Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов линейной и циклической структуры тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Уфимцев, Андрей Сергеевич АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ
2006 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов линейной и циклической структуры»
 
Автореферат диссертации на тему "Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов линейной и циклической структуры"

На правах рукописи

Уфпмцев Андрей Сергеевич

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ФОСФАТОВ ГИДРОКСИИМИДАТОВ ЛИНЕЙНОЙ И ЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ

02,00.03 - Органическая химии

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград - 2006

Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехимического синтеза» Волгоградского государственного технического университета

Научный руководитель. доктор химических наук, профессор

Шишкин Вениамин Евгеньевич,

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Злотин Сергей Григорьевич,

доктор химических наук, профессор

Тужи ков Олег Иванович.

Ведущая организация Казанский государственный

технологический университет.

Зашита состоится " 23 " декабря 2006 г. в 10 ""часов на 1аседании

диссертационного совета Д 212.028.01 в Волгоградском государственном

техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ.

Автореферат разослан "_" ноябри 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

(/¿/л"«''

Лукас и к В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Фосфорилиро ванные гид роке ними даты и гидрокситиоимидаты являются реакционноспособными соединениями и нашли применение в качестве синтонов для получения различных классов и типов фосфорорганических соединений, в том числе обладающих полезной биологической активностью. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют, что не все возможные структуры гидрокснимидатов, а также хл оран гидридов кислот трех- и четырехкоординированного фосфора были использованы для синтеза фосфорилированных гидро кси ими дато в. Практически совсем не изучались химические свойства циклических фосфорилированных гидрокснимидатов, что существенно ограничивало использование этих соединений в синтезах широкого ассортимента фосфорорганических продуктов.

Цель работы. Разработка методов синтеза фосфатов а-гидрокснимидатов линейного и циклического строения, исследование их свойств и поиск областей практического использования.

Для достижения сформулированной цели предстояло решить следующие задачи:

^ Изучить реакции, приводящие к технологичным методам синтеза О-фосфорилированных ги дроке иим и дато в с использованием ц и аноал кил фосфатов.

^ Разработать способы получения линейных фосфорилированных гидро кс ии ми дато в на основе фосфор илирования хлорангидридами или эфирхлорангидридами фосфорной кислоты гидрокснимидатов и О-фосфорилированных гидрокснимидатов.

^ Разработать способы получения и синтезировать новые гетероциклические структуры — 1,3,2-оксазафосфол-3-ины, содержащие в эндоположении четырехкоординированный фосфор.

^ Изучить реакции 1,3.2-оксазафосфол-3-инов с нуклеофильными реагентами и хлористым водородом по нескольким реакционным центрам этих гетсроциклов (положения 2,3,4).

Внеэкспериментальным методом получить прогноз биологической активности синтезированных циклических и ациклических фосфатов гидроксиимидатов и изучить их токсикологические свойства. Научная нов из на. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

В найденных нами условиях а-гидроксиимидаты и полный хлорангидрид фосфорной кислоты (хлорокись фосфора) при молекулярном соотношении реагентов 1:1 образуют новые

фосфорсодержащие гетероциклические системы — 1,3,2-оксззафосфол-З-ины.

^ 1,3,2-оксазафосфол-3-ины вступают в реакции замещения атома хлора, связанного с фосфором, со спиртами, фенолом, ампнами,

фснилгидразином, морфолином, а также замещения алкоксильнон группы в положении 4 на аминогруппу под действием аминов. В результате впервые получены новые Р-замещенные 1,3,2-оксазафосфо л и н ы.

Установлено, что при взаимодействии 2-алкокси-2-оксн-4-алкоксн-5,5-диметил-13,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом происходит протонирование атома азота цикла (положение 3) и образуются гидрохлориды, имеющие четкие температуры плавления. При температурах, превышающих точки плавления, эти гидрохлориды претерпевают внутримолекулярную перегруппировку с образованием новых пятичленных циклов - 1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов. Практическая ценность. В результате разработанных нами эффективных методов синтеза были получены новые линейные и гетероциклические фосфаты гидроксиимидатов с выходами 65»90 %. По параметрам острой токсичности эти соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76) и рекомендованы для изучения биологической активности с целью выявления среди них потенциальных лекарственных препаратов или химических средств зашиты растений.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VI, VIII, IX, X межвузовских научно-практических конференциях молодых ученых Волгоградской области (Волгоград, 2001, 2002, 2003, 2005 г.), а также на X Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2004» (Волгоград 2004 г.), на ХШ Международной конференции по химии соединений фосфора (С.Петербург, 2002), на XIV международной конференции «Химия фосфорсодержащих соединенно» (Казань, 2005 г.), на XI Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии -2006» (Самара, 2006).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в «Журнале общей химии», 3 статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов». Опубликованы тезисы 9 научных докладов. Получен патент РФ на способ получения 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметш1-1,3,2-оксазафосфолиднн-4-онов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц и 13 рисунков, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 79 наименований и одного приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ. При идентификации синтезированных соединений и изучении свойств были использованы следующие методы: ИК-, ЯМР'Н-, Масс- спектроскопия, тонкослойная хроматография, рефрактометрия.

В постановке задачи и обсуждении результатов работы принимал участие кчн лечи'нт Юхно Ю М

1. Синтез гидрокси им ндатов и фосфо рил про ванных гидрокснимндатов лннейиого строения

Гидроксиимидаты и О-фосф ори л про ванные гидроксиимидаты являются высокореакционноспособными соединениями и позволяют получать различные классы фосфорорганических соединений. С целью синтеза фосфатов гвдрокешшидатов линейной структуры и поиска новых биологически активных веществ, нами изучены реакции хлорокиси фосфора и дифенилхлорфосфата с гидрокси им и датам и и О-фосфорилиро ванным и гидро кси им идатами.

1,1 Синтез гидрокснимндатов Синтез исходных шдроксиимидатов осуществляли на основе реакции Пиннера. В качестве гидроксинитрилов использовали ацетонциангидрин (1з) н гидроксиацетонитрил (1Ь). Эти соединения в условиях названной реакции образуют гидрохлориды а-гидроксиимидатов, из которых взаимодействием с триэтнламином получаля свободные основания гидроксиимидатов.

он I *,ь

ем + кои +■ ее с1

1 И-Г

к

"<|-с н н сi

)н он 3 а.Ь

Н'-СН,(1 а)! Н(1Ь). И - с,!!;. (2 а); *-С31Ь( 2Ь); С>11, (2с); с. II» (2<|); ¡-с4н, (2е); С Л,, (2 О-Я' = СИ* К - С,Н5 (За)! Л? = Н, И = ¡-СЛЬ (ЗЬ); КС11л, К= (Зг>; Я'- СИ* И- ¡-С,1Г7 (За); И '= Н, К- С,Н, (3«); Н '= С1Ь, И- СД1» (31); а'- С11э, К- ¡-С41, (3(); К'= СН3,К- С(Лц (ЗЬ).

С ацетон циангидрином (1а) реакцию проводили при мольном соотношения реагентов ацетонциангидрин : спирт : хлористый водород — 1:1:3, Температуру процесса изменяли в зависимости от реакционной способности применяемых спиртов (2а~{) в интервале от минус 3°С до плюс 8°С, Избыток хлористого водорода ведет к росту скорости реакции, Реакцию проводили в течение 3 — 3.5 часов. Удаление не вступивших в реакцию исходных веществ осуществляли экстракцией их диэтиловым эфиром. Нами синтезированы гидрохлориды ал кил(2-метил-2-гидрокси) пропалнмндатов (3 а.с/^^Ь) с выходами 93-98 %.

