Синтез и биологическая активность функционально замещенных фосфонатов и амидофосфатов

Минаева, Лидия Игоревна

Синтез и биологическая активность функционально замещенных фосфонатов и амидофосфатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Минаева, Лидия Игоревна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и биологическая активность функционально замещенных фосфонатов и амидофосфатов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и биологическая активность функционально замещенных фосфонатов и амидофосфатов"

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВА

Химический факультет

Минаева Лидия Игоревна

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ФОСФОНАТОВ И АМИДОФОСФАТОВ

02.00.03 — органическая химия 02.00.08 — химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

-2 пЕН 2010

Москва —2010

004614512

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета

МГУ имени М.В. Ломоносова. Научные руководители: кандидат химических наук,

доцент Кабачник М. М. академик РАН, профессор Белецкая И. П.

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Козлов Владимир Андреевич доктор химических наук, профессор Коротеев Михаил Петрович

Ведущая организация: Российский Химико-технологический

университет им. Д.И. Менделеева

Защита состоится «8» декабря 2010 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские Горы, дом 1, строение 3, ГСП-1, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ.

Автореферат разослан «2» ноября 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор химических наук МагдесиеваТ.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Фосфорорганические соединения, содержащие связи Р-С и Р-Ы, привлекают интерес исследователей в области химии, биохимии и медицины благодаря уникальному набору химических свойств и широкому спектру биологической активности. Ежемесячно выходит множество публикаций, посвященных синтезу и практическому применению замещенных фосфонатов и амидофосфатов. В настоящее время среди этих соединений найдены ингибиторы различных ферментов, лекарственные средства, обладающие антибактериальной, антивирусной и другими видами фармакологической активности.

Введение в молекулы замещенных фосфонатов и амидофосфатов фрагментов природного происхождения, таких как аминокислоты, пептиды, сахара, порфирины и хлорины, является способом синтеза лекарственных препаратов различного строения, однако, обычные, зачастую жесткие, условия синтеза таких соединений неприемлемы для природных объектов.

Известно несколько основных методов получения замещенных фосфонатов и амидофосфатов. Все эти методы объединяет то, что они, как правило, проводятся в достаточно жестких условиях (длительное нагревание, проведение реакции в запаянных ампулах) или требуют использования различных катализаторов. Однако, несмотря на разнообразие методов синтеза замещенных фосфонатов и амидофосфатов сложного строения, область их применения зачастую ограничена трудностью их получения.

В последние годы в связи с разработкой новых энергосберегающих и экономичных технологий все больше внимания уделяют использованию в органическом синтезе микроволнового облучения. Это связано с тем, что применение микроволновой активации позволяет не только значительно увеличить скорость изучаемой реакции и повысить выходы целевых соединений, но и свести к минимуму образование побочных продуктов. Кроме того, в некоторых работах отмечено, что использование микроволнового облучения дает возможность уменьшить количество растворителя, а иногда и вовсе отказаться от его применения.

В связи с этим поиск новых эффективных методов синтеза замещенных фосфонатов и амидофосфатов является актуальным.

Цель работы.

Целью настоящей работы является разработка оптимальных методов синтеза замещенных диалкилфосфонатов и амидофосфатов, синтез неизвестных ранее фосфорорганических соединений этих классов, в том числе, содержащих адамантильный и хлориновый фрагменты, а также изучение их биологических активности.

Научная новизна н практическая ценность работы.

Изучен двухстадийный синтез а-аминофосфонатов со свободной аминогруппой, включающий в себя синтез А^-замещенных аминофосфонатов алифатического и ароматического рядов в присутствии каталитических количеств СсПг при микроволновом содействии в двух- и трехкомпонентной системе, и последующее удаление защиты с атома азота а-аминофосфонатов.

Предложен новый каталитический вариант получения а-гидроксифосфонатов алифатического, ароматического и гетероароматического рядов. Показано, что использование сочетания катализа 1,5-диазабицикло-[4.3.0.]-нон-5-еном (ИВЫ) и микроволнового облучения позволяет существенно повысить выходы конечных продуктов за счет сокращения образования побочных продуктов.

Разработан новый некаталитический способ получения биологически активных аминометиленбисфосфонатов при микроволновом облучении, позволяющий получать конечные продукты с выходами, в несколько раз превышающими известные в литературе.

Разработана новая методика синтеза амидофосфатов на основе реакции Тодда-Атертона с использованием микроволнового облучения. Впервые в реакцию Тодда-Атертона введены малореакционноспособные а-аминофосфонаты со свободной аминогруппой.

Осуществлен направленный синтез неизвестных ранее биологически активных а-аминофосфонатов, аминометиленбисфосфонатов и амидофосфатов, содержащих адамантильный фрагмент в условиях микроволнового облучения.

Впервые осуществлено введение фармакогенных фосфорорганических заместителей в молекулы природных хлоринов - метилового эфира феофорбида а и хлорина ев. Успешно проведен синтез а-амино-, а-гидроксифосфонатов, аминометиленбисфосфоната и амидофосфата на основе этих соединений.

Полученные аминометиленбисфосфонаты на основе адамантана исследованы в качестве препаратов против остеопороза.

Проведены биологические исследования синтезированных фосфорорганических соединений на основе природных производных хлоринов в качестве фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии рака. Показано, что введение амидофосфатной группировки в молекулу производного природного хлорина ев пятикратно увеличивает фототоксический

эффект на клетки аденокарциномы яичника человека по сравнению с известными препаратами.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 статей и 4 тезиса докладов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на ICCPC-XV Международной конференции по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург-2008), а также на Fifth International conference on organic chemistry for young scientists (InterYCOS, Санкт-Петербург-2009), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2007» (Москва-2007) и «Ломоносов-2009» (Москва-2009)

Объем и структура работы.

Работа изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу функционально замещенных фосфонатов, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Диссертация содержит 85 схем, 18 таблиц и 4 рисунка, список цитируемых работ включает 210 наименований.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ № 08-03-00178 и гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ НШ-4365.2010.3.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Разработка новых условий синтеза замещенных диалкнлфосфонатов.

1.1. Синтез а-амннофосфонатов со свободной аминогруппой в двух- и

трехкомпонентной системе в условиях микроволнового содействия

В отличие от Л'-замсщеиных а-аминофосфонатов, досконально изученных в течение последних десятилетий, аминофосфонаты со свободной аминогруппой изучены в значительно меньшей степени. Интерес к этому типу соединений связан с их высокой биологической активностью и структурным подобием а-аминокислотам, а также с широкими возможностями их модификации. Так, например, среди а-аминофосфоновых кислот найдены соединения, которые могут использоваться в качестве антибиотиков, ингибиторов энзимов, служат ключевыми соединениями при синтезе фосфонопептидов, обладают противовирусной и фармакологической активностью.

Двумя основными методами синтеза //-замещенных диэтил а-аминофосфонатов, известными из литературы, являются: взаимодействие альд- и кетиминов с 0,0-диэтилфосфитом (реакция Пудовика, двухкомпонентная система), и реакция альдегидов или кетонов с амином и 0,0-диэтилфосфитом (реакция Кабачника-Филдса, трехкомпонентная система). Каждый из этих подходов имеет свои синтетические преимущества: синтез в

двухкомпонентной системе характеризуется большей селективностью процесса и, как правило, несколько большими выходами продуктов по сравнению с реакцией в трехкомпонентной системе, в то время как проведение реакции в трехкомпонентной системе более удобно с препаративной точки зрения.

С целью синтеза а-аминофосфонатов со свободной аминогруппой нами первоначально получены Л'-и-метоксифенилзамещенные аминофосфонаты как в двух-, так и в трехкомпонентной системе в присутствии Cdh как катализатора в условиях микроволнового содействия.

Первоначально Л'-замещенные а-аминофосфонаты были получены в трехкомпонентной системе (схема 1, путь А), а именно взаимодействием различных альдегидов (la-e) с л-анизидином и диэтилфосфитом в присутствии каталитических количеств Cdh в условиях микроволнового содействия.

Схема 1

>=0 + H,N ^ CdI2,M\V

н Y4! + (ЕЮ)2Р(0)Н -2—

— -ОМе

н У\,

[/ ^ + (ЕЮ)2Р(0)Н

ЪМс

H^NH (ЕЮ)2(0)Р Y^l

ОМс ITIa-c

Cdl2, MW

Па-е

Реакцию проводили при соотношении реагентов карбонильное соединение - амин -0,0-диэтилфосфит 1:1:1 без растворителя в присутствии молекулярных сит ЗА в качестве водоотнимающего средства. В этих условиях реакция прошла за 37-50 минут, и выходы конечных продуктов составили 55-91% (таблица 1).

Таблица 1. Синтез а-аминофосфонатов в трехкомпонентной системе в условиях микроволнового облучения

№ а-аминофосфоната R Время реакции, мин. Выход после выделения, % ЯМР 3,Р, 6, м.д

Illa г-Рг 50 55 28.8

III6 Ph 39 85 21.8

Шв и-МеСбН4 41 88 21.5

Шг и-МеОС6Н4 37 90 23.3

Шд п-Ме2ЫСбН4 49 89 23.7

lile л(-Ы02СбН4 42 91 21.3

Реакцию иминов (Ila-e) с 0,0-диэтилфосфитом (синтез в двухкомпонентной системе, схема 1, путь Б) проводили при микроволновом облучении (102 Вт) при соотношении реагентов 1:1 в присутствии 5 мол% СсНгбез растворителя в течение 25-40 минут (таблица 2). а-Аминофосфонаты (Ша-е) были получены с высокими выходами 73-99%. В спектрах ЯМР 31Р эти соединения имеют характерные сигналы в области 21.3-28.8 м.д.

Таблица 2. Синтез а-аминофосфонатов в двухкомпонентной системе в условиях микроволнового облучения

№ а-аминофосфоната R Время реакции, MIIII. Выход после выделения, % ЯМР 31Р, 6, м.д

Illa /-Рг 40 73 28.8

Шб Ph 27 97 21.8

Шв п-МеС(,Н4 30 98 21.5

Шг n-MeOC6H4 25 99 23.3

Шд n-Me2NC()H4 37 98 23.7

lile jh-N02C6H4 32 96 21.3

Для получения а-аминофосфонатов со свободной аминогруппой нами была выбрана известная реакция снятия защитной «-метоксифенильной группировки у атома азота а-аминофосфонатов (Ша-е) церий (IV) аммоний нитратом (схема 2):

Схема 2

(EtO^P^NII

l)(NH4)2Ce(N03)6

» Q

OCH,

CH3CN / H20 0°C, 1 ч

2) Na2C03/H20

IIIa-e

(EtO)2P'J"NH2

IVa-e

а=1-Рг, РЬ, п-МеРИ, л-МеОРЬ, л-Ме2ОТЬ, л<-М02РЬ В результате с выходом 80-89% были синтезированы соответствующие а-аминофосфонаты (1\'а-е) со свободной аминогруппой.

Таким образом, в первой части работы нами осуществлен двухстадийный синтез ряда а-аминофосфонатов различного строения со свободной аминогруппой при микроволновом облучении как в двух-, так и в трехкомпонентной системе в присутствии СсНг. Полученные соединения был использованы в дальнейшем для синтеза а-фосфонамидофосфатов (см. раздел 2).

