Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов линейной и циклической структуры тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Уфимцев, Андрей Сергеевич
АВТОР
|
||||
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Волгоград
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
На правах рукописи
Уфпмцев Андрей Сергеевич
СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ФОСФАТОВ ГИДРОКСИИМИДАТОВ ЛИНЕЙНОЙ И ЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ
02,00.03 - Органическая химии
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Волгоград - 2006
Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехимического синтеза» Волгоградского государственного технического университета
Научный руководитель. доктор химических наук, профессор
Шишкин Вениамин Евгеньевич,
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Злотин Сергей Григорьевич,
доктор химических наук, профессор
Тужи ков Олег Иванович.
Ведущая организация Казанский государственный
технологический университет.
Зашита состоится " 23 " декабря 2006 г. в 10 ""часов на 1аседании
диссертационного совета Д 212.028.01 в Волгоградском государственном
техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ.
Автореферат разослан "_" ноябри 2006 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
(/¿/л"«''
Лукас и к В. А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Фосфорилиро ванные гид роке ними даты и гидрокситиоимидаты являются реакционноспособными соединениями и нашли применение в качестве синтонов для получения различных классов и типов фосфорорганических соединений, в том числе обладающих полезной биологической активностью. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют, что не все возможные структуры гидрокснимидатов, а также хл оран гидридов кислот трех- и четырехкоординированного фосфора были использованы для синтеза фосфорилированных гидро кси ими дато в. Практически совсем не изучались химические свойства циклических фосфорилированных гидрокснимидатов, что существенно ограничивало использование этих соединений в синтезах широкого ассортимента фосфорорганических продуктов.
Цель работы. Разработка методов синтеза фосфатов а-гидрокснимидатов линейного и циклического строения, исследование их свойств и поиск областей практического использования.
Для достижения сформулированной цели предстояло решить следующие задачи:
^ Изучить реакции, приводящие к технологичным методам синтеза О-фосфорилированных ги дроке иим и дато в с использованием ц и аноал кил фосфатов.
^ Разработать способы получения линейных фосфорилированных гидро кс ии ми дато в на основе фосфор илирования хлорангидридами или эфирхлорангидридами фосфорной кислоты гидрокснимидатов и О-фосфорилированных гидрокснимидатов.
^ Разработать способы получения и синтезировать новые гетероциклические структуры — 1,3,2-оксазафосфол-3-ины, содержащие в эндоположении четырехкоординированный фосфор.
^ Изучить реакции 1,3.2-оксазафосфол-3-инов с нуклеофильными реагентами и хлористым водородом по нескольким реакционным центрам этих гетсроциклов (положения 2,3,4).
Внеэкспериментальным методом получить прогноз биологической активности синтезированных циклических и ациклических фосфатов гидроксиимидатов и изучить их токсикологические свойства. Научная нов из на. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:
В найденных нами условиях а-гидроксиимидаты и полный хлорангидрид фосфорной кислоты (хлорокись фосфора) при молекулярном соотношении реагентов 1:1 образуют новые
фосфорсодержащие гетероциклические системы — 1,3,2-оксззафосфол-З-ины.
^ 1,3,2-оксазафосфол-3-ины вступают в реакции замещения атома хлора, связанного с фосфором, со спиртами, фенолом, ампнами,
фснилгидразином, морфолином, а также замещения алкоксильнон группы в положении 4 на аминогруппу под действием аминов. В результате впервые получены новые Р-замещенные 1,3,2-оксазафосфо л и н ы.
Установлено, что при взаимодействии 2-алкокси-2-оксн-4-алкоксн-5,5-диметил-13,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом происходит протонирование атома азота цикла (положение 3) и образуются гидрохлориды, имеющие четкие температуры плавления. При температурах, превышающих точки плавления, эти гидрохлориды претерпевают внутримолекулярную перегруппировку с образованием новых пятичленных циклов - 1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов. Практическая ценность. В результате разработанных нами эффективных методов синтеза были получены новые линейные и гетероциклические фосфаты гидроксиимидатов с выходами 65»90 %. По параметрам острой токсичности эти соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76) и рекомендованы для изучения биологической активности с целью выявления среди них потенциальных лекарственных препаратов или химических средств зашиты растений.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VI, VIII, IX, X межвузовских научно-практических конференциях молодых ученых Волгоградской области (Волгоград, 2001, 2002, 2003, 2005 г.), а также на X Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2004» (Волгоград 2004 г.), на ХШ Международной конференции по химии соединений фосфора (С.Петербург, 2002), на XIV международной конференции «Химия фосфорсодержащих соединенно» (Казань, 2005 г.), на XI Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии -2006» (Самара, 2006).
Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в «Журнале общей химии», 3 статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов». Опубликованы тезисы 9 научных докладов. Получен патент РФ на способ получения 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметш1-1,3,2-оксазафосфолиднн-4-онов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц и 13 рисунков, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 79 наименований и одного приложения.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ. При идентификации синтезированных соединений и изучении свойств были использованы следующие методы: ИК-, ЯМР'Н-, Масс- спектроскопия, тонкослойная хроматография, рефрактометрия.
В постановке задачи и обсуждении результатов работы принимал участие кчн лечи'нт Юхно Ю М
1. Синтез гидрокси им ндатов и фосфо рил про ванных гидрокснимндатов лннейиого строения
Гидроксиимидаты и О-фосф ори л про ванные гидроксиимидаты являются высокореакционноспособными соединениями и позволяют получать различные классы фосфорорганических соединений. С целью синтеза фосфатов гвдрокешшидатов линейной структуры и поиска новых биологически активных веществ, нами изучены реакции хлорокиси фосфора и дифенилхлорфосфата с гидрокси им и датам и и О-фосфорилиро ванным и гидро кси им идатами.
1,1 Синтез гидрокснимндатов Синтез исходных шдроксиимидатов осуществляли на основе реакции Пиннера. В качестве гидроксинитрилов использовали ацетонциангидрин (1з) н гидроксиацетонитрил (1Ь). Эти соединения в условиях названной реакции образуют гидрохлориды а-гидроксиимидатов, из которых взаимодействием с триэтнламином получаля свободные основания гидроксиимидатов.
он I *,ь
ем + кои +■ ее с1
1 И-Г
к
"<|-с н н сi
)н он 3 а.Ь
Н'-СН,(1 а)! Н(1Ь). И - с,!!;. (2 а); *-С31Ь( 2Ь); С>11, (2с); с. II» (2<|); ¡-с4н, (2е); С Л,, (2 О-Я' = СИ* К - С,Н5 (За)! Л? = Н, И = ¡-СЛЬ (ЗЬ); КС11л, К= (Зг>; Я'- СИ* И- ¡-С,1Г7 (За); И '= Н, К- С,Н, (3«); Н '= С1Ь, И- СД1» (31); а'- С11э, К- ¡-С41, (3(); К'= СН3,К- С(Лц (ЗЬ).
С ацетон циангидрином (1а) реакцию проводили при мольном соотношения реагентов ацетонциангидрин : спирт : хлористый водород — 1:1:3, Температуру процесса изменяли в зависимости от реакционной способности применяемых спиртов (2а~{) в интервале от минус 3°С до плюс 8°С, Избыток хлористого водорода ведет к росту скорости реакции, Реакцию проводили в течение 3 — 3.5 часов. Удаление не вступивших в реакцию исходных веществ осуществляли экстракцией их диэтиловым эфиром. Нами синтезированы гидрохлориды ал кил(2-метил-2-гидрокси) пропалнмндатов (3 а.с/^^Ь) с выходами 93-98 %.