При использовании гидро ксиацетонитрила (1 Ь) температуру реакции поддерживали в интервале минус 1(Ь- плюс 5"С, что связано с его большей реакционной способностью по сравнению с ацетонциангидрииом, а также с меньшей термостабильностью. Хлористый водород использовали в эквимольном соотношении с гидроксиацетонитрилом. В результате были синтезированы соответствующие гидрохлориды гидрокси этан им идатов [алкил(2-гидрокси) этанимидаты] (3 Ь,е) с выходами 93, 96%. Соединения (3 а-Ь) плавятся без разложения. Температуры начала разложения синтезированных

солей гидрокси имндатов заметно возрастают с увеличением алкнлыюго радикала в имидатной группе, причем соли с изоалкильным радикалом имеют меньшую температуру начала разложения, чем аналогичные соли с радикалом нормального строения.

Реакцией триэтиламина с гидрохлоридами нами получены свободные гидроксипропанимидаты (4а,с,с!/,^) и гидроксиэтан имидаты (4Ь,е); вещества (4Ь,е,Ь) синтезированы впервые. Равновесие реакции практически полностью сдвинуто вправо, так как гидрокси имидаты являются значительно более слабыми основаниями, чем триэтиламин. л'

i + (с*н,|»м

-с—с=мн-нс1 ___«-ч-с=нн

он • (с2н,),ннс1 он он

3 Я • Ь 4 я-Ь

к' = СН„ И = СД!) (4а), К' = II, И = ¡-СУЬ (4Ь); ВСН* И- С3НТ {4с); Н '= СИ!, К= ¡-С»!!, (4Й); Н '= II, И= С4Н, (4фК'= СЛЬ К- С4Н, (41); К '= СНл И= ¡-СЛ, (4е); Н '= С11л Й- С<Ли (4Н).

Эту реакцию проводили при температуре 7-5-15*С и эквимольном соотношении реагентов, в среде обезвоженного инертного растворителя (бензол, диоксан). Выбор этих растворителей обусловлен тем, что все гидрохлориды хорошо растворимы в этих растворителях и есть возможность понижения температуры до 7-Н5 *С . Выход веществ (4 а-Н) составил 79-91 %. Полученные соединения (4а-Ъ) идентифицировали методами ИК-, ЯМР'Н-, Масс-спектрос копии.

1,2 Синтез и свойства О-фосфорнлированных гидр оке нимидатов О-фосфорилированные гидроксии м платы, содержащие в своей структуре высокореакционную иминогруппу, являются удобными синтонами для синтеза перспективных фосфорорганических соединений. В связи с чем нами впервые были синтезированы и использованы в реакции Пиннера фосфорилированные нитрилы дифеннл-1-цианометилфосфат (6а) и дифенил-2-цианоизонропилфосфат (6Ь). Для их синтеза была осуществлена реакция ацетонциангидрина (1а) и гидроксиацетонитрила (1Ь) с дифенилхлорфосфатом (5а).

О И о в'

II 1 +(С3Н,)3М М 7

(с,к,оь—р—с1* но—с—с=м -- (с»и,оь-р-о-с-с=н

че,н,ьм.нС1

Я' - Н (6я)< П'=СН, (6Ь).

Синтез веществ (б а,Ь) проводили в среде бензола, в присутствии триэтиламина, при температуре 6(Н65 °С в течение 2,5-3 ч. При использовании гидроксиацетхнштрила (1Ь) реакцию проводили при температуре 45^50 °С из-за низкой стабильности данного гидроксинитрила.

Синтезированные нитрилы (6а,Ь) получены с выходами 68, 74 %. Их состав и химическое строение установлены по данным элементного анализа, ИК-, масс-спектроскопии. Масс-спектр продукта (6а) (70 эВ), т/г (]„„„ %): 317 [М]+ (4,1), 291 [М-СЫ]* (5,5), 249 [М-С„Н3Ы]+ (34,5), 233 [М-С4Н3СМ]+ (4,5). В ИК -спектрах имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок, V, см"1: 2236-2224 (ОЫ), 1220-1198 (Р-О-Аг), 1260-1252 (Р=0), 1016-1010 (Р-0-С»!к).

Для синтеза О-фосфорилированных гидроксиимидатов мы вовлекали синтезированные дифен ил цианоал кил фосфаты (6а,Ь) в реакцию Пиннера: о в' о и'

И 1 II I

(С»Н)0)а—Р—О —С—С+ ион * НС1-- (С,н50)г—Р—О—С—С=МН-НС1

А1 1М ок

бш.Ъ

|{'=Н, К- «-СЛ!; (7в); К-СН», К- С,Н»<7Ь).

В отличие от реакции гидроксинитрилов (1а,Ь) с алифатическими спиртами (2а-И) в условиях реакции Пиннера, взаимодействие соединений (6а,Ь) с теми же спиртами (2Ь,<1) успешно протекает только в присутствии значительного избытка хлористого водорода [соотношение нитрил : спирт : хлористый водород = 1 : 1 : 4] и температуре плюс 10 ^ 15 °С . В реакциях с (6а) температура была 3 5 °С, что связано с малой устойчивостью данного соединения вследствие сопряжения а-водородного атома с нитрильной группой; в данном случае, возможно, имеет место нитрил- кетен имин ная таутомерия, что хорошо известно для незамещенных нитрилов.

Нами были синтезированы с высоким выходом О-фосфорилированные гидрокснимидаты действием триэгиламина на гидрохлориды (7а,Ь);

Ч о> О а

Ц 1 ♦(с.н.ьн II к

<с,н,о>,-Р-о — ¿-С=МН-НС1-^(С.н.оь— Р-о—с-с=нн

и' оя -(С^^'НС! и он

т ».Ь «а.Ь

11-Н, И- ¡-С}Нт (8а)! В'-СНа, И- С|Н, (8Ь).

Реакцию соединений (7а,Ь) с трнэтиламином проводили при температуре 15° 20 °С, с кратковременным нагреванием реакционной массы до температуры 35-ь40°С для полного завершения реакции. Выход полученных веществ (8а,Ь) составил 85, 89%. Очистку продуктов (8а,Ь) проводили вакуумной перегонкой. Состав и химическое строение соединений установлены по данным элементного анализа, ИК-, масс — спектроскопии. В ИК-спектре О-фосфорилированных гидроксиимидатов (8а,Ь) имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок молекул, V, см"': 3256-3250 (ЫН), 1668-1662 (С=Ы), 1010-1000 (Р-О-С^), 1258-1250(Р=0), 1228-

12Ю(Р-0-Аг). Подтверждением структуры (8a,b) служит наличие в масс-спектре молекулярного иона и характерных пиков распада. Масс-спектр соединения (8а) (70 эВ), m/z (U„, %): 349 [М]+ (1,9), 334 [M-CHj]+ (4,2), 290 [M-CjHjO]' (40,5), 249 [M-CjH|0ON]+ (15,5), 233 [M-CjH10O2N]+ (45,2). Масс-спектр соединения (8b) (70 эВ), m/z (L %): 391 [M]+ (2,4), 376 [M-CHjf (5,4), 318 [М-С4Н9О]" (10,3), 249 [M-CgHifiON]* (25,5), 233 [М-СкН,й02М]+ (32,7).

13 Методы синтеза и свойства N-фосфорилированных и O.N -

д нфосфо рн л и ро ва и н ы х гид роке и н м идатов С целью изучения реакционной способности и синтеза биологически активных фосфорилированкых гидроксиимидатов нами впервые были осуществлены реакции гидроксиимидатов (4d-g) с хлорокисью фосфора (9а) и дифенилхлорфосфатом (5 а),

Взаимодействие гидроксиимидатов (4 d-g) с хлорокисью фосфора (9а) проводили в присутствии триэтиламина при соотношении реагентов гидроксиимидат : хлорокись фосфора : три эти л амин = 3:1:3. Реакцию осуществляли при прибавлении хлорокиси фосфора (9а) к гидроксиимидату (4d-g) и триэтиламину, растворенным в бензоле.