1.2. Синтез замещенных а-гидроксифосфонатов при микроволновом облучении

Реакция диалкилфосфитов с карбонильными соединениями (реакция Абрамова), приводящая к образованию а-гидроксифосфонатов, широко известна. Несмотря на то, что реакция была открыта в начале 50-х годов прошлого века, она и в настоящее время продолжает привлекать внимание исследователей, что связано, прежде всего, с простотой исполнения и практическим применением а-гидроксифосфонатов.

Анализ литературных данных показал, что взаимодействие диалкилфосфитов с карбонильными соединениями обычно проводят в присутствии основного катализатора, смещающего таутомерное равновесие диалкилфосфита в сторону трехкоординированной формы. В качестве катализаторов обычно используются алкоголяты металлов, третичные амины или неорганические основания в эквимольных или избыточных количествах. Однако проведение реакции в присутствии больших количеств основания часто сопровождается частичным распадом полученных а-гидроксифосфонатов (ретро-реакция Абрамова), либо образованием соответствующих фосфатов в результате фосфонат-фосфатной перегруппировки (схема 3).

Схема 3

R1 -В R\ :В R'

N=0 + (Et0)jP(0)H->-ОН -»- >-0P(0)(0Et)2

У n2 I р2

R2 P(0)(C)Et)2 к Н

В данной работе была исследована реакция альдегидов и кетонов с 0,0-диэтилфосфитом в присутствии основных катализаторов и проведено сравнение их каталитической активности при микроволновом облучении. Для сравнения каталитического действия органических оснований при микроволновом содействии в качестве модели была выбрана реакция 0,0-диэтилфосфита с изо-масляным альдегидом (Va) (схема 4).

Схема 4

гр. катализатор, MW /-['г.

\=0 + (ЕЮ)2Р(0)Н -\—он

н Н I

н P(0)(0Et)2

Va Via

Указанную реакцию исследовали без растворителя при соотношении реагентов 1:1 в присутствии каталитических количеств (1мол.%) органических оснований - PhNEt2, Et3N и DBN, а также без катализатора. Кроме того, реакцию проводили при микроволновом облучении и при нагревании. В таблице 3 приведено время завершения реакции в зависимости от используемого катализатора, температуры и мощности микроволнового облучения.

Таблица 3. Разработка условий реакции 0,0-диэтилфосфита с шо-масляным альдегидом в присутствии органических оснований

Катализатор (1 мол.%) Время реакции при 20°С, ч Время реакции при 40-60°С, ч Время реакции при MW (200 Вт), мин Время реакции при М\У (400 Вт), мни

РЬ^: >72 45-50 >120 45

EtзN >48 18-24 35 15

DBN >24 4-6 6 1.5

Таким образом, сочетание катализа ИВЫ и М\У содействия мощностью 400 Вт позволяет быстро (за несколько минут) с высокими выходами получать а-гидроксифосфонаты различного строения (таблица 4). Следует отметить, что использование 1 мол.% ОВЫ в сочетании с М\У содействием не только приводит к образованию гидроксифосфонатов с высокими выходами, но и предотвращает протекание побочных процессов за счет уменьшения времени реакции. Добавление большего количества катализатора не приводит к существенному изменению выхода конечных продуктов, а в его отсутствие реакция вообще не проходит.

Таблица 4. Синтез а-гидроксифосфонатов в условиях микроволнового содействия

1мол%ОВЧ муу я1

^=0 + (Ш0)2Р(0)Н -► —он

К2 Р(0)(0Е()2

Уа-к У1а-к

№ а-гидроксифосфоната И1 И2 Время реакции, мин. Выход после выделения, % ЯМР 31Р, 5, м.д.

У1а н 1-РГ 1.5 98 25.3

У1б н Е1 1 95 25.6

У1в н РЬ 3 86 21.7

У1г н Л(-Ы02С6Н4 3.5 85 20.1

У1д н л-С1СбН4 9 82 21.2

У1е н 2-Ииг 1.5 95 19.6

У1ж н 2-Ру 5 82 15.7

У1з ч- СбНю 4 84 26.8

У1и Ч-С5Н8 15 40 27.2

У1к Ме Е1 21 38 27.8

По данным ЯМР Р, реакция альдегидов и кетонов (Уа-з) с диэтилфосфитом в предложенных условиях проходит практически количественно. При использовании

альдегидов выход конечных продуктов зависит от их строения лишь в незначительной степени. В то же время в случае кетонов исследуемая реакция проходит легко только для циклогексанона (Уз), в то время как для циклопентанона (Ун) и метилэтилкетона (Ук) даже при более длительном нагревании удается получить соответствующие а-гидроксифосфонаты с выходом лишь -40% (таблица 4).

Простейшим способом наведения оптической активности является реакция присоединения хирального (-)-диментилфосфита к алифатическому и ароматическому альдегидам (Уа,в), проведенная в условиях катализа ОВЫ при микроволновом облучении. В результате этой реакции были получены соответствующие а-гидроксифосфонаты с соотношением диастереомеров ~1:1.2 (по данным ЯМР 3|Р). Выходы соответствующих конечных соединений при этом практически количественные (схема 5).

Схема 5

1 мол% ОВЫ, М\У \=0 + (МпЮ)2Р(0)Н -^ —ОН

р2 Я2 I

к Р(0)(0Мм)2

Уа,в VII а,в

Мп£= (-)-ментил;

Я'=Н, 112=1-Рг (а), РЬ (в).

Таким образом, нами показано, что проведение реакции альдегидов и кетонов различного строения с 0,0-диалкилфосфитами в условиях катализа ИВЫ и микроволнового облучения не только многократно ускоряет реакцию, но и дает возможность получать а-гидроксифосфонаты различного строения с высокими выходами.

1.3. Синтез аминометнленбисфосфонатов при микроволновом облучении

Анализ литературных данных показал, что синтез аминометиленбисфосфонатов различного строения, проявляющих высокую противоостеопорозную активность, обычно проводят лишь одним методом, а именно длительным нагреванием (4-6 часов) смеси первичного амина, триэтилортоформиата и 0,0-диэтилфосфита при 150°С. При этом выходы полученных таким образом аминометиленбисфосфонатов составляют 35-70% в зависимости от строения исходного амина. В некоторых случаях к реакционной смеси добавляют катализаторы, например кислоту Льюиса ВИз^О, однако это не приводит к существенному увеличению выходов конечных продуктов.

С целью оптимизации условий синтеза аминометиленбисфосфонатов нами была изучена реакция первичных аминов с ортоэфиром и 0,0-диэтилфосфитом при микроволновом облучении. Реакцию проводили при соотношении реагентов амин-ортоэфир-

диэтилфосфит 1:1.5:4 в условиях отсутствия катализатора без растворителя в микроволновой печи (400 Вт, 150°С) в течение 25-35 минут (таблица 5).

Таблица 5. Синтез аминометиленбисфосфонатов в условиях микроволнового облучения

RNH,

VIIIa-в

(EtO)jCH

2 (ЕЮ)2РНО

О OEt Р—OEt

- 3 EtOH

RHN—(

-i'^OEt

OEt IXa-в

№ аминометиленбисфосфоната К Выход после выделения, % ЯМР3,Р, 5, м.д.

1Ха i-Bu 93 20.6

1X6 Вп 91 19.5

1Хв с-СбНц 95 19.6

Спектры ЯМР P реакционной смеси показали, что данная реакция в условиях микроволнового облучения проходит практически с количественным выходом. Полученные аминометиленбисфосфонаты (IXa-в) имеют характерные сигналы в области 19.5-20.6 м.д. Найдено, что добавление в реакционную смесь катализаторов, в частности кислот Лыоиса Cdh или BF3-Et20 несколько уменьшает время реакции, но практически не сказывается на выходе конечных продуктов.

Таким образом, нами были предложены новые условия получения аминометиленбисфосфонатов, позволяющие быстро, легко и с высокими выходами осуществлять синтез этих соединений.

2. Разработка оптимальных условий синтеза замешенных амидофосфатов.

Интерес к функционально замещенным амидофосфатам связан с их высокой биологической активностью и с широкой областью использования этого класса фосфорорганических соединений в химии, биохимии и медицине. Так, соединения, содержащие P-N связь, являются эффективными ингибиторами ферментов, например, холестерол эстеразы, лейцин аминопептидазы, могут быть использованы для лечения различных вирусных заболеваний, в том числе и ВИЧ. Обычно, амидофосфаты получают либо при взаимодействии соответствующих аминов с хлорангидридами эфиров фосфорной кислоты при нагревании, либо по реакции Тодда-Атертона, которая позволяет генерировать промежуточный хлорангидрид эфира фосфорной кислоты in situ (схема 6).

Схема 6

ссц, Ш3Ы й „„

4 3 И^ой

ЯШ2 + (ЕЮ)2РНО -- шю—.Рч

оы

-Е13Ы НС1, -СНС13

ЕЮ^ ЕЮ^" СС14 ЕЮ ЮШ2,Е15Ы

^Р(0)Н . ^Р-он -~ >(0)С1-- 1ШМ—РС"

ЕЮ ЕЮ -Е13ЫНС1 ОЕ1

Реакция Тодда-Атертона проходит как при комнатной температуре, так и при нагревании (от 2 до 17 ч в зависимости от строения исходных соединений) и может осложняться рядом побочных процессов, в частности образованием пирофосфатов и фосфатов (схема 7).

Схема 7

ЕКХ

^Р(0)С1-

ЕЮ

О О (ЕЮ)2РНО ЕЮ.,, 1|.ОЕ(

[О] ЕЮ ОЕ1

Н,0 ЕЮ^И

Р-ОН ЕЮ'

Образование последних особенно характерно для малореакционноспособных аминов.

В работе исследовано взаимодействие первичных аминов различного строения с 0,0-диэтилфосфитом в условиях реакции Тодда-Атертона при микроволновом облучении. Для отработки оптимальных условий реакции Тодда-Атертона в качестве аминной компоненты был использован бензиламин. Реакцию проводили как при нагревании, так и микроволновом облучении при соотношении реагентов бензиламин-диэтилфосфит-триэтиламин 1:1:1 (таблица 6).

Оказалось, что при комнатной температуре реакция проходит за 2 ч только на 35%, а полностью заканчивается за 10 ч. При этом выход амидофосфата (X) после выделения составил 80%. Проведение этой же реакции при микроволновом облучении позволило многократно сократить время процесса (до 3 - 8 минут).

Таблица 6. Синтез 0,0-диэтил (Д-бензил) амидофосфата при микроволновом облучении

СС14

Температура Время реакции Выход амидофосфата X, %

20 °С 2ч 35

20 "С 5ч 73

20 "С 10ч 80

40 "С 1 ч 35

40 "С 2ч 65

40 °С Зч 95

60 °С 1 ч 50

60 "С 2ч 75

60 "С Зч 85

М\У (102 Вт, 115°С) 3 мин 90

М\У (102 Вт, 115°С) 6 мин 95

М\У (102 Вт, 115"С) 8 мин 99

Среди производных амидофоефатов большой интерес вызывают а-фосфонамидофосфаты, которые содержат два четырехкоординированных атома фосфора в молекуле. Часть соединений этого типа обладают биологической активностью, другие используются в качестве хелатирующих реагентов некоторых ионов металлов.