При использовании гидро ксиацетонитрила (1 Ь) температуру реакции поддерживали в интервале минус 1(Ь- плюс 5"С, что связано с его большей реакционной способностью по сравнению с ацетонциангидрииом, а также с меньшей термостабильностью. Хлористый водород использовали в эквимольном соотношении с гидроксиацетонитрилом. В результате были синтезированы соответствующие гидрохлориды гидрокси этан им идатов [алкил(2-гидрокси) этанимидаты] (3 Ь,е) с выходами 93, 96%. Соединения (3 а-Ь) плавятся без разложения. Температуры начала разложения синтезированных
солей гидрокси имндатов заметно возрастают с увеличением алкнлыюго радикала в имидатной группе, причем соли с изоалкильным радикалом имеют меньшую температуру начала разложения, чем аналогичные соли с радикалом нормального строения.
Реакцией триэтиламина с гидрохлоридами нами получены свободные гидроксипропанимидаты (4а,с,с!/,^) и гидроксиэтан имидаты (4Ь,е); вещества (4Ь,е,Ь) синтезированы впервые. Равновесие реакции практически полностью сдвинуто вправо, так как гидрокси имидаты являются значительно более слабыми основаниями, чем триэтиламин. л'
i + (с*н,|»м
-с—с=мн-нс1 ___«-ч-с=нн
он • (с2н,),ннс1 он он
3 Я • Ь 4 я-Ь
к' = СН„ И = СД!) (4а), К' = II, И = ¡-СУЬ (4Ь); ВСН* И- С3НТ {4с); Н '= СИ!, К= ¡-С»!!, (4Й); Н '= II, И= С4Н, (4фК'= СЛЬ К- С4Н, (41); К '= СНл И= ¡-СЛ, (4е); Н '= С11л Й- С<Ли (4Н).
Эту реакцию проводили при температуре 7-5-15*С и эквимольном соотношении реагентов, в среде обезвоженного инертного растворителя (бензол, диоксан). Выбор этих растворителей обусловлен тем, что все гидрохлориды хорошо растворимы в этих растворителях и есть возможность понижения температуры до 7-Н5 *С . Выход веществ (4 а-Н) составил 79-91 %. Полученные соединения (4а-Ъ) идентифицировали методами ИК-, ЯМР'Н-, Масс-спектрос копии.
1,2 Синтез и свойства О-фосфорнлированных гидр оке нимидатов О-фосфорилированные гидроксии м платы, содержащие в своей структуре высокореакционную иминогруппу, являются удобными синтонами для синтеза перспективных фосфорорганических соединений. В связи с чем нами впервые были синтезированы и использованы в реакции Пиннера фосфорилированные нитрилы дифеннл-1-цианометилфосфат (6а) и дифенил-2-цианоизонропилфосфат (6Ь). Для их синтеза была осуществлена реакция ацетонциангидрина (1а) и гидроксиацетонитрила (1Ь) с дифенилхлорфосфатом (5а).
О И о в'
II 1 +(С3Н,)3М М 7
(с,к,оь—р—с1* но—с—с=м -- (с»и,оь-р-о-с-с=н
че,н,ьм.нС1
Я' - Н (6я)< П'=СН, (6Ь).
Синтез веществ (б а,Ь) проводили в среде бензола, в присутствии триэтиламина, при температуре 6(Н65 °С в течение 2,5-3 ч. При использовании гидроксиацетхнштрила (1Ь) реакцию проводили при температуре 45^50 °С из-за низкой стабильности данного гидроксинитрила.
Синтезированные нитрилы (6а,Ь) получены с выходами 68, 74 %. Их состав и химическое строение установлены по данным элементного анализа, ИК-, масс-спектроскопии. Масс-спектр продукта (6а) (70 эВ), т/г (]„„„ %): 317 [М]+ (4,1), 291 [М-СЫ]* (5,5), 249 [М-С„Н3Ы]+ (34,5), 233 [М-С4Н3СМ]+ (4,5). В ИК -спектрах имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок, V, см"1: 2236-2224 (ОЫ), 1220-1198 (Р-О-Аг), 1260-1252 (Р=0), 1016-1010 (Р-0-С»!к).
Для синтеза О-фосфорилированных гидроксиимидатов мы вовлекали синтезированные дифен ил цианоал кил фосфаты (6а,Ь) в реакцию Пиннера: о в' о и'
И 1 II I
(С»Н)0)а—Р—О —С—С+ ион * НС1-- (С,н50)г—Р—О—С—С=МН-НС1
А1 1М ок
бш.Ъ
|{'=Н, К- «-СЛ!; (7в); К-СН», К- С,Н»<7Ь).
В отличие от реакции гидроксинитрилов (1а,Ь) с алифатическими спиртами (2а-И) в условиях реакции Пиннера, взаимодействие соединений (6а,Ь) с теми же спиртами (2Ь,<1) успешно протекает только в присутствии значительного избытка хлористого водорода [соотношение нитрил : спирт : хлористый водород = 1 : 1 : 4] и температуре плюс 10 ^ 15 °С . В реакциях с (6а) температура была 3 5 °С, что связано с малой устойчивостью данного соединения вследствие сопряжения а-водородного атома с нитрильной группой; в данном случае, возможно, имеет место нитрил- кетен имин ная таутомерия, что хорошо известно для незамещенных нитрилов.
Нами были синтезированы с высоким выходом О-фосфорилированные гидрокснимидаты действием триэгиламина на гидрохлориды (7а,Ь);
Ч о> О а
Ц 1 ♦(с.н.ьн II к
<с,н,о>,-Р-о — ¿-С=МН-НС1-^(С.н.оь— Р-о—с-с=нн
и' оя -(С^^'НС! и он
т ».Ь «а.Ь
11-Н, И- ¡-С}Нт (8а)! В'-СНа, И- С|Н, (8Ь).
Реакцию соединений (7а,Ь) с трнэтиламином проводили при температуре 15° 20 °С, с кратковременным нагреванием реакционной массы до температуры 35-ь40°С для полного завершения реакции. Выход полученных веществ (8а,Ь) составил 85, 89%. Очистку продуктов (8а,Ь) проводили вакуумной перегонкой. Состав и химическое строение соединений установлены по данным элементного анализа, ИК-, масс — спектроскопии. В ИК-спектре О-фосфорилированных гидроксиимидатов (8а,Ь) имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок молекул, V, см"': 3256-3250 (ЫН), 1668-1662 (С=Ы), 1010-1000 (Р-О-С^), 1258-1250(Р=0), 1228-
12Ю(Р-0-Аг). Подтверждением структуры (8a,b) служит наличие в масс-спектре молекулярного иона и характерных пиков распада. Масс-спектр соединения (8а) (70 эВ), m/z (U„, %): 349 [М]+ (1,9), 334 [M-CHj]+ (4,2), 290 [M-CjHjO]' (40,5), 249 [M-CjH|0ON]+ (15,5), 233 [M-CjH10O2N]+ (45,2). Масс-спектр соединения (8b) (70 эВ), m/z (L %): 391 [M]+ (2,4), 376 [M-CHjf (5,4), 318 [М-С4Н9О]" (10,3), 249 [M-CgHifiON]* (25,5), 233 [М-СкН,й02М]+ (32,7).
13 Методы синтеза и свойства N-фосфорилированных и O.N -
д нфосфо рн л и ро ва и н ы х гид роке и н м идатов С целью изучения реакционной способности и синтеза биологически активных фосфорилированкых гидроксиимидатов нами впервые были осуществлены реакции гидроксиимидатов (4d-g) с хлорокисью фосфора (9а) и дифенилхлорфосфатом (5 а),
Взаимодействие гидроксиимидатов (4 d-g) с хлорокисью фосфора (9а) проводили в присутствии триэтиламина при соотношении реагентов гидроксиимидат : хлорокись фосфора : три эти л амин = 3:1:3. Реакцию осуществляли при прибавлении хлорокиси фосфора (9а) к гидроксиимидату (4d-g) и триэтиламину, растворенным в бензоле.