R

I

но—с—с —

OR

* d-g

3(CäH,bN

=NH

РОС1) 9 *

3!C,H,),tg-Hct

Ho-

-C —с

l L

10 a-d

p«o 1

R'- Cllj, R - i-CjHt (10 a); R- II, R - C„ll» (10 b> R'- CHi, R - ¡-C4H, (ID c); R'-CHj, R - C,H,<lttd);

Синтез проводили при температуре 15*20 "С в течение 2,5 ч после чего, по мере снижения электрофильностн атома фосфора, в результате последовательного замещения атомов хлора, температуру повышали до 45^-50 °С и выдерживали в течение еще 50 мин при этой температуре. В результате образовались исключительно трис-амидофосфаты (Юа-d) с выходами 65-78 %. Структура индивидуальных N-фосфорилированных гидроксиимидатов исследовалась методами ИК-, масс-спектроскопии. В ИК-спектре соединений (Юа-d) имеются следующие полосы поглощения, v, см*1: 3350-3310 (OHeíul), 1338-1318 (OH„$) 1020-1014 (Р-О-С^), 1254-1242 (Р=0), 1400-1382 [С(СН3)2], 1690-1678 (C=N), 838-800 (P-N).

Реакцию гидроксиимидатов (4b,c,f) с дифенилхлорфосфатом (5а) проводили в среде безводного бензола, в присутствии акцептора хлористого водорода и при эквимольном соотношении реагентов, в течение 2-2.5 ч, при температуре 50+55 °С.

1 H +<CiHS>lN 1 И

НО-С-С=цщ- et-р—(OC,h()j ------------— НО-С-C=N—Р—<ОС(Н,Ь

r' or -(cih,^ HCl ,[, ¿R

4b,c,f s»

R'- tt, R- i-QH, (1J a>; tf = CH„ R- ¡-CjH,. (IIb) R' = CIb,R=C4II,(llc).

Очистку синтезированных N-фосфорилироваиных гидроксиимидатов (11а-с) осуществляли методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле, элюент метанол : бензол =10: 1 (но объему). Выход веществ (11а-с) составил 65-68 %. Важными для идентификации продуктов (Юа-d) и (11а-с) являются полосы поглощения групп ОН и C=N, Они отличаются от поглощения групп NH и C=N у О-фосфорилиро ванных гидроксиимидатов (8а,Ь). В то время как поглощение группы NH в О-фосфорилированных гидроксиимидатах не превышало значение 3256 см"1, поглощение ОН группы проявлялось в области 3350-3310 см'1. Поглощение связи C=N в соединениях (10a-d) и (11а-с) под влиянием электроноакцепторного фосфорсодержащего заместителя смещается в более высокочастотную область im 15-30 см"1.

Нами осуществлено взаимодействие 0-фосфорилирозанных

гидроксиимидатов (8 а,Ь) с ли фенилх лор фосфатом (5 а) в присутствии акцептора хлористого водорода, при температуре 60+65 "С, в течение 3,5 ч. Выход продукта составил 80, 84%. Очистку синтезированных соединений проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии, адсорбент марки «КСК».

о R' о

II I II -MCjH.IJN

-с—c=nh -г с i-Р—(

(С,Н50),— Р-О—С-C=NH 1- С!-Р-(О С (Н 5)j -

I, I .<С,Н,>,\ -MCI

R О R 5 a

8 a, b

II R

(c.h.ojj— P—о —J-с -n —P-fOC,h,h

12 >,Ь

1-С}Н,<11а): Н=СН3,К= С,И,(12Ъ).

Синтезированные соединения (12 а, Ь) исследовали методами ИК- и масс-спектроскопии. В ИК-спектрах продуктов имеются полосы поглощения, V, см"1: 1224-1210- (Р-О-Аг), 1254-1250 (Р=0), 1690-1684 Подтверждением

структуры (12а) служит наличие в масс-спектре молекулярного иона и

характерных пиков распада. Масс-спектр соединения (12 а) (70 эВ), m/z (L, %): 581 [М]+ (3,57), 566 [M-CHjf (4,0), 482 [М-СДЪО]* (10,0), 348 [М-(С(,Н,0)гРОГ (1.40), 332 [M-Cl7Hls04PN]+ (8,50), 318 [М- Ci^OjPNf (14.3).

2, Синтез и реакции фосфатов гидроксннмидатов циклического

строения

В ранее выполненных на нашей кафедре исследованиях было установлено, что при взаимодействии хлорангидридов кислот фосфора, содержащих в молекуле не менее двух атомов хлора, с эфирами гидроксиимидовых кислот возможно образование циклических соединений. В частности, а-гадроксиимидаты реагируют с хлоранги дри дам и кислот фосфора с образованием пятичленной гетероциклической системы - 1,3,2-оксазафосфолинов-З. При взаимодействии эквимолекулярных количеств ß-гидроксиимидатов и хлорангидридов кислот фосфора были синтезированы шести членные гетероциклические соединения с атомом фосфора в эндоположении - 1,3,2-оксзафосфорины - 3. Реакции названных гетероциклов ранее не изучались. С целью синтеза новых гетероциклических соединений -1,3,2-оксазафосфол-3-инов нами впервые изучена реакция неописанных ранее и известных а-гидроксин м и дата в с полным хлоран гидридом фосфорной кислоты - хлорокисью фосфора. Мы впервые изучили реакции синтезированных пятичленных 1,3,2-оксазафосфол-3-ииов с нуклеофильными реагентами и хлористым водородом, а также составили прогноз биологической активности циклических соединений.

2.1 Взаимодействие гидроксиэтан- н гнлроксипропаннчндатов с хлорокисью фосфора. Синтез 1,3,2-оксазафосфол-3-ннов

Реакцию гидроксиимидатов (4a-g) с хлорокисью фосфора (9а) проводили в присутствии акцептора хлористого водорода триэтиламина. Реагенты использовали при соотношении гидрокеиимидат : хлорокись фосфора ; триэтиламин = 1: 1: 2. Гидроксипропанимидаты (4a,d,c,d,f) или гидроксиэтан и мидаты вместе с тризтиламином вводили в бензольный раствор (4Ь,с) к хлорокиси фосфора (9а), и в результате образовались соответственно 2-хлор-2-оксо-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-ины (13a,c,d,f,g) или 2-хлор-2-оксо-4-алкокси-5,5-дигидро-1,3,2-оксазафосфол-3-ины (13d,e) Реакция протекает по схеме:

R'

?' V -7-ii—0R

I »ifCjH.ljM / \\

но-С-C=NH + Ol-P=0 --

i!' or i, •>(с1н,,.-нв» е.х-Чь

* »-* » m

13 »-g

R'*= CIIj, В Cjlls{9a); R' - H, R - i-CjI[7 (9b); RCII„ R= C,II, (9c); R = CHj, R- I-Cjll, (9d); RII, R- CJI» (9e)i RCIIj, R- C.]!, (9f); R'-CIIj, R- i-C,H,<9g);

Образование цикла можно представить как результат двух последовательных реакций нуклеофилыюго замещения у атома фосфора: сначала протекает амидированне и образуется М-фосфорилированный гидроксиимидат, который в результате внутримолекулярного алкоголиза замыкается в цикл. Для успеха реакции образования циклических соединений важным является переменный температурный режим. В начале реакции температура составляла 1СН-15°С, и реакционную массу выдерживали при данной температуре в течение 55-60 мин, затем повышали температуру до 35-^-40 вС и выдерживали 1,5 ч. Состав и строение полученных соединений установлены по данным элементного анализа, ИК и масс-спектроскоп и и. Подтверждением циклической структуры целевых продуктов служит отсутствие в ИК-спектрах полос поглощения групп ОН и N1-1, содержащихся в исходных гндроксиимидатах. Полоса поглощения связи С=Ы замещенных 13,2-оксазафосфол-3-инов смещена на 20-30 см'1 в длинноволновую область по сравнению с исходными гидрокеинмидатами. Выход продуктов (13а^) составил 65-74%.

