1,3-диоксацикланы из 2,3-эпоксиспиртов. Новые аспекты получения и применения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

на правах рукописи

РГ5 ОД 1 8 1Л 7ЛП

ПАШАГИН АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

1,3-ДИОКСАЦИКЛАНЫ ИЗ 2,3-ЭПОКСИСПИРТОВ. НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ.

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань - 2000

Работа выполнена в Институте органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Научные руководители: доктор химических наук,

заведующий лабораторией Бредихин А.А. кандидат химических наук, старший научный сотрудник Бредихина З.А.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник Казакова Э. X. кандидат химических наук, доцент Мовчан А.И.

Ведущая организация: Казанский государственный технологический университет

Защита диссертации состоится года в -Я- часов на

заседании специализированного диссертационного совета К 053.29.02 по химическим наука;.; Казанского государственного университета по алресу: г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18, НИХИ им. А.М. Бутлерова, Буглеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного университета.

Отзыв на автореферат просим присылать по адресу: '420008, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат разослан

2000 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук Федотова Н.Р.

~ О п и л ¿Г /О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Среди широкого спектра возможностей использования одного из популярных оксиранов - 2,3-эпоксипропан-1-ола (глицидола), -многообещающей выглядит перспектива исследования реакций гетероциклиза-ции глицидола с активными геминальными дихлоридами. Недавно найденный метод получения 1,3-диоксагегероцикланов из глицидола и дихлоридов ХС12 отработан прежде всего на примере получения 1,3,2-диоксафосфоланов (циклических хлорфосфитов, фосфонатов, фосфатов и т.п.) и 1,3-диоксоланов (циклических ортоэфиров). Стереохимия процесса гетероциклизации собственно глицидола изучалась только на примере дихлорпроизводных соединений фосфора. Поэтому особое внимание в нашей работе уделено стереохимическим особенностям протекания изучаемых реакций, трехмерному строению получаемых продуктов, направленному синтезу соединений заданной конфигурации. Учитывая тенденции современной химической науки, а именно первостепенное внимание к стереохимическим проблемам в целом и задачам стереоселективного органического синтеза в частности, выполненная нами работа представляется актуальной.

Целью работы является расширение рамок нового общего метода синтетического использования глицидолов, привлечение новых типов реагентов, содержащих в своем составе две активные связи Х-С1 (X = С, Р, Б), выявление регио-и стереохимических особенностей процесса и изучение возможностей дальнейшего синтетического использования образующихся аддуктов - 1,3,2-диоксакарбо-и 1,3,2-диоксагетероцикланов - для получения практически полезных соединений.

Научная новизна. В работе систематически исследованы взаимодействия глицидола с разнообразными активными геминальными дихлоридами, алкилди-хлорфосфитами, фосгеном, тионил- и сульфурилхлоридами, приводящие к циклическим структурам: фосфитам, карбонатам, сульфитам и сульфатам, которые ранее подобными методами не получались. Впервые было показано, что при внутримолекулярном раскрытии оксиранового цикла глицидолов геминальными дихлоридами, наряду с атакой атома С1 по терминальному атому углерода с образованием 5-членных аддуктов, реализуется атака атома С1 на С-2 атом глицидола с образованием региоизомерных 6-членных аддуктов. Впервые доказано, что взаимодействие глицидолов с активными геминальными дихлоридами - БОС^,

СОС12, протекает стереоселекгивно со строгим сохранением конфигурации С-2 атома исходных 2,3-эпоксиспиртов и преимущественно с обращением конфигурации С-3 атома глицидолов, обладающих центром хиралълоотк при терминальном атоме углерода. В опровержение укоренившейся точки зрения нами показано, что циклические продукты взаимодействия глицидола с ЭООп - 4-хлорметил-2-оксо-1,3,2-диоксатиоланы в реакциях с нуклеофилами фзноксильного ряца подвергаются замещению атома хлора в хлорметильном заместителе с сохранением тиоланового цикла. Наконец, впервые исследована возможность гетероцикли-зации глицидола не только с геминальными, но и с вицинальным дихлорвдом -оксалилхлоридом, в результате чего были получены циклические оксалатн - соединения, ранее получавшиеся менее эффективными методами.