R
I
но—с—с —
OR
* d-g
3(CäH,bN
=NH
РОС1) 9 *
3!C,H,),tg-Hct
Ho-
-C —с
l L
10 a-d
p«o 1
R'- Cllj, R - i-CjHt (10 a); R- II, R - C„ll» (10 b> R'- CHi, R - ¡-C4H, (ID c); R'-CHj, R - C,H,<lttd);
Синтез проводили при температуре 15*20 "С в течение 2,5 ч после чего, по мере снижения электрофильностн атома фосфора, в результате последовательного замещения атомов хлора, температуру повышали до 45^-50 °С и выдерживали в течение еще 50 мин при этой температуре. В результате образовались исключительно трис-амидофосфаты (Юа-d) с выходами 65-78 %. Структура индивидуальных N-фосфорилированных гидроксиимидатов исследовалась методами ИК-, масс-спектроскопии. В ИК-спектре соединений (Юа-d) имеются следующие полосы поглощения, v, см*1: 3350-3310 (OHeíul), 1338-1318 (OH„$) 1020-1014 (Р-О-С^), 1254-1242 (Р=0), 1400-1382 [С(СН3)2], 1690-1678 (C=N), 838-800 (P-N).
Реакцию гидроксиимидатов (4b,c,f) с дифенилхлорфосфатом (5а) проводили в среде безводного бензола, в присутствии акцептора хлористого водорода и при эквимольном соотношении реагентов, в течение 2-2.5 ч, при температуре 50+55 °С.
1 H +<CiHS>lN 1 И
НО-С-С=цщ- et-р—(OC,h()j ------------— НО-С-C=N—Р—<ОС(Н,Ь
r' or -(cih,^ HCl ,[, ¿R
4b,c,f s»
R'- tt, R- i-QH, (1J a>; tf = CH„ R- ¡-CjH,. (IIb) R' = CIb,R=C4II,(llc).
Очистку синтезированных N-фосфорилироваиных гидроксиимидатов (11а-с) осуществляли методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле, элюент метанол : бензол =10: 1 (но объему). Выход веществ (11а-с) составил 65-68 %. Важными для идентификации продуктов (Юа-d) и (11а-с) являются полосы поглощения групп ОН и C=N, Они отличаются от поглощения групп NH и C=N у О-фосфорилиро ванных гидроксиимидатов (8а,Ь). В то время как поглощение группы NH в О-фосфорилированных гидроксиимидатах не превышало значение 3256 см"1, поглощение ОН группы проявлялось в области 3350-3310 см'1. Поглощение связи C=N в соединениях (10a-d) и (11а-с) под влиянием электроноакцепторного фосфорсодержащего заместителя смещается в более высокочастотную область im 15-30 см"1.
Нами осуществлено взаимодействие 0-фосфорилирозанных
гидроксиимидатов (8 а,Ь) с ли фенилх лор фосфатом (5 а) в присутствии акцептора хлористого водорода, при температуре 60+65 "С, в течение 3,5 ч. Выход продукта составил 80, 84%. Очистку синтезированных соединений проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии, адсорбент марки «КСК».
о R' о
II I II -MCjH.IJN
-с—c=nh -г с i-Р—(
(С,Н50),— Р-О—С-C=NH 1- С!-Р-(О С (Н 5)j -
I, I .<С,Н,>,\ -MCI
R О R 5 a
8 a, b
II R
(c.h.ojj— P—о —J-с -n —P-fOC,h,h
12 >,Ь
1-С}Н,<11а): Н=СН3,К= С,И,(12Ъ).
Синтезированные соединения (12 а, Ь) исследовали методами ИК- и масс-спектроскопии. В ИК-спектрах продуктов имеются полосы поглощения, V, см"1: 1224-1210- (Р-О-Аг), 1254-1250 (Р=0), 1690-1684 Подтверждением
структуры (12а) служит наличие в масс-спектре молекулярного иона и
характерных пиков распада. Масс-спектр соединения (12 а) (70 эВ), m/z (L, %): 581 [М]+ (3,57), 566 [M-CHjf (4,0), 482 [М-СДЪО]* (10,0), 348 [М-(С(,Н,0)гРОГ (1.40), 332 [M-Cl7Hls04PN]+ (8,50), 318 [М- Ci^OjPNf (14.3).
2, Синтез и реакции фосфатов гидроксннмидатов циклического
строения
В ранее выполненных на нашей кафедре исследованиях было установлено, что при взаимодействии хлорангидридов кислот фосфора, содержащих в молекуле не менее двух атомов хлора, с эфирами гидроксиимидовых кислот возможно образование циклических соединений. В частности, а-гадроксиимидаты реагируют с хлоранги дри дам и кислот фосфора с образованием пятичленной гетероциклической системы - 1,3,2-оксазафосфолинов-З. При взаимодействии эквимолекулярных количеств ß-гидроксиимидатов и хлорангидридов кислот фосфора были синтезированы шести членные гетероциклические соединения с атомом фосфора в эндоположении - 1,3,2-оксзафосфорины - 3. Реакции названных гетероциклов ранее не изучались. С целью синтеза новых гетероциклических соединений -1,3,2-оксазафосфол-3-инов нами впервые изучена реакция неописанных ранее и известных а-гидроксин м и дата в с полным хлоран гидридом фосфорной кислоты - хлорокисью фосфора. Мы впервые изучили реакции синтезированных пятичленных 1,3,2-оксазафосфол-3-ииов с нуклеофильными реагентами и хлористым водородом, а также составили прогноз биологической активности циклических соединений.
2.1 Взаимодействие гидроксиэтан- н гнлроксипропаннчндатов с хлорокисью фосфора. Синтез 1,3,2-оксазафосфол-3-ннов
Реакцию гидроксиимидатов (4a-g) с хлорокисью фосфора (9а) проводили в присутствии акцептора хлористого водорода триэтиламина. Реагенты использовали при соотношении гидрокеиимидат : хлорокись фосфора ; триэтиламин = 1: 1: 2. Гидроксипропанимидаты (4a,d,c,d,f) или гидроксиэтан и мидаты вместе с тризтиламином вводили в бензольный раствор (4Ь,с) к хлорокиси фосфора (9а), и в результате образовались соответственно 2-хлор-2-оксо-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-ины (13a,c,d,f,g) или 2-хлор-2-оксо-4-алкокси-5,5-дигидро-1,3,2-оксазафосфол-3-ины (13d,e) Реакция протекает по схеме:
R'
?' V -7-ii—0R
I »ifCjH.ljM / \\
но-С-C=NH + Ol-P=0 --
i!' or i, •>(с1н,,.-нв» е.х-Чь
* »-* » m
13 »-g
R'*= CIIj, В Cjlls{9a); R' - H, R - i-CjI[7 (9b); RCII„ R= C,II, (9c); R = CHj, R- I-Cjll, (9d); RII, R- CJI» (9e)i RCIIj, R- C.]!, (9f); R'-CIIj, R- i-C,H,<9g);
Образование цикла можно представить как результат двух последовательных реакций нуклеофилыюго замещения у атома фосфора: сначала протекает амидированне и образуется М-фосфорилированный гидроксиимидат, который в результате внутримолекулярного алкоголиза замыкается в цикл. Для успеха реакции образования циклических соединений важным является переменный температурный режим. В начале реакции температура составляла 1СН-15°С, и реакционную массу выдерживали при данной температуре в течение 55-60 мин, затем повышали температуру до 35-^-40 вС и выдерживали 1,5 ч. Состав и строение полученных соединений установлены по данным элементного анализа, ИК и масс-спектроскоп и и. Подтверждением циклической структуры целевых продуктов служит отсутствие в ИК-спектрах полос поглощения групп ОН и N1-1, содержащихся в исходных гндроксиимидатах. Полоса поглощения связи С=Ы замещенных 13,2-оксазафосфол-3-инов смещена на 20-30 см'1 в длинноволновую область по сравнению с исходными гидрокеинмидатами. Выход продуктов (13а^) составил 65-74%.
