomethylene)furandioate, a fiiran analog of o-quinodimethane // Synth. Lett.- 1994. Vol. 6. - P. 459-460.

43. A1 Hariri M., Pautet F., Fillion H., etl al. Cycloaddition of a furan analogue of o-quinodimethane with quinines and their bromo derivaties // Tetrahedron. 1995.

44. Vol. 51, № 35. P. 9595-9602.

45. Горелик M. В., Мишина Е. В. Взаимодействие 2,3-дихлор- и 2-хлор-1,4-диоксиантрахинонов с карбанионами // ЖОрХ.-1983.- т. 19, №10.- С.2185-2190.

46. Горелик М.В, Мишина Е.В. Производные антра2,3-Ь.фуран-5,10-диона, в качестве дисперстные красители для полиэфирного волокона и способ их получения // SU 973577.

47. Горелик М.В, Мишина Е.В. Взаимодействие борных комплексов 1,4-диамино- и 1-амино-4-оксиантрахинонов с анионами СН-кислот // ЖОрХ. -1983. т. 19, № 10. - С. 2177-2184.

48. Townsend С.А, Davis S.G, Koreeda М, Hulin В, A cationic model of the chain-branching step in aflatoxin biosynthesis // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50, № 25. -C. 5428-5430.

49. Allevi P, Anastasia M, Ciuffreda P, et. al. A simple transformation of carminic acid into kermesic acid // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52, № 24. - P. 5469-5472.

50. Van den Berg K.J, Van Leusen A.M. Formation and 4 + 2. cycloaddition reactions of 2,3-dimethylene-2,3-dihydrothiophene // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. 1993. - Vol. 112, № 1. - P. 7-14.

51. De la Cruz P, Martin N, Miguel F, et. al. Novel 7i-extended thiophene-fused electron acceptors for organic metals // J. Org. Chem.- 1992. P.57, №23. - P. 6192.

52. Chaloner L.M, Crew A.P.A, O'Neill P. M, Storr R.C, Yelland M. Heterocyclic fused 2,5-dihydrothiophene S,S-dioxides as precursors to heterocyclic o-quinodimethanes //Tetrahedron. 1992. - Vol. 48, № 37. - P. 8101-8116.

53. Fischer-Reimann E. Preparation of benzf.indolediones and analogs as photochromic compounds // EP 592366.

54. Haddadin M.J, Samaha M.S., Hajj-Ubayd A.B. Preparation of some naphtho2,3-f.isoindoles // Heterocycles. 1992. - Vol. 33, № 2. - P. 541-544.

55. Villessot D, Lepage Y. Reactivity of peri(5,8)-dihydroxynaphtho2,3-c.furan-4,9-diols; application to the synthesis of new quinones // J. Chem. Res. Synopses. -1978. Vol. 12. - P. 464-465.

56. Peyrot M, Villessot D, Lepage Y. 2,5-Diphenyl 3,4-thiophenedicarboxaldehyde and some of its derivatives // Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Ser. C. Sciences. Chimiques. 1976. - Vol. 282, № 13. p. 607-609.

57. Brown W, Ruske M, Verfahren zur herstellung von l,4-diaminoanthrachinon-2,3-dinitril // DE 1108704.

58. BASF AG. Production of chloroanthaquinone-2,3-dicarboxilic acid anhydrides // GP 1444114.

59. Laucius J.F, Spek S.B. l,4-Diamino-2,3-anthraquinone-dicarboximides // US 2628963.

60. Degen H, Lange A, Gruettner M.S., Reichelt H. Blue dye mixtures of high brilliance//US 5382263.

61. Niess R. Schaeffer K. Preparation of anthraquinoid disperse dyes // US 4491666.

62. Aftergut S, Cole H. Dichroic liquid crystal compositions containing anthra-quinone-based dyes // US 4624532.

63. Putzig D.E. Blue disperse l,4-diaminoanthraquinone-2,3-dicarboximide dies // US 3835154.

64. Cole J.H.S, Aftergut, S. Improved dichroic liquid crystal compositions containinganthraquinone-based dyes // GB 2085909.

65. Akamatsu T.A., Yamada E.T., Korenaga H.T. Verfahren zur herstellung von anthrachinon-dispersionsfarbstoffen und deren verwendung // DE 1266425.

66. Otsuka T.A., Sasabe S.I., Nakagava H.N. Verfahren zur herstellung von 1,4-diaminoanthrachinonderivativen // DE 2016794.

67. Laucius J.F., Spek S.B. l,4-Diamino-2,3-anthraquinone-dicarboximides // US 2753356.

68. Brown H.A., Huffman W.A. Helichromic compounds and displays // US 4394070.

69. Cambie R.C., Larsen D.S., Rutledge P.S., Woodgate P.D. Experiments directed towards the synthesis of anthracyclinones. XIII. Ozonolyses of antrafiirans // Austral. J. Chem. 1987. - Vol. 40, № 1. - P. 215-222.

70. Birch A.M., Mercer A.J.H., Greenhalgh C.W. The use of quinizarin diboroacetate as a dipolarophile in the synthesis of fused tetracyclic isoxazoles and pyrazoles // Heterocycles. 1979. - Vol. 12, № 6. - P. 757-760.

71. Hagen H., Fleig H. 1,2-Benzisothiazoles // DE 2503699.

72. Markert J., Hagen H. New synthesis with elemental sulfur. Preparation of 1,2-benzisothiazoles and some secondary reactions // Liebigs Ann. Chem. 1980. - Bd. 5. - S. 768-778.

73. Hagen H., Markert J., Ziegler H. 1,2-Benzisothiazoles // EP 39795.

74. Кучеров Ф.А., Злотин С.Г. Синтез линейных и ангулярных антрахинонизо-тиазол-3-онов, их S-оксидов и S,S-ahokchaob // Изв. Академии Наук. Сер. Хим.-2001.-С. 1580-1584.

75. Стеценко А.В., Коринко В.А. Цианиновые красители из 1,2-диметилантрахиноно2',3'-5,4.имидазола // Укр. Хим. Ж. 1964. - т. 30, № 9. - С. 944-948.

76. Михновская Н.Д, Стецеико А.В. Антимикробные свойства некоторых производных имидазола// Мжробюлогичнш Ж. 1967. - т. 29, № 3. - С. 242-246.

77. CIBA Ltd. Vat dyes of the anthraquinone series // GB 787311.

78. Grelat M, Jenny W. Vat dyes of the anthraquinone series // US 2815347.

79. Holbro T, Kern W, Sutter P. Anthraquinone vat dyestuffs // US 2459941.

80. Cassella Farbwerke Mainkur A.-G. Anthraquinone vat dyes // US 3384638.

81. Горелик М.В, Гвон Х.И, Ломзакова В.И. Хиноны. XXX. Взаимодействие 1,2-диаминоантрахинона и 2,3-диаминоантрахинона с кетонами и свойства антрахинонимидазолинов // ЖОрХ. 1976. - т. 12. - С. 177.

82. Лоскутов В .А, Константинова А.В, Фокин Е.П. Реакция о-диаминоантрахинонов с кетонами // ХГС. 1975. - № 12. - С. 65-73.

83. Лоскутов В.А, Константинова А.В, Фокин Е.П. Реакция о-диаминоантра-хинонов с малоновым эфиром // ХГС. 1978. - № 7. - С. 965-968.

84. Лоскутов В.А, Константинова А.В, Фокин, Е.П. Реакция о-диамино-антрахинонов с ацетоуксусном эфиром и кротоновой кислотой // ХГС. 1982. -№8.-С. 1107-1112.