Из литературных данных известно, что для получения а-фосфонамидофосфатов используется фосфорилирование некоторых а-аминофосфонатов со свободной аминогруппой диэтилхлорфосфатом в присутствии триэтиламина при 0°С. Выходы продуктов этой реакции не превышают 60%. Как было указано выше, разработанный нами способ синтеза а-аминофосфонатов с открытой аминогруппой дал нам возможность впервые получить фосфонамидофосфаты по реакции Тодда-Атертона (таблица 7). Реакция была проведена впервые при микроволновом облучении в течение 30 - 40 минут. Выходы конечных соединений составили 63-93%.

Следует особо отметить, что в отличие от проведения реакции при микроволновом облучении, при комнатной температуре или нагревании конечные продукты образовывались

с выходами, не превышающими 10% (по данным спектроскопии ЯМР Р). Это объясняется тем, что в этих условиях происходит образование побочного продукта реакции -пирофосфата.

Таблица 7. Синтез фосфонамидофосфатов в условиях реакции Тодда-Атертона при микроволновом облучении

1МН2 + (ЕЮ)2Р(0)Н.

Р(0)(0Е1)2 1Уа-е

cci4.Et3N.MW

- СНС13, - Е13>1*НС1 30-40 мин

я. ,Р(0)(ОЕ1)2 >ГМН

Н Р(0)(0Е1)2

Х1а-е

№ фосфонамидофосфата К Выход после вьщеления, % ЯМР 3|Р, 5, м.д.

Х1а г-Рг 78 7.94 д, 25.32 д 23.2 Гц)

Х1б РЬ 85 6.78 д, 22.20 д ^рр 41.3 Гц)

Х1в л-МсСбШ 88 6.70 д, 22.27 д (3Ует> 42.7 Гц)

Х1г и-МеОС6Н4 93 6.78 д, 22.43 д (%р 40.6 Гц)

Х1д л-Ме2МС6Н4 63 6.68 д, 22.20 д (%Р 40.2 Гц)

Х1е ,и-Ы02С6Н4 68 6.28 д, 20.56 д (3У/>/> 41.4 Гц)

Все полученные соединения были охарактеризованы данными спектроскопии ЯМР Р, 'Н, |3С и элементного анализа. Для фосфонамидофосфатов (Х1а-е) в спектре ЯМР 3,Р наблюдались дублетные сигналы с константой спин-спинового взаимодействия от 23.2 Гц (соед. Х1а) до 42.7 Гц (соед. Х1в).

В спектрах ПМР метановый фосфонатный протон имеет характерный сигнал в области 4.4 - 4.6 м.д. В спектре ЯМР 13С третичный атом углерода фосфонатной группы представляет собой дублет в области 51.3 - 53.8 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия lJpc = 153 - 156 Гц.

Таким образом, в данной части работы была разработана новая методика синтеза амидофосфатов на основе реакции Тодда-Атертона с использованием микроволнового облучения, что позволило ввести в реакцию малореакционноспособные амины, в том числе а-аминофосфонаты со свободной аминогруппой и с высокими выходами получить фосфонамидофосфаты.

3. Направленный синтез замещенных биологически активных фосфонатов и

амндофосфатов. содержащих адамантнльный фрагмент, в условиях микроволнового облучении

Производные адамантана привлекают внимание исследователей в связи с широким спектром применения его производных. В частности, большой круг адамантильных производных проявляют антивирусную активность против гриппа и ВИЧ, а также лечебный эффект по отношению к эпилепсии. Что касается фосфорорганических производных адамантана, в литературе известны единичные примеры синтеза и применения подобных веществ. Так, в литературе описан 0,0-диэтил (1-адамантан-1-ил-этил)-амидофосфат, лекарственный препарат, использующийся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим направленный синтез неизвестных ранее фосфорорганических производных, содержащих адамантильный фрагмент, является актуальной задачей.

3.1. Направленный синтез а-амннофосфонатов, содержащих адамантильный

фрагмент

Разработанные нами условия синтеза а-аминофосфонатов позволили нам получить ряд неизвестных ранее адамантилсодержащих а-аминофосфонатов. Реакцию Кабачника-Филдса с участием первичных аминоалкиладамантанов (ХНа-е), шо-масляного альдегида и 0,0-диэтилфосфита (соотношение реагентов 1:1:1) проводили при микроволновом облучении в присутствии 5 мол.% Cdh и молекулярных сит 3Ä. Время реакции составило 2035 минут (таблица 8).

Таблица 8. Синтез а-аминофосфонатов, содержащих адамантильный фрагмент, в условиях микроволнового облучения

R R ,-рг

.A.A.

N P(0)(OEt)j

Cdl, MW 11

+ i-PiCHO + <ПЮ):Р(0)Н

молекулярный сша ЗА 20-35 мин

XIIa-e XIHa-e

№ а-аминофосфоната А R Выход после выделения, % ЯМР 31Р, 8, м.д.

XHIa - Н 72 28.5

ХШб - Et 70 28.2,28.8

XI Пи - Ph 80 28.0, 30.3

№ а-аминофосфоната А к Выход после выделения, % ЯМР 3|Р, б, м.д.

ХШг осн2 н 82 28.2

ХШд сн2 Ме 76 28.9,29.5

[-""^N11,

ХШе 68 28.7

По данным ЯМР Р выходы аминофосфонатов составили 85-92%, и 68-82% после выделения. Все полученные соединения выделяли методом колоночной хроматографии. Последующие попытки увеличить конверсию с помощью более продолжительного нагревания не привели к существенному улучшению выходов продуктов реакции. Все соединения были охарактеризованы совокупностью данных спектроскопии ЯМР 3|Р, 'Н, ,3С и элементного анализа. В спектрах ЯМР 31Р аминофосфонаты имеют характерные для этого класса соединений сигналы в области 28.1-30.3 м.д. При проведении реакции с амином (ХНе), содержащим две эквивалентные аминогруппы, был взят двукратный избыток диэтилфосфита и шо-масляного альдегида соответственно, что привело к образованию бис-(аминофосфоната) (ХШе) с высоким выходом.

Для соединений ХШб,в и д в спектрах ЯМР 3|Р наблюдалось по два сигнала (таблица 8), соответствующих двум образующимся диастереомерам в соотношениях 2:1 (ХШб), 1.2:1 (ХШв) и 1.6:1 (ХШд). В спектрах ЯМР 'Н и 13С этих соединений также наблюдалось по два набора сигналов в указанных соотношениях.

Таким образом, в данной части работы нам впервые удалось синтезировать ряд неизвестных ранее адамантилсодержащих а-аминофосфонатов с использованием микроволнового облучения.

3.2. Направленный синтез аминометиленбисфосфонатов и аминометиленбисфосфоиовых кислот, содержащих адамантильиый фрагмент С целью синтеза новых бисфосфонатов и бисфосфоновых кислот, содержащих биологически активный адамантильный фрагмент, были использованы адамантилсодержащие амины (ХИа-е), ортоэфир и 0,0-диэтилфосфит. Для всех выбранных аминов превращение прошло при микроволновом облучении (400 Вт, 150°С) без растворителя и катализаторов за 25-45 минут (таблица 9). Полученные аимнометиленбисфосфонаты (Х1Уа-е) выделяли методом колоночной хроматографии. Следует особо подчеркнуть, что предложенным нами методом можно получать аминометиленбисфосфонаты с высокими выходами 62 - 90%.

Сигналы соединений (XIVa,r и е) в спектре ЯМР 3,Р представляют собой синглет. Соединения (XIVb и д) имеют сигнал в виде квадруплета с константой спин-спинового взаимодеиствия lJPP 39.5 - 43.4 Гц, что связано, по-видимому, с тем, что эти бисфосфонаты имеют не только объемный заместитель, но и асимметрический центр. Это приводит к неэквивалентности двух атомов фосфора (т.е. они становятся диастереотопными), и в этом случае в спектре наблюдается АВ - система.

Соединения XIVa-е также бьии охарактеризованы данными спектров 'Н, |3С и элементным анализом. В спектре ПМР, кроме характерных сигналов этоксильных групп, сигнал метанового протона СНР представляет собой триплет в области 3.09-3.33 м.д. с 2Jph =21 - 25 Гц, что хорошо согласуется с литературными данными для аминометиленбисфосфонатов. В спектре ЯМР 13С третичный атом углерода, связанный с двумя атомами фосфора и атомом азота, проявляется в области 51.17-58.26 м.д. в виде триплета с константой iJpc ~ 142 - 146 Гц.

Таблица 9. Синтез аминометиленбисфосфонатов, содержащих адамантильный фрагмент, в условиях микроволнового облучения

R R

+ (EtO)jCI 1 + 2(ЕЮ)2Р(0)Н -

А.А

Р(0)(0в)2 Р(0)(0[ЗД2

XIIa-e XIVa-е

№ аминометилен-бисфософната А R Выход после выделения, % ЯМР 31Р, 8, м.д.

XlVa - н 73 19.4 с

XIVb - Ph 62 20.04 к 1!РР 39.5 Гц

XlVr осн2 Н 90 19.7 с

Х1Уд СН2 Me 88 20.0 к 2Jpp43.4 Гц

XlVe ¿5 67 18.9 с

Для синтеза аминометиленбисфосфоновых кислот (ХУ1а-е) нами был использован известный метод удаления этоксильных группировок у четырехкоординированного атома фосфора, а именно, взаимодействие аминометиленбисфосфонатов (Х1Уа,в и д) с триметилбромсиланом с последующей обработкой промежуточно образующихся

триметилсилильных производных (ХУа, вид) метанолом при комнатной температуре. Выходы кислот (ХУ1а, в, д) составили 85-95% (схема 8).

Схема 8

о. .оа

%ов Ме]5Вг

ЫМ-( -»

0 Ьи

ЯШ—(

о. ОЭ.Ме,

\~OSiM0j 05|Мо}

тт—(

Vой

7—ом

он

Х1Уа,вуд Х\'а,вл Х\Та,в,д

Таким образом, нам впервые удалось синтезировать аминометиленбисфосфонаты, содержащие адамантильный фрагмент, а также получить соответствующие замещенные бисфосфоновые кислоты. Полученные аминометиленбисфосфоновые кислоты были переданы на биологические испытания на противоостеопорозную активность.

3.3. Направленный синтез амндофосфатов, содержащих адамантильный фрагмент Для синтеза неизвестных ранее адамантилсодержащих фосфорорганических соединений нами исследовано взаимодействие соответствующих аминов (ХИа-е) с диэтилфосфитом в четыреххлористом углероде в присутствии триэтиламина при микроволновом облучении.

Использование микроволнового облучения позволило быстро (7-20 мин) с высокими выходами получить адамантилсодсржащие амидофосфаты и практически полностью сократить образование побочных продуктов реакции (таблица 10).

Таблица 10. Синтез амидофосфатов, содержащих адамантильный фрагмент, в условиях

микроволнового облучения

А.

•0101.

ХНа-е

ХУНа-е

№ амидофосфата А и Выход после выделения, % ЯМР 31Р, 8, м.д.

