Синтез и фунгицидная активность замещенных пиридинилметанолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КУЗЕНКОВ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДИНИЛМЕТАНОЛОВ

02.00.03- органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2004

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева

Научный руководитель: кандидат химических наук

ПОПКОВ С.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

АВРАМЕНКО Г.В. доктор химических наук, профессор ГРАПОВ А.Ф.

Ведущая организация: Московская сельскохозяйственная академия им. К.А. Тимирязева

Защита состоится_2004 г. в_часов в ауд.

_на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в

Российском химико-технологическом университете им. Д.И.Менделеева по адресу: 125047 Москва, Миусская пл., д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им. Д.И.Менделеева

Автореферат разослан «_» 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета 212.204.04

ЧИБИСОВА Т. А.

2004-4 24809

Общая характеристика работы

Актуальность темы. На сегодняшний день много соединений применяется для борьбы с патогенными грибами. В частности, широкое распространение в сельском хозяйстве и медицине получили производные имида-зола и 1,2,4-триазола. Значительную часть азольных фунгицидов составляют (3-азолилэтанолы. Однако, они имеют ряд недостатков. Спектр активности антимикотических препаратов такой структуры недостаточно широк и многие из них не проявляют системных свойств. Интенсивное применение соединений ряда -азолилэтанолов в сельском хозяйстве привело к развитию резистентных к ним штаммов, в частности, возбудителей мучнистой росы и парши яблони. Изменение характера заместителей в структуре (3-азолилэтанолов может расширить спектр их фунгицидной активности и улучшить системные свойства.

До настоящего времени практически неизученными были пиридинил-замещенные Р-азолилэтанолы. Между тем, введение пиридинового ядра несомненно повлияет на их коэффициент распределения в системе масло— вода, увеличит растворимость и основность препарата, что благоприятно скажется на его перемещении в биологических тканях. С другой стороны, увеличить способность вещества проникать в клетки можно не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами, такими как пурины и пиримидин.

Важным обстоятельством является и то, что сам пиридиновый фрагмент может служить токсофором. Примером тому являются применяемые в настоящее время фунгициды паринол, пирифенокс и бутиобат.

Системные азольные антимикотики (как имидазольные так и триа-зольные) метаболизируются в организме при помощи ферментной системы CYP450. И хотя их сродство к человеческому цитохрому in vitro меньше, чем к цитохрому гриба, в организме этого различия оказыватся недостаточно. При этом цитохром оказывается конкурентно ингибирован, что может привести к увеличению токсичности других лекарств. Быстрый ме-

таболизм имидазольных препаратов в организмах млекопитающих и человека стал причиной того, что почти все они применяются только местно. Замена азольного ядра на пиридиновое позволит избежать нежелательных эффектов лекарств, расщепляемых цитохромом Р450 при совместном применении их с пиридиновыми ингибиторами С-14-деметилазы. С другой стороны, пиридиновое ядро обладает большей устойчивостью к гидрокси-лированию, и поэтому они, предположительно, будут эффективны как препараты системного действия.

Цель работы заключается в получении новых замещенных пириди-нилметанолов и изучении их фунгицидной активности.

Научная новизна работы. Изучена реакция алкилирования 1,2,4-триазола 4-(бромацетил)пиридином. Найдены условия селективного синтеза 1-(пиридин-4-ил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанона-1. Синтезирован ряд новых 2-алкил-2-пиридинилоксиранов и 2-арил-2-пиридинилоксиранов по реакции Кори-Чайковского взаимодействием ацилпиридинов с диметил-сульфонийметилидом. На примере 2-(пиридин-3-ил)-2-(2-фенилэтенил)-оксирана показано, что 2-пиридинил-2-(2-арилэтенил)оксираны при комнатной температуре перегруппировываются в 1-арил-3-пиридинил-1,4-дигидрофураны. Взаимодействием 2-алкил-2-пиридинилоксиранов, 2-арил-2-пиридинилоксиранов и 2-пиридинил-2-(2-арилэтенил)оксиранов с имида-золом, пиразолом и 1,2,4-триазолом синтезированы новые 2-азолил-1-пиридинилэтанолы и 2-азолил-1 -пиридинил-1 -(2-арилэтенил)этанолы. Синтезирован ряд новых 1-(пиридин-3-ил)-2-(4-хлорфенокси)этанолов взаимодействием с 2-алкил-2-(пиридин-3-ил)оксиранов, 2-фенил-2-(пиридин-З-ил)оксирана и 2-(пиридин-3-ил)-2-(2-арилэтенил)оксиранов с 4-хлорфенолом. Исследована реакция 2-(пиридин-2-ил)-2-(2-фенилэтенил)оксирана с морфолином и 4-хлорфенолом. Изучена фунги-цидная активность полученных пиридинилметанолов в тестах in vitro.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на XV, XVI и XVII Международных конференциях молодых ученых по химии и