Практическая значимость работы. На основе разработанных нами синтетических приемов были установлены новые способы получения специфически замещенных 1,3-диоксоланов (циклических карбонатов), 1,3,2-диоксафосфола-нов (циклических фосфитов), 1,3,2-диоксатколанов (циклических сульфитов), 5-хлорметил-1,4-диоксан-2,3-дионов (циклических оксслатов). Предложена новая схема превращения 4-хлорметил-2-оксо-1,3,2-диоксатгюланов, синтетических аналогов эпихлоргидрина, в практически значимый класс соединений 4-арил-оксиметил-2-оксо-1,3,2-диоксатиоланы (циклические аридоксиметилсульфиты.). Разработаны новые синтетические подходы (через циклические арилоксиметил-сульфиты) к получению лекарственных соединений сердечно-сосудистого назначения - нерацемических (3-адреноблокатороп класса алкиламиноарилоксипропа-нолов.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на итоговых конференциях Казанского Центра РАН (Казань, 1999-2000 г.г.), XX Всероссийской конференции по химии и технологии органичесгах соединений серы (Казань, 1999 г.), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999).

Публикации. По материалам диссертации имеется 6 публикаций, в том числе 4 статьи в центральных российских и международных изданиях, и 2 тезисов докладов на российской и международной конференциях.

Объем и структура диссертации. Работа оформлена на 129 страницах, содержит 9 таблиц, 6 рисунков и 57 схем. Она состоит из введения, 3-х глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 163 наименования. Глава 1,

состоящая из 3-х разделов, представляет собой литературный обзор методов синтеза 1,3-диокеациклопентанов, содержащих 2-карбо- или 2-гетероатомный фрагмент. Б главе 2, состоящей из 3-х разделов, представлены и обсуждаются результаты собственных исследований гетеооциклизации глицидола с активными ди-хлоридами, а также данные по изучению дальнейших химических трансформаций образующихся 1,3-диоксацикланов. Соответствующие разделы второй главы начинаются краткими ллтературнымм справками, в которых отражены имеющиеся на сегодняшни)!; день сведения о химических свойствах 1,3-диоксацикланов и их производных и о результатах взаимодействия соответствующих дихло-ридов с: З.З-оксиранметалогаии и функционально близкими им соединениями. Глава 3 представляет собой описание проведенного эксперимента. В приложении к диссертации приведены некоторые спектры ЯМР соединений, полученных в работе.

1.1. Взаимодействие глицидолов с фосгеном.

Продукт двойного замещения атомов хлора в молекуле фосгена на глици-дильный остаток, дигшщидилкарбонат (3), нам не удалось получить ни пропуская газообразный фосген в избыток глицидола (1) в смеси с триэтиламином, ни путем прикапыванил к подобной смеси раствора фосгена в хлористом метилене, ни при обратном порядке смешивания реагентов. Во всех случаях единственным выделенным продуктом являлся 4-хлорметил-1,3-диоксолан-2-он (2). Образование в реакции глицидола с фосгеном единственного пятичленного карбоната (2) (рацемического, в случае использования рацемического глицидола) свидетельствует о высокой реглоселекглвности раскрытия эпоксидного кольца в условиях описываемой реакции.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. 1,3-Диоксакарбоциоаны.

С1С1 О

С + Н2С-СН-СН?.ОН—»-

О

1

Н2С-СН-СН2ОСС1

/

о

II

Для выяснения стереохммических особенностей мы исследовали взаимодействие фосгена со скалемическим глицидолом, имеющем заместитель в третьем положении, а именно, с (25,35)-3-феюш-2,3-эпоксипропан-1-олом (4). В спектре ЯМР 13С перегнанной реакционной смеси после взаимодействия фосгена с эпоксиспиртом (4) обнаруживаются сигналы двух основных продуктов в соотношении 7:1. При обработке смеси эфиром более 65% основного продукта удается выделить в кристаллическом

виде. Исследование его методом рентгеноструктурного РИС. I. Геометрия со-анализа подтвердило строение аддукта как пятичленного единения (5)

карбоната, а исследование аномального рассеяния кристаллом рентгеновского излучения позволило определить абсолютную конфигурацию молекулы, и таким образом идентифицировать основной изомер как (4,5)-4-((/Л)-/-фенил-1-хлорметил)-1,3-диоксолан-2-он (5).