2.2 2-Хл ор-2-о ксо-4-а л ко кси-(5,5-д н м етн л )-1,3,2 о кса зафосфол-3-и н ы в реакциях с нуклеофильными реагентам»
Эти реакции синтезированных пятичленных гетероциклов с нуклеофильными реагентами мы осуществляли с целью изучения химических свойств первых, использования возможности замещения подвижного атома хлора, связанного с фосфором, на различные функциональные труппы и синтеза широкого ассортимента Р-замешенных гетероциклов для исследования их биологических свойств. В качестве нуклеофильиых реагентов использовали спирты, фенол, первичные и вторичные амины, морфолин, фенил гидразин.
Реакцию замешенных 1,3,2-оксазафосфолинов {13а-(1,0 с алифатическими спиртами (2а-е) и фенолом (14а) проводили в среде безводного бензола, в присутствии триэтиламина, при экви мольном соотношении реагентов:
о .м + „"он ---/
_ м > V 1 га
13 1-11.1
У
и
Н"-С1Н, (2 а); 1-С)Н,(2Ь); (2с){ С,II, (И); 1С.1Ц (2е); С,11, (14а). К = С!Н„ Р'-И"- С1Н5 (15 а); К - Ю)1Ь, И' = II К" =1-Сл11т (15 Ь); К ¡-СУЬ, Н'- СН* К* - СЛЬ (15 с); II - СэНт, И* - СН* Н" - СЛ, (15 <1); К- С4Н„ Й' - СН„ Я"- С4Н» (15 е); Н = С41„ к' - СИ* Н"- Ю.П, (151) и - С]Н;, и' - аь, к" с„и, <15 е); к = 1-С}Нт. в7=н, н" = сч1г,. (15ц И = СЛ„ Я'- СН* И*- (15 ¡)-
Реакцию проводили при температуре 50+55 'С, в течение 2,5+3 ч, а в связи с низкой реакционной способностью фенола (14а) - при температуре 65—70'С в течение 4,5-^-5 ч. Выход синтезированных соединений (15ач) составил 68-78%.
При использовании первичных (20а,Ь), вторичных (16а,Ь) аминов и морфолина (18а) реакции с соединениями (13а-0 проводили в среде инертного растворителя бензола, при температуре 40-45 'С, в течение 1.5^-2 ч. Соотношение реагентов замешенный 1,3,2-оксазафосфол-З-ин : амин было = 1 : 2 так как амин выполняет роли одновременно реагента и акцептора хлористого водорода.
■зк^чи
о.
Cl*
т
N
т
■ R,"NH - If Cl
13 a-f
IT »-f
R - С,Ils, R' = CHj, H" = C1II5 (17a); R = I-CjIIt, R'-!!, R"-CjH, (17b); R-t-CJHT,R/-CHJ,Rï-CîH(a7c);R = CJH^R'-H,Rff-CiH4 (17 d); R - QHh R'= CII„ R"«= C,H, ('17 e); R -C,H„ R' - Cllj, R" - QH, (17 ().
""i
cr
5
л
lía-í
C„llt(№ II «Cl
I-1 R'KH) 20
- R MHiHCl
к
О-19 я
4
-OR
2i «g
Rff - CjHjO (MOpijKwiHJi) (18 a); CjH, <20a); C6H, (20b). R - C,H„ R' - CH, (1» a); R = ¡-CjH,, R' = H (19 b); R = CJf», R'-CHj (19 c); R = i-Cj!lj, R' = 11, R" = Cjll, (21a); R = Qll*, R' =H , R" » CjH, (21b); « - CH, , R' -CHj , Rtf - C3H, (île); R - CjHj, R' = Cil* R" » C*II, (21d); R-¡-CjH1,R' = CIbR"-C(Hs (21 e) ; К - i-CjH„ R' = H, R" - СД1, (21 f) ; R - CJI„ R' = Clb, R" = СД1, (21g).
Продукты реакции замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов (13 a-f) с первичными (21a-g) и вторичными (17a-f) аминами, а также с морфолином (19а-с) были получены с выходами 69-85 %. Состав и строение полученных
соединений (17а-1), (19а-с) и (21 а^) установлены по данным элементного анализа, ПК- и масс-спе юроскопни.
Нами была также проведена реакция соединений (13 а-с) с фенил гидразином (22а), в середе бензола, при температур« 50^55 "С, в течение 1,5 ч.
к'
о
13 «, ь,е
о я
н ж
■4
с.н.ннн
-ОЙ
+ С,И,МИН111«НС1
23 и-с
И = С,Няк'= С1Ь (13 а); Н = 1-СЛ„Л' = СН3(23 Ь)! II -С4Н„П'-Н(23с).
Следует отметить, что после отгонки растворителя, фильтрации и вакуумирования ( 55^60 "С ; 3-5мм.рт.ст. ; в течение 35^40 мин) получаются достаточно чистые соединения (23а-с). Окончательную очистку проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии с использованием в качестве адсорбента силикагеля, а в качестве элюента метанол : диэтиловый эфир = 4:1 (по объему). Продукты (23а-с) получены с выходом 69-80 %.
2.3 Реакции амннолиза Р- замещен пых 1,3,2-0 кса за фосфол-З-п нов
С целью дополнительного расширения ассортимента
фосфорсодержащих гетероциклических соединений и синтеза новых потенциальных биологически активных веществ, нами впервые были проведены реакции Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов (17е, 19с, 21с) с диэтил амином (16а), морфолином (18а), пропиламином (20а). Схема реакции:
я'
я'--л-—н«с,н7
+ £,Н71ЧН! О N
к
О Т
>г
2 I с
И'
ч-
X
17 е, 19 с.
•яон
+ _
24 Ь
я'
ч-
гу
24 с
II- С4Н„,Н'- СН), к"» С*1Н,{'17»); й-С«Н», Д'- С1ЬК*= С(Н,0(морфолнл)(19с);
Взаимодействие реагентов приводит к замещению алкоксильной группы в положении 4 на амино или морфолильную группы. Соединения (24Ь,с) оказались более термостабильными по сравнению с исходными циклами. Их выделяли и очищали вакуумной перегонкой. Продукт (24а) очищали методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки «КСК», элюент метанол :хлороформ : бензол = 5:1:1 (по объему). Состав и строение соединений (24а-с) установлены по данным элементного анализа, ИК- и масс-спектроскопии. В ИК-спектрах имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок, V, см"': 1652-1644 ((Ж), 1256-1254 (Р-О), 1014-996(Р-0-СВ1Я) 1380-1374 С(СН3)2.
2.4 Сннтез гидрохлоридов замещенных 13Д-оксазафосфол-3-инов и реакция их перегруппировки
Нами впервые была осуществлена реакция 2-алкокси-2-оксо-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-инов(15а, 15с, 15е), с хлористым водородом. В результате происходит протонирование атома азота (положение 3) и образуются гидрохлориды имеющие четкие температуры плавления. Синтезированные соединения получены (25а-с) с выходом 92-95 %,
CHj СИ)
) \ OR' .„с. н'с ) \
о Í, -- о^
по' Ч „в^Ч
1S», 15с, 15« И
R - С,Н„ - CjHj (25 a); R «С,НИ, R' - QH, (25 b)í К- CJ1„R'-C«1M25c).
Реакцию проводили в диэтиловом эфире, барботируя хлористый водород при температуре О -s- 5°С в течение 15-25 мин. Соединения (25а-с) представляют собой кристаллические вещества белого цвета, хорошо растворимые в диоксане, бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде, плохо растворимые в алифатических углеводородах и не растворимые в диэтиловом эфире. В ИК-слектре гидрохлоридов 2-алкокси-2-окси-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-инов (25а-с) имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок молекул, v, см*1: 2465-2454 (NÍ-T), 1014-1004 (Р-О-С.™), 1254-1246 (Р=0), 1386-1372 [С(СН3)2].