химической технологии "МКХТ-2001", "МКХТ-2002" и "МКХТ-2003" в Москве.

Публикации. По материалам работы опубликовано 2 статьи, тезисы 1 доклада и подано 6 заявок на патенты РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, десяти разделов обсуждения результатов, главы с результатами биологических испытаний, экспериментальной части, выводов и списка литературы, изложенных на 114 страницах машинописного текста. Работа содержит 20 таблиц и 4 схемы, список литературы включает 101 наименование.

Обзор литературы состоит из 3 разделов, в которых обобщены сведения об известных пиридинсодержащих фунгицидах, их биологической активности, основных способах их получения и методах синтеза пиридинсодержащих кетонов и азахалконов.

Нами была поставлена задача получить новые соединения общей формулы I:

Основное содержание работы

Обсуждение результатов

I

Я = А1к, Аг, СН=СНАг

X, г = СН, N

Получение 2-азолил-1-пиридинилэтанонов-1

2-Азолил-1-пиридинилэтаноны-1 (Ша^) мы получали алкилированием имидазола или 1,2,4-триазола бромацетилпиридинами.

Ша-а

г = сн, N

Алкилирование 1,2,4-триазола идет как по 1-му, так и по 4-му положению, в зависимости от условий проведения реакции:

Для изучения влияния температуры и силы используемого основания на соотношение получаемых изомеров мы провели серию экспериментов по алкилированию 1,2,4-триазола 4-(бромацетил)пиридином.

Выходы и соотношение изомеров продуктов алкилирования, определенные методом ЯМР 'Н спектроскопии приведены в табл. 1.

Таблица 1. Выходы и соотношение изомеров 1-(пиридин-4-ил)-2-( 1,2,4-триазолил)этанона-1 (111а), полученные при разных условиях алкилирова-ния 1,2,4-триазола 4-(бромацетил)пиридином в ацетонитриле (время реакции 30 минут).

Вариант Основание Температура проведения ре-акции,°с Выход, % Соотношение изомеров 1 -изомер: 4-изомер

1 ' КНСОз 30—40 17—25 -1:1

2 КНСОз 50—60 20—35 -11:1

3 КгСОз 83 20—37 -3:2

Анализ полученных результатов показывает, что сила основания практически не влияет на суммарный выход продукта, но при увеличении его силы уменьшается доля продукта алкилирования по 1-му положению, тогда как повышение температуры резко увеличивает его содержание в смеси, что согласуется с данными для аналогичных процессов. Поэтому алкилирование триазола изомерными (бромацетил)пиридинами мы проводили в ацетонитриле при 60 °С в присутствии гидрокарбоната калия. Выделение 1-пиридинил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанонов из реакционной смеси основывалось на различии в растворимости их оксалатов и оксалата триазола в тетрагидрофуране (оксалат триазола малорастворим). При этом 1-(пиридин-2-ил)-2-триазолилэтанон-1 (ШЬ) был получен с выходом 57%, а 1-(пиридин-3-ил)-2-триазолилэтанон-1 (Шс) — с выходом 58,5 %.

1-(Пиридин-3-ил)-2-имидазолилэтанон-1 (ПЫ) был синтезирован из имидазола и 3-(бромацетил)пиридина в метаноле с 5-ти-кратным избытком имидазола при температуре 0—10°С. Выход 1-(пиридин-3-ил)-2-имидазолилэтанона-1 составил 23 %.