2.2 2-Хл ор-2-о ксо-4-а л ко кси-(5,5-д н м етн л )-1,3,2 о кса зафосфол-3-и н ы в реакциях с нуклеофильными реагентам»

Эти реакции синтезированных пятичленных гетероциклов с нуклеофильными реагентами мы осуществляли с целью изучения химических свойств первых, использования возможности замещения подвижного атома хлора, связанного с фосфором, на различные функциональные труппы и синтеза широкого ассортимента Р-замешенных гетероциклов для исследования их биологических свойств. В качестве нуклеофильиых реагентов использовали спирты, фенол, первичные и вторичные амины, морфолин, фенил гидразин.

Реакцию замешенных 1,3,2-оксазафосфолинов {13а-(1,0 с алифатическими спиртами (2а-е) и фенолом (14а) проводили в среде безводного бензола, в присутствии триэтиламина, при экви мольном соотношении реагентов:

о .м + „"он ---/

_ м > V 1 га

13 1-11.1

У

и

Н"-С1Н, (2 а); 1-С)Н,(2Ь); (2с){ С,II, (И); 1С.1Ц (2е); С,11, (14а). К = С!Н„ Р'-И"- С1Н5 (15 а); К - Ю)1Ь, И' = II К" =1-Сл11т (15 Ь); К ¡-СУЬ, Н'- СН* К* - СЛЬ (15 с); II - СэНт, И* - СН* Н" - СЛ, (15 <1); К- С4Н„ Й' - СН„ Я"- С4Н» (15 е); Н = С41„ к' - СИ* Н"- Ю.П, (151) и - С]Н;, и' - аь, к" с„и, <15 е); к = 1-С}Нт. в7=н, н" = сч1г,. (15ц И = СЛ„ Я'- СН* И*- (15 ¡)-

Реакцию проводили при температуре 50+55 'С, в течение 2,5+3 ч, а в связи с низкой реакционной способностью фенола (14а) - при температуре 65—70'С в течение 4,5-^-5 ч. Выход синтезированных соединений (15ач) составил 68-78%.

При использовании первичных (20а,Ь), вторичных (16а,Ь) аминов и морфолина (18а) реакции с соединениями (13а-0 проводили в среде инертного растворителя бензола, при температуре 40-45 'С, в течение 1.5^-2 ч. Соотношение реагентов замешенный 1,3,2-оксазафосфол-З-ин : амин было = 1 : 2 так как амин выполняет роли одновременно реагента и акцептора хлористого водорода.

■зк^чи

о.

Cl*

т

N

т

■ R,"NH - If Cl

13 a-f

IT »-f

R - С,Ils, R' = CHj, H" = C1II5 (17a); R = I-CjIIt, R'-!!, R"-CjH, (17b); R-t-CJHT,R/-CHJ,Rï-CîH(a7c);R = CJH^R'-H,Rff-CiH4 (17 d); R - QHh R'= CII„ R"«= C,H, ('17 e); R -C,H„ R' - Cllj, R" - QH, (17 ().

""i

cr

5

л

lía-í

C„llt(№ II «Cl

I-1 R'KH) 20

- R MHiHCl

к

О-19 я

4

-OR

2i «g

Rff - CjHjO (MOpijKwiHJi) (18 a); CjH, <20a); C6H, (20b). R - C,H„ R' - CH, (1» a); R = ¡-CjH,, R' = H (19 b); R = CJf», R'-CHj (19 c); R = i-Cj!lj, R' = 11, R" = Cjll, (21a); R = Qll*, R' =H , R" » CjH, (21b); « - CH, , R' -CHj , Rtf - C3H, (île); R - CjHj, R' = Cil* R" » C*II, (21d); R-¡-CjH1,R' = CIbR"-C(Hs (21 e) ; К - i-CjH„ R' = H, R" - СД1, (21 f) ; R - CJI„ R' = Clb, R" = СД1, (21g).

Продукты реакции замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов (13 a-f) с первичными (21a-g) и вторичными (17a-f) аминами, а также с морфолином (19а-с) были получены с выходами 69-85 %. Состав и строение полученных

соединений (17а-1), (19а-с) и (21 а^) установлены по данным элементного анализа, ПК- и масс-спе юроскопни.

Нами была также проведена реакция соединений (13 а-с) с фенил гидразином (22а), в середе бензола, при температур« 50^55 "С, в течение 1,5 ч.

к'

о

13 «, ь,е

о я

н ж

■4

с.н.ннн

-ОЙ

+ С,И,МИН111«НС1

23 и-с

И = С,Няк'= С1Ь (13 а); Н = 1-СЛ„Л' = СН3(23 Ь)! II -С4Н„П'-Н(23с).

Следует отметить, что после отгонки растворителя, фильтрации и вакуумирования ( 55^60 "С ; 3-5мм.рт.ст. ; в течение 35^40 мин) получаются достаточно чистые соединения (23а-с). Окончательную очистку проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии с использованием в качестве адсорбента силикагеля, а в качестве элюента метанол : диэтиловый эфир = 4:1 (по объему). Продукты (23а-с) получены с выходом 69-80 %.

2.3 Реакции амннолиза Р- замещен пых 1,3,2-0 кса за фосфол-З-п нов

С целью дополнительного расширения ассортимента

фосфорсодержащих гетероциклических соединений и синтеза новых потенциальных биологически активных веществ, нами впервые были проведены реакции Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов (17е, 19с, 21с) с диэтил амином (16а), морфолином (18а), пропиламином (20а). Схема реакции:

я'

я'--л-—н«с,н7

+ £,Н71ЧН! О N

к

О Т

2 I с

И'

ч-

X

17 е, 19 с.

•яон

+ _

24 Ь

я'

ч-

гу

24 с

II- С4Н„,Н'- СН), к"» С*1Н,{'17»); й-С«Н», Д'- С1ЬК*= С(Н,0(морфолнл)(19с);

Взаимодействие реагентов приводит к замещению алкоксильной группы в положении 4 на амино или морфолильную группы. Соединения (24Ь,с) оказались более термостабильными по сравнению с исходными циклами. Их выделяли и очищали вакуумной перегонкой. Продукт (24а) очищали методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки «КСК», элюент метанол :хлороформ : бензол = 5:1:1 (по объему). Состав и строение соединений (24а-с) установлены по данным элементного анализа, ИК- и масс-спектроскопии. В ИК-спектрах имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок, V, см"': 1652-1644 ((Ж), 1256-1254 (Р-О), 1014-996(Р-0-СВ1Я) 1380-1374 С(СН3)2.

2.4 Сннтез гидрохлоридов замещенных 13Д-оксазафосфол-3-инов и реакция их перегруппировки

Нами впервые была осуществлена реакция 2-алкокси-2-оксо-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-инов(15а, 15с, 15е), с хлористым водородом. В результате происходит протонирование атома азота (положение 3) и образуются гидрохлориды имеющие четкие температуры плавления. Синтезированные соединения получены (25а-с) с выходом 92-95 %,

CHj СИ)

) \ OR' .„с. н'с ) \

о Í, -- о^

по' Ч „в^Ч

1S», 15с, 15« И

R - С,Н„ - CjHj (25 a); R «С,НИ, R' - QH, (25 b)í К- CJ1„R'-C«1M25c).

Реакцию проводили в диэтиловом эфире, барботируя хлористый водород при температуре О -s- 5°С в течение 15-25 мин. Соединения (25а-с) представляют собой кристаллические вещества белого цвета, хорошо растворимые в диоксане, бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде, плохо растворимые в алифатических углеводородах и не растворимые в диэтиловом эфире. В ИК-слектре гидрохлоридов 2-алкокси-2-окси-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-инов (25а-с) имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок молекул, v, см*1: 2465-2454 (NÍ-T), 1014-1004 (Р-О-С.™), 1254-1246 (Р=0), 1386-1372 [С(СН3)2].