ХУНа - н 93 10.1

ХУНб - Е1 85 9.1

ХУНв - РЬ 84 8.5

ХУНг ОСН2 Н 95 9.2

ХУ11д сн2 Ме 87 7.7

ХУНе 82 9.2

Реакцию аминов (XIIa-е) с диэтилфосфитом в четыреххлористом углероде проводили при действии микроволнового облучения в присутствии эквимольного количества триэтиламина. По данным спектров ЯМР 3|Р найдено, что реакция аминов (XIIa-е) с диэтилфосфитом в этих условиях проходит практически количественно. Все полученные соединения выделяли методом колоночной хроматографии. Строение и состав соединения (XVIIa-e) подтверждены данньми спектроскопии ЯМР 3|Р, 'н и |3С и элементного анализа.

При проведении реакции с амином (ХНе), содержащим две эквивалентные аминогруппы, был взят двукратный избыток диэтилфосфита и триэтиламина, что привело к образованию бис - (амидофосфата) (XVI 1е) с высоким выходом. При введении в эту реакцию эквимольных количеств амина (ХНе), диэтилфосфита и триэтиламина также был получен и выделен только амидофосфат (XVIIe). Фосфорилирования только по одной из аминогрупп не наблюдалось.

Таким образом, нами получены неизвестные ранее амидофосфаты, содержащие адамантильные заместители, в условиях реакции Тодда-Атертона с адамантилсодержащими аминами при микроволновом облучении.

4. Введение фосфопопганическчх заместителей в молекулы природных хлоринов

В течение нескольких последних десятилетий производные природных порфининов и хлоринов широко применяются при лечении рака, в офтальмологии, а также при диагностике различных заболеваний. Метод, в котором эти соединения используются в качестве фотосенсибилизаторов, называется фотодинамическая терапия (photodynamic therapy, PDT). В его основе лежит сочетание воздействия лекарства, света и кислорода, приводящее к разрушению клеток опухоли. Наиболее интересным с точки зрения PDT классом природных тетрапирролов являются хлорины, поскольку они поглощают свет в длинноволновой области (Х>650 нм), то есть там, где поглощение хромофоров живой ткани минимально, и имеют большие коэффициенты экстинкции. Сочетание этих факторов приводит к более глубокому проникновению лекарства в опухоли и лучшему лечебному эффекту по сравнению с порфириновыми производными.

Для увеличения селективности аккумулирования фотосенсибилизаторов на основе производных природных порфиринов в опухолевых клетках был проведен синтез замещенных хлоринов (в том числе бор-, амидо-, галогеналкилзамещенных, а также содержащих в своей структуре гетероциклы). Эти производные успешно прошли испытания в качестве фотосенсибилизаторов фотодинамической терапии рака, однако фосфорорганические соединения хлоринов до наших работ исследованы не были.

С целью объединения в одной молекуле фототерапевтического потенциала хлоринов и уникальной биологической активности фосфорорганических соединений нам впервые удалось ввести фосфорсодержащие заместители в боковую цепь хлориновых молекул.

В качестве исходных соединений нами были выбраны метиловый эфир феофорбида а (XVIII) и 15(2),17(3)-диметиловый эфир 13( I )-Д'-(2-аминоэтил)амида хлорина с/, (XIX), который может бьггь легко получен из (XVIII) раскрытием циклопентанонового кольца этилендиамином (схема 9).

Схема 9

XVIII XIX

Для получения неизвестных ранее а-аминофосфонатов первоначально в реакцию Кабачника-Филдса в качестве карбонильной компоненты был введен метиловый эфир феофорбида а (XVIII) (схема 10). Реакцию (XVIII) с бензиламином и диэтилфосфитом проводили при микроволновом облучении в дихлорэтане в течение 35 минут (при соотношении реагентов 1:1:1). Выход а-аминофосфоната (XXI) составил 56%. Относительно небольшой выход объясняется тем, что в процессе реакции происходит раскрытие циклопентанового кольца феофорбида а под действием бензиламина, что приводит к амиду (XX) с выходом 32%. Оба продукта реакции удалось выделить препаративной колоночной хроматографией.

Схема 10

XVIII XX XXI

Исключить побочную реакцию раскрытия цикла амином удалось при использовании производного хлорина ев в реакции Кабачника-Филдса в качестве аминной компоненты (схема 11). В этом случае аминопроизводное (XIX) вводили в реакцию с диэтилфосфитом и

алифатическими альдегидами при микроволновом облучении в присутствии Cdh и молекулярных сит 3Ä в дихлорэтане в качестве растворителя при соотношении реагентов: амин- альдегид- (Et0)zP(0)H, 1:2:1 (схема 11). Время реакции составило 55-58 минут, а-Аминофосфонаты (ХХПа,б) были выделены препаративной колоночной хроматографией с выходами 72 и 80% соответственно.

Схема 11

XIX ХХИа,б

R=Et (а); i-Pr (6)

На основе метилового эфира феофорбида а был получен неизвестный ранее а-гидроксифосфонат (XXIII) с выходом 79%. Для его получения были использованы разработанные нами ранее условия проведения реакции Абрамова. Синтез проводили в микроволновой печи в дихлорэтане при соотношении реагентов феофорбид а - 0,0-диэтилфосфит 1:1, в качестве катализатора был использован 1 мол.% DBN. Время реакции составило 37 минут (схема 12).

Схема 12

XVIII XXIII

Синтез амидофосфата на основе природного хлорина ев был проведен в разработанных нами условиях реакции Тодда-Атертона при микроволновом облучении (схема 13) при соотношении реагентов 1:1:1, реакция закончилась за 25 минут. Амидофосфат (XXIV) был выделен с высоким выходом 94%.

Схема 13

XIX XXIV

Введение аминометиленбисфосфонатной группы в молекулу производного хлорина ев было проведено взаимодействием аминопроизводного (XIX) с ортоформиатом и диэтилфосфитом.

Схема 14

N «ОХОВ), Р(0)(0Е1)3

X XXV

Аминометиленбисфосфонат (XXV), содержащий хлориновый фрагмент, получали при микроволновом облучении в дихлорэтане при соотношении реагентов амин- ортоформиат-0,0-диэтилфосфит = 1:1.5:4. Реакцию проводили в течение 1 часа. Однако выход продукта составил всего 17% (схема 14). Следует отметить, что увеличение времени реакции при микроволновом облучении не привело к увеличению выхода продукта реакции.

Контроль за ходом всех реакций осуществляли методом ТСХ. Все новые соединения (ХХ-ХХУ) охарактеризованы совокупностью данных масс-спектрометрии, спектров поглощения, а также ЯМР 'Н и 3|Р спектроскопии.

Таким образом, разработанные условия синтеза замещенных фосфонатов и амидофосфатов, позволили нам впервые ввести различные фосфорсодержащие заместители в молекулы производных природных феофорбида а и хлорина ее,. Полученные фосфорорганические производные хлоринов были исследованы в качестве фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии рака в Российском Онкологическом Научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН.

S. Изучение фосфорорганических производных хлорина ел в качестве фотосенснбнлизаторов фотодинамической терапии рака

С целью изучения фосфорорганических производных хлорина ев в качестве фотосенсибилизаторов было исследовано цитотоксическое действие различных концентраций трех производных хлорина ев - а-аминофосфоната (XXII6) и амидофосфата (XXIV), а также амида (XIX) in vitro на перевиваемую линию клеток аденокарциномы яичника человека SKOV-3 как без облучения, так и при облучении лазером (>.=666 нм). Для сравнения был выбран известный препарат (XIX), не содержащий фосфорорганических заместителей, который в этих условиях исследован не был. Показателем эффективности препарата (фототоксичности) в данном исследовании являлась выживаемость клеток, которая вычисляется как отношение оптической плотности выживших клеток к оптической плотности контрольных клеток, умноженное на 100%. В качестве контрольных использовали клетки, которые не обрабатывали препаратами и не облучали.

Исследование выживаемости клеток проводили с помощью МТТ-теста, который основан на восстановлении желтой соли тетразолия (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид, МТТ) митохондриальными и цитоплазматическими дегидрогеназами живых метаболически-активных клеток с образованием голубых кристаллов формазана. Количество полученного в результате этой реакции формазана зависит от числа клеток и их жизнеспособности, и определяется спектрофотометрически.

В результате исследований было показано, что при обработке клеток исследуемыми препаратами без облучения цитотоксического действия не выявлено, то есть данные препараты не обладают темновым гемолитическим эффектом. Данные по фототоксическому эффекту препаратов (XIX), (ХХИб) и (XXIV) в зависимости от концентрации препарата представлены на рисунке 1.

Из представленных зависимостей видно, что при концентрации препаратов 1-10"5 М выживаемость клеток составляет 15-17% как для амида (XIX), не содержащего фосфорного заместителя, так и для а-аминофосфоната (ХХИб), то есть при высокой концентрации фототоксическое действие этих препаратов на опухолевые клетки приблизительно одинаково. Что касается амидофосфата (XXIV) при концентрации 1-Ю"5 М выживаемость клеток составляет уже 3%, то есть введение амидофосфатного заместителя в молекулу производного природного хлорина пятикратно увеличивает фототоксический эффект препарата.

Рисунок 1

»Ч<Г 1Ч1Г7 )ЧИ7 1*1(1* I *

с.м

2*111'' ['К/' 2*1"' I*»)*1 2*1'И ¡"Л/1

I «ч

»-

-1—I

1*1"' 1*!^ 5'1<Г'

с, м

Таким образом, в результате проведенных исследований было показано, что введение в молекулу природного хлорина ев амидофосфатного заместителя приводит к пятикратному увеличению фототоксического эффекта на клетки аденокарциномы яичника человека по сравнению с известным препаратом (XIX).

Выводы:

1. Изучена синтетическая возможность создания Р-С-Ы, Р-С-0 и Р-С-Р связей при микроволновом облучении.

2. Исследован двухстадийный синтез а-аминофосфонатов со свободной аминогруппой, включающий в себя получение аминофосфонатов в двух- и трехкомпонентной системе при микроволновом облучении с последующим удалением защитной группировки с атома азота

3. Предложен новый каталитический вариант получения а-гидроксифосфонатов. Показано, что использование сочетания катализа 1,5-диазабицикло-[4.3.0.]-нон-5-ена (DBN) и микроволнового облучения позволяет существенно повысить выходы конечных продуктов.

4. Разработана новая методика синтеза амидофосфатов на основе реакции Тодда-Атертона с использованием микроволнового облучения, что позволило впервые ввести в реакцию Тодда-Атертона малореакционноспособные а-аминофосфонаты со свободной аминогруппой.

5. Осуществлен направленный синтез неизвестных ранее биологически активных а-аминофосфонатов, аминометиленбисфосфонатов и амидофосфатов, содержащих адамантильный фрагмент в условиях микроволнового облучения.

6. Впервые осуществлено введение фосфорорганических заместителей в молекулы природных хлоринов - метилового эфира феофорбида а и хлорина е6. Успешно проведен синтез а-амино-, а-гидроксифосфонатов, аминометиленбисфосфоната и амидофосфата на основе этих соединений. Проведены биологические исследования синтезированных фосфорорганических соединений на основе природных производных хлоринов в качестве фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии рака. Найдено, что введение амидофосфатной группировки в молекулу производного природного хлорина еб пятикратно увеличивает фототоксический эффект на клетки аденокарциномы яичника человека по сравнению с известными препаратами.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. М. М. Кабачник, Л. И Минаева, И. П. Белецкая. Каталитический синтез а-гидроксифосфонатов. ЖОрХ, 2009, 45(8), 1135-1137.