ОСС12 +

а он

Г

н

-он

4

? э

V

о о

т,

5 А 7:1

При анализе углеродных спектров обогащенного минорными компонентами маточного раствора после отделения основной массы (5), наряду с сигналами

диоксоланонов (5) и (6), удается обнаружить слабые сигналы, отвечающие структурному изомеру (7). Общее количество шестичленного продукта (7) не превышает 1%, что свидетельствует о высокой региоселективности обсуждаемой реакции и для замещенных глицидолов.

1.2. Взаимодействие глицидола с оксалилхлоридом. Взаимодействие оксалилхлорида с двукратным избытком глицидола в присутствии двух эквивалентов триэтиламина привело к образованию кристаллического диглицидилоксалата (8) с выходом «65%. Изменение соотношения реагентов (оксалилхлорид : глицидол : Е1зИ =1:1:1) приводит к образованию промежуточного глицидилхлороксатата (9), который при непродолжительном

кипячении в бенчоле дает 5-хлорметил-1,4-диоксан-2,3-дион (10) с выходом, близким к количественному:

О О

м + >

С1 о

О О

-И

а о—сн2-

Л

О- 0-СН2-СН—СН2

Я 1 2:

О' О-СНг-СН—СН2

-- 65%

-Х-Г >0

—V? / ° , о СН2С1 2

Ох/О СН2С!

::1 1:1

^ ^ 10 О О -93%

Ранее при получении циклических оксалатов, подобных (10), исходили из 1,2-диолои и окс&милхлорида, причем взаимодействие сопровождалось экструзи-еЛ СО и приводило к смеси 6-членных оксалатов и 5-членных карбонатов:

О О

носнн-снх! он + У—4

со

11, Л==Н, III=С1

а а

XI

+ о=< Т

О'-^О'

10, Л=Н, К1=С1 2, К=Н, К1=С1

Мы провели реакцию оксалилхлорщ.а с 3-хлорпропандиолом (11), предшественником хлсрметилоксалата (10). Реакция с диолом протекала не чисто, а целевой продуст (10) был загрязнен карбонатом (2), поэтому способ получения циклических оксалатов кз глицидола, предложенный нами, выглядит более приемлемым.

2. Фоефорсодержащи; 1,3,2-диоксагетероцикланы.

2.1. Взаимодействие глицидола с дихлорфосфитами.

¡Взаимодействием экшшолярных количеств н-бутилилдихлорфосфита (12а) с глицидолом (1) в присутствии Е(зЫ удается получить 2-н-бутокси-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфо.1ан (14а) и н - б ут и лд и г л и 11 ид и л фосфит (13а) в виде смеси в соотношении 1 : ¡,'7. Кроме того, в спектрах ЯМР 31Р холодных реакционных смесей оставался исходный не прореагировавший дихлорфосфит (12):

1ЮРС12 + сн2;шснг2он Е1з1Ч-

12 V 1 ---

К: л-Ви (12-14 а), г Рг (12-14 Ь), 1:1:1

РЬ (12-14 с).

ОСН2-СН—СН2 КОРч * О 13

Ч0-СН2-СН—;СН2

п * V + яорс12

и—

. ЫО-Р I 12

14 * о^СН2С1

Соединения (13а-с) и (14а-с) были получены нами встречным синтезом из глл-цидола (1) или 3-хлор-1,2-пропаидиола (11).

Ранее считалось, что изменение соотношения реагентов и условий реакции глицидола с активным дихлоридом целенаправленно приводит (но крайней мере, преимущественно) либо к линейным диглицидилпрсиззо,гным, либо к 4-хлорметил-1,3-диоксациклопентанам, содержащим 2-карбо- или 2-гетероатомный фрагмент. В случае взаимодействия глицидола с дихлорфосфита-ми при эквимолярном соотношении оба направления реатизуются одновременно.