При нагревании гидрохлоридов (25а-с) выше температур их плавления (73-95 °С), происходила внутримолекулярная перегруппировка, и образовались новые 5-членные гетероциклы — замещенные 1,3,2-оксазафосфолидин-4-оны. До настоящего времени реакция термической перегруппировки гидрохлоридов Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов не была описана. Реакция сопровождалась образованием хлористого алкила с выходом не менее 90%.

сн

Н)С-

I • ей,

^Г"-' ^ и,С \--о

К -IIС:I -_/

но о

X

по

13 »-с 2в 1-е

Я = С2Н5 (26а) 1-СэН7 (26 Ь); СЛН, (26с)

В химии ациклических гидрохлоридов имидатов известна реакция расщепления, в результате которой образуется первичный амид карбоновой кислоты и хлористый алкил. При исследовании этой реакции было установлено, что она протекает по механизму бимолекулярного нуклеоф ильного замещения. В синтезированных нами гидрохлоридах пяти членных гетероциклов имеется такое же сочетание структурных элементов и функциональных групп, как и в ациклических гидрохлоридах имидатов. Это дает нам основание считать, что внутримолекулярная перегруппировка гидрохлоридов 1,3,2-оксазаофосфолинов также протекает по

механизму 2:

см, сн» см,

н,с-\-гг-он' н,с-]-д—И^о-^-н н,с-\-г=о

ко^ ^о ко^ "^"о ко ^о

Нагревание гидрохлорида 2-оксо-2-этокси-4-этокси-5,5-димети Л-1,3,2-оксазафосфол-3-ина (25а) проводили при температуре 73+75"С в течение 1 ч, а гидрохлорида 2-оксо-2-изопропокси-4-бутокси-5,5-днметил-1,3,2-

оксазафосфол-3-ина (25Ь) при температуре 81+84°С в течение 1.5 ч, гидрохлорида 2-оксо-2-бутокси-4-бутокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-ина (25с) проводили при температуре 90-95'С в течение 1.5 ч. В результате нами были получены новые пятичленные гетероциклические структуры: 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфолидин-4-оны (26 а-с) с выходом 90-95 %. Состав и строение (2ба-с) установлены по данным элементного анализа, 11К- и масс-спектроскопии. В ИК-спектрах 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов (26а-с) имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок, V, см"1: 3244-3240 (МН„„), 10181012 (Р-О-Сц,,,,), 1636-1630 (С=0), 1384-1376 [С(СН3)2], 1276-1264 (Р=0).

3. Биологическая активность м токсикологические свойства синтезированных фосфатов гнлро кси имидатов циклический и линейкой структуры.

Для синтезированных соединений нами выполнен прогноз по 700 видам биологической активности на сайте ГУ им. Ореховича с использованием

программного комплекса "PASS". Установлено, что замещенные 1,3,2-оксазафосфолины проявляют, в основном, следующие виды биологической активности: жаропонижающая, кард нотой ическая, цитостатическая, антнгерпесная, акарицидиая, инсектицидная, иммуномодуляториая, спермицидная. N-фосфорилировыанные и O.N-дифосфорил иро ванные гндрокси ими даты обладают следующими видами биологической активности: ингибитор уреазы, ингибитор фосфатазы, успокоительное средство, регулятор метаболизма нуклеотидов. Все виды активности являются актуальными. Исследование острой токсичности проводилось в научно-исследовательском центре Волгоградского ОАО «Химпром» (отдел перспективных исследований).

По параметрам острой токсичности (ЛДм 1570-^4180 мг/кг) все исследуемые соединения характеризуются как умеренно опасные вещества-3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76. Рекомендовано продолжить изучение биологической активности веществ с целью выявления среди них потенциальных лекарственных препаратов или химических средств защиты растений.

Таблица 1.1

Токсичность веществ при энтеральном введении.

№ п/л Структурная формула. Сн^ршьннелшы! ntr/icr.

ЛД«

■ tc.H.hM^'S» (Соед. 17 с> 130« ШЗ+2М2

2 HjC - \ л с.и.С'^о (сосд. ] 5 е) 4000 3452+4548

3 ttt, H!=-f—i—ос.н, ^ (cota. 2\ c) 1S70 ll№1952

4 Л------ (соед.21 Ь) 2750 1867+3693

S -' (coeii, 191) 4180 374<5+«J3

6 CM, HO-6—p=0 CH3 0C3H7-i 5 (соед 10 а) 2660 1952+3370

ВЫВОДЫ.

1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез фосфатов а* гидроксиимидатов линейного и циклического строения, изучены их свойства и реакции, выполнен прогноз биологической активности синтезированных соединений.

2. При взаимодействии гидроксиимидатов с хлорокисью фосфора в присутствии триэтиламина, при соотношении реагентов гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин = 3:1 : 3 образуются трис-амидофосфаты; таким образом, были синтезированы исключительно Ы-фосфорилированные гидрокснимидаты с выходом 64-78%.

3. На основе реакции О-фосфорилированных гидроксиимидатов с дифенилхлорфосфатом синтезированы линейные 0,№ди фосфорилированные гидрокснимидаты с выходом 80-84 %.

4. Впервые осуществлена реакция а-гидроксиимндатов с хлорокисью фосфора. При мольном соотношении гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин ° 1:1:2, при температуре 15-45 °С образуются пятичленные гетероциклические соединения 2-хлор-2оксо-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфол-3-ины. При взаимодействии этих гстероциклов с нуклеофильными реагентами осуществлено замещение атома хлора в положении 2 (у фосфора) на различные кислород- и азотсодержащие группы, а в положении 4 алкоксильная группа замещена на аминогруппу.

5. В результате реакции Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом впервые синтезированы хлористоводородные соли этих 1-етероциклов, причем происходит протонирование атома азота (положение 3). При нагревании выше температур плавления происходит внутри молекул яркая перегруппировка и образуются новые 5-членные гетероциклы — замещенные 1,3,2-оксазафофлидин-4-оны, которые синтезированы с выходом 90-95 %.

6. По результатам внеэкспериментального скрининга у синтезированных замешенных 5-членных фосфатов гидроксиимидатов про п газируются следующие виды биологической активности: инсектицидная, антигерпесная, иммунозащитная, спермицидная и др. У линейных фосфатов гидроксиимидатов также прогнозируются актуальные виды биологической активности. В результате исследования острой токсичности соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76).

Основное содержание диссертации опубликовано:

1. Шишкин В. Е., Юхко Ю. М., Уфнмцев Л С., Ткач сн ко II. А., Но Б. И. Изучение реакции фосфорилирования шдро кеи имндитов хлорокисью фосфора У/ Химия н технология элементоорганнческнх мономеров и полимерных материалов: Сб. науч. тр. I ВолгГТУ. - Волгоград. - 2002.-С. 71-77.

2. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Уфнмцев А. С., Устинова К). С., Солнцева Л. В. Селективнее фосфор или ровакне парокеннмадатов по атому азота. Л Хпмнл н технология элементооргапнческнх мономеров и полимерных материалов; Сб. науч. тр. / ВолгГТУ. - Волгоград. - 2003.-С 49 - 52.

3. Уфимцев А, С. Изучение процесса фоефорнлированнн гндрокеиимндатов хлорокнсью фосфора. VI Региональная конференция молоды« исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. / ВолгГТУ- Волгоград, 2001 - С. 16-17.

4. Уфнмцсв Л. С. Синтез и научение свойств N-замещеиых гндроксинмидагов линейного строения. VII Решональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. / ВолГТУ- Волгоград, 2002 - С. 23-24.

5. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Уфимцев Л. С., Солнцева А. В. Синтез н превращения 2-оксо-2-хлор-4-а лкокеи (алкнлтио)-5,5-днметнл-1,3,2-0 ксазафмфил-3-й на. И ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 11. С 1928-1929.