2. М. М. Kabachnik, L. I. Minaeva, I. P. Beletskaya. Synthesis of novel a-aminophosphonates containing adamantyl fragment. Synthesis, 2009,14, 2357-2360.

3. Л. И. Минаева, Л. С. Патрикеева, Б. С. Орлинсон, И. А. Новаков, М. М. Кабачник, И. П. Белецкая. Синтез новых амидофосфатов, содержащих адамантильный фрагмент, в условиях микроволнового облучения. ЖОрХ, 2010, 46(2), 162-165.

4. Л. И. Минаева, Л. С. Патрикеева, М. М. Кабачник, И. П. Белецкая. Фосфорилирование амино(арил)метилфосфонатов в условиях реакции Тодда-Атертона. ЖОрХ\ 2010, 46(10), 1572-1573.

5. L. I. Minaeva, M. M. Kabachnik, G. V. Ponomarev, Yu. V. Morozova, I. P. Beletskaya. Synthesis of novel chlorine ев derivatives containing phosphorus groups. Synthesis, 2010, 14, 2451-2455.

6. Л. И. Минаева., E. В. Виллемсон, M. M. Кабачник, И. П. Белецкая. Микроволновое содействие в синтезе амино- и гидроксифосфонатов. 1CCPC-XV Международная конференция по химии соединений фосфора. Санкт-Петербург 2008. Book of abstracts, p. 396.

7. L. I. Minaeva, E. V. Villemson, M. M. Kabachnik. Phosphorus containing natural porphyrin derivatives and its' biological activity. Fifth International conference on organic chemistry for young scientists (InterYCOS-2009). Book of abstracts, p. 156.

8. Л. И. Минаева, E. В. Виллемсон, M. M. Кабачник. Фосфорзамещенные производные природных порфиринов и их биологическая активность. XVI Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009». Материалы докладов, подсекция «Органическая химия»,с. 64.

9. Л. И. Минаева, М. М. Кабачник. Синтез а-амино- и а-гидроксифософнатов при микроволновом облучении. IX Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2007». Материалы докладов, подсекция «Органическая химия», с. 325.

Подписано в печать:

29.10.2010

Заказ № 4417 Тираж - 120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Минаева, Лидия Игоревна

Введение.

Глава 1. Синтез замещенных диалкилфосфонатов (Литературный обзор).

1.1. Синтез а-аминофосфонатов с открытой аминогруппой.

Синтез а-аминофосфонатов в трехкомпонентной системе (реакция Кабачника

Филдса) и в двухкомпонентной системе (реакция Пудовика).

Восстановление фосфорсодержащих азидов, оксимов, гидразонов.

Восстановление оксимов а-кетофосфонатов.

Восстановление гидразонов а-кетофосфонатов.

Восстановление а-азидофосфонатов.

Методы получения а-аминофосфонатов со свободной аминогруппой, основанные на реакциях Гофмана и Курциуса.

1.2.Синтез а-гидроксифосфонатов.1В

Фосфо-альдольная конденсация (реакция Абрамова).

Восстановление кетофосфонатов.

Окисление алкенилфосфонатов.

С-модификация алкилфосфонатов.

1.3.Синтез аминометиленбисфосфонатов.

Синтез аминометиленбисфосфонатов в трехкомпонентной системе аминтриэтилортоформиат-диалкилфосфит.

С- и ^-модификация аминометиленбисфосфонатов.

Синтез аминометиленбисфосфонатов и кислот из ЛУУ-диалкиламидов.

Глава 2. Синтез и биологическая активность замещенных фосфонатов и амидофосфатов (Обсуждение результатов).

2.1.Синтез а-аминофосфонатов со свободной аминогруппой в двух- и трехкомпонентной системах в условиях микроволнового облучения.

2.2. Синтез замещенных а-гидроксифосфонатов при микроволновом облучении.

2.3. Разработка оптимальных условий синтеза аминометиленбисфосфонатов при микроволновом облучении.

2.4. Разработка оптимальных условий синтеза замещенных амидофосфатов при микроволновом облучении.

2.5. Направленный синтез замещенных биологически активных фосфонатов и амидофосфатов, содержащих адамантильный фрагмент, в условиях микроволнового облучения.

2.5. ¡.Направленный синтез а-аминофосфонатов, содержащих адамантильный фрагмент.

2.5.2. Направленный синтез аминометиленбисфосфонатов и аминометиленбисфосфоповых кислот, содержащих адамантильный фрагмент.

2.5.3.Направленный синтез амидофосфатов, содержащих адамантильный фрагмент.

2.6. Введение фосфорорганических заместителей в молекулы природных феофорбида а и хлорина

2.7 Изучение биологической активности фосфорорганических производных хлорина

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы. П

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и биологическая активность функционально замещенных фосфонатов и амидофосфатов"

Вещества, содержащие связи Р-С и Р-Ы, являются важными классами фосфорорганических соединений, представители которых встречаются в природных объектах. В настоящее время среди них найдены ингибиторы различных ферментов, лекарственные средства, обладающие антибактериальной, антивирусной и другими видами фармакологической активности.

Разнообразная биологическая активность замещенных фосфонатов и амидофосфатов, хотя и является их наиболее интересным и перспективным свойством, однако далеко не ограничивает область их применения. Эти соединения также могут выступать в качестве эффективных органических катализаторов, инициаторов процессов ионной полимеризации и экстрагентов. Перспективы использования фосфонатов и амидофосфатов в различных областях науки стимулировали разработку новых методов синтеза этих классов соединений.

В связи с этим, целью настоящей работы является разработка оптимальных методов синтеза замещенных диалкилфосфонатов и амидофосфатов, синтез неизвестных ранее фосфорорганических соединений этих классов, в том числе, содержащих адамантильный и хлориновый фрагменты, а также изучение их биологических активности.

Диссертация состоит из введения, трех частей, выводов и списка литературы.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Изучена синтетическая возможность создания Р-С-1Ч, Р-С-0 и Р-С-Р связей при микроволновом облучении.

3. Предложен новый каталитический вариант получения а-гидроксифосфонатов. Показано, что использование сочетания катализа 1,5-диазабицикло-[4.3.0.]-нон-5-ена (БВИ) и микроволнового облучения позволяет существенно повысить выходы конечных продуктов.

6. Впервые осуществлено введение фосфорорганических заместителей в молекулы природных хлоринов - метилового эфира феофорбида а и хлорина е6. Успешно проведен синтез а-амино-, а-гидроксифосфонатов, аминометиленбисфосфоната и амидофосфата на основе этих соединений. Проведены биологические исследования синтезированных фосфорорганических соединений на основе природных производных хлоринов в качестве фотосенсибилизаторов в фото динами ческой терапии рака. Найдено, что введение амидофосфатной группировки в молекулу производного природного хлорина пятикратно увеличивает фототоксический эффект на клетки аденокарциномы яичника человека по сравнению с известными препаратами.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Минаева, Лидия Игоревна, Москва

1. Нифантьев Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений. М.: Наука. 1983. 262 с.

2. Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. М.: Химия. 1972. 752 с.

3. Корбридж Д. Фосфор. Основы химии, биохии, технологии. М.: Мир. 1982. 670 с.

4. Romanenko V.D. Kukhar V.P. Fluorinated phosphonates: synthesis and biomedical application. Chem. Rev. 2006,106, 3868-3935.

5. Engel R. Phosphonates and analogues of natural phosphates. Chem. Rev. 1977, 77, 349-367.

6. Menn J.J., McBain J.B. New aspects of organophosphorus pesticides. IV. Newer aspects of the methabolism of phosphonate incsecticides. Residue Rev. 1974, 55, 35-51.

7. Поляк M.C. Антибиотики группы фосфоновой кислоты. Антибиотики. 1987, 32, 66-75.

8. Черкасов Р.А., Галкин В.И. Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма. Успехи химии. 1998, 57 (10), 940-968.

9. Кухарь В.П., Свистунова Н.Ю., Солоденко В.А., Слошонок В.А. Асимметрический синтез фтор- и фосфорсодержащих аналогов аминокислот. Успехи химии. 1993, 62 (3), 284-302.

10. Uziel J., Genet J.Р. Синтез рацемических и оптически активных а-аминофосфоновых кислот. ЖОрХ. 1997, 33 (И), 1605-1627.

11. Ordonez М., Rojas-Cabrera Н., Cativiela С. An overview of stereoselective synthesis of a-aminophosphonic acids and derivatives. Tetrahedron. 2009, 65, 17-49.

12. Колодяжный О.И. Хиральные гидроксифосфонаты, синтез, конфигурация, биологические свойства. Успехи химии. 2006, 75 (3), 254-281.

13. Kolodiazhnyi O.I. Asymmetric synthesis of hydroxyphosphonates. Tetrahedron: Asymmetry. 2005,16, 3295-3340.

14. Kafarski P., Mastalerz P. Aminophosphonates: natural occurance, biochemistry and biological properties. Beilr. Wirkstofforsch. 1984,21, 3-110.

15. Albrecht L., Albrecht A., Krawczyk H., Jorgensen K.A. Organocatalytic asymmetric synthesis of organophosphorus compounds. Chem. Eur. J. 2010, 16, 28-48.

16. Sobhani S., Tashrifi Z. Synthesis of a-fiinctionalized phosphonates from a-hydroxyphosphonates. Tetrahedron. 2010, 66, 1429-1439.

17. Maier L. Advances in the chemistry of aminophosphonic acids. Phosphorus, Sulfer and Silicon. 1983, 14, 295-322.

18. Jacobsen N.E., Bartlett P.A. A phosphonamidate dipeptide analog as an inhibitor of carboxypeptidase A.,/. Am. Chem. Soc. 1981,103, 654-657.

19. Bartlett P.A., Hanson J.E., Giannousis P.P. Potent inhibition of pepsin and penicillopepsin by phosphorus-containing peptide analogs. J. Org. Chem. 1990, 55, 6268-6274.

20. Atherton F.R., Hassall C.H., Lambert R.W. Synthesis and structure-activity relationships of antibacterial phosphonopeptides incorporating (1-aminoethyl)phosphonic acid and (aminomethyl)phosphonic acid. J. Med. Chem. 1986, 29, 29-40.

21. Allen M.C., Fuhrer W., Tuck В., Wade R., Wood J.M. Renin inhibitors. Synthesis of transition-state analog inhibitors containing phosphorus acid derivatives at the scissile bond. J. Med. Chem. 1989, 32, 1652-1661.

22. Пудовик A.H. Присоединение диалкилфосфористых кислот к иминам. Новый метод синтеза эфиров аминофосфоновых кислот. Докл. АН СССР. 1952, 83, 865-869.

23. Кабачник М.И., Медведь Т.Я. Новый метод синтеза аминофосфоновых кислот. Докл. АН СССР. 1952, 83, 689-691.

24. Fields Е.К. The synthesis of esters of substituted aminophosphonic acids. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74 (6), 1528-1531.

25. Berlin K.D., Claunch R.T., Gaudy E.T. a-Aminoarylmethylphosphonic acids and diethyl a-aminoarylmethylphosphonates hydrochlorides. Aluminum-amalgamreduction of oximes of diethyl arylphosphonates. J. Org. Chem. 1968, 33, 30903095.