2.2. Взаимодействие глицидолов с трехз~лористым фосфо/.оли

Ранее на примере реакции (¿)-глицидола и РС13 было показано, что взаимодействие происходит не только регио-, но и стереоселестиано (было сделано предположение, что конфигурация С-2-атома исходного эпоксисплрта сохраняется). С целью изучения стереохимических особенностей процесса циклизации не только при С-2, но и при С-З-атоме иоодиош глицидола, мы выбрали 2,3-эпоксиспирт, обладающий центром хиральнэсти и С-З-атоме - нерацемический эпоксикоричный спирт (4), который был получен нами из коричного спирта методом энантиоселективного эпоксидированил по Шарллессу. Реакция элоксико-ричного спирта с РС1з привела к образованию трех продуктов (15-17) в соотношении 1 : 2.4 : 3.4, которые были выделены в виде смеси и охарактеризованы методами ПМР, ЯМР 13С и 31 Р-спектроскопии.

рь. А н

;р

С1 15

а" 16

;р

С1 17

4

3. Серусодержащие 1,3,2-Д111)ксагегер0ци1слань1. 3.1. Взаимодействие глицидолов с окси&юридами серы. В результате реакций оксихлоридов серы с глицидолом получаются наряду

с 5-членными сульфитами и сульфатами также и 6-членные региоизомеры:

О ^О о /-'

ОН + 502С12 -► Г/о + 19

О Н

гасЛ С1Н:С^О 018 ® °8.10%

СН2С1 СН2С1 С1

гЛ Г-<

(25,45)-20 (2Л,45)-20 о 2-4

Содержание примесных 6-членных продуктов в случае хлористого тионила не превышает 2-4%, а в случае хлористого сульфурила - 8-10% в реакционных смесях. Нам удалось повысить выход циклических сульфитов до 90%, а циклических сульфатов до 50% с использованием специально разработанных методик смешивания реагентов.

Каждый из диастереомерных цис- и трапе-сульфитов (20), полученных при взаимодействии нерацемического (5)-глицидола с хлористым тионилом, был выделен методом колоночной хроматографии в индивидуальном виде и охарактеризован методами ПМР и ЯМР 13С-спектроскопии. Кроме того, хроматографиче-ски был установлен энантиомерный состав, который совпадал с ее я 90% исходного (ф-глицвдола. Таким образом, подтвердилось предположение о том, что взаимодействие 2,3-эпоксиспирта с 50С12 происходит стереоселективно при С-2 атоме глицидола.

С целью изучения стереохимии процесса при С-З-атоме глицидола, мы провели взаимодействие тионилхлорида с замещенным в третьем положении эпоксиспиртом, (25,35)-эпоксикоричным спиртом (4).

РЬ Н н -НРЙ...... л с...... ,Н

РЬ

24 </ч

Р11 н

КМпО^/Н „ ио О

22 + 23 -- Н~7"Т ^ 25

СН2С12/Н20 С1

< VJ-

l г"* Vr

/

4 r

j

TV

I

РИС. 2. Геометрия соединения (22)

Реакция глицидола (4) привела к образованию трех диастереомеров (22-24), каждый из которых был выделен в индивидуальном виде и охарактеризован методами ПМР, ЯМР "С, ИК-спектроскопии. А для кристаллического ¿/ые-сульфита (22), также как и для сульфата (25), полученного окислением смеси сульфитов (22-24), на основе данных РСА была установлена абсолютная конфигурация. Так же, как и в случае реакции (26",35)-эпоксикоричного

z

спирта (4) с фосгеном, при взаимодействии глицидола (4) с хлористым тионилом происходит строгое сохранение абсолютной конфигурации атома С-2 исходного эпоксиспирта в конечном гетероцикле (атом С-4). Взаимодействие SOCl2 с глицидо-лами, обладающими центром хи-ральносги и при атоме С-3 протекает стереоселекгивно, приводя с большим преимуществом к продуктам с инверсной конфигурацией этого центра, оказывающегося экзоциклическим в конечном продукте.