6. Уфимцев А. С. Синтез и тученн« свойств шдро хлоридов 1,3^2-оксазафосфол-3-ннов. VIII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. I ВолгГТУ- Волгоград, 2(Н)3 - С. 29.

7. Шишкнн В, Е., Юхно Ю. М., Уфимцев А. С-, Шумейко Е. В. Научные основы технологии биологически активных фосфатов гндроксинмндатов. X Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2004». j Тед. Докл. Том 1. / ВолгГТУ- Волгоград, 2004 - С. 342.

S. Шишкин В.Е, Юхно Ю.М., Уфнмцсв А.С., Устинова Ю. С. Избирательное фосфорклмрованис шдроксниммлатов хлорокисыо фосфора// ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 2. С. 341-342.

9. Уфимцев Л. С., [»аранова Е. М. Синтез исследования острой токсичности биологически активных фосфатов гадроксиимидатов циклического строения. IX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. / ВолгГТУ.-В«лгоград-20(М.-С. J3.

J0. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Уфимцев А.С, Уфимцев С. В. Синтез и химическая модификация замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-шюн. XIV Международная конференция «Химия соединений фосфора»: Тез .до кЖазань,2005 - С. 131

11. Уфимцев А. Сч Баранова Е. М. Методы синтеза н свойства фосфатов гндроксиимидзтов ациклического строения. IX Региональная конференции молодых исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. / ВолгРГУ. -Волгоград - 2005.-С. 18.

12. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Уфимцев А. С, ilo Б. 11. Фосфор ил нрование гндрокситнонмнлатов и их тноаналогов с образованием линейных и гетероциклических структур. 13-я Международная конференция по химии соединений фосфора: Тез. Докл. /С. Петербург-2002-С. 278

13. Патент № 2279436, Россия. Способ получения 2-оксо-2-а лкокси-5,5 длиетнл-13,2-оксазвфосфалцдин-4-онов/ Шишкин В. Ё., Уфимцев С. В., Уфимцев А. С., Юхно Ю. М. Опубл. 10.07.20П6. Бил. №19.

14. Шишкин В, Еч Юхно Ю. М, Уфимцев Л. С., Уфнмцсв С. В. Фосфорилнрование гилрокси нчндато в хло рангидридами фосфорной кислоты. // Химия н технология элементоорганическнх мономеров и полимерных материалов: Межвуз. сб. науч. тр7 Известия ВолгГТУ-Волгоград - 2006-С. 38-41.

15. Шишкин В. Е., Юхно IO. М, Уфимцев А. С., Уфимцев С. В. Научные основы технологии биологически активных замещенных 13.2-оксазафосфол-3-инов. XI Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2006». : Тез. Докл. Том 1./ Самара-2006.-С. 129-130.

Лоллксано в печать 2Ú. //06г. Заказ Формат 60x84 1/16. Тираж 100.

Усл. печ. л. 1.0. Печать офсетная. Бумага писчая.

Типография «Политехник» Волгоградского государственно*^ технического укивсроттлтн.

4000)31 Волгоград» ул. Советская, 35.

t

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Уфимцев, Андрей Сергеевич

Введение 5.

1. Глава 1. Обзор литературы по методам синтеза фосфорилированных гидроксиимидатов циклической и ациклической структуры 9.

1.1 Методы получения и физико-химические свойства гетероциклических соединений на основе гидроксиимидатов 9.

1.2 Фосфорилированные гидроксиимидаты линейного строения 10.

1.3. Биологическая активность фосфорилированных гидроксиимидатов 15.

2. Глава 2. Синтез гидроксиимидатов и фосфорилированных гидроксиимидатов линейного строения обсуждение результатов) 18.

2.1 Синтез гидроксиимидатов 18.

2.2 Синтез и свойства О-фосфорилированных гидроксиимидатов 26.

2.3 Методы синтеза и свойства ^фосфорилированных и О^Ч -дифосфорилированных гидроксиимидатов 33.

3. Глава 3. Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов циклического строения 50.

3.1 Взаимодействие гидроксиэтан- и гидроксипропанимидатов с хлорокисыо фосфора. Синтез 1,3,2-оксазафол-3-инов 50.

3.2 2-Хлор-2-оксо-4-алкокси-(5,5-диметил)-1,3>2оксазафосфол-3-ины в реакциях с нуклеофильными реагентами 56.

3.3 Реакции аминолиза Р-замещенных 1,3>2-оксазафосфол-3-инов 72.

3.4 Синтез гидрохлоридов замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов и реакция их перегруппировки 75.

Глава 4. Биологическая активность и токсикологические свойства синтезированных фосфатов гидроксиимидатов циклической и ациклической структуры 88.

5. Глава 5. Экспериментальная часть 97.

Выводы 111.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов линейной и циклической структуры"

Актуальность темы. Фосфорилированные гидроксиимидаты и гидрокситиоимидаты являются реакционноспособными соединениями и нашли применение в качестве синтонов для получения различных классов и типов фосфорорганических соединений, в том числе обладающих полезной биологической активностью. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют, что не все возможные структуры гидроксиимидатов, а также хлорангидридов кислот трех- и четырехкоординированного фосфора были использованы для синтеза фосфорилированных гидроксиимидатов. Практически совсем не изучались химические свойства циклических фосфорилированных гидроксиимидатов, что существенно ограничивало использование этих соединений в синтезах широкого ассортимента фосфорорганических продуктов.

Цель работы. Разработка методов синтеза фосфатов а-гидроксиимидатов линейного и циклического строения, исследование их свойств и поиск областей практического использования.

Для достижения сформулированной цели предстояло решить следующие задачи: Изучить реакции, приводящие к технологичным методам синтеза О-фосфорилированных гидроксиимидатов с использованием цианоалкилфосфатов.

Разработать способы получения линейных фосфорилированных гидроксиимидатов на основе фосфорилирования хлорангидридами или эфирхлорангидридами фосфорной кислоты гидроксиимидатов и О-фосфорилированных гидроксиимидатов. Разработать способы получения и синтезировать новые гетероциклические структуры - 1,3,2-оксазафосфол-3-ины, содержащие в эндоположении четырехкоординированный фосфор.

В постановке задачи и обсуждении результатов работы принимал участие к.х.н. доцент Юхно Ю. М. Изучить реакции 1,3.2-оксазафосфол-3-инов с нуклеофильными реагентами и хлористым водородом по нескольким реакционным центрам этих гетероциклов (положения 2,3,4). Внеэкспериментальным методом получить прогноз биологической активности синтезированных циклических и ациклических фосфатов гидроксиимидатов и изучить их токсикологические свойства. Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты: В найденных нами условиях а-гидроксиимидаты и полный хлорангидрид фосфорной кислоты (хлорокись фосфора) при молекулярном соотношении реагентов 1:1 образуют новые фосфорсодержащие гетероциклические системы - 1,3,2-оксазафосфол-3-ины. 1,3,2-оксазафосфол-3-ины вступают в реакции замещения атома хлора, связанного с фосфором, со спиртами, фенолом, аминами, фенилгидразином, морфолином, а также замещения алкоксильной группы в положении 4 на аминогруппу под действием аминов. В результате впервые получены новые Р-замещенные 1,3,2-оксазафосфолины. Установлено, что при взаимодействии 2-алкокси-2-окси-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом происходит протонирование атома азота цикла (положение 3) и образуются гидрохлориды, имеющие четкие температуры плавления. При температурах, превышающих точки плавления, эти гидрохлориды претерпевают внутримолекулярную перегруппировку с образованием новых пятичленных циклов - 1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов. Практическая ценность. В результате разработанных нами эффективных методов синтеза были получены новые линейные и гетероциклические фосфаты гидроксиимидатов с выходами 65-90 %. По параметрам острой токсичности эти соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76) и рекомендованы для изучения биологической активности с целью выявления среди них потенциальных лекарственных препаратов или химических средств защиты растений.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VI, VIII, IX, X межвузовских научно-практических конференциях молодых ученых Волгоградской области (Волгоград, 2001, 2002, 2003, 2005 г.), а также на X Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2004» (Волгоград 2004 г.), на XIII Международной конференции по химии соединений фосфора (С.Петербург, 2002), на XIV международной конференции «Химия фосфорсодержащих соединений» (Казань, 2005 г.), на XI Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии -2006» (Самара, 2006).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в «Журнале общей химии», 3 статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Опубликованы тезисы 9 научных докладов. Получен патент РФ на способ получения 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц и 13 рисунков, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 79 наименований и одного приложения.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез фосфатов а-гидроксиимидатов линейного и циклического строения, изучены их свойства и реакции, выполнен прогноз биологической активности синтезированных соединений.