26. Asano S., Kitahara T., Ogawa T., Matsui M. The synthesis of a-amino phosphonic acids. Agr. Biol. Chem. 1973, 37, 1193-1195.

27. Kudzin Z.H., Kotinski A. Synthesis of 0,0-dialkyl 1-aminoalkanephosphonates. Synthesis. 1980,12, 1028-1031.

28. Chambers J.R., Isbell A.F. A new synthesis of amino phosphonic acids. J. Org. Chem. 1964, 29, 832-836.

29. Redmore D. B Topics in Phosphorus Chemistry. Vol. 8. Willey-Interscience, New-York, 1976, P. 515.

30. Yang D., Yan Y.-L., Law K.-L., Zhu N.-Y. Lewis acid-catalyzed atom transfer radical cyclization of unsaturated p-ketoamides. Tetrahedron. 2003, 59, 1046510475.

31. Matveeva E.D., Podrugina T.A., Tishkovskaya E.V., Tomilova L.G., Zefirov N.S. A novel catalytic three-component synthesis (Kabachnik-Fields reaction) of a-aminophosphonates from ketones. Synletl. 2003, 2321-2324.

32. Qian C., Huang T. One-pot synthesis of a-aminophosphonates from aldehydes using lanthanide triflate as a catalyst. J. Org. Chem. 1998, 63 (12), 4125-4128.

33. Ranu B.C., Hajra A., Jana U. General procedure for synthesis of a-aminophosphonates from aldeydes and ketones using indium(III) chloride as a catalyst Org. Lett. 1999,1 (8), 1141-1143.

34. Louaisil N., Rabasso N., Fadel A. Asymmetric synthesis of (R)- and (S)-a-amino-3-piperidinylphosphonic acids via phosphite addition to iminium ions. Synthesis. 2007, 289-293.

35. Heydari A., Karimian A., Ipaktschi J. Lithium perchlorate/diethylether catalyzed aminophosphonation of aldehydes. Tetrahedron Letters 1998, 39 (37), 67296732.

36. Галкина И.В., Зверева Э.Р., Галкин В.И., Собанов А.А., Черкасов Р.А. Кинетика и механизм реакции Кабачника-Филдса. II. Реакция Кабачника-Филдса в системе диэтилфосфит-бензальдегид-циклогексиламин. ЖОХ. 1998, 68 (9), 1453-1456.

37. Галкин В.И., Зверева Э.Р., Собанов А.А., Галкина И.В., Черкасов Р.А. Кинетика и механизм реакции Кабачника-Филдса в системе диалкилфосфит-бензальдегид-анилин. ЖОХ. 1993, 63 (10), 2224-2227.

38. Галкина И.В., Галкин В.И., Собанов А.А., Черкасов Р.А. Кинетика и механизм реакции Кабачника-Филдса. IV. Салициловый альдегид в реакции Кабачника-Филдса. ЖОХ. 1998, 68 (9), 1465-1468.

39. Галкина И.В., Галкин В.И., Черкасов Р.А. Кинетика и механизм реакции Кабачника-Филдса. V. Влияние природы гидрофосфорильного соединения на механизм реакции Кабачника-Филдса. ЖОХ. 1998, 68 (9), 1469-1475.

40. Zeflrov N.S., Matveeva E.D. Catalytic Kabachnik-Fields reaction: new horizons for old reaction. ARKIVOC. 2008, 1-17.

41. Chung S.K., Kang D.-H. Asymmetric synthesis of a-aminphosphonates via diastereoselective addition of phosphate to chiral imine derivatives. Tetrahedron: Asymmetry. 1996, 7(1), 21-24. '

42. Haak E., Bytschkov I., Doye S. A one pot-procedure for the synthesis of a-aminophosphonates from alkynes. Eur. J. Org. Chem. 2002, 3, 457-463.

43. Saidi M.R., Azizi N. A new protocol for a one-pot synthesis of a-aminophosphonates by reaction of imines, prepared in situ with trialkylphosphites. Synlelt. 2002, 8, 1347-1349.

44. Пудовик A.H., Шагидулин P.P., Хайрулин В.К., Вандюкова И.И., Чернова А.В., Пудовик М.А. Реакции этилового эфира ДЛ^-(п-метоксибензаль)-«-аминобензойной кислоты с диалкиловыми эфирами фосфористой кислоты. Изв. АН. Сер. Хим. 1996, 5, 1301-1302.

45. Soroka М., Zygmunt J. Tritylamine (triphenylmethylamine) in organic synthesis; I. The synthesis of 7V-(Triphenylmethyl)alkaneimines, 1-(Triphenylmethylamino)alkylphosphonic esters, and 1-Aminoalkylphosphonic acids and esters. Synthesis. 1988, 370-372.

46. Akiyama Т., Morita H., Itoh J., Fushibe K. Chiral Bronsted acid catalyzed enantioselective hydrophosphorylation of imines: asymmetric synthesis of a-aminhosphonates. Org. Lett. 2005, 7 (13), 2583-2585.

47. Sasai H., Arai S., Takara J., Shibasaki M. Catalytic asymmetric synthesis of a-aminophosphonates using lanthanoid-potassium-BINOL complexes. J. Org. Chem. 1995, 60, 6656-6658.

48. Chalmers M.E., Kosolapoff G.M. The Synthesis of amino-substituted phosphonic acids. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5278-5280.

49. Takahashi H., Yoshioka M., Imai N., Onimura K., Kobayashi S. Simple and improved preparation of a-aminophosphonic acid derivatives, key building blocks of phosphonopeptides. Synthesis. 1994, 8, 763-764.

50. Kaboudin В., Nazari R. Microwave-assisted synthesis of 1-aminoalkyl phosphonates under solvent-free conditions. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 82118213.

51. Bartlett P.A., Hanson J.E., Giannousis P.P. Potent inhibition of pepsin and penicillopepsin by phosphorus-containing peptide analogs. J. Org. Chem. 1990, 55, 6268-6274.

52. Fadel A. A useful synthesis of 1-aminocyclopropanephosphonic acid from cyclopropanone acetal. J. Org. Chem. 1999, 64, 4953-4955.

53. Scardarian A.R., Kaboudin B. A novel synthesis of diethyl 1-aminoarylmethylphosphonates on the surface of aluminia. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2543-2546.

54. Kaboudin B. Surface-mediated solid phase reactions: a simple and new method for the synthesis of a-aminophosphonates under solvent-free conditions. Chem. Lett. 2001,50,880-883.

55. Saito B., Egami H., Katsuki T. Synthesis of an optically active Al(salalen) complex and its application to catalytic hydrophosphonylation of aldehydes and aldimines. J. Am. Chem. Soc. 2007,129, 1978-1986.

56. Kowalik J., Kupczyk-Subotkowska L., Mastalerz P. Preparation of dialkyl 1-aminoalkanephosphonates by reduction of dialkyl 1-hydroxyiminoalkanephosphonates with zinc in formic acid. Synthesis. 1981, 5759.

57. Green D., Patel G., Elgendy S., Baban J.A., Cleason G., Kakkar V.V., Deadman J. The facile synthesis of 0,0-dialkyl 1-aminoalkanephosphonates. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6917-6920.

58. Demir A.S., Tanyeli C., Sesenoglu O., Demic S. A simple synthesis of 1-hydroxyiminophosphonates with NaBH4 in the presence of transition metal compounds. Tetrahedron Lett. 1996, 57, 407-410.

59. Berlin K.D., Roy N.K., Claunch R.T., Bude D. A novel route to a-aminoalkylphosphonic and diethyl a-aminoalkylphosphonate hydrochlorides. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4494-4495.

60. Kosolapoff G.M. Synthesis of amino-substituted phosphonic acids. II. a-Aminobenzylphosphonic acid. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1283.

61. Yokomatsu Т., Shibuya S. Enantioselective synthesis of a-amino phosphonic acids by an application of stereoselective opening of homochiral dioxane acetals with triethyl phosphate. Tetrahedron: Asymmetry. 1992, 5, 377-378.

62. Gajda Т., Sikora D., Nonas T. Application of 1-azidoalkylphosphonates in the synthesis of phosphonopeptides and other TV-substituted aminophosphonates. Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1999, 144, 581-584.

63. Bongini A., Camerini R., Panunzio M. Efficient synthesis of the four diastereomers phosphothreonine from lactaldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 1996, 7, 1467-1476.

64. Hoffmann S., Witkowski W., Schubert H. Aminophosphonsearen; Hofmannscher Seareamidabbau eine neue Methode zur Darstellung von a-Aminophosphonsearen. Z. Chem. 1974,14, 152-155.

65. Soroka M., Mastalerz P. Hofmann degradation and bromination of amides derived from phosphonoacetic acid. Tetrahedron Lett. 1973, 14, 5201-5202.

66. Абрамов B.C. О взаимодействии диалкилфосфористых кислот с альдегидами и кетонами. ЖОХ. 1952, 22, 647-652.

67. Wroblewski А.Е., Piotrowska D.G. Enantiomerically pure iV-Boc- and N-benzoyl-(S)-phenylglycinals. Tetrahedron: Asymmetry. 2002, 13, 2509-2512.

68. Smahi A., Solhy A., Tahir R., Sebti S., Mayoral J.A., Garcia J.I., Fraile J.M., Zahouily M. Preparation of a-hydroxyphosphonates over phosphate catalysts. Catalysis Commun. 2008, 9, 2503-2508.

69. Nesterov V.V., Kolodiazhnyi O.I. New method for the asymmetric hydroboration of ketophosphonates and the synthesis of phospho-carnitine. Tetrahedron: Asymmetry. 2006,17, 1023-1026.

70. Pogatchnik D.M., Wiemer D.F. Enantioselective synthesis of a-hydroxy phosphonates via oxidation with (camphorsulfonyl)oxaziridines Tetrahedron Letters. 1997,38 (20), 3495-3498.

71. Sum V., Kee T.P. Synthetic, stereochemical and mechanistic studies on the asymmetric phosphonylation of aldehydes via 2-triorganosiloxy-1,3,2-oxazaphospholidines. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1993,2701 -2711.

72. Gancarz R. Nucleophilic addition to carbonyl compounds. Competition between hard (amine) and soft (phosphite) nucleophile. Tetrahedron. 1995, 51 (38), 10627-10632.

73. Scardarian A. R., Kaboudin B. Surface-mediated solid phase reactions: preparation of diethyl 1 -hydroxyarylmethylphosphonates on the surface of magnesia. Synth. Commun. 1997, 27 (4), 543-551.

74. Kaboudin В., Nazari R. The synthesis of a-hydroxyphosphonates mediated by microwave irradiation under solvent-free conditions. J. Chem. Res. (S). 2002, 291-292.

75. Baraldi P. G.; Guarneri M.; Moroder F.; Pollini G. P.; Simoni D. Synthesis of 1-phthalimidoalkanephosphonates. Synthesis. 1982, 653-654.

76. Пудовик A.H., Зимин М.Г., Собанов А.А., Мусина А.А. Реакции диалкилфософитов с непредельными кетонами. ЖОХ. 1976, 46 (7), 14551461.

77. Azizi N., Saidi M.R. Lithium perchlorate diethyl ether solution: A highly eficient media for the Abramov reaction. Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2003,178, 1255 1259.