85. Эфрос Л.С, Порай-Кошиц Б.А, Фарбенштейн С.Г. Производные имидазола. XI. Конденсация фталевого ангидрида с производными бензимидазола // ЖОХ. 1953. - т. 23. - С. 1691-1696.

86. Irving F. New Vat Dyestuff// GB 611786.

87. Schmidt-Nickels W. Fluorescent vat dyestuffs // US 2683717.

88. Badische Anilin- & Soda Fabrik. Improvements in the production of vat dyestuffs of the anthraquinone series // GB 709596.

89. Jutz E. (Badische Anilin- & Soda Fabrik).Verfahren zur herstellung von kupenfarbstoffen der anthrachinonreihe // DE 936589.

90. Zerweck W, Honold E. Verfahren zur herstellung von kupenfarbstoffen // DE 821252.

91. Baumann F, Bien H.S. Verfahren zur herstellung von kupenfarbstoffen // DE 1056306.

92. Holbro T, Sutter P, Kern W. (CIBA Ltd). Vat dyes from benzanthronedicarboxylic acids // US 2494811.

93. Hida M. Anthraquinone azole vat dyes. II. Synthesis of anthraoxazoledione vat dyes // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1962. - Vol. 20. - P. 343-347. Chem. Abstr. - 1962. - Vol. 58. - Abstr. 600d-h.

94. UenoR., Kitayama M., Minami K., et.al. Preparation of naphthol derivatives and metal complexes // EP 1283205.

95. Seha Z., Weis C.D. A simple method for the preparation of benzoxazoles // Helv. Chim. Acta. 1980. - Vol. 63, № 2. - P. 413-419.

96. Hopff H., Hug H. Verfahren zur herstellung von kupenfarbstoffen // DE 1063730.

97. Scha Z., Wei C.D. Eine einfache methode zur herstellung von benzoxazolen // Helv. Chim. Acta. 1980. Vol. 63, № 2. - P. 413-419.

98. Badische Anilin- & Soda-Fabrik. Improvements in the production of 1-aminoanthraquinone-2-carboxylic acid amides // GB 731008.

99. Ebel F., Randebrock R. Production of l-aminoanthraquinone-2-carboxylic acid amides//US 2717898.

100. Robson A.C., Slinger F.H. Soluble leuco salts // GB 633492.

101. Robson A.C., Slinger F.H. Dyes // US 2553475.

102. Coffey S., Fairweather D.A.W., Hathway D.E. (Imperial Chemical Industries Ltd). Leuco sulfuric esters of anthraquinone dyes // GB 633481.

103. Mehta D.S., Mehta H.U., Mehta P.C. Absorption spectra of selected leuco-vat dye mixtures in solution// Colourage. 1984. - Vol 31, № 13. - P. 15-21.

104. Hida M. Anthraquinone azole vat dyes. III. Synthesis of red anthraxquinon azole vat dyes // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1962. - Vol. 20. - P. 348-353. Chem. Abstr. - 1962. - Vol. 58. - Abstr. 600h

105. Agarwal S.C., Jaeger H.; Podder N.G., Mollet H. (CIBA ltd). Liquid dye preparations // EP 56991.

106. Koike S., Tomita Y. (Canon K.). Inks for ink-jet printing and ink-jet printing therewith//JP 63139961.

107. Edwards D.W., Gorondy E.J. Magnetic printing process // US 4117498.

108. Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Polarizing films // JP 60125804.

109. Mehta D.S., Mehta H.U., Mehta P. C. Absorption spectra of selected vat dyemixtures on cellophane // Ind. J. Textile Res. 1986. - Vol. 11, № 3. - P. 156-159.

110. Раданов C.H, Павлов П.В. Использование текстильных красителей в качестве флуорохромов для обнаружения сперматозоидов // Суд. Мед. Экспертиза. - 1976. - т. 19, № 1. - С. 34-37.

111. CIBA Ltd. Sulfonated vat dyes // BE 621287.

112. Holbro T, Kern W. (CIBA Ltd). Vat dyes from l-amino-4-cyanoanthraquinone-2-carboxylic acid //US 2538313.

113. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 630375.

114. Schuhmacher A. (BASF A.G). Oxazoloanthraquinone dyes // DE 2259329.

115. Schroeder H.E, Deinet J.E.I. (Du Pont). Azo dyes of the thiophanthraquinone series//US 2559673.

116. Schroeder H.E, Deinet J.E.I. (Du Pont). Dyes of the thiophanthraquinone series // US 2559674.

117. Demler W.R. Unsymmetrical bis(anthraquinone-azole)-azobiphenyl yellow vat dyes // US 3367928.

118. Sasa T, Fujii F, Aoki R. Vat dyes containing oxazole rings // JP 39002642.

119. Geigy J.R. Improvements relating to anthraquinone vat dyestuffs and their use // GB 853969.

120. Титков B.A, Плетнев И.Д. Зелёный кубовый краситель триазинового ряда // SU 132740.1301.G. Farbenindustrie AG. Produits de condensation azotes // FR 761685.

121. Hida M, Kato S, Maezawa M. Synthesis of 2-amino-3-chloroanthraquinone // Kogyo Kagaku Zasshi. 1958. - Vol. 61. - P. 1268-1271. Chem. Abstr. - 1962. -Vol. 56. - Abstr. 428c-f.

122. Neeff R. (Bayer A.G.). Certain substituted bis-antraquinonyl bisanthraquinonyl-bibenzothiazole and -bibenzoxazole dyes and process // US 2868799.

123. Hida M. Anthraquinone azole vat dyes. I. Resonance effect of anthraquinone oxazole rings // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1962. - Vol. 20. - P. 266-271. Chem. Abstr. - 1963. - Vol. 58. - Abstr. 600b-d

124. Belshaw P. L, Heslop R.N, Howard H.T, et.al. New Vat Dyestuffs of the Anthraquinone Series // GB 737586.

125. Weissauer H. (Badische Anilin- & Soda Fabrik). La presente invention concerne de nouveaux colorants anthraquinoniques renfermant des groupes phenylpyrimidine, leur preparation et leur utilisation en tant que colorants de cuve // FR 2035072.

126. Weissauer H. (Badische Anilin- & Soda-Fabrik). La presente invention concerne de nouveaux colorants anthraquinoniques contenant des groupes 1,2,4-thiodiazol, leur preparation et leur utilisation comme colorants de cuve // FR 2031420.

127. Weber K., Jost M. Anthraquinonyl vat dyestuffs // US 3304311.

128. Moergeli E. (CIBA Ltd). Anthraquinone vat dyestuffs // US 2957884.

129. Braun W., Ruppel W. (Badische Anilin- & Soda-Fabrik). New vat dyestuffs of the anthraquinone series // US 2905691.

130. Badische Anilin- & Soda-Fabrik. New vat dyestuffs of the Anthraquinone series // GB 825033.

131. CIBA Ltd. New vat dyestuffs and process for their manufacture // GB 979773.

132. Kurt W. (CIBA Ltd). Dibenzanthrone and isodibenzanthrone having sulfatoxyalkyl sulfonamide groups //US 3187021.

133. Weissauer H. (Badische Anilin & Soda-Fab.). Anthrapyrimidines // GB 1061117.

134. Moran J.J., Stonehill H.I. Fading and tendering activity in anthraquinonoid vat-dyes. I. Electronic absorption spectra of dye solutions // J. Chem. Soc. 1957. - P. 765.