2. При взаимодействии гидроксиимидатов с хлорокисыо фосфора в присутствии триэтиламина, при соотношении реагентов гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин = 3:1:3 образуются трис-амидофосфаты; таким образом, были синтезированы исключительно Ы-фосфорилированные гидроксиимидаты с выходом 64-78%.

3. На основе реакции О-фосфорилированных гидроксиимидатов с дифенилхлорфосфатом синтезированы линейные 0,Ы-дифосфо-рилированные гидроксиимидаты с выходом 80-84 %.

4. Впервые осуществлена реакция а-гидроксиимидатов с хлорокисыо фосфора. При мольном соотношении гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин = 1:1:2, при температуре 15-45 °С образуются пятичленные гетероциклические соединения 2-хлор-2оксо-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфол-3-ины. При взаимодействии этих гетероциклов с нуклеофильными реагентами осуществлено замещение атома хлора в положении 2 (у фосфора) на различные кислород- и азотсодержащие группы, а в положении 4 алкоксильная группа замещена на аминогруппу.

5. В результате реакции Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом впервые синтезированы хлористоводородные соли этих гетероциклов, причем происходит протонирование атома азота (положение 3). При нагревании выше температур плавления происходит внутримолекулярная перегруппировка и образуются новые 5-членные гетероциклы - замещенные 1,3,2-оксазафосфолидин-4-оны, которые синтезированы с выходом 90-95 %.

6. По результатам внеэкспериментального скрининга у синтезированных замещенных 5-членных фосфатов гидроксиимидатов прогнозируются следующие виды биологической активности: инсектицидная, антигерпесная, иммунозащитная, спермицидная и др. У линейных фосфатов гидроксиимидатов также прогнозируются актуальные виды биологической активности. В результате исследования острой токсичности соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76).

112

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Уфимцев, Андрей Сергеевич, Волгоград

1. Шишкин В.Е., Юхно Ю.М., Но Б. И. Реакция эфиров имино-а-оксикарбоновых кислот с треххлористым фосфором.// ЖОХ 1976 Т. 46. вып 7. С. 1649.

2. А. С. 505650 (СССР). Способ получения 2-хлор-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфолинов-З./Б. И. Но, В. Е. Шишкин, Ю. М. Юхно Опубл. в Б. И., 1976, №9.

3. А. С. 498313 (СССР). Способ получения 2-хлор-2-алкил-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфолинов-З./Б. И. Но, В. Е. Шишкин, Ю. М. Юхно. Опубл. в Б. И., 1976, №1.

4. Luber J. , Schmidpeter А. Vier- und funfgliedridg Phosphorheterocyclen, XIX. 1,3,2 A,3-Oxazaphospholine. Chem. Zeit., 1976, b. 100, No. 9, s. 392393.

5. Шишкин B.E., Юхно Ю.М., Но Б.И. Замещенные 1,3,2-оксазафосфор-ины- 3-новые гетероциклы. //ЖОХ 1976 Т. 46 вып. 2 С. 440.

6. Шишкин В.Е., Юхно Ю.М., Но Б. И., Глинский Ю. Д. Синтез и свойства 1,3,2-оксазафосфоринов-3.//ЖОХ 1975 Т. 45 вып. 11 С. 2554.

7. Юхно Ю. М. Синтез и изучение свойств фосфорилированных эфиров иминокарбоновых кислот. Дис. канд. Хим. наук. Волгоград , 1976190 с.

8. Шишкин В. Е., Зотов Ю. JL, Но Б. И. Фосфорилированные иминоэфиры вреакциях с аммиаком и аминами //ЖОХ 1978 Т. 43 вып. 1 С. 73-82 .

9. Шишкин В.Е., Юхно Ю. М., Уфимцев С. В., Но Б. И. Бутил(2-гидрокси-2-метил)пропанимидат и диметилфосфит в реакции Атертона-Тодда. // ЖОХ 2002. Т. 72. вып. 11. С. 1925-1926.

10. Шишкин В.Е., Юхно 10. М., Но Б. И. N-силилированные и N-фосфорилированные фосфонаты с иминоалкоксигруппами.// ЖОХ 1975. Т. 45 с вып. 4. С. 949.

11. Но Б. И., Юхно Ю. М., Еремин С. Н., Шишкин В. Е., Медников Е. В., Тихомиров П. В. Окислительное фосфорилирование а-гидроксинитрилов в условиях реакции Атертона-Тодда.// ЖОХ 1992. Т62 вып. 11. С. 2336-2339.

12. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Нуклеофильные реакции метилфосфнатов, содержащих имино-алкокси группы.// Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1977. С. 28-30.

13. Шишкин В. Е., Юхно 10. М., Но Б. И. Реакции хлорангидридов кислот фосфора с солями эфиров иминокислот. //ЖОХ 1977. Т. 7 вып. 1. С. 225.

14. Шишкин В. Е., Юхно Ю.М., Но Б. И., Мамутова Н. Н. Хлористо-вдородные соли метилфосфонатов с имидатной группой в эфирном радикале.//ЖОХ 1976. Т. 46. вып 10. С.2220-2231.

15. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. «Расщепление по Пиннеру» гидрохлоридов фосфорилированных иминоэфиров.//Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1977 С. 39-42.

16. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Зотов Ю. Л. Синтез и термическое разложение гидрохлоридов О-фосфорилированной а-оксиизомасленной кислоты.// Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1975. С. 85-88.

17. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Гидрохлориды алкил-(со-имно-со-алкокси-алкил)фенилфосфонатов (фосфатов) в реакциях термолиза и алкоголиза. //Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. -Волгоград 1978. С. 12-21.

18. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Но Б. И. Эфиры метилфосфоновой кислоты содержащие карбамил//ЖОХ 1974. вып. 4. Т. 44. С. 953-954.

19. Елфимова С. Н. Гидрохлориды иминоэфиров диалкилфосфонкарбоновых кислот, их свойства и применение для синтеза замещенных алкилфофонатов: Дис. канд. хим. наук.- Волгоград. 1982 с. 211.

20. Шишкин В. Е., Но Б. И., Юхно Ю. М, Иванова JI. А. Синтез 0,N-дифосфорилированных оксииминоэфиров и их свойства.// ЖОХ 1981. Т.51.С. 959.

21. А. с. 767115 (СССР). Способ получения 0-алкил-со-(0-алкилметилфосфоноил)-имино-со-алкоксиалкил.метилфосфонатов./Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опбл. в Б. И. 1980 №36.

22. Шишкин В. Е., Медников Е. В., Исакова Е. В., Но Б. И. Синтез N-кремнийсодержащих С-фосфорилированных имидатов.// ЖОХ 1997. Т. 67. С. 1219-1220

23. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Но Б. И. N-силилированные алкил-со-имино-со-алкилалкоксиметилфосфонаты. //Химия и технология полупродуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979. С. 13-15.

24. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Петрова И. А. Синтез и превращения фосфорилированных эфиров имино-а,р-оксикарбоновых кислот.// Химия и технология элементоорганических продуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979. С. 8-13.