Попытки провести алкилирование с меньшим избытком имидазола приводили к осмолению реакционной массы.

Из-за низкого выхода 1-пиридинил-2-имидазолилэтанона-1 и сложности его выделения мы отказались от синтеза изомерных продуктов.

Взаимодействие 2-азолил-1-пиридинилэтанонов-1 с реактивами Гриньяра

С целью получения 1-пиридинил-1-алкил- и 1-пиридинил-1-арил-2-азо-лилэтанолов мы обрабатывали 2-(1,2,4-триазолил-1-пиридинилэтаноны-1 и 2-(имидазол-1-ил)-1-(пиридин-3-ил)этанон-1 реактивами Гриньяра, полученными из изобутилбромида, н-гексилбромида, циклогексилбромида и бромбензола. В качестве реакционной среды были использованы диэтило-вый эфир, ТГФ, системы эфир—ТГФ и эфир—ТГФ—пиридин. В результате проведенных экспериментов получалась смесь нескольких веществ, идентифицировать которые нам не удалось. Однако, на основании данных ТСХ и ЯМР 'Н спектроскопии мы заключили, что полученные реакцион-

ные смеси не содержали целевых пиридинилазолилэтанолов. Изменение порядка смешения реагентов и применение 2—3-х-кратного избытка ал-килмагнийбромидов также не привело к образованию пиридинилкарбино-лов.

Только в одном из многочисленных экспериментов нам удалось получить 1-гексил-1-(пиридин-4-ил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанол (IV), проводя реакцию в смеси ТГФ—пиридин (3:1) и температуре 70 °С, с выходом 7 % по схеме:

Вероятно, строение реактивов Гриньяра существенным образом влияет на направление этой реакции. Именно этим, на наш взгляд, можно объяснить единственный положительный результат данной серии экспериментов, поскольку н-гексилмагнийбромид является наименее стерически затрудненным, а значит самым реакционноспособным из всех использованных реагентов. Однако, из литературы известно, что с увеличением моляр -ной массы углеводородного радикала реактива Гриньяра выходы получаемых из кетонов спиртов уменьшаются. Это — одно из объяснений низкого выхода полученного 1 -гексил-1 -(пиридин-4-ил)-2-( 1,2,4-триазол-1 -ил)этанола.

Мы предполагаем также, что наряду с атакой по карбонильной группе кетона реактивом Гриньяра возможно отщепление достаточно кислых а-протонов в азолилацетилпиридинах и алкилирование пиридинового ядра. Примеры такого алкилирования описаны в литературе. Так, при обработке 3-цианопиридина пропилмагнийбромидом образуется 1-(4-пропилпиридин-3-ил)бутанон:

.и

СН3

7

1.С3Н7МеВГ

2. Н,0, Н+

Получение ацилпиридинов

Мы получили ацилпиридины (Va-d), обрабатывая 2- и 3-пиридиллитий диметиламидами 3,3-диметилбутановой и циклогексанкар-боновой кислот:

Пиридиллитий мы получали по реакции 2- и 3-бромпиридинов с бу-тиллитием в эфире при -70 °С, после чего при этой же температуре к нему добавляли раствор амида в абсолютном ТГФ. Далее реакционную массу разлагали раствором хлорида аммония. Выходы полученных таким методом кетонов приведены в табл. 2.

Таблица 2. Выходы ацилпиридинов Va—d.

Соеди- Положение замещения Я Выход, %

нение в пиридине

Уа 2 (СНз)зССНг 45,5

УЬ 2 с-СбНп 55

Ус 3 (СНз)зССН2 45

Ус! 3 с-СбНп 72

Получение 1-пиридинил-3-арилпропен-2-онов-1

1-Пиридинил-3-арилпропен-2-оны-1 (Via—п) мы получали конденсацией ацетилпиридинов с замещенными бензальдегидами в водной среде в присутствии катализатора — 10 % раствора NaOH:

Выходы продуктов Vla-n колебались от 13 % до 74%. В целом можно сказать, что лучше получаются производные 3-замещенного пиридина, хуже — с замещением в пиридине по второму положению. Большое влияние на выход азахалкона в этой реакции оказывает также замещение в исходном бензальдегиде. Конденсация ацетилпиридинов с 2,4-дихлор- и 3-трифторметилбензальдегидом проходила с очень низкими выходами, что, повидимому, объясняется их высокой реакционной способностью и как следствие этого — большой долей побочных реакций.