3.2. Трансформации циклических сульфитов: 2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксатиоланы в роли синтетических эквивалентов эпихлоргидрина.

Полученные нами из хлористого тионила и глицидола циклические хлор-метилсульфиты, 2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксатиоланы (25,4iS)-(20) и (7R,AS)~ (20), можно рассматривать как синтетические эквиваленты скалемического эпихлоргидрина, широко востребованного в практике органического синтеза соединения. Но на самом деле применение 2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксатиоланов (20) было ограничено по причине приписываемого хлорметилсульфитам (20) аномального поведения в реакциях с нуклеофилами. Ранее было показано (D. Ben-Ishay, /. Org. Chem., 1958, 23, 2013), что замещение атома хлора в хлорметил-сульфитах (20) при взаимодействии с нуклеофилами феноксильного ряда сопровождается перегруппировкой и образованием в основном ахиральных шести-членных сульфитов (27, 28):

РИС. 3. Геометрия соединения (25)

СШ2С^О§ 0 АГО^ ArOCH2Tq^0 + ^^^О 63.65% 20 ^-О

26а, Ar=Ph ^о 8-10%

\—о 27, 28,Ar=Ph

Мы синтезировали шестичленные цис- и транс-сульфиты (27) и (28) по схеме: + Рьсно ЛрО^

с ЛГ* С,™ в°иРо^Гои,0Т'Р о^

> ГОР11 ^ 27 + 28

гьо- Ьон ^ О

а) Н+, -НзО; Ь) Го5С1, Ру; с) РИОН, КОН/НгО, СНзСИ; с)) Н+, НгО; е) 80012, СН2С12.

Каждый из диастереомерных цис- и /я/>анс-сульфитов (27, 28) был выделен методом колоночной фсматографии в индивидуальном виде и охарактеризован на основе данных РСА и Я МР-спектроокогош.

При точном воспроизведении условий реакции, приведенных в работе Веп-ЬЬау, то есть в процессе взаимодействия смеси диастереомеров (20) с фенолятом натрия а абсолютном этаноле, симметричные диоксатианы (27, 28) нами вообще не были обнаружены. Основным выделенным веществом (я 45%) явился 3-феноксипропан-1,2-д:юл (29). Очевидно, что условия реакции, избранные в обсуждаемой статье, предполагают одновременное наличие в реакционной среде по меньшей мере двук нуктеофилов, Р1:0~ и ЕЮ'. Мы не ставили своей задачей детальное исследование всех реакций, протекающих в подобных условиях. Однако набор иденгифицнрсиашшх продуктов позволяет предполжить, что в процессе реакции в этаноле реализуется следу ющая схема взаимодействий:

РШ" + ЖЮН РЬОН + ЕЮ"

I-ГС(:Н2С,рьо- (-Ксн*орь

«V0 в * о он

20 ^ 26а

Е10/Е10Н О чО

20---------с1сн2-снон-сн2он + (еюьбо

ко- пн 11

11 Т7\/0Н + ИОН + РЮСН2СН(ОН)СН2ОН

" С1 С) 70

ЕЮ'/ЕЮН

26а----29 + (ЕЮ^О

Во избежание отмеченных осложнений мы провели взаимодействие хлор-метилсульфитов (20) с фенолятом натрия не в этаноле, а в толуоле:

0==с/°~т' СП2'С1 1ЧгН, СНз-РЬ СН2ОДг

^О' 20 >Ш " Ъ АГ=РЬ, 26а

Единственными выделенными продуктами были арилоксиметилсульфиты (26а).