25. Шишкин В. Е. ., Юхно Ю. М., Но Б. И. Ацетилирование и бензоилирование фосфорилированных иминоэфиров. ЖОХ 1975. Т. 45. вып. 2 С. 474.

26. Шишкин В. Е. ., Юхно 10. М., Но Б. И. Фосфорилированные эфиры иминооксикарбоновых кислот хлорангидридами кислот фосфора. Синтез, технология и переработка химических материалов: тез. докл. Волгоград 1980. С. 25

27. Шишкин В. Е. ., Юхно Ю. М. Фосфорилирование алкил-(со-имино-со-алкоксиалкил)фенилфосфонатов (фосфатов) монохлорангидридами кислот фосфора.// Функциональные органические соединения и полимеры. Сб. науч. тр. Волгоград 1978. С. 21-25

28. Промоненков В. К., Каспаров В. А., Варнавская Н. С. Фосфор-органические пестициды сегодня и завтра. М: Химия 1986 98 с.

29. Мельников. Н. Н. Химия и технология пестицидов. М: Химия 1974. 768 с.

30. Рубцов М.В., Банников А.Г. "Синтетические химико-фармацевтические препараты" М: 1971 -329 с.

31. Мельников H.H., Грапов А.Ф. Основные тенденции в мировом потреблении инсектицидов и акарицидов. // Химия в сельском хозяйстве. 1980. Т. 18 вып. 6. С.41-44.

32. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Превращения имидатов в реакции Тодца-Атертона. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов.: Сб. науч. тр. ВолгГТУ. Волгоград, 1994. С.53-56.

33. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Фосфорилирование имидатов реакцией Тодда-Атертона. // ЖОХ. 1986. Т. 56. Вып. 5. С. 1192-1193.

34. А. с. 767115 (СССР). Способ получения 0-алкил-0-алкил-метилфосфонил)имино-со-алкокси.метилфосфонатов./ Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опубл. в Б. И. 1980 №36.

35. А. с. 507041 (СССР). Способ получения фосфорилированных имидатов./ Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опубл. в Б. И. 1976 №47.

36. А. Гар. Инсектициды в сельском хозяйстве. М: Колос. 1974.-254 с.

37. Зильберман E.H., Сладков А.И. О взаимодействии нитрилов, третичныхспиртов и хлористого водорода. //ЖОХ.-1961. Т.31. С.245-249.

38. Pinner A. Ueber die Unwandlung des hitsilein Imide.// Berlin.-1890.-B. 23.-S.2617-2919.

39. Зильберман E.H. Реакции нитрилов. -M.: Химия, 1972.- 448 с.

40. Кириллов М., Петрова И., Петров Г. Реакционная способность нитрила фосфонуксусной кислоты.- В кн.: Труды III конф. Химия и применение фосфорорганических соединений. М.: Наука, 1972.- С.379-386.

41. Пудовик А.И., Хусаинова И.Г. Эфиры и нитрилы пропилфосфонуксусуной кислоты. // ЖОХ. 1969. Т. 39, вып. 11. С. 2426-2429

42. Roger R., Neilson D. G., The Chemistry of imidates./ Chemical Revies. 1961.61. № 2. p 179-211.

43. Patai S. The Chemistry of amidines and imidates. Intersciens: London. 1975.677 p.

44. Назаров И. H., Ахрем А. А., Камерницкий А. В. Препаративный метод синтеза циангидринов.//ЖОХ. 1956 Т. 55. вып. 6. С. 1345-1348.

45. Шишкин В.Е., Юхно 10. М., Но Б. И. О получении ю-имино-(о-алкоксиловых эфиров фосфорной и фосфоновой кислоты.//ЖОХ. 1978. Т. 48. вып. 3. С. 535-539.

46. Лабораторная техника органической химии. Под. ред./ Б. Кейла. М: Мир,1966. 275 с.

47. Айвазов Б. В. Введение в хроматографию. М: Высшая школа. 1982. 239с.

48. Pinner A., Klein F. Unwandlung der Nitrile in Imide. // Berlin.-1877. B. 10.-S. 1889-1897.

49. Schaefer F. C., Peter G. A. Base catalyzed reaction nitrils with alcohols. A convenient ronte to imidates and amidine solts // J. of org. chem. 1961. p. 412-418.

50. Шишкин В. E., Юхно Ю. М., Но Б. И. Цианапкиловые эфирыметилфосфоновой кислоты.//ЖОХ. 1975. Т. 45. вып. 11. С. 2411-2413.

51. Уфимцев С. В. Фосфорилированные гидроксиимидаты, проявляющие пестицидную активность. -Дис. канд. хим. наук. Волгоград. 1989. с. 159.

52. А. с. 405903 (СССР) Способ получения эфиров (3-(диалкоксифосфон)иминокарбоновых кислот./Но Б. И., Шишкин В.Е., Елфимова С. Н. Опубл. в Б. И. 1973. № 45.

53. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И., Шишкина Н.В. Об основности фосфорсодержащих иминоэфиров.//ЖОХ. 1979. Т.49. вып. 12. С. 27202724.

54. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Основность и строение фосфорсодержащих иминоэфиров./УХимия и технология элементоорганических соединений полимерных материалов. Казань, 1978.-С.57-59.

55. Шишкин В. Е., Медников Е. В. Но Б. И., Шишкина Н. В., Изучение основности фосфорилированных иминоэфиров в неводных средах.//Химия и технология элементорганических полупродуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979 С. 3-7.

56. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Анищенко О.В., Но Б.И. Двухступенчатыйвариант реакции Пиннера в синтезе гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкилимидатов. // ЖОХ. 1999. Т. 69, вып. 10. С. 1748.

57. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Зубарева Е.В., Но Б.И. Новый структурныйтип фосфорсодержащих имидатов и их гидрохлоридов. // ЖОХ. 1996. Т. 66, вып. 1.С. 166.

58. Коновалова И. В., Бурнаева Л. А., Темникова Г. С., Пудовик А. Н. Кинетика реакции циалкилизоцианатофосфитов с этиловым эфиром бензоилмуравьиной кислоты. // ЖОХ. 1976. Т. 46. вып. 10. С. 14441447.

59. Коновалова И. В., Гареев Р. Д., Бурнаева Л. А. Михайлова Н. В. Пудовик А. Н. К механизму взаимодействия моноизоцианата диметилфосфористой кислоты с бензоилфосфонатами.// ЖОХ. 1980. Т. 50. вып. 2. С. 285-290.

60. Kuba E. Alexander D. 2,5-Dihidro-l,3,2oxazaphospho(v)les. Preparation andproperties. J. Chem. Soc. Chem. Communs, 1977. № 24. p. 934-955.

61. Завлин П. M. Исследование взаимодействия хлорангидридов кислот фосфора с конкурирующими нуклеофильными реагентами.// Химия и применение фосфорорганических соединений. Труды 4 конференции. М. 1976.

62. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. // М.: Ил., 1963.590 с.

63. Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. М.:1. Химия, 1972.-752 С.

64. Боксинер Е. В., Шавлинский А. И., Фельдман И. X. Химия имноэфирови амидинов. //ЖОХ. 1968. Т. 38. вып. 3. С. 999-101.

65. Дроздов И. С., Бехли А. С. О реакции иминоэфиров с аммиаком и первичными аминами. //ЖОХ. 1944. Т. 14. вып 1. С. 280-291.

66. Б. В. Айвазов. Введение в хроматографию.М: Высшая школа,1983. -240 с.

67. Казицина J1. А. Куплетская Н. Б. Применеие УФ- ЯМР-, ИКспектроскопии в органической химии. М: Высшая школа, 1971. -265с.

68. Полякова А. А. Хмельницкий Р. А. Масс-спектрометрия в органической химии. Д.: Химия 1972. 367с.