Структура азахалконов VId, VIk и VII, полученных впервые, (Y = 2,4-С12, З-СБз) была подтверждена методами ИК- и ЯМР 'Н спектроскопии. Константы спин-спинового взаимодействия метановых протонов в ЯМР 'Н спектрах всех соединений соответствуют транс-конфигурации связи

сн=сн.

Получение 2,2 -дизамещенных оксиранов

Мы синтезировали оксираны (VIIa-h), обрабатывая ацилпиридины ио-дидом триметилсульфония в присутствии трет-бутипата калия по реакции Кори-Чайковского:

ОК

О (СНз)зЗ'Г

Я г-ВиО'К+

И = с-С6Нц, СН2С(СНз)з, Аг

Субстратами в синтезе служили полученные нами ранее ацилпиридины (Va—d), 2-(4-фторбензоил)пиридин, 1-пиридинил-З-арилпропен-2-оны-1 и коммерчески доступные 2-, 3- и 4-бензоилпиридины.

Реакцию проводили, используя избыток карбеногенных реагентов с целью увеличения выхода целевого оксирана. Вместе с тем небольшой избыток сульфониевой соли по отношению к основанию обеспечивал полную конверсию последнего и, следовательно, отсутствие сильнощелочной среды после добавления к реакционной массе воды.

1-Пиридинил-1-(2-арилэтенил)оксираны оказались нестойкими, и в процессе выделения или в течение нескольких часов при комнатной температуре происходила их перегруппировка в дигидрофураны. Поэтому их использовали в дальнейших реакциях без выделения. Выделить 2-(пиридин-3-ил)-2-(2-фенилэтенил)оксиран (VIII) нам все же удалось, упарив его эфирный экстракт при О °С. Структура оксирана VIII и изомерного ему дигидрофурана IX подтверждается данными ЯМР 'Н спектроскопии:

2,95 ч д 1= 13 Гц

3,23 м.д.

АВ-система

; = 2,3 Гц УШ

К

Синтез 2-азолил-1-пиридинилэтанолов

Мы проводили взаимодействие полученных оксиранов с 1,2,4-триазолом при 120 °С в диметилформамиде и катализе твердым №ОН. В этих условиях происходит преимущественное образование термодинамически более устойчивого продукта 1-алкилирования:

При использовании имидазола и пиразола реакцию проводили аналогично. Таким способом было получено 18 новых азолилпиридинилэтано-лов (Ха—1). Выходы продуктов зависят как от природы заместителя в ок-сиранилпиридине, так и от природы азола, и увеличиваются от 25 % для 1 -(пиридин-2-ил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-фторфенил)этанола (Хё) до 94% для 2-(имидазол-1-ил)-1-(3-пиридинил)-1-циклогексилэтанола (Хр). Имида-зольные производные получаются с большим выходом, нежели триазоль-ные, а соединения с циклогексильным радикалом — с большим выходом, чем с ароматическим.

Синтез замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-арилэтенил)этанолов-1

Мы получили 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-арилэтенил)этанолы-1 (XI— XIII) из 1-пиридинил-3-арилпропен-2-онов-1, которые по реакции Кори-Чайковского превращали в 2-пиридинил-2-(2-арилэтенил)оксираны. Полученные оксираны из-за их нестойкости не выделяли, а сразу вводили в реакцию с имидазолом, пиразолом и 1,2,4-триазолом:

Ха^

Х1-ХШ

Таким способом мы получили 29 новых 1-пирвдинил-2-азолил-1-(2-арилэтенил)этанолов-1 (Х1-ХШ).