135. Moran J.J., Stonehill H.I. Fading and tendering activity in anthraquinonoid vat dyes. II. Fluorescence, absorption spectra, and stability to light of dyed films // J. Chem. Soc. 1957. - P. 779-788

136. Hida M. Anthraquinone azole vat dyes. IV. Syntheses and the properties of the blue anthraquinone azole vat dyes // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1962. - Vol. 20. - P. 473-477. Chem. Abstr. - 1962. - 57. - Abstr. 16790c-d

137. Weidinger H., Kranz J. 2-Imino-3-amino-1,4-benzoxazines // BE 635138.

138. Weidinger H., Kranz J. Syntheses with imido acid esters. IV. Syntheses with oxaldiimido acid dialkyl esters // Chem. Ber. 1964. - Bd. 97, № 6. - P. 1599-1608.

139. Baumgarte U., Keuser U. Sodium borohydride in vat dyeing // Melliand Textilberichte. 1966. - Bd. 47, № 3. - P. 286-294.

140. Senner P., Schirm J. Possibilities of applying vat dyes and reducing agents inhigh-temperature // Textil-Praxis. 1966. - Vol. 21, № 1. - P. 21-23.

141. Eilingsfeld H, Moebius L. Synthesis and reactions of mercaptoformamide chlorides // Chem. Ber. 1965. - Bd. 98, № 4. - P. 1293-1307.

142. Reck S, Friedrichsen W. Synthesis and reactions of a novel furo3,4-d.oxazole // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63, № 22. - P. 7680-7686.

143. Gonsalves R.P, Kothare A.N, Nadkarny V.V. Preferential acylation of the 2-hydroxyl group in 3-nitroalizarin // J. Indian Chem. Soc.-1950.- Vol.27.- P.527-530.

144. Okubu I, Tsujimoto M. Novel anthraquino3,2-d.oxazole dyes and coloring agents//US 3892734.

145. Ohsawa K, Ishibuchi M, Tsujimoto M, Ohkubo I. Dyeing or printing of synthetic fabrics // JP 50121580.

146. Mitsui Toatsu Chemicals. Liquid crystal color display devices // JP 55155083.

147. Nishizawa T, Yamada Y, Fujio J, Hosonuma S. Colored polarizing film and method of making same // US 4842781.

148. Yamada Y, Nishizawa T, Mikoda T, et. al. Dichroic dye and liquid crystalline composition for color display // US 4552684.

149. Tsujimoto M, Ohkubo I. Anthraquinooxazole dyes // JP 48077176.

150. Nakamura K, Fujio J, Hosonuma M, et. al. Dichroic dyes and polarizing films // JP 61285259.

151. Misawa T, Ogiso A, Imai R, Ito N. Uniaxially aligned polyethylene naphthalate polarizer films // JP 05011110.

152. Japanese Research Institute for Photosensitizing Dyes Co. Anthraquinone dyes for liquid crystals // JP57190048.

153. Sharp Corp. Liquid crystal composition // JP 59056475.

154. Ooi T, Misawa T, Ito N. Heat-shielding polarizer sheets // JP 07072332.

155. CIBA Ltd. Verfahren zur Herstellung eines Kupenfarbstoffes // CH 252073.

156. Bergmann U, Hoch H, Reinhold K. Process and alkyl benzoate solvents for the preparation of (benzoylamino)anthraquinone compounds // EP 653416.

157. Jenny W, Hari I. Vat dyes containing allyl groups // US 3242176.

158. CIBA Ltd. Dyes for cellulose // GB 940173.

159. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 989747.

160. Jenny W., Hari S.3 Seitz K. Dyes containing a 2-chloro-6-benzothiazolyl group // US 3530110.

161. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 977807.

162. Braun W.3 Trauth O. Vat dyes of the anthraquinone series // DE 1046803.

163. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 991625.

164. Saftien K., Anton E. Vat dyes // DE 9230281

165. CIBA Ltd. Water-soluble vat dyes // GB 969596.

166. CIBA Ltd. (Phosphatobenzamido)anthraquinone dyes // GB 1021194.

167. Wick A. Vat dyes // DE 1265896.

168. Staeuble M., Weber K. Vat dyes // US 3515732.

169. CIBA Ltd. Vat dyes containing chlorinated ' or sulfated N-ethylsulfonamide groups // GB 923740.

170. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 962353.

171. CIBA Ltd. (l-Anthraquinonyl)carbamoyl group-containing dyes // BE 631054.

172. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 991026.

173. Joyce A.W., Leavitt J.J. Dyes from (chlorocarbonylphenyl)dichlorotriazines // US 3055895.

174. Joyce A.W., Leavitt J.J. Azo dyes from chlorocarbonyl aryl dichlorotriazines // US 3770717.

175. Joyce A.W., Leavitt J.J. Vat dyes from chlorocarbonyl aryl dichlorotriazines // US 3509143.

176. Joyce A.W., Leavitt J.J. Dichlorotriazino substituted phthalocyanine dyes // US 3507864.

177. American Cyanamid Co. Triazine vat dyes // GB 691506.

178. Murayama Т., Maeda S., Fukabori C., Nagao T. Metal chelate compound and erasable optical recording medium prepared therefrom // US 5298608.

179. Jouve K., Pautet F., Domard M., Fillion H. Generation of a thiazole o-quinodi-methane from an imino derivative and its intermolecular Diels-Alder trapping with alkynes or quinones // Chem. Pharm. Bull. 1999. - Vol. 47, №8. - P. 1064-1067.

180. Hariri M. A., Jouve K., Pautet F., et. al. Generation and trapping of 4-methylene-5-(bromomethylene)-4,5-dihydrothiazole with dienophiles // J. Org. Chem. 1997.1. Vol. 62, № 2. P. 405-410.

181. Jouve K, Pautet F, Domard M, Fillion H. Generation and Diels-Alder trapping of 4,5-bis(bromomethylene)-4,5-dihydrothiazole //Eur. J. Org. Chem. 1998. - Vol. 9. - P. 2047-2050.

182. Zuloaga F, Domard M, Pautet F, Fillion H, Tapia R. Diels-Alder reactions of a thiazole o-quinodimethane with 2- and 3-bromo-5-hydroxynaphthoquinones. A theoretical study // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56, № 12. - P. 1701-1706.

183. Reck S, Nather C, Friedrichsen W. Synthesis and reactions of a novel furo3,4-d.thiazole // Heterocycles. 1998. - Vol. 48, № 5. - P. 853-860.

184. Waldmann H, Hindenburg K.-G. Ang- and lin-anthraquinonetriazole // Ber. -1938. -Bd.71. S.371-372

185. Fuji Photo Film Co, Ltd. Photosensitive imaging compositions // US 4356255.

186. Горелик М.В, Ломзакова В.И. Хиноны. XXIX. Антра2,3-с.[1,2,5]окса-, -тио-, и селенадиазол-5,10-дионы и их аминирование // ХГС. 1974. - № 9. - С. 1275-1279.

187. Горелик М.В. Антрахинонфуроксаны // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1969.- т. 14, № 4. С. 476-477.

188. Kunz М.А, Koberle К, Kochendoerfer G. Halogenated pyridinoanthraquinones //DE 565968.

189. Marschalk M.C. Action de l'hydroxylamine sur la quinizarine et ses derives en milieu alcalin // Bull. Chim. Soc. Fr. 1937. - Vol. 5, № 4. - P. 629.

190. Desai N.B, Ramanathan V, Venkataraman K. Raney nickel reductions. VII. Synthesis of 1-azanaphthacene // J. Scientific & Industrial Res. 1956. - Vol. 15B. -P. 279-285.

191. Chauhan S.M.S, Gupta M, Nizar P. N.H. Synthesis of 2- and 4-substituted 5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l-azanaphthacenes from 2-aminoquinizarine // J. Het. Chem.- 1991.-Vol. 28, №4.-P. 1161-1162.