Следует отметить, что циклические арилоксиметилсульфиты, подобные со-единеннию (26а), в последнее время все чаще используются в синтезе различных хиральных соединений, имеющих Сз-скелет в своем составе, среди которых есть и биологически активные соединения, включая нерацемические р-адреноблока-торы (БАБ) (30). Такие БАБ, как пропранолол (30а), тимолол (ЗОЬ), альпренолол (30с) широко используются в терапии сосудистых патологий:

ОН

Аг(Х ШК

30 а-с а; Аг =

/-\

О N

Ь; Аг = \-( |]-([ ; А1к = Г-Ви.

; А1к = ¡-Рг.

' _,СН2СН2—СН2

; А1к = /-Рг.

Из двух энантиомеров пропаноламмнов (30) полезную физиологическую активность проявляет, как правило, (5)-изомер.

Мы изучили возможность оригинального синтеза нерацемических БАБ (5)-(30 а-с) из (5)-глицидола (5)-(1) с использованием циклических сульфитов (26) в качестве ключевых интермедиатов:

путь А: Н СН2С1 Реагенты: а. 80С12 ; Ь. АгОН; с. ШНг-Г\ <8)-20 ц ^

Г< „

°1Х/0Н

путь Б:

АгО

NHR

II 26 а-з и

Н

30 а-с

В рамках обсуждаемой схемы получение арилоксиметилсульфитов (26) может быть осуществлено двумя путями. Во-первых, путем замещения атома хлора в хлорметилсульфитах (20) (путь А). Во-вторых, альтернативно циклические арилоксиметилсульфиты (26) были получены нами также встречным синтезом из арилоксипропандиолов (34) (путь Б). Замещение атома хлора в хлорметилсульфитах (20) проходило гладко в соответствии со схемой, за исключением тиадиа-золсодержащего сульфита (266):

32

.й + (45)-20-

Г"Г-СНгО

.О. „о Г

О 266

N О (О N

-ОСН2)2СНОН

V 31

Получение сульфита (266) сопровождалось образованием продукта двойного нуклеофильного замещения (31). Образование продукта (31), вероятно, было вызвано тем, что для данного нуклеофила стадию замещения атома хлора в хлорме-тилсульфитах (20) мы проводили не в толуоле, как обычно, а в ДМФА из-за низкой растворимости 3-морфолино-4-окси-1,2,5-тиадиазолята натрия (32) в толуоле.

Образование продуктов двойного нуклеофильного замещения, подобных соединению (31), также сопровождает взаимодействие нуклеофилов с эпихлор-гидрином, который используется при получении рацемических БАБ. Способ промышленного производства рацемических БАБ заключается в получении гли-цидилариловых эфиров из эпихлоргидрина и последующего раскрытия оксира-нового цикла первичным амином:

О. С1 АгО" О-. ОАг КМЬ 9Н

Рч/ -* <±)"30

К сожалению эта схема утрачивает достоинства простоты и экономичности при переходе к скалемическим продуктам. Во-первых, энантиочистый эпихлоргидрин не является ни дешевым, ни легко доступным соединением.

(X №

О. X

(С-3)

N11 ©

Во-вторых, известно, что взаимодействие С-1 активированных 2,3-эпоксипро-панов с нуклеофилами осуществляется по двум направлениям: наряду с нормальной атакой на С-1, осуществляется атака на С-3 с раскрытием и последующей регенерацией оксиранового цикла. Конфигурация хирального атома С-2 в конечных продуктах, образованных по разным механизмам, оказывается противоположной. Следовательно, одновременная реализация обоих направлений приводит к частичной рацемизации.

Напротив, нуклеофильное замещение арилоксианионами атома хлора в хлорметилсульфитах (20) происходит преимущественно (если не исключительно) путем нормальной атаки экзоциклического атома углерода. Об этом свидетельствует конфигурация конечных БАБ (30). Таким образом, замена эпихлоргидрина

на сульфит (20) перекрывает по меньшей мере один из имеющихся каналов рацемизации конечных скатемических ироду сгов (210).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие 2,3-эпоксиспиртои с фосгеном протекает вне зависимости от условий реакции и соотношения реагентов с участие;.! только одной гад-роксильной группы с последующим внутримолекулярным раскрытием эпоксидного кольца, хемоселективно приводя к 1,3-диоксолан-2-энам (циклическим карбонатам).