78. Yamagishi Т., Yokomatsu Т., Suemune K., Shibuya S. Enantioselective synthesis of a-hydroxyphosphonic acid derivatives through hydrophopshynilation of aldehydes catalyzed by Al-Li-BINOL complex. Tetrahedron. 1999, 55, 1212512136.

79. Wroblewski A.E., Balcerzak K.B. Synthesis of enetiomeric diethyl (1R, 2R)- and (IS, 2R)-1,2,3-trihydroxypropylphosphonates. Tetrahedron. 1998, 54, 6833.

80. Kolodiazhnyi O.I., Grishkun E.V., Sheiko S., Demchuk O., Thoennesen H., Jones P.G., Schmutzler R. Chiral symmetric phosphoric acid esters as sources of optically active organophosphorus compounds. Tetrahedron: Asymmetry. 1998, 9, 1645-1649.

81. Cui P., McCalmont W.F., Tomsig J.L., Lynch R.R., Macdonald T.L. a- and p-Substituted phosphonate analogs of LPA as autotaxin inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 2008,16, 2212-2225.

82. Pham M., Zhang W., Chen V., Whitney T., Yao J., Froese D., Friesen A.D., Diakur J.M., Haque W. Design and synthesis of novel pyridoxine 5'-phosphonates as potential antiischemic agents. J. Med. Chem. 2003, 46, 36803687.

83. Jankowski S., Marczak J., Olczak A., Glowka M.L. Stereochemistry of 1-hydroxyphosphonate-phosphate rearrangement. Retention of configuration at the phosphorus atom. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3341-3344.

84. Wroblewski A.E., Drozd J. Synthesis of four enantiomers of 2-acetamido-l-hydroxypropylphosphonates. Tetrahedron: Asymmetry. 2007, 18, 1134-1141.

85. Plazuk D., Zakrzewski J., Rybarczyk-Pirek A. Diastereoselective addition of dimethyl phosphite to 3,3',4,4'-tetramethyl-l,l '-diphosphaferrocene-2-carboxaldehyde. J. Organometallic Chem. 2006, 691, 3098-3102.

86. Plazuk D., Zakrzewski J., Rybarczyk-Pirek A. Resolution and absolute configuration of dimethyl hydroxy-(ferrocenylmethyl)phosphonate Tetrahedron: Asymmetry. 2006, 17, 1975-1978.

87. Szymczak M., Szymanska A., Stawinski J., Boryski J., Kraszewski A. Aryl H-phosphonates. 14. Synthesis of new nucleotide analogues with phosphonate-phosphate internucleosidic linkage. Org. Lett. 2003, 5, 3571-3573.

88. Chen W., Hui Y., Zhou X., Jiang J., Cai Y., Liu X., Lin L., Feng X. Chiral dioxide-Yb(III) complexes catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of aldehydes. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4175-4178.

89. Duxbury J.P., Warne J.N.D., Mushtaq R., Ward C., Thornton-Pett M., Jiang M., Greatrex R., Kee T.P. Phospho-aldol catalysis via chiral schiff base complexes of aluminum. Organometallics. 2000,19, 4445-4457.

90. Gou S., Zhou X., Wang J., Liu X., Feng X. Asymmetric hydrophosphonylation of aldehydes catalyzed by bifunctional chiral Al(III) complexes. Tetrahedron. 2008, 64, 2864-2870.

91. Nakanishi K., Kotani S., Sugiura M., Nakajima M. First asymmetric Abramov-type phosphonylation of aldehydes with trialkyl phosphites catalyzed by chiral Lewis bases. Tetrahedron. 2008, 64, 6415-6419.

92. Vahdat S.M., Baharfar R., Tajbakhsh M., Heydari A., Baghbanian S.M., Khaksar S. Organocatalytic synthesis of a-hydroxy and a-aminophosphonates. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6501-6504.

93. Smahi A., Solhy A., Tahir R., Sebti S., Mayoral J.A., Garcia J.I., Fraile J.M., Zahouily M. Preparation of a-hydroxyphosphonates over phosphate catalysts. Catalysis Commun. 2008, 9, 2503-2508.

94. Seyden-Penne J. В Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis (2nd ed.). Wiley-VCH, New York, 1997; P. 6.

95. Колодяжный О.И., Гуляйко И.В. Энантиоселективный синтез a-гидроксиалкилфосфонатов. ЖОХ. 2005, 75 (7), 1225-1226.

96. Meier С., Laux W.H.G. Asymmetric synthesis of chiral, nonracemic dialkyl-a-hydroxyalkylphosphonates via a (-)-Chlorodiiso-pinocampheylborane (Ipc2B-Cl) reduction. Tetrahedron: Asymmetry. 1996, 7 (1), 89-94

97. Gajda T. Enantioselective synthesis of diethyl 1-hydroxyalkylphosphonates via oxazaborolidine catalyzed borane reduction of diethyl a-ketophosphonates. Tetrahedron: Asymmetry. 1994, 5 (10), 1965-1972.

98. Fonvielle M., Therisod H., Hemery M., Therisod M. New competitive inhibitors of cytosolic (NADH-dependent) rabbit muscle glycerophosphate dehydrogenase. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17, 410-413.

99. Nesterov V.V., Kolodiazhnyi O.I. Efficient method for the asymmetric reduction of a- and P-ketophosphonates. Tetrahedron. 2007, 63, 6720-6731.

100. Cravotto G., Giovenzana G.B., Pagliarin R., Palmisano G., Sisti M. A straightforward entry into enantiomerically enriched p-amino-a-hydroxyphosphonic acid derivatives. Tetrahedron: Asymmetry. 1998, 9 (5), 745748.

101. Yamagishi Т., Fujii K., Shibuya S., Yokomatsu T. Synthesis of chiral y-Amino-P-hydroxyphosphonate derivatives from unsaturated phosphonates. Synlett. 2004, 14, 2505-2509.

102. Yuan Ch., Li J., Zhang W. A facial chemoenzymatic method for the preparation of chiral l,2-dihydroxy-3,3,3,-trifluoropropanephosphonates. J. Fluorine Chem. 2006,127, 44-47.

103. Gordon N.J., Evans S.A. Diastereoselective condensation of oxazaphosphites with aliphatic and aromatic aldehydes. J. Org. Chem. 1993, 58 (20), 5293-5294.

104. Kawashima Т., Ishii Т., Inamoto N., Tokitoh N., Okazaki R. The olefin synthesis from P-hydroxyalkylphosphonates induced by fluorides or relatively weak bases. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71 (1), 209-219.

105. Cermak D.M., Du Ya., Wiemer D.F. Synthesis of nonracemic dimethyl a-(hydroxyfarnesyl)phosphonates via oxidation of dimethyl farnesylphosphonate with (camphorsulfonyl)oxaziridines. J. Org. Chem. 1999, 64, 388-393.

106. Blomen L J.M.J. History of bisphosphonates: Discovery and history of the non-medical uses of bisphosphonates. In Bisphosphonate on Bones; Bijvoet

107. O.L.M., Fleisch H.A., Canfield R.E., Russell R.G.G. Eds.; Elsevier: Amsterdam, 1995, 111-124.

108. Coleman R.E. Uses and abuses of bisphosphonates. Annuals of Oncology. 2000, 11, 179-188.

109. Tubiana-Hulin M. Metastases osseuses des cancers du sein: du bon usage des bisphosphonates. Oncologic. 2004, 6, 129-135.

110. Gittens, S. A.; Bansal, G.; Zernicke, R. F.; Uludag, H. Designing proteins for bone targeting. Adv. Drug Delivery Rev. 2005, 57, 1011-1036.

111. Obojska A., Berlicki L., Kafarski P., Lejczak В., Chicca M., Forlani G. Herbicidal pyridyl derivatives of aminomethylene-bisphosphonic acid inhibit plant glutamine synthetase. J. Agric. Food Chem. 2004, 53, 3337-3344.

112. Soloducho J., Gancarz R., Wieczorek P., Korf J., Hafher J., Lejczak В., Kafarski P. Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu aminometylenobisfosfonowego. Palelnt PL-93 298436 93408.1993.

113. Алферьев И.С., Бобков С.Ю., Котляревский И. Jl. Иминобис(метилендифосфоновые) кислоты. Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1987, 4, 865-868.

114. Dabrowska E., Burzynska A., Mucha A., Matczak-Jon E., Sawka-Dobrowolska W., Berlicki L., Kafarski P. Insight into the mechanism of three component condensation leading to aminomethylenebisphosphonates. J. Organomet. Chem. 2009, 694, 3806-3813.

115. Прищенко А.А., Ливанцов M.B., Новикова О.П., Ливанцова Л.И. Синтез TV-анилинометилендифосфорсодержащих кислот и их производных. ЖОХ. 2009, 79,1580-1582.

116. Leiras O. Pyridinylbisphosphonates for use as a therapeutical agent. Pat. US5866556 (A). 1999.

117. Mlynarz P., Jewginski M., Sliwinska S., Latajka R., Schroeder G., Kafarski P. "Twin" phosphorus atoms of Tetraethyl 2-methyl-piperyd-l-ylmethylenebisphosphonates. Heteroatom. Chem. 2007,18, 774-781.

118. Takeuchi M., Sacamoto S., Yoshida M., Abe Т., Isomura Y. Studies on novel bone resorption inhibitors. I. Synthesis and pharmacological activities of aminomethylenebisphosphonate derivatives. Chem Pharm. Bull. 1993, 41(4), 688-693.

119. Kubicek V., Kotek J., Hermann P., Lukes I. Aminoalkylbis(phosphonates): their complexation properties in solution and in the solid state. Eur. J. Inorg. Chem. 2007, 2, 333 344.

120. Olive G., Jaques A. Optimization, continuation and lack of the one-step diphosphorylation reaction. Assay of modification of the tetraethyl-(pyrrolidine-2,2-dyil)bisphosphonate. Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2003,178, 33-46.

121. Wu M., Chen R., Huang Y. Convenient synthesis of analogs of aminomethylene gem-diphosphonic acid from amines without catalyst. Synth. Commun. 2004, 34, 1393-1398.

122. Gillespie S.G., Lau S.L., Paulson S.C. Stereoselectiv inhibition of cholesterol esterase by enetiomeric phosphonates. Phosphorus, Sulfer and Silicon. 1997,122, 205-208.

123. Mucha A., Kunert A., Grembecka J., Pawelczak M., Kafarski P. A phosphonamidate containing aromatic //-terminal amino group as inhibitor of leucine aminopeptidase—design, synthesis and stability. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 768-772.

124. Kafarski P., Lejczak B. Biological activtity of aminophosphonic acids. Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1991, 63, 193-215.

125. Venkatachalam T.K., Samuel P., Qazi S., Uckun F.M. Effect of change in nucleoside structure on the activation and antiviral activity of. phosphoramidate derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 5408-5423.

126. Muller P., Nury P., Bernardinelli G. Asymmetric catalysis with a phosphoramidite derived from (-)-(aR)-l,r-binaphthalene.-8,8'-diol. Helv. Chim. Ada. 2000, 83, 843-854.

127. Kim M., Sanda F., Endo T. Phosphonamidates as thermally latent initiators in the polymerizationof epoxides. Pol. Bull. 2001, 46, 277-282.