192. Шварцберг M.C, Пискунов А.В, Мжельская М.А, Мороз А.А. Циклизация вицинальных 1-амино-2-ацилвинил-замещенных производных ароматических аминов // Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. 1993. - т. 8. - С. 1423-1429.

193. Govaerts Т.С, Vogels I.A, Compernolle F, Hoornaert G.J. Generation of 5,6dimethylene-2(lH)-pyridinones from 3,4-b. sulfolene pyridinones and application in Diels-Alder reactions // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60, № 2. - P. 429-439.

194. Kulkarni Т., Mitscher L.A., Shen L.L., Telikepalli H., Wei D. Topoisomerase II inhibitors. Synthetic hybridization of 4-quinolones and anthracyclines // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. - Vol. 7, № 9. - P. 1097-1100.

195. Nizar P. N.H., Chauhan S.M.S. Use of 5,8-dimethoxyquinolines in the synthesis of novel 5,12-dihydroxy-6,l 1-dioxo-l-azanaphthacenes // Org. Prepar. Procedures. Intern. 1989. - Vol. 21, № 2. - P. 243-245.

196. Соколюк H.T., Писулина Л.П. Синтез и фотохромизм пери-феноксипроиз-водных азанафтаценхинонов // Ж. Научн. и Прикладной Фотогр. 1998. - т.43, № 5. - С. 59-65.

197. Sokolyuk N.T., Pisulina L.P. Synthesis and photochromism of peri-phenoxysubstituted azanaphthacenequinones // Proceedings of SPIE-The International Society for Optical Engineering. 1998. - P. 3347.

198. Wiersum U.E., Eldred C.D., Vrijhof P., Van der Plas H.C. Preparative flash vacuum thermolysis. Synthesis of furo3,4-c.pyridine by retro Diels-Alder reaction // Tetrahedron Lett. 1977. - Vol. 20. - P. 1741-1742.

199. Govaerts T.C., Vogels I.A., Compernolle F., Hoornaert G.J. Diels-Alder reactions of pyridinone o-quinodimethanes generated from substituted sulfolene3,4-c.pyridin-4(lH)-ones // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59, № 29. - P. 5481-5494.

200. Croisy-Delcey M., Rautureau M., Huel C., Bisagni E. Synthesis of 1-functionalized 5-methylnaphtho2,3-g.isoquinoline-6,ll-quinones //J. Org. Chem. -1988. Vol. 53, № .22. - P. 5301-5304.

201. Tazi J., Soret J., Jeanteur P. Use of derivatives ellipticine and azaellipticine for the preparation of a drug used to treat genetic diseases resulting from the alteration of splicing processes // FR 2859475.

202. Mitscher L.A., Gill H., Filippi J.A., Wolgemuth R.L. Total chemical synthesisand antitumor evaluation of the 9-aza analog of N-(trifluoroacetyl)-4-demethoxydaunomycin // J. Med. Chem. 1986. - Vol. 29, № 7. - P. 1277-1281.

203. Awasthi V., Nizar P.N.H., Chauhan S.M.S. Synthesis of new 5,12-dihydroxy-6,1 l-dioxo-2-azanaphthacenes from 5,8-dimethoxy-2-tosyl-l,2-dihydroisoquino-lines // J. Ind. Chem. Soc. 1992. - Vol. 69, № 12. - P. 876-878.

204. Sharp Corp. Liquid crystal composition // JP 58225179.

205. Иванчикова И.Д., Шварцберг M.C. Синтез антратиопирантрионов гетеро-циклизацией кетоацетиленовых производных хлорантрахинонов // Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. 2004. - С. 2205-2209.

206. Boddy I.K., Boniface P. J., Cambie R.C., et.al. Experiments directed towards the synthesis of anthracyclinones. XIII. Functionalization of hydroxyanthraquinones by reductive Claisen rearangments // Austral. J. Chem. 1984. - Vol. 37, № 7. - P.1511.

207. Attardo G., Xu Y.C., Lavallee J.F., et. al. Preparation of heteroanthracycline and anthracycline analogs // WO 9119725.

208. Attardo G., Kraus J. L.; Courchesne M., et. al. Preparation of heterocyclic anthracycline glycosides as antitumors // US 5593970.

209. Xu Y.C., Lebau E., Attardo G., Breining T. A facile synthesis of 3-substituted isothiochroman // Synthesis. 1994. - Vol. 4. - P. 363-365.

210. Van H.D. Т., Seguin E., Tellequin F., Koch M. Total synthesis of 7-hydroxy-oxa-anthracyclinon and glycoside derivatives // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26, № 4.-P. 879.

211. Van H.D. Т., Tellequin F., Monneret C., Koch M. Chiral pool synthesis of 8-hydroxymethyl-9-oxa-anthracyclinones // Heterocycles.- 1987.- Vol.26, №2,- P.341.

212. Горелик M.B., Безрукова Т.Ф. Хиноны. XXVIII. Реакции нафто2,3-/.хинок-салин-7,12-дионов с бензолсульфиновой кислотой // ХГС. 1974. - № 9. - Р. 1271-1274.

213. Гальперн М.Г., Лукьянец Е.А. Синтез эфиров о-дикарбоновых кислот рядахиноксалина // ХГС. 1971. - № 2. - Р. 280-281.

214. Ishibashi S. Photoconductive layer and electrophotographic photoconductors therefrom//JP 01057265.

215. Clark M.C. Chemistry of indanthrone. XII. Properties of the dinaphthophenazine-iquinones and their N,N'-dihydroderivatives // J. Chem. Soc. Section C. (Organic). -1966. Vol. 22. - P. 2090-2095.

216. Gupta M, Nizar P. N.H, Chauhan S.M.S. Synthesis of 5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-2,3-diphenyl-l,4-diazanaphthacene by cyclocondensation // J. Ind. Chem. Soc. 1991. - Vol. 68, № 8. - P. 465-466.

217. Weidinger H, Kranz J. 2-Imino-3-amino-l,4-benzoxazines // BE 635138.

218. Weidinger H, Kranz J. Syntheses with imido acid esters. IV. Syntheses with oxaldiimido acid dialkyl esters // Chem. Berichte.- 1964.- Bd.97, №6.- S. 1599-1608.

219. Herrera A, Martinez R, Gonzalez B, et. al. An expeditious procedure for the generation of pyrimidine ortho-quinodimethanes // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38, №27.-P. 4873-4876.

220. Tome J.P.C, Tome A.C, Neves M.G.P, et. al. Novel porphyrin-quinazoline conjugates via the Diels-Alder reaction // Tetrahedron.- 2003. Vol. 59, № 40. - P., 7907.

221. Badische Anilin- & Soda Fabrik. Anthraquinone vat dyes // GB 719282.

222. CIBA Ltd. Quinazoline derivative // CH 257401.

223. Moergeli E, Sutter P, Kern W. Quinazoline dye intermediates // US 2530025.

224. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 683334.

225. CIBA Ltd. Vat dye // CH 273956.

226. Ruske M. 2-Phenyl-4-chloro-6,7-phthaloylquinazoline // US 3694443.

227. CIBA Ltd. Vat dyes // CH 276921.

228. Sutter P, Kern W. Quinazoline derivative vat dyes // US 2583520.

229. Sutter P., Kern W. 7-Phthaloylquinazoline vat dyes // US 2525380.

230. CIBA Ltd. Vat dyes // CH 273621.

231. CIBA Ltd. Vat dyes // CH 270836.

232. Wunderlich K., Bien H.S., Baumann F. Benzanthraquinoneacridine vat dyes // US 3134781.

233. Javet M., Mueller C., Roulin A. Hair dyes containing vat dyes // WO 2005094762.

234. Докунихин H.C., Мостославская Е.И., Шалимова Г.В. Кубовые красители из З-амино-2-антрахинонкарбоновой кислоты и её галогенопроизводных // Ж. Прикл. Химии. 1970. - т. 43, № 7. - С. 1566-1570.