2. Реакция глицидола с алкилдихлорфосфитами при ^квимоляриом соотношении протекает одновременно как с участием двух I идроксилышх групп двух различных молекул глицвдола, так и с уча;™ем одной гидроксилыюй группы с последующим внутримолекулярным раскрытием эпоксидного кольца, что приводит к смеси диглицидилфосфитов и 1,3,2-диоксафосфоланов.

3. При внутримолекулярном раскрытии оксиранового цикла 2,3-эпокси-спиртов геминальными дихлоридами преимущественно образуются 5-членные диоксацикланы, что формально является результатом атаки атомом О терминального атома углерода. Образование изомерных 6-членных аддухтов, образующихся при атаке атомом С1 атома С-2 эпоксисиирта, не превышает 3-10%.

4. Взаимодействие 2,3-эпоксиспиртов с геминальными дихлоридами протекает стереоселекгивно со строгим сохранением конфигурации С-2 атома и с преимущественным обращением конфигурации С-3 исходных спиртов, обладающих центром хиральности при терминальном атоме углерода.

5. Продукты взаимодействия глицидола с ЭОСЬ - 2-оксс-4-хлорметил-1,3,2-диоксатиоланы, - в реакциях с нуклесфилами феноксшьного ряда образуют продукты замещения атома хлора в хлор метильном заместителе с сохранением тиоланового цикла.

6. Найден новый универсальный способ синтетического применения 2,3-эпоксиспиртов. В частности, разработаны новые методы синтеза замещенных циклических карбонатов, оксалатов, фосфитов, сульфитов и сульфатов.

■ 7. Предложена новая схема синтеза нерацемичесгах р-адреиэблокаторов, принадлежащих к ряду 3-арилокси-1-алкиламинопропан-2-о.пов. Новым способом получены (¿^-пропранолол, (¿)-альпренолол и (ф-тимолэл.

Основные ре}ульга ш диссертации изложены в следующих работах:

1. Бредихина 3. А., Бредихин А. А, Пашагин А. В. Реакция глицидолов с геми-нальными хлоридами - новый пуп. к 1,3-диоксацикланам с 2-карбо-и гетероа-томным фрагментом. Международная наушая конференция "Органический синтез и комбинаторная химия" Тезисы: - Москва, Звенигород, 4-7 марта, 1999, Л-4.

2. Бредихина 3. А., Пашагин А. В., Бредихин А. А. Циклические сульфиты -ключевые интермедиагы в синтезе нерацемических Р-адреноблокагоров из (S)-глишшолэ. XX Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. Тезисы: - Казань, 18-23 октября, 1999, С. 204.

3. А. А. Бредихин. А. В. Пашагин, Е. И. Струнская, А. Т. Губайдуллин, И. А. Литвинов. 3. А. Бредихина. Новая реакция глицидолов с оксалилхлоридом и фосгеном ■■ путь к циклическим сложным эфирам. // Изв. АН, Сер. хим. -1999 - N.11. - С. 2110-2114.

4. Bredikhin A A., Lazarev S. N„ Fashagin A. V., Bredikhina Z. A. Cyclic (45)-chlo-romethyl sulfite arid sulfate derivatives of (S)-glycidol as valuable synthetic equivalents of scakmic ïpiclilorohydrin. // Mendeleev Commun. - 1999. - V. 9, N. 6. -

P. 236-238.

5. Бредихин I 3. A , Пашагин А. В., Бредихин А. А. Взааимодействие 4-хлорме-тил-2~оксо-1,3,2-диоксотиоланов с фенолятом натрия. Повторное исследование. // Изв. АН, Сер. хим. - 2000. - N.10. - С. 1774-1777.

6. А. А. Бредихкн, А. В. Пашагин, 3. А. Бредихина, С. Н. Лазарев, А. Т. Губайдуллин. И. А. Литвинов. Новый способ синтеза циклических сульфитов и сульфатов взаимодействием оксюлоридов серы с глицидолами. // Изв. АН, Сер. хим. - 2000 - N.11. - С. 1586 - 1593.