128. Giannousis P.P., Bartlett P.A. Phosphorus amino acid analogs as inhibitors of leucine aminopeptidase. J. Med. Chem. 1987,30, 1603-1609.

129. Jacobsen N.E., Bartlett P.A. A phosphonamidate dipeptide analog as an inhibitor of carboxypeptidase A. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 654-657.

130. Lidstrom P., Tierney J., Wathey B., Westman J. Microwave assisted organic synthesis—a review. Tetrahedron. 2001, 57, 9225-9283.

131. Loupy A., Petit A., Hamelin J., Texier-Boullet F., Jaquault P., Mathe D. New solvent-free organic synthesis using focused microwaves. Synthesis. 1998, 1213-1234.

132. Jones R.J., Bichofberger R. Minireview: nucleotide prodrugs. Antiviral Res. 1995,27, 1-17.

133. Lies T., Plapinger R.E., Wagner-Jauregg T. The preparation of N-dialkylphosphorylated glycine. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5755-5756.

134. Li S., Eakin R.E. Synthesis of iV-phosphorylated amino acids. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1866-1870.

135. Sciarini L.J., Fruton J.S. Derivatives of vV-phosphorylated amino acids. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2940.

136. Atherton F.R., Openshaw H.T., Todd R.R. The reaction of dialkylphosphites with polyhalogen compounds in presence of bases. J. Chem. Soc. 1945, 660-664.

137. Atherton F.R., Todd R.R. Studies on phosphorylation. Part III. Further observations on the reaction of phosphites with polygalogen compounds in presence of bases and its application to the phosphorylatoin of alcohols. J. Chem. Soc. 1947, P.674-679.

138. Шабарова З.А., Сатарова Л.Г., Прокофьев М.А. Синтез Р-аминокислотных производных адениловой кислоты. Докл. АН СССР, 1958, 123, 864-868.

139. Петров К.А., Нифантьев Э.Е., Щеголев А.А., Тусеев А.П. О 6-метилфосфоните 1,2,3,4-диизопропилиденгалактозы. ЖОХ, 1964, 34, 690695.

140. Skropeta D., Schworer R., Schmidt R.R. Stereoselective synthesis of phosphoramidate a (2-6)sialyltransferase transition-state analogue ingibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3351-3354.

141. Cui Z., Zhang J., Wang F., Wang Y., Miao Z., Chen R. The diastereoselective synthesis of methyl 5-deoxy-5-(dialkylphosphono)-5-(dialkylphosphorylamido)-2,3-0-isopropylidene-(3-D-ribofuranosides. Carbohydr. Reseach. 2008, 343,2530-2534.

142. Hammerschmidt F., Hanbauer M. Transformation of arylmethylamines into a-aminophosphonic acids via metalated phosphoramidates: rearrangement of partly configurationally stable yV-phosphorylated a-aminocarbanions. J. Org. Chem. 2000, 65, 6121-6131.

143. Tripathi R., Mishra D., Rizvi A., Singh C. Evaluation of some adamantane-based synthetic trioxanes against Plasmodium knowlesi in rhesus monkeys. Life Sciences. 2007, 81, 1544-1548.

144. Balzarini J., Orzeszko B., Maurin J.K., Orzeszko A. Synthesis and anti-HIV studies of 2-adamantyl-substituted thiazolidin-4-ones. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 993-1003.

145. Kesel A.J. A system of protein target sequences for anti-RNA-viral chemotherapy by a vitamin B6-Derived zinc-chelating trioxa-adamantane-triol. Bioorg. Med. Chem. 2003,11, 4599-4613.

146. Kabachnik M.M., Zobnina E.V., Beletskaya I.P. Catalyst-free microwave-assisted synthesis of a-aminophosphonates in a three-component system: R'C(0)R?-(Et0)2P(0)H-RNH2. Synlett. 2005, 1393-1396.

147. Warner V.D., Mirth D.B., Dey A.S. Synthesis of diethyl N-dodecylphosphoramidate analogs as potential inhibitors of dental plaque. J. Med. Chem., 1973, 16(10), 1185-1186.

148. Barbeau D.L. Noncardiotoxic pharmaceutical compounds. American Patent №35863. 2006.

149. Nyman E.S., Hynninen P.H. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for fotodynamic therapy. J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2004, 73, 1-28.

150. Renno R.Z., Miller J.W. Photosensitizer delivery for photodynamic therapy of choroidal neovascularization. Advanced Drug Delivery Reviews. 2001, 52, 63-78.

151. Tajiri H., Yokoyama K., Boku N., Ohtsu A., Fujii T., Yoshida S., Sato T., Hakamata K., Hayashi K., Sakata I. Fluorescent diagnosis of experimental gastric cancer using a tumor-localizing photosensitizer. Cancer Letters. 1997, 111, 215220.

152. Mody T.D. Pharmaceutical development and medical applications of porphyrin-type macrocycles. J. Porph. Phth. 2000, 4, 362-368.

153. Ali H., van Lier J.E. Metal complexes as photo- and radiosensitizers. Chem. Rev. 1999, 99, 2379-2450.

154. Pandey R.K. Recent advances in photodynamic therapy. J. Porph. Phth. 2000, 4, 368-374.

155. Wainwright, M. Recent advances in two-photon photodynamic therapy. Anti-Cancer agents Med. Chem. 2008, 8, 280-291.

156. Robertson C.A., Hawkins Evans D., Abrahamse H. Photodynamic therapy (PDT): A short review on cellular mechanisms and cancer research applications for PDT. J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology 2009, 96, 1 -8.

157. Shternberg E.D., Dolfin D., Brukner C. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy. Tetrahedron. 1998, 54, 4151-4202.

158. Giard D.; Weagle G., Gupta A., Berube G., Chapados C. Preparation and in vitro biological evaluation of tetrapyrrole ethanolamide derivatives as potential anticancer agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18, 360-365.

159. Belykh D.V., Tarabukina I.S., Gruzdev I.V., Kutchin A.V. Unexepted transformations of methylpheophorbide a under the action of bis-(W,yV-dimethylamino)methane. Mendeleev Commun. 2007,17, 340-342.

160. Bregadze V.I., Sivaev I.B., Lobanova I.A., Titeev R.A., Brittal D.I., Grin M.A., Mironov A.F. Conjugates of boron clusters with derivatives of natural chlorin and bacteriochlorin. Appl. Radiation and Isotopes 2009, 67, S101 -S104.

161. Smith K.M.; Bisset G. M. F., Bushell M.J. Partial syntheses of optically pure methyl bacteriopheophorbides с and d from methyl pheophorbide a. J. Org. Chem. 1980, 45, 2218-2224.

162. Гранберг К.И., Кабачник M.M., Новикова 3.C., Теренин В.И. Толстая Т.П. Практические работы по органической химии. Методическое пособие. М.\ 1995.

163. De Savignac A., Bon M., Lattes A. Etude de quelques facteurs intervenant dan l'equilibre imine. Bull. Soc. Chim. Fr. 1972,8, 3167-3171.

164. Iqbal A.F.M. Catalytic deoxygenation of organic compounds by carbon monoxide. II. Direct synthesis of Schiff bases from aromatic nitroderivatives, aldehydes, and carbon monoxide. J. Org. Chem. 1972, 37, 2791-2793.

165. Cabiddu S., Cadoni E., Ianni A., Gelli G., Melis S., Bernard A.M., Cabiddu M.G., Montis S., Fattuoni C. Addition of 1,3-benzoxathiole 3-oxide anion to azomethines under varying reaction conditions. Eur. J. Org. Chem. 2002, 20, 3393-3401.

166. Agarwal R.K, Dutt P. Thorium(IV) halide adducts of aromatic Schiff bases derived from anisaldehyde and substituted anilines. Pol. J. Chem. 1993, 67(4), 575-579.

167. Sethi Т., Chaturvedi A., Upadhyay R.K., Mathur S.P. Inhibition effect of nitrogen containing ligands on corrosion of aluminium in acid media with and without KC1. Pol. J. Chem. 2008, 82, 591-598.

168. Nakamura M., Komatsu K., Gondo Y., Ohta K., Ueda Y. An infrared study of the C=N stretching frequency in jV-benzylideneaniline derivatives. Chem. Pharm. Bull. 1967, 15, 585-588.

169. Sun P., Yang X., Hu Z. One-pot synthesis of a-amino phosphonates in chloroaluminate-based ionic liquid.J. Chem. Res. Syn. 2006, 4, 240-246.

170. Wu J., Sun W., Xia H., Sun X. A facile and highly efficient route to a-amino phosphonates via three-component reactions catalyzed by Mg(C104)?, or molecular iodine. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1663-1667.

171. Луговкин. К синтезу диэтиловых эфиров 2-фурфурил(аминопиридил) фосфоновых кислот и эфиров арил(аминоарил)фосфоновых кислот. ЖОХ. 1976, 46, 555-560.

172. Kudzin Z.H., Lyzwa P., Luczak J., Andrijewski G. 1-Aminoalkanephosphonates. Part II. A facile conversion of 1-aminoalkanephosphonic acids into 0,0-diethyl 1-aminoalkanephosphonates. Synthesis. 1997,44-46.

173. Krzyzanowska В., Stec W.J. A new approach to the synthesis of primary amines, isothiocyanates and 1-aminoalkanephosphonates via vV-phosphinyl aldoximes and ketoximes. Synthesis. 1978, 521-523.

174. Kaboudin В., Rahmani A. Silica-supported ammonium hydrogen carbonate as an efficient reagent for one-pot synthesis of 1-aminophosphonates from aldehydes. Synthesis. 2003, 2705-2708.

175. В. Vanderhoydonck, C.V. Stevens. Synthesis of l-phosphono-2-aza-l,3-dienes and scope of their aziridination. Synthesis. 2004, 722-735.

176. Gross H., Beisert S., Costisella B. a-Substituierte phosphonate. 37. a-Pyrrolomethanphosphonsaurederivate und iV-vinyl pyrrole. J. Prakt. Chem. 1981, 323, 877-886.

177. Azizi N., Rajabi F., Saidi M.R. A mild and highly effiecient protocol for the one-pot synthesis of primary a-amino phosphonates under solvent-free conditions. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9233-9236.

178. Kharasch M.S., Mosher R.A. Organophosphorus chemistry. Addition reactions of diethyl phosphonate and the oxidation of triethyl phosphite 1 J. Org. Chem. 1960,25, 1000-1006.

179. Абрамов B.C., Капустина А.С. О взаимодействии диалкил фосфористых кислот с альдегидами и кетонами. XII. Эфиры а-окси-а-фурфурилфосфиновой и а-окси-а-тенилфосфиновой кислот. ЖОХ. 1957, 27, 173-176.

180. Keglevich G., Sipos М., Takacs D., Greiner I. A study on the Michael addition of dialkylphosphites to methylvinylketone. Heteroatom Chem. 2007, 18, 226-229.

181. Olive G.; Le Moigne F.; Mercier A.; Tordo P. Synth. Commun. 2000, 30(4), 619-627.

182. L. Maier. ORGANISCHE PHOSPHORVERBINDUNGEN 75: Herstellung und eigenschaften von aminomethylendiphosphinaten und -diphosphonaten, RRiNCHP(0)R2(0R3).2 und derivaten. Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 1981,11, 311-322.137 -A