235. CIBA Ltd. Vat dyes // CH 274707.

236. CIBA Ltd. Vat dye // CH 272252.

237. CIBA Ltd. Anthraquinone vat dyes // GB 719670.

238. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 1027565.

239. Seka R., Sedlatschek H., Preissecker H. Pyromellitic acid. Benzodiketo-hydrindene and benzodipyridazine derivatives // Monatshefte fuer Chemie. 1931. -Bd. 57. - S. 86-96.

240. Al-Saleh В., Abdelkhalik M.M., El-Apasery M.A., Elnagdi M.H. Studies with condensed thiophenes. Reactivity of condensed aminothiophenes toward carbon and nitrogen electrophiles // J. Chem. Research. - 2005. - № .1. - P. 23-26.

241. Waser M., Falk H. Condensed emodin derivatives and their applicability for the synthesis of a fused heterocyclic hypericin derivative // Eur. J. Org. Chem. 2006.1. Vol. 5. P. 1200-1206.

242. Uno H, Masumoto A, Honda E, et. al. Intramolecular aldol-type condensation between side chains of naphthoquinones biomimetic synthesis of 1,6- and 1,8-dihydroxyanthraquinones. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 2001.- Vol.23.- P.3189.

243. Krohn K, Boeker N, Gauhier A, et. al. Highly substituted anthraquinones by anionic cyclization reactions // J. Prakt. Chemie. Chemiker-Zeitung. 1996. - Bd. 338, № 4.-S. 349-354.

244. Krohn K, Diederichs J, Riaz M. Synthesis of 2'-dealkylmumbaistatin // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62, № 6. - P. 1223-1230.

245. Ayangar N.R. Anthraquinone and anthrone series. XXVIII. Nonidentity of 1,3,8-trihydroxy-7-hydroxymethylanthraquinone with versicolorin and a new synthesis of 3-hydroxymethylpurpurin // Ind. J. Chem. 1967. - Vol. 5, №11. - P. 530.

246. Raudnitz H. Uber den Hystazarinathylenather // J. Prakt. Chemie. 1929. - Bd. 123. - S. 284-288.

247. Shimizu Y, Ueno T. Electrochromic display devices // JP 61203194. *

248. Moriconi E.J, O'Connor W.F, Taranko L.B. Ozonolysis of polycyclic aromatics. V. Naphthacene and 5,12-naphthacenequinone // Arch. Biochem. Biophys. 1959. -Vol. 83.-P. 283-290.

249. Kotha, S, Ganesh, T, Ghosh, A. K. Diels-Alder approach to tetralin-based constrained a-amino acid derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10, № 15.-P. 1755-1757.

250. Shundberg R.J. Indoles. Academic Press, 1996. - P. 122.

251. Coleman K.G, Lyssikatos M, Yang B.Y. Chemical inhibitors of cyclin dependent kinases // Annual Reports in Medicinal Chemistry. - 1997. - Vol. 32. - P. 172.

252. Molla A, Kohlbenner W.E. Resistance antiretroviral drugs // Annual Reports in Medicinal Chemistry. 1997. - Vol. 32. - P. 131.

253. Knittel D. Verbesserte Synthese von a-azidozimtsaure estern und 2H-azirinen // Synthesis. 1985. - № 2. - P. 86.

254. Баберкина Е.П. Синтез и исследование свойств ЗН-пирроло3,2-с.фенантри-дина // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. М, 1990.-С.134.

255. Suzuki F., Trenbeath S., Gleim R.J. Total synthesis of anthracyclinones via intramolecular base catalyzed cyclizations // J. Org. Chem. - 1978. - Vol. 43. - P. 4159.

256. Аграномов A.E., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом синтезе. М.: "Издательство Московского Университета", 1971. - С.96.

257. Горелик М.В. Химия антрахинонов и их производных. М.:"Химия", 1983. -232 с.

258. Bayer & Co. Verfahren zur darstellung von 2-nitrochinizarin // DE 272 299.

259. Abdulla R.F., Brinkeyer R.S. The chemistry of formamide acetales // Tetrahedron. 1979. - Vol. 35, № 14. - P. 1675.

260. Batcho A.D., Leimgruber W. Intermediates for indoles. // US 3976639.

261. Hauser В., Hewawesam P. Regio- and stereospecific synthesis of 4-deoxyadriamycinon and 4,6-dideoxyadriamycinon from a common intermediate. // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53, № 19. - P. 4516

262. Прокопов Ф.Ф., Яхонтов Л.Н. Производные азаиндолов. LV. Синтез 3-замещенных 6-азаидолов // ХГС. 1978. - № 4. - С. 496.

263. Kawase М., Sinhababy А.К., Borchard Р.Т. Silica gel assisted reductive cyclizations of 2-nitro-a-piperidinostyrenes to indol. // J. Heterocyclic Chem. -1987.-Vol. 24, №6.-P. 1499.

264. Hiremath S.P., Hosman R.S. Aplication of nuclear magnetic resonance spectroscopy to heterocyclic chemistry: indol and its derivatives // Adv. Heterocycl. Chem. 1973.-Vol. 15.-P. 277.

265. Black U.H., Heffernan N.F. The analysis of the proton magnetic resonance spectra of heteroaramatic systems. I. Benzofuran, indole and related compaunds // Austral. J. Chem. 1965. - Vol. 18, № 3. - P. 353.

266. Файн В.Я. Таблицы электронных спектров антрахинона и его производных. Ленинград: "Химия", 1970. - С. 82.

267. Vorbriiggen. Н. The reaction of carboxylic acids and phenols with amide-acetals.

268. A new method of esterfication and etheriflcation under mildly basic conditions // Angew. Chem. Int. Ed. 1963. - Vol. 2, № 4. - P. 211.

269. Kinast C, Tietre L.-F. Eine variante der Mannich reaction // Angew. Chem. -1976.-Bd. 88, № 8. - S. 261.

270. Семенов Б.Б, Юровская М.А. Препаративная химия граминов. М.: Спутник+, 2005. - С.44.

271. Vilsmeir A, Haack A. Uber die einwirkung von halogenphosphor auf alkylformanilide. // Ber. 1927. -Bd. 60. - S.119.

272. Жунгиету Г.И. Будылин В А, Кост A.H. Препаративная химия индола / под ред. А.А. Семенова. Кишинев, Штиинца,1975. - С. 116.

273. Дж. Джоуль, К. Миле. Химия гетероциклических соединений / под ред. М.А. Юровской. М.-.Химия, 2004. - 728 с.

274. Жунгиету Г.И. Суворов Н.Н, Кост А.Н. Новые препаративные синтезы в индольном ряду / под ред. П.Б. Тереньтьева,- Кишинев, Штиинца,1983. С.34.

275. Denny W.A. DNA-intercalating ligands as anti-cancer drugs: prospects for future design //Anti Cancer Drug Design. - 1989. - Vol. 4. - P. 249.

276. Baguley B.C. DNA intercalating anti-tumour agents // Anticancer Drug Design. -1991.-Vol. 6, P. 1-35.

277. Hansch C. Drug Design / E.J. Ariens (Ed.). Academic, New York, 1971. - Vol. I.-P. 18-26.

278. Smith R.N, Hanch C, Ames M.A. Selection of a reference partitioning system for drug design work // J. Pharm. Sci. 1975. - Vol. 64. - P. 599.