При нагревании гидрохлоридов (25а-с) выше температур их плавления (73-95 °С), происходила внутримолекулярная перегруппировка, и образовались новые 5-членные гетероциклы — замещенные 1,3,2-оксазафосфолидин-4-оны. До настоящего времени реакция термической перегруппировки гидрохлоридов Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов не была описана. Реакция сопровождалась образованием хлористого алкила с выходом не менее 90%.
сн
Н)С-
I • ей,
^Г"-' ^ и,С \--о
К -IIС:I -_/
но о
X
по
13 »-с 2в 1-е
Я = С2Н5 (26а) 1-СэН7 (26 Ь); СЛН, (26с)
В химии ациклических гидрохлоридов имидатов известна реакция расщепления, в результате которой образуется первичный амид карбоновой кислоты и хлористый алкил. При исследовании этой реакции было установлено, что она протекает по механизму бимолекулярного нуклеоф ильного замещения. В синтезированных нами гидрохлоридах пяти членных гетероциклов имеется такое же сочетание структурных элементов и функциональных групп, как и в ациклических гидрохлоридах имидатов. Это дает нам основание считать, что внутримолекулярная перегруппировка гидрохлоридов 1,3,2-оксазаофосфолинов также протекает по
механизму 2:
см, сн» см,
н,с-\-гг-он' н,с-]-д—И^о-^-н н,с-\-г=о
ко^ ^о ко^ "^"о ко ^о
Нагревание гидрохлорида 2-оксо-2-этокси-4-этокси-5,5-димети Л-1,3,2-оксазафосфол-3-ина (25а) проводили при температуре 73+75"С в течение 1 ч, а гидрохлорида 2-оксо-2-изопропокси-4-бутокси-5,5-днметил-1,3,2-
оксазафосфол-3-ина (25Ь) при температуре 81+84°С в течение 1.5 ч, гидрохлорида 2-оксо-2-бутокси-4-бутокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-ина (25с) проводили при температуре 90-95'С в течение 1.5 ч. В результате нами были получены новые пятичленные гетероциклические структуры: 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфолидин-4-оны (26 а-с) с выходом 90-95 %. Состав и строение (2ба-с) установлены по данным элементного анализа, 11К- и масс-спектроскопии. В ИК-спектрах 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов (26а-с) имеются полосы поглощения, характерные для структурных группировок, V, см"1: 3244-3240 (МН„„), 10181012 (Р-О-Сц,,,,), 1636-1630 (С=0), 1384-1376 [С(СН3)2], 1276-1264 (Р=0).
3. Биологическая активность м токсикологические свойства синтезированных фосфатов гнлро кси имидатов циклический и линейкой структуры.
Для синтезированных соединений нами выполнен прогноз по 700 видам биологической активности на сайте ГУ им. Ореховича с использованием
программного комплекса "PASS". Установлено, что замещенные 1,3,2-оксазафосфолины проявляют, в основном, следующие виды биологической активности: жаропонижающая, кард нотой ическая, цитостатическая, антнгерпесная, акарицидиая, инсектицидная, иммуномодуляториая, спермицидная. N-фосфорилировыанные и O.N-дифосфорил иро ванные гндрокси ими даты обладают следующими видами биологической активности: ингибитор уреазы, ингибитор фосфатазы, успокоительное средство, регулятор метаболизма нуклеотидов. Все виды активности являются актуальными. Исследование острой токсичности проводилось в научно-исследовательском центре Волгоградского ОАО «Химпром» (отдел перспективных исследований).
По параметрам острой токсичности (ЛДм 1570-^4180 мг/кг) все исследуемые соединения характеризуются как умеренно опасные вещества-3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76. Рекомендовано продолжить изучение биологической активности веществ с целью выявления среди них потенциальных лекарственных препаратов или химических средств защиты растений.
Таблица 1.1
Токсичность веществ при энтеральном введении.
№ п/л Структурная формула. Сн^ршьннелшы! ntr/icr.
ЛД«
■ tc.H.hM^'S» (Соед. 17 с> 130« ШЗ+2М2
2 HjC - \ л с.и.С'^о (сосд. ] 5 е) 4000 3452+4548
3 ttt, H!=-f—i—ос.н, ^ (cota. 2\ c) 1S70 ll№1952
4 Л------ (соед.21 Ь) 2750 1867+3693
S -' (coeii, 191) 4180 374<5+«J3
6 CM, HO-6—p=0 CH3 0C3H7-i 5 (соед 10 а) 2660 1952+3370
ВЫВОДЫ.
1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез фосфатов а* гидроксиимидатов линейного и циклического строения, изучены их свойства и реакции, выполнен прогноз биологической активности синтезированных соединений.
2. При взаимодействии гидроксиимидатов с хлорокисью фосфора в присутствии триэтиламина, при соотношении реагентов гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин = 3:1 : 3 образуются трис-амидофосфаты; таким образом, были синтезированы исключительно Ы-фосфорилированные гидрокснимидаты с выходом 64-78%.
3. На основе реакции О-фосфорилированных гидроксиимидатов с дифенилхлорфосфатом синтезированы линейные 0,№ди фосфорилированные гидрокснимидаты с выходом 80-84 %.
4. Впервые осуществлена реакция а-гидроксиимндатов с хлорокисью фосфора. При мольном соотношении гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин ° 1:1:2, при температуре 15-45 °С образуются пятичленные гетероциклические соединения 2-хлор-2оксо-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфол-3-ины. При взаимодействии этих гстероциклов с нуклеофильными реагентами осуществлено замещение атома хлора в положении 2 (у фосфора) на различные кислород- и азотсодержащие группы, а в положении 4 алкоксильная группа замещена на аминогруппу.
5. В результате реакции Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом впервые синтезированы хлористоводородные соли этих 1-етероциклов, причем происходит протонирование атома азота (положение 3). При нагревании выше температур плавления происходит внутри молекул яркая перегруппировка и образуются новые 5-членные гетероциклы — замещенные 1,3,2-оксазафофлидин-4-оны, которые синтезированы с выходом 90-95 %.
6. По результатам внеэкспериментального скрининга у синтезированных замешенных 5-членных фосфатов гидроксиимидатов про п газируются следующие виды биологической активности: инсектицидная, антигерпесная, иммунозащитная, спермицидная и др. У линейных фосфатов гидроксиимидатов также прогнозируются актуальные виды биологической активности. В результате исследования острой токсичности соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76).
Основное содержание диссертации опубликовано:
1. Шишкин В. Е., Юхко Ю. М., Уфнмцев Л С., Ткач сн ко II. А., Но Б. И. Изучение реакции фосфорилирования шдро кеи имндитов хлорокисью фосфора У/ Химия н технология элементоорганнческнх мономеров и полимерных материалов: Сб. науч. тр. I ВолгГТУ. - Волгоград. - 2002.-С. 71-77.
2. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Уфнмцев А. С., Устинова К). С., Солнцева Л. В. Селективнее фосфор или ровакне парокеннмадатов по атому азота. Л Хпмнл н технология элементооргапнческнх мономеров и полимерных материалов; Сб. науч. тр. / ВолгГТУ. - Волгоград. - 2003.-С 49 - 52.
3. Уфимцев А, С. Изучение процесса фоефорнлированнн гндрокеиимндатов хлорокнсью фосфора. VI Региональная конференция молоды« исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. / ВолгГТУ- Волгоград, 2001 - С. 16-17.
4. Уфнмцсв Л. С. Синтез и научение свойств N-замещеиых гндроксинмидагов линейного строения. VII Решональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. / ВолГТУ- Волгоград, 2002 - С. 23-24.
5. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Уфимцев Л. С., Солнцева А. В. Синтез н превращения 2-оксо-2-хлор-4-а лкокеи (алкнлтио)-5,5-днметнл-1,3,2-0 ксазафмфил-3-й на. И ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 11. С 1928-1929.
6. Уфимцев А. С. Синтез и тученн« свойств шдро хлоридов 1,3^2-оксазафосфол-3-ннов. VIII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. I ВолгГТУ- Волгоград, 2(Н)3 - С. 29.
7. Шишкнн В, Е., Юхно Ю. М., Уфимцев А. С-, Шумейко Е. В. Научные основы технологии биологически активных фосфатов гндроксинмндатов. X Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2004». j Тед. Докл. Том 1. / ВолгГТУ- Волгоград, 2004 - С. 342.
S. Шишкин В.Е, Юхно Ю.М., Уфнмцсв А.С., Устинова Ю. С. Избирательное фосфорклмрованис шдроксниммлатов хлорокисыо фосфора// ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 2. С. 341-342.
9. Уфимцев Л. С., [»аранова Е. М. Синтез исследования острой токсичности биологически активных фосфатов гадроксиимидатов циклического строения. IX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. / ВолгГТУ.-В«лгоград-20(М.-С. J3.
J0. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Уфимцев А.С, Уфимцев С. В. Синтез и химическая модификация замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-шюн. XIV Международная конференция «Химия соединений фосфора»: Тез .до кЖазань,2005 - С. 131
11. Уфимцев А. Сч Баранова Е. М. Методы синтеза н свойства фосфатов гндроксиимидзтов ациклического строения. IX Региональная конференции молодых исследователей Волгоградской области: Тез. Докл. / ВолгРГУ. -Волгоград - 2005.-С. 18.
12. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Уфимцев А. С, ilo Б. 11. Фосфор ил нрование гндрокситнонмнлатов и их тноаналогов с образованием линейных и гетероциклических структур. 13-я Международная конференция по химии соединений фосфора: Тез. Докл. /С. Петербург-2002-С. 278
13. Патент № 2279436, Россия. Способ получения 2-оксо-2-а лкокси-5,5 длиетнл-13,2-оксазвфосфалцдин-4-онов/ Шишкин В. Ё., Уфимцев С. В., Уфимцев А. С., Юхно Ю. М. Опубл. 10.07.20П6. Бил. №19.
14. Шишкин В, Еч Юхно Ю. М, Уфимцев Л. С., Уфнмцсв С. В. Фосфорилнрование гилрокси нчндато в хло рангидридами фосфорной кислоты. // Химия н технология элементоорганическнх мономеров и полимерных материалов: Межвуз. сб. науч. тр7 Известия ВолгГТУ-Волгоград - 2006-С. 38-41.
15. Шишкин В. Е., Юхно IO. М, Уфимцев А. С., Уфимцев С. В. Научные основы технологии биологически активных замещенных 13.2-оксазафосфол-3-инов. XI Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2006». : Тез. Докл. Том 1./ Самара-2006.-С. 129-130.
Лоллксано в печать 2Ú. //06г. Заказ Формат 60x84 1/16. Тираж 100.
Усл. печ. л. 1.0. Печать офсетная. Бумага писчая.
Типография «Политехник» Волгоградского государственно*^ технического укивсроттлтн.
4000)31 Волгоград» ул. Советская, 35.
t
Введение 5.
1. Глава 1. Обзор литературы по методам синтеза фосфорилированных гидроксиимидатов циклической и ациклической структуры 9.
1.1 Методы получения и физико-химические свойства гетероциклических соединений на основе гидроксиимидатов 9.
1.2 Фосфорилированные гидроксиимидаты линейного строения 10.
1.3. Биологическая активность фосфорилированных гидроксиимидатов 15.
2. Глава 2. Синтез гидроксиимидатов и фосфорилированных гидроксиимидатов линейного строения обсуждение результатов) 18.
2.1 Синтез гидроксиимидатов 18.
2.2 Синтез и свойства О-фосфорилированных гидроксиимидатов 26.
2.3 Методы синтеза и свойства ^фосфорилированных и О^Ч -дифосфорилированных гидроксиимидатов 33.
3. Глава 3. Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов циклического строения 50.
3.1 Взаимодействие гидроксиэтан- и гидроксипропанимидатов с хлорокисыо фосфора. Синтез 1,3,2-оксазафол-3-инов 50.
3.2 2-Хлор-2-оксо-4-алкокси-(5,5-диметил)-1,3>2оксазафосфол-3-ины в реакциях с нуклеофильными реагентами 56.
3.3 Реакции аминолиза Р-замещенных 1,3>2-оксазафосфол-3-инов 72.
3.4 Синтез гидрохлоридов замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов и реакция их перегруппировки 75.
Глава 4. Биологическая активность и токсикологические свойства синтезированных фосфатов гидроксиимидатов циклической и ациклической структуры 88.
5. Глава 5. Экспериментальная часть 97.
Выводы 111.
Актуальность темы. Фосфорилированные гидроксиимидаты и гидрокситиоимидаты являются реакционноспособными соединениями и нашли применение в качестве синтонов для получения различных классов и типов фосфорорганических соединений, в том числе обладающих полезной биологической активностью. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют, что не все возможные структуры гидроксиимидатов, а также хлорангидридов кислот трех- и четырехкоординированного фосфора были использованы для синтеза фосфорилированных гидроксиимидатов. Практически совсем не изучались химические свойства циклических фосфорилированных гидроксиимидатов, что существенно ограничивало использование этих соединений в синтезах широкого ассортимента фосфорорганических продуктов.
Цель работы. Разработка методов синтеза фосфатов а-гидроксиимидатов линейного и циклического строения, исследование их свойств и поиск областей практического использования.
Для достижения сформулированной цели предстояло решить следующие задачи: Изучить реакции, приводящие к технологичным методам синтеза О-фосфорилированных гидроксиимидатов с использованием цианоалкилфосфатов.
Разработать способы получения линейных фосфорилированных гидроксиимидатов на основе фосфорилирования хлорангидридами или эфирхлорангидридами фосфорной кислоты гидроксиимидатов и О-фосфорилированных гидроксиимидатов. Разработать способы получения и синтезировать новые гетероциклические структуры - 1,3,2-оксазафосфол-3-ины, содержащие в эндоположении четырехкоординированный фосфор.
В постановке задачи и обсуждении результатов работы принимал участие к.х.н. доцент Юхно Ю. М. Изучить реакции 1,3.2-оксазафосфол-3-инов с нуклеофильными реагентами и хлористым водородом по нескольким реакционным центрам этих гетероциклов (положения 2,3,4). Внеэкспериментальным методом получить прогноз биологической активности синтезированных циклических и ациклических фосфатов гидроксиимидатов и изучить их токсикологические свойства. Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты: В найденных нами условиях а-гидроксиимидаты и полный хлорангидрид фосфорной кислоты (хлорокись фосфора) при молекулярном соотношении реагентов 1:1 образуют новые фосфорсодержащие гетероциклические системы - 1,3,2-оксазафосфол-3-ины. 1,3,2-оксазафосфол-3-ины вступают в реакции замещения атома хлора, связанного с фосфором, со спиртами, фенолом, аминами, фенилгидразином, морфолином, а также замещения алкоксильной группы в положении 4 на аминогруппу под действием аминов. В результате впервые получены новые Р-замещенные 1,3,2-оксазафосфолины. Установлено, что при взаимодействии 2-алкокси-2-окси-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом происходит протонирование атома азота цикла (положение 3) и образуются гидрохлориды, имеющие четкие температуры плавления. При температурах, превышающих точки плавления, эти гидрохлориды претерпевают внутримолекулярную перегруппировку с образованием новых пятичленных циклов - 1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов. Практическая ценность. В результате разработанных нами эффективных методов синтеза были получены новые линейные и гетероциклические фосфаты гидроксиимидатов с выходами 65-90 %. По параметрам острой токсичности эти соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76) и рекомендованы для изучения биологической активности с целью выявления среди них потенциальных лекарственных препаратов или химических средств защиты растений.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VI, VIII, IX, X межвузовских научно-практических конференциях молодых ученых Волгоградской области (Волгоград, 2001, 2002, 2003, 2005 г.), а также на X Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2004» (Волгоград 2004 г.), на XIII Международной конференции по химии соединений фосфора (С.Петербург, 2002), на XIV международной конференции «Химия фосфорсодержащих соединений» (Казань, 2005 г.), на XI Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии -2006» (Самара, 2006).
Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в «Журнале общей химии», 3 статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Опубликованы тезисы 9 научных докладов. Получен патент РФ на способ получения 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц и 13 рисунков, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 79 наименований и одного приложения.
Выводы
1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез фосфатов а-гидроксиимидатов линейного и циклического строения, изучены их свойства и реакции, выполнен прогноз биологической активности синтезированных соединений.
2. При взаимодействии гидроксиимидатов с хлорокисыо фосфора в присутствии триэтиламина, при соотношении реагентов гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин = 3:1:3 образуются трис-амидофосфаты; таким образом, были синтезированы исключительно Ы-фосфорилированные гидроксиимидаты с выходом 64-78%.
3. На основе реакции О-фосфорилированных гидроксиимидатов с дифенилхлорфосфатом синтезированы линейные 0,Ы-дифосфо-рилированные гидроксиимидаты с выходом 80-84 %.
4. Впервые осуществлена реакция а-гидроксиимидатов с хлорокисыо фосфора. При мольном соотношении гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин = 1:1:2, при температуре 15-45 °С образуются пятичленные гетероциклические соединения 2-хлор-2оксо-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфол-3-ины. При взаимодействии этих гетероциклов с нуклеофильными реагентами осуществлено замещение атома хлора в положении 2 (у фосфора) на различные кислород- и азотсодержащие группы, а в положении 4 алкоксильная группа замещена на аминогруппу.
5. В результате реакции Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом впервые синтезированы хлористоводородные соли этих гетероциклов, причем происходит протонирование атома азота (положение 3). При нагревании выше температур плавления происходит внутримолекулярная перегруппировка и образуются новые 5-членные гетероциклы - замещенные 1,3,2-оксазафосфолидин-4-оны, которые синтезированы с выходом 90-95 %.
6. По результатам внеэкспериментального скрининга у синтезированных замещенных 5-членных фосфатов гидроксиимидатов прогнозируются следующие виды биологической активности: инсектицидная, антигерпесная, иммунозащитная, спермицидная и др. У линейных фосфатов гидроксиимидатов также прогнозируются актуальные виды биологической активности. В результате исследования острой токсичности соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76).
112
1. Шишкин В.Е., Юхно Ю.М., Но Б. И. Реакция эфиров имино-а-оксикарбоновых кислот с треххлористым фосфором.// ЖОХ 1976 Т. 46. вып 7. С. 1649.
2. А. С. 505650 (СССР). Способ получения 2-хлор-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфолинов-З./Б. И. Но, В. Е. Шишкин, Ю. М. Юхно Опубл. в Б. И., 1976, №9.
3. А. С. 498313 (СССР). Способ получения 2-хлор-2-алкил-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфолинов-З./Б. И. Но, В. Е. Шишкин, Ю. М. Юхно. Опубл. в Б. И., 1976, №1.
4. Luber J. , Schmidpeter А. Vier- und funfgliedridg Phosphorheterocyclen, XIX. 1,3,2 A,3-Oxazaphospholine. Chem. Zeit., 1976, b. 100, No. 9, s. 392393.
5. Шишкин B.E., Юхно Ю.М., Но Б.И. Замещенные 1,3,2-оксазафосфор-ины- 3-новые гетероциклы. //ЖОХ 1976 Т. 46 вып. 2 С. 440.
6. Шишкин В.Е., Юхно Ю.М., Но Б. И., Глинский Ю. Д. Синтез и свойства 1,3,2-оксазафосфоринов-3.//ЖОХ 1975 Т. 45 вып. 11 С. 2554.
7. Юхно Ю. М. Синтез и изучение свойств фосфорилированных эфиров иминокарбоновых кислот. Дис. канд. Хим. наук. Волгоград , 1976190 с.
8. Шишкин В. Е., Зотов Ю. JL, Но Б. И. Фосфорилированные иминоэфиры вреакциях с аммиаком и аминами //ЖОХ 1978 Т. 43 вып. 1 С. 73-82 .
9. Шишкин В.Е., Юхно Ю. М., Уфимцев С. В., Но Б. И. Бутил(2-гидрокси-2-метил)пропанимидат и диметилфосфит в реакции Атертона-Тодда. // ЖОХ 2002. Т. 72. вып. 11. С. 1925-1926.
10. Шишкин В.Е., Юхно 10. М., Но Б. И. N-силилированные и N-фосфорилированные фосфонаты с иминоалкоксигруппами.// ЖОХ 1975. Т. 45 с вып. 4. С. 949.
11. Но Б. И., Юхно Ю. М., Еремин С. Н., Шишкин В. Е., Медников Е. В., Тихомиров П. В. Окислительное фосфорилирование а-гидроксинитрилов в условиях реакции Атертона-Тодда.// ЖОХ 1992. Т62 вып. 11. С. 2336-2339.
12. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Нуклеофильные реакции метилфосфнатов, содержащих имино-алкокси группы.// Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1977. С. 28-30.
13. Шишкин В. Е., Юхно 10. М., Но Б. И. Реакции хлорангидридов кислот фосфора с солями эфиров иминокислот. //ЖОХ 1977. Т. 7 вып. 1. С. 225.
14. Шишкин В. Е., Юхно Ю.М., Но Б. И., Мамутова Н. Н. Хлористо-вдородные соли метилфосфонатов с имидатной группой в эфирном радикале.//ЖОХ 1976. Т. 46. вып 10. С.2220-2231.
15. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. «Расщепление по Пиннеру» гидрохлоридов фосфорилированных иминоэфиров.//Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1977 С. 39-42.
16. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Зотов Ю. Л. Синтез и термическое разложение гидрохлоридов О-фосфорилированной а-оксиизомасленной кислоты.// Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1975. С. 85-88.
17. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Гидрохлориды алкил-(со-имно-со-алкокси-алкил)фенилфосфонатов (фосфатов) в реакциях термолиза и алкоголиза. //Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. -Волгоград 1978. С. 12-21.
18. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Но Б. И. Эфиры метилфосфоновой кислоты содержащие карбамил//ЖОХ 1974. вып. 4. Т. 44. С. 953-954.
19. Елфимова С. Н. Гидрохлориды иминоэфиров диалкилфосфонкарбоновых кислот, их свойства и применение для синтеза замещенных алкилфофонатов: Дис. канд. хим. наук.- Волгоград. 1982 с. 211.
20. Шишкин В. Е., Но Б. И., Юхно Ю. М, Иванова JI. А. Синтез 0,N-дифосфорилированных оксииминоэфиров и их свойства.// ЖОХ 1981. Т.51.С. 959.
21. А. с. 767115 (СССР). Способ получения 0-алкил-со-(0-алкилметилфосфоноил)-имино-со-алкоксиалкил.метилфосфонатов./Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опбл. в Б. И. 1980 №36.
22. Шишкин В. Е., Медников Е. В., Исакова Е. В., Но Б. И. Синтез N-кремнийсодержащих С-фосфорилированных имидатов.// ЖОХ 1997. Т. 67. С. 1219-1220
23. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Но Б. И. N-силилированные алкил-со-имино-со-алкилалкоксиметилфосфонаты. //Химия и технология полупродуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979. С. 13-15.
24. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Петрова И. А. Синтез и превращения фосфорилированных эфиров имино-а,р-оксикарбоновых кислот.// Химия и технология элементоорганических продуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979. С. 8-13.