279. Hoffman D, Bersheid H.D, Bottger D, et. al. Structure-activity relationship of anthracyclines in vitro // J. Med. Chem. 1990. - Vol. 33, № 1. - P. 166.

280. Harman G.C, Craig J.B, Kuhn J. et al. Phase I pharmacocinetic directed clinical trail of crisnatol (BW A770U mesylate) using a monthly single dose schedule // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48. - P. 4706.

281. Bair K.W, Tuttle R.L, Knick V.C. et al. (l-Pirenilmethyl)amino alcohols a new class of antitumor DNA intercalators //J. Med. Chem.-1990.-Vol.33, №11.-P.2385.

282. Поваров JI.C. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и их полусинтетические производные // Антибиотики. 1977. - т. 22, № 7. - С. 664.

283. Sokolova T.N., Shevchenko V.E., Preobrazhenskaya M.N. Interaction of indoles with glycosyl halides in the presence of silver oxide // Carbohydr. Res. 1980. -Vol. 83.-P. 249.

284. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов.-М.: Высшая шк., 1977.-С.91.

285. Henry W., Leete Е. Amine Oxides. I. Gramine Oxide // J. Am. Chem. Soc. -1957.-Vol. 79, № 19. P.5254.

286. Afsah E.-S., Jackson A. Synthesis and reactions of N-indol-3-ylmethylalkylamine and related compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1984. - Vol. 8. - P. 1929.

287. Geisman Т., Armen A. The reaction of gramine with methyl iodide. The preparation and properties of gramine methiodide // J. Am. Chem. Soc. 1952. -Vol. 74, №15. -P. 3918.

288. Бурба А.Г., Валихов А.Ф., Горбатов B.A. и др. Лейкозы и злокачественные опухоли животных. -М: Агропромиздат., 1988. С. 10.

289. Hurt C.R., Lin R., Raraport H. Enantiospecific synthesis of (R)-4-amino-5-oxo-l,3,4,5-tetrahydrobenzcd.indole, an advanced intermediate containing the tricyclic core of the ergots // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64, № 1. - P. 225.

290. Carter D.S., Van Vrancen D.L. Synthesis of homofascaplysin С and indolo2,3-a.carbazole from ditryptophans // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64, № 23. - P. 8537.

291. Konda Yamada Y., Okada C., Yoshida K., et. al. Convenient synthesis of 7' and 6'-bromo-D-tryptophan and their derivatives by enzymatic optical resolution using aminoacylase // Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58, № 39. - P. 7851.

292. Green T. W., Wuts P. G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley & Sons, N. - Y., 1991.-P. 351.

293. Flynn D.L, Zelle R.E, Grieco P. A. A mild two-step method for the hydrolysis of lactams and secondary amides // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48, № 14. - P. 2424.

294. Snyder H.R, Katz L. The alkylation of aliphatic nitro compounds with gramine. A new synthesis of derivatives of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. 1947. - Vol. 69, № 12.-P. 3140.

295. Finkbeiner H.L, Stiles M. Chelation as a driving force in organic reactions. IV. Synthesis of a-nitro acids by control of the carboxylation-decarboxylation equilibrium // J. Am. Chem. Soc. 1963. - Vol. 85, № 5. - P. 616.

296. Repke D.B, Grotjahn D.B, Shulgin A.T. Psychotomimetic N-methyl-N-isopropyltryptamines. Effects of variation of aromatic oxygen substituents // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28, № 7. - P. 892.

297. Rivas L, Quintero L, Fourrey J.-L, Benhida R. A short synthesis of aspergill-amide B. The marine natural product from Aspergillus sp. // Tetrahedron Lett. -2002.-Vol. 43.-P. 7639.

298. Плитняк И.JI, Ярцева И.В, Алексанрова Л.Г, Подхалюзина Н.Я, Преображенская М.Н. Гидроксиметилирование индола и синтез аскорбигена //Хим. Фарм. Ж. 1991. - т. 25, № 6. - С. 57.

299. Лажко И.Э, Королев A.M., Преображенская М.Н. Изучение продуктов превращения аскорбигена в кислой среде методами спектроскопии ЯМР. // ХГС. 1993.-№3.-С. 353.

300. Жунгиету Г.И, Рехтер М.А. Изатин и его производные. Кишинев, Штиинца, 1977. - С. 3.

301. Da Silva J.F.M, Garden S.J, Pinto A.C. The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999 // J. Braz. Chem. Soc. 2001. - Vol. 12, № 3. - P. 273.

302. Zunino F, Gasazza A.M., Pratesi G. et al. Effect of the methylation of aglycone hydroxyl groups on the biological and biochemical properties of daunorubicin // Biochem. Pharmacol. 1981. - Vol. 30, № 13. - P. 1856.

303. Houlihan W. J. Indoles. Part I. -Wiley, Interscience (USA), 1972. P. 63.

304. Riendeau D., Aspiotis R. Ethier D., et al. Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2synthase (mPGES-1) derived from MK-886 // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 3352.

305. Williard P. J., Fryhle C.B. Borontrihalide methylsulfide complex as convenient reagents for dealkylation of aryl ethers // Tetrahedron Lett. - 1980. - Vol. 21, № 39. -P. 3731.

306. Файн В.Я. Электронные спектры поглощения и строение антрахинонов. Т.2. Дизамещенные 9,10-антрахиноны. Спутник+, 2003. - С. 34.

307. Yadav J.S., Subra R.B.V., Madan С., Riaz H.S. A mild and chemoselective dealkylation of alkyl aryl ethers by cerium(III) chloride-Nal // Chem. Lett. 2000. -P. 738.

308. Deo M.D., Marcantoni E., Torregiany E., et. al. A simple, efficient, and general method for the conversion of alcohols into alkyl iodides by a СеС1з-7Н2ОЛЧа1 system in acetonitrile // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65, № 7. - P. 2830.

309. Травень В.Ф. Органическая химия, т.1.- М.: ИЦ"Академкнига", 2004.- С.498.

310. Pless I., Bauer W. Boron tris(trifluoroacetate) for removal of protecting groups in peptide chemistry // Angew. Chem. Int. Ed. 1973. - Vol. 12, № 2. - P. 147.

311. Prochazka Z. On the bound form of ascorbic acid. XVIII. A new synthesis of ascorbigen. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1963. - Vol. 28. - P. 544.

312. Double J.S., Brown J.R. The interaction of aminoalkylaminoanthraqinone with deoxyribonucleic acid // J. Pharm. Pharmacol. 1975. - Vol. 27. - P. 1975.

313. Cavalletti E., Crippa L., Mainardi P., et. Al. Pixantrone (BBR 2778) has reduced cardiotoxic potential in mice pretreated with doxorubicin: Comparative studies against doxorubicin and mitoxantrone // Invest. New Drugs.- 2007.- Vol.25.- P.187.

314. Smith M. March's advanced organic chemistry: reactions, mechanisms and structure. 5-th ed. John Wiley & Sons, 2001. - P. 860.

315. Gehrke G., Nussler L. Anthraquinone dyestuffs // GB 807241.

316. Krapcho A.P., Shaw K.J., Landi J.J., Phinney D.G. Synthesis of unsymmetrical l,4-bis(aminoalkyl)amino.anthracene-9,10-diones for antineoplastic evaluation // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49, № 26. - P. 5253.

317. Фаин В.Я. Электронные спектры поглощения и строение антрахинонов. Том I. 9,10-Антрахинон и его монозамещенные. Спутник+, 2003. - С. 149.

318. Bayer A. G. a-Aminoanthraquinones // Pat. Neth. 6610880.

319. Степанов Б.И. Введение в химию и технологию органических красителей. 3-е изд. М.: Химия, 1983. - С. 200-206.

320. Kamlet M.J, Abboud J.L, Taft R.W. Progress in physical organic chemistry/ Ed. R.W. Taft, John Wiley & Sons. 1981. - Vol. 13. - P. 485.

321. Zee-Cheng R.K.Y, Cheng C.C. Anthraquinone anticancer agent // Drugs of the Future. 1983. - Vol. 8, № 3. - P. 229.

322. Преч Э, Бюльман Ф, Аффольтер К. Определение строения органических соединений. М.: Мир, 2006. - С. 115.

323. Grimshaw J, Thompson N. Cyclization of 2'-bromodeoxybenzoins: a new synthesis of 2-phenylbenzofurans // Chem. Soc. Chem. Commun. 1987. - P. 240.

324. Appel R, Kleinstuk R, Ziehn K.-D. Uber die gemeinsame Einwirkung von Phosphinen und Tetrachlorkohlenstoff auf Ammoniak (Derivate). II. Eine einfache Nitril-Synthese // Ber. 1971. - Bd. 104, № 4. - S. 1030.

325. Лысова И.В, Красовицкий Б.М. Сцинтилляторы и органические люминофоры. Харьков, 1975. - С. 34.

326. Красовицкий Б.М, Афанасиади Л.М. Препаративная химия органических люминофоров. -Харьков: Фолио, 1997. сс. 105, 109, 113.

327. Jones G.B, Chapman B.J. Decarboxylation of indole-2-carboxylic acids: improved procedures // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58, № 20. - P. 5558.

328. Barachevsky V.A. Organic photochromic and thermochromic compounds. / Eds. J.C. Crano and R.J. Guglielmetti. N.Y. and L.: Plenum Press, 1999. - P. 267.

329. Malkin J, Zelichenok A, Krongauz V, Dvornikov A.S, Rentzepis P. M. Photochromism and kinetics of naphthacenequinones // J. Am. Chem. Soc. 1994. -Vol. 116.-P. 1101-1105.

330. Pie P.A., Marnett L.J., Synthesis of substituted benzo6.thiophenes by acid-catalyzed cyclization of thiophenylacetals and ketones // J. Heterocycl. Chem. -1988.-Vol. 25.-P. 1271.

331. Bevis M.J., Forbes E.J., Naik N.N., Uff B.C. The synthesis of isoquinolines, indoles and benzthiophen by an improved Pomeranz-Fritsch reaction, using boron trifluoride in trifluoroacetic anhydride // Tetrahedron.- 1971.- Vol.27, №6.- P. 1253.

332. Libermann C., Riber C.N. Veber bromirugsproducte des chinizarins // Ber. -1900.-Bd. 33.-S. 1658.

333. Scrowston R.M., Shaw D.C. Synthesis and properties of methyl 3,4-dihydro-4-oxo-lH-2-benzothiopyran-3-carboxylate and related thiopyrano-compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1976. - P. 749.

334. Bridges A.J., Lee A., Maduakor E.C., Schwartz C.E. Fluorine as an ortho-directing group in aromatic metalation: A two step preparation of substituted benzob.thiophene-2-carboxylates // Tetrahedron Lett.- 1992.-Vol.33,№49.-P.7499.

335. Roberts J.L., Rudlede P. S., Trebilcock M.J. Experiments directed towards the synthesis of anthracyclinones. I. Synthesis of 2-formylmethoxyanthraquinones // J. Aust. Chem. 1977. - Vol. 30, № 7. - P. 1553.

336. Coste J., Le-Nguyen D., Castro B. PyBOP®: A new peptide coupling reagent devoid of toxic by-product // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - P. 215.

337. Beck J.R. Direct synthesis of benzob.thiophene-2-carboxylate esters involving nitro displacement // J Org. Chem. 1972. - Vol. 37. - P. 3224.

338. Ou Т. M., Lu Y. - J., Tan J. - H., et. al. Quadruplexes: targets in anticancer drug design // Chem. Med. Chem. - 2008. - Vol. 3 , № 5. - P. 690.

339. Cuesta J., Read M.A., Neidle S. The design of G-quadruplex ligands as telomerase inhibitors // Mini Reviews in Medicinal Chemistry.-2003.- Vol.3.- P.l 1.

340. Coats S.J., Dyatkin A.B., Wei H. Prokineticin 1 receptor antagonists // US 2006/0235018.

341. Ивановский В.И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978. - С.174.

342. Дикополова В.В., Суворов Н.Н. Реакции конденсации на основе индазол-3-альдегида // ХГС. 1978. - № 7. - С.957.

343. Schwartz G.N, Teicher B.A, Eder J.P.J, et. al. Modulation of antitumor alkylating agents by novobiocin, topotecan, and lonidamine // Cancer Chemother. Pharmacol. 1993. - Vol. 32, № 6. - P. 455.

344. Jacobson F, Huber N. Uber bildung von indazolkorpern aus orthomethylierten anilinbasen // Ber. 1908. - Bd. 41, № 1. - S. 660.

345. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Иностранная литература, 1961.-т. 5.-С. 155.

346. Elguero J, Fruchier A, Jacquier R. Recherches dans la serie des azoles. V. Etude RMN dans la serie de l'indazole // Bull. Soc. Chim. Fr. 1966. - P. 2075.

347. Barclay I.M, Campbell N, Dodds G. The structure of the nitroindazoles and their TV-methyl derivatives // J. Chem. Soc. 1941. - P 113.

348. Rousseau V, Lindwall H.G. Structure and Ultraviolet Absorption Spectra of Indazole, 3-Substituted Indazole and Some of Their Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72, № 7. - P. 3047.

349. Strupczewski J.T, Allen R.C, Gardner B.A, et. al. Synthesis and neuroleptic activity of 3-(l-substituted-4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazoles // J. Med. Chem. 1985,-Vol. 28, №6. P. 763.

350. Colombo A, Frigola J, Pares J, Andaluz B. Synthesis and NMR (*H and ,3C) studies of azole analogs of diclofurime // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27. -P. 615.

351. Yamamori T, Adachi I. Reactions of nitrile oxides with 2-lithio-l,3-dithianes synthesis of a-diketones // Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21, № 18. - P. 1747.

352. Wunsch K.-H, Boulton A.J. Indoxazenes and Anthranils // Adv. Heterocyclic Chem. 1967. - Vol. 8. - P. 280.

353. Shutske G.M. A new synthesis of 3-phenyl-l,2-benzisoxazoles: sterically constrained 3-phenyl-l,2-benzisoxazoles by intramolecular carbon:nitrogen bond formation at a hindered carbonyl group // J. Org. Chem.- 1984.- Vol.49,№1.- P. 180.

354. Kemp D.S., Hoyng. C.F. New protective groups for peptide synthesis the Bic group base and solvent lability of the 5-benzisoxazolylmetheleneoxycarbonylamino function // Tetrahedron Lett. - 1975. - P. 4625.

355. Mezarska Z., Augustin E., Dziegielewski J. QSAR of acridines. III. Structure-activity relationship for antitumour imidazoacridinones and intercorrelations between in vivo and in vitro tests // Anti-Cancer Drug Design.- 1996.-Vol.l 1.-P.73.

356. Meisenheimer J., Patzig E. Directe einftihrung von aminogruppen in den kern aromatischer nitrokorper // Ber. 1906. - Bd. 39, № 3. - P. 2533.

357. Wright J.B. The chemistry of the benzimidazoles // Chem. Rev. 1951. - Vol. 48. -P. 401.

358. Fernandez C., Martin-Escudero U., Izguierdo M. Pharmacological activity of 2-benzylbenzimidazole. // Revista Clinica Espanola. 1974. - Vol. 135, № 6. - P. 539.