25. Шишкин В. Е. ., Юхно Ю. М., Но Б. И. Ацетилирование и бензоилирование фосфорилированных иминоэфиров. ЖОХ 1975. Т. 45. вып. 2 С. 474.
26. Шишкин В. Е. ., Юхно 10. М., Но Б. И. Фосфорилированные эфиры иминооксикарбоновых кислот хлорангидридами кислот фосфора. Синтез, технология и переработка химических материалов: тез. докл. Волгоград 1980. С. 25
27. Шишкин В. Е. ., Юхно Ю. М. Фосфорилирование алкил-(со-имино-со-алкоксиалкил)фенилфосфонатов (фосфатов) монохлорангидридами кислот фосфора.// Функциональные органические соединения и полимеры. Сб. науч. тр. Волгоград 1978. С. 21-25
28. Промоненков В. К., Каспаров В. А., Варнавская Н. С. Фосфор-органические пестициды сегодня и завтра. М: Химия 1986 98 с.
29. Мельников. Н. Н. Химия и технология пестицидов. М: Химия 1974. 768 с.
30. Рубцов М.В., Банников А.Г. "Синтетические химико-фармацевтические препараты" М: 1971 -329 с.
31. Мельников H.H., Грапов А.Ф. Основные тенденции в мировом потреблении инсектицидов и акарицидов. // Химия в сельском хозяйстве. 1980. Т. 18 вып. 6. С.41-44.
32. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Превращения имидатов в реакции Тодца-Атертона. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов.: Сб. науч. тр. ВолгГТУ. Волгоград, 1994. С.53-56.
33. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Фосфорилирование имидатов реакцией Тодда-Атертона. // ЖОХ. 1986. Т. 56. Вып. 5. С. 1192-1193.
34. А. с. 767115 (СССР). Способ получения 0-алкил-0-алкил-метилфосфонил)имино-со-алкокси.метилфосфонатов./ Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опубл. в Б. И. 1980 №36.
35. А. с. 507041 (СССР). Способ получения фосфорилированных имидатов./ Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опубл. в Б. И. 1976 №47.
36. А. Гар. Инсектициды в сельском хозяйстве. М: Колос. 1974.-254 с.
37. Зильберман E.H., Сладков А.И. О взаимодействии нитрилов, третичныхспиртов и хлористого водорода. //ЖОХ.-1961. Т.31. С.245-249.
38. Pinner A. Ueber die Unwandlung des hitsilein Imide.// Berlin.-1890.-B. 23.-S.2617-2919.
39. Зильберман E.H. Реакции нитрилов. -M.: Химия, 1972.- 448 с.
40. Кириллов М., Петрова И., Петров Г. Реакционная способность нитрила фосфонуксусной кислоты.- В кн.: Труды III конф. Химия и применение фосфорорганических соединений. М.: Наука, 1972.- С.379-386.
41. Пудовик А.И., Хусаинова И.Г. Эфиры и нитрилы пропилфосфонуксусуной кислоты. // ЖОХ. 1969. Т. 39, вып. 11. С. 2426-2429
42. Roger R., Neilson D. G., The Chemistry of imidates./ Chemical Revies. 1961.61. № 2. p 179-211.
43. Patai S. The Chemistry of amidines and imidates. Intersciens: London. 1975.677 p.
44. Назаров И. H., Ахрем А. А., Камерницкий А. В. Препаративный метод синтеза циангидринов.//ЖОХ. 1956 Т. 55. вып. 6. С. 1345-1348.
45. Шишкин В.Е., Юхно 10. М., Но Б. И. О получении ю-имино-(о-алкоксиловых эфиров фосфорной и фосфоновой кислоты.//ЖОХ. 1978. Т. 48. вып. 3. С. 535-539.
46. Лабораторная техника органической химии. Под. ред./ Б. Кейла. М: Мир,1966. 275 с.
47. Айвазов Б. В. Введение в хроматографию. М: Высшая школа. 1982. 239с.
48. Pinner A., Klein F. Unwandlung der Nitrile in Imide. // Berlin.-1877. B. 10.-S. 1889-1897.
49. Schaefer F. C., Peter G. A. Base catalyzed reaction nitrils with alcohols. A convenient ronte to imidates and amidine solts // J. of org. chem. 1961. p. 412-418.
50. Шишкин В. E., Юхно Ю. М., Но Б. И. Цианапкиловые эфирыметилфосфоновой кислоты.//ЖОХ. 1975. Т. 45. вып. 11. С. 2411-2413.
51. Уфимцев С. В. Фосфорилированные гидроксиимидаты, проявляющие пестицидную активность. -Дис. канд. хим. наук. Волгоград. 1989. с. 159.
52. А. с. 405903 (СССР) Способ получения эфиров (3-(диалкоксифосфон)иминокарбоновых кислот./Но Б. И., Шишкин В.Е., Елфимова С. Н. Опубл. в Б. И. 1973. № 45.
53. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И., Шишкина Н.В. Об основности фосфорсодержащих иминоэфиров.//ЖОХ. 1979. Т.49. вып. 12. С. 27202724.
54. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Основность и строение фосфорсодержащих иминоэфиров./УХимия и технология элементоорганических соединений полимерных материалов. Казань, 1978.-С.57-59.
55. Шишкин В. Е., Медников Е. В. Но Б. И., Шишкина Н. В., Изучение основности фосфорилированных иминоэфиров в неводных средах.//Химия и технология элементорганических полупродуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979 С. 3-7.
56. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Анищенко О.В., Но Б.И. Двухступенчатыйвариант реакции Пиннера в синтезе гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкилимидатов. // ЖОХ. 1999. Т. 69, вып. 10. С. 1748.
57. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Зубарева Е.В., Но Б.И. Новый структурныйтип фосфорсодержащих имидатов и их гидрохлоридов. // ЖОХ. 1996. Т. 66, вып. 1.С. 166.
58. Коновалова И. В., Бурнаева Л. А., Темникова Г. С., Пудовик А. Н. Кинетика реакции циалкилизоцианатофосфитов с этиловым эфиром бензоилмуравьиной кислоты. // ЖОХ. 1976. Т. 46. вып. 10. С. 14441447.
59. Коновалова И. В., Гареев Р. Д., Бурнаева Л. А. Михайлова Н. В. Пудовик А. Н. К механизму взаимодействия моноизоцианата диметилфосфористой кислоты с бензоилфосфонатами.// ЖОХ. 1980. Т. 50. вып. 2. С. 285-290.
60. Kuba E. Alexander D. 2,5-Dihidro-l,3,2oxazaphospho(v)les. Preparation andproperties. J. Chem. Soc. Chem. Communs, 1977. № 24. p. 934-955.
61. Завлин П. M. Исследование взаимодействия хлорангидридов кислот фосфора с конкурирующими нуклеофильными реагентами.// Химия и применение фосфорорганических соединений. Труды 4 конференции. М. 1976.
62. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. // М.: Ил., 1963.590 с.
63. Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. М.:1. Химия, 1972.-752 С.
64. Боксинер Е. В., Шавлинский А. И., Фельдман И. X. Химия имноэфирови амидинов. //ЖОХ. 1968. Т. 38. вып. 3. С. 999-101.
65. Дроздов И. С., Бехли А. С. О реакции иминоэфиров с аммиаком и первичными аминами. //ЖОХ. 1944. Т. 14. вып 1. С. 280-291.
66. Б. В. Айвазов. Введение в хроматографию.М: Высшая школа,1983. -240 с.
67. Казицина J1. А. Куплетская Н. Б. Применеие УФ- ЯМР-, ИКспектроскопии в органической химии. М: Высшая школа, 1971. -265с.
68. Полякова А. А. Хмельницкий Р. А. Масс-спектрометрия в органической химии. Д.: Химия 1972. 367с.