359. Fernandez C., Martin-Escudero U., Izguierdo M. Study of the pharmacological activity of a new derivative of benzimidazole. II. Protection against bacterial infections // Revista Clinica Espanola. 1976. - Vol. 141, № 1. - P. 57.

360. Harrison C.R., Hodge P., Khan N. Chemistry of quinones. Part 6. The selective hydrolysis of a-acetoxyanthraquinones and related compounds by trifluoroacetic acid containing small amounts of water // J. Chem. Soc. Perkin I. 1980. - P. 1592.

361. Kempf D.J. Remote lithiation of TV-methallyl amides // Tetrahedron Lett. 1989. -Vol. 30. - P. 2029.

362. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Иностранная литература, 1965. - т. 6. - С. 568.

363. Яхонтов JI.H. Глунков Р.Г. Синтетические лекарственные средства / под ред. А.Г. Натрадзе. М.: Медицина, 1983. - С. 196.

364. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Иностранная литература, 1965. - т. 7. - С. 296.

365. Cheeseman G.W.H., Werstiuk E.S.G. Quinoxaline Chemistry: Developments 1963-1975 //Adv. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 22. - P. 638.

366. Kulkarni M.V., Kulkarni G.M., Lin C.-H.; Sun C.-M. Recent advances in coumarins and 1-azacoumarins as versatile biodynamic agents // Current medicinal chemistry. 2006. - Vol. 13, № 23. - P. 2795.

367. Traven V.F. New synthetic routes to furocoumarins and their analogs: A review // Molecules. 2004. - Vol. 9. - P. 50.

368. Shah, N.H, Sethna S. Hydroxyanthracenes. IV. Quinopyrones // J. Chem. Soc. -1961. P. 4682.

369. Knudsen R.D, Snyder H.R. Convenient- one-step conversion of aromatic nitro compounds to phenols // J'. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, № 23. - P. 3343.

370. Organic Synthesys. An annual publication of satisfactory methods for preparation of organic chemicals. 1948. - Vol. 28. - P. 24.

371. Al-Obeidil F.A, Lam. K.S. Development of inhibitors for protein tyrosine kinases // Oncogene. 2000. - Vol. 19. - P. 5690.

372. Comis. R.L. The current situation: Erlotinib (Tarceva®) and Gefitinib (Iressa®) in non-small cell lung cancer // The Oncologist. Vol. 10, № 7. - P. 467.

373. Bayer & Co. Verfahren' zur darstellung von chinizarin-fi-carbonsaure // DE 273341.

374. Cook A.H, Smith E. Studies in the azole series. Part XX. Some novel syntheses of purines and thiazolopyrimidines // J. Chem. Soc. 1949. - P. 2329-2333.

375. Monks A, Scudiero D.A, Johnson G. S, Paull K.D, Sausville E.A. Mini-review. The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets // Anti-Cancer Drug Des. 1997. - Vol. 12. - P. 533.

376. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Meth. 1983. -Vol. 65.-P. 55.

377. Boyd M.R, Paull K.D. Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery screen // Drug Dev. Res. 1995. - Vol. 34, № 2. - P. 91.

378. Houlbrook S, Harris A.L, Carmichael J, Stratford I.J. Relationship between topoisomerase II levels and resistance to topoisomerase II inhibitors in lung cancer cell lines. // Anticancer Res. 1996. - Vol. 16. - P. 1603.

379. Redinbo M.R, Stewart L, Kuhn P, et. al. Crystal structures of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA // Science.1998. Vol. 279, № 5356. - P. 1504.

380. Cheng Y., An L. K., Wu N., et. al. Synthesis,cytotoxic activities and structure -activity relationships of topoisomerase I inhibitors: Indolizinoquinoline-5,12-dione derivatives//Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16. - P; 4617-4625.

381. Facompre M., Carrasco C., Colson P., Houssier G., Chisholm J.D., Vranken D.L.V., Bailly C. DNA Binding and topoisomerase I poisoning activities of novel disaccharide indolocarbazoles // Mol. Pharmacol. 2002. - Vol. 62. - P. 1215.

382. Huang H.-S., Huang K.-F., Li C.-L. et. al. Synthesis, human telomerase inhibition and anti-proliferative studies of a series of 2,7-bis-substituted amido-anthraquinone derivatives//Bioorg. Med. Chem. Vol: 16, №14. - P. 6976.

383. Pertynski Т., Wozniak H., Romanowich-Makowska H:, et. al. Telomerase expression and activity in endometrial cancer // Experim. Oncol. 2002. Vol; 24. -P. 265.

384. Herbert B.-S:, Hochreiter A.E., Wright W.E., & Shay J.W. Nonradioactive detection of telomerase activity using the telomeric repeat amplification protocol // Nature Protocols. 2006. - Vol. 1. - P. 1583.

385. Chang C. J:, Ashendel C.L., Chan T.C.K., et. al. Oncogene signal transduction inhibitors from Chinese medicinal plants // Pure Appl. Chem. - 1999. - Vol. 71, № 6.-P. 1101-1104.

386. De Moliner E., Moro S., Samo S., et. al. Inhibition of protein kinase CK2 by anthraquinone related compounds: a structural insight // J. Biol: Chem. 2003. -Vol. 278, № 3. - P. 1831-1836.

387. Jang B.J., Johnson M.G. Bis-(hydroxylakylamino)-anthraquinone inhibitors of protein kinase С // US 5344841.

388. Knockaert M., Greengard P., Meijer L. Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases // Trends Pharmacol. Sci. 2002. - Vol. 23. - P. 417-425.

389. Keen N, Taylor S. Aurora-kinase inhibitors as anticancer agents // Nat. Rev. Cancer. 2004. - Vol. 4, № 12. - P. 927-936.

390. Tibes R, Trent J, Kurzrock R. Tyrosine kinase inhibitors and the dawn of molecular cancer therapeutics // Ann. Rev. Pharm. Toxicol.- 2004.- Vol.45.- P. 357.

391. Kunick C, Zeng Z, Gussio R, et .al. Structure-aided optimization of kinase inhibitors derived from alsterpaullone // Chem. Bio. Chem.- 2005.- Vol. 6. P. 1-9.

392. Koyama J. Anti-infective quinone derivatives of recent patents // Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery. 2006. - Vol. 1. - P. 113.

393. Ali A.M., Ismail N.H, Mackeen M.M, et. al. Antiviral, cyototoxic and antimicrobial activities of anthraquinones isolated from the roots of Morinda elliptica II Pharmaceutical biology. 2000. - Vol. 38, № 4. - P. 298.

394. Neubauer A, He M, Schmidt C.A, Huhn D, Liu E.T. Genetic alterations in the p53 gene in the blast crisis of chronic myelogeneous leukemia: analysis by polymerase chain reaction based techniques // Leukemia. 1993. - Vol. 7. - P. 593.

395. Danhauser-Riedl S, Warmuth M, Druker B.J, Emmerich B, Hallek M. Activation of Src kinases p53/56lyn and p59hck by p210bcr/abl in myeloid cells // Cancer Res. 1996. - Vol. 56, № 15. - P. 3589.

396. Janicke R.U, Sprengart M.L, Wati M.R, Porter A.G. Caspase-3 is required for DNA fragmentation and morphological changes associated with apoptosis // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 16. - P. 9357.

397. Деженкова Л.Г. Связь структура-активность в ряду противоопухолевых антибиотиков, их аналогов и производных — новых ингибиторов топоизомеразы I // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. М, 2008. - 134 с.