Синтез 1-пирвдинил-2-(4-хлорфенокси)этанодов

Мы изучали взаимоцействие 2,2-цизамещенных оксиранов VII с 4-хлорфенолом и 4-хлорфенолятом натрия в циметилформамице и изопропа-ноле при различных температурах и времени проведения реакции:

В ходе экспериментов было установлено, что 1-(пирицинил-3)-2-(4-хлорфенокси)этанолы-1 (ХТУа—с) с хорошими выходами получаются при нагревании оксиранов до 60 °С с 4-хлорфенолом в циметилформамице и катализе №ОН. Оцнако, такой способ провецения реакции оказался непри-гоцен цля синтеза 1-(пирицинил-3)-1-(2-арилэтенил)этанолов-1, которые мы получили,обрабатывая оксираны, полученные из 1-(пирицин-3-ил)-3-(4-хлорфенил)пропен-2-она-1 и 1-(пирицин-3-ил)-3-(3-трифторметилфенил)-

пропен-2-она-1, фенолятом натрия при 60 °С в течение 6 ч в среде изопро-пилового спирта.

Мы получили 1-пиридинил-2-морфолинилэтанолы (ХУа,Ь), обрабатывая 2-пиридинил-2-фенилоксираны двукратным мольным количеством морфолина в ДМФА при катализе твердым гидроксидом натрия и температуре 100 °С в течение 3 ч:

Получить 1-(пиридин-2-ил)-2-морфолил-1-(2-фенилэтенил)этанол-1, проведя реакцию в ДМФА, изопропаноле, морфолине при 20, 60 и 100 °С и с разными катализаторами (№ОН, ьРЮ№, 1-ВиОК) нам не удалось. В результате проведенных реакций получалась смесь нескольких веществ, строение которых мы не установили.

Нам удалось синтезировать 1-(пиридин-2-ил)-1-(2-фенилэтенил)-2-[(4-хлорфенил)амино]этанол-1 (XVI) при нагревании 2-(пиридин-2-ил)-2-(2-фенилэтенил)оксирана (не выделявшегося в чистом виде из-за его нестойкости) с 4-хлоранилином в изопропаноле при катализе изопропилатом натрия:

Синтез N-замещенных 1-пиридинил-2-аминоэтанолов

УНа,Ь

ХУа,Ь

Н2М-

"О

С1

™ ик

(-С3Н7ОКа 1-С3Н7ОН

С1

Биологические испытания

Фунгицидная активность полученных соединений оценивалась в тестах in vitro на агаровой культуре фитопатогенных грибов различных таксономических классов. Биологические испытания были проведены под руководством доцента кафедры ХТОС Захарычева В.В.

Полученные данные показывают, что высокую активность проявили имидазольные и триазольные производные 1-(пиридин-2-ил)этанолов. Их аналоги, содержащие пиридин, замещенный по третьему и четвертому положению оказались менее активны. Это общая закономерность и для азо-лилпиридинилэтанолов (X), и для 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-арилэтенил)этанолов-1 (XI—XIII).

У соединений, в которых пиридин замещен по третьему положению, он сам может быть токсофором, что доказывается высокой активностью 1-(пиридин-3-ил)-2-пиразолил-1-(2-арилэтенил)этанолов-1 (Xllm—s) и 1-(пиридин-3-ил)-2-(4-хлорфенокси)этанолов-1 (XlVa—e):

XIIm-s xIVa-e

R = H, СН3, Y = H, Hal R1 = Alk, Ar, CH=CHAr

В то же время производные 2-замещенного пиридина, не содержащие имидазола или триазола, проявили низкую фунгицидную активность.

Однако, совместное присутствие 3-пиридинильного и имидазольного или триазольного заместителя приводит к снижению биологической активности соединений.

Во всех четырех группах соединений с высокой активностью имидазольные производные показали большую активность, чем триазольные.

Таблица 3. Подавление роста мицелия грибов (в %) соединениями X-XIV по сравнению с контролем в концентрации 30 мг/л.

Соединение Положение замещения в пиридине R\ Yb, R,c Az V. i. R. s. F.o. F.m. H.s. S.s.

Xd 2 4-FC6H44 Tr 99 49 80 87 100 92

X/ 2 с-СбНца Im 16 51 97 100 100 67

Xlb 2 4-С1ь Im 100 67 97 98 100 100

XI с 2 4-Вгь Im 100 67 100 100 100 100

XIIo 3 4-Вгь Pz 61 72 64 69 100 22

XlVa 3 с6н5с - 100 82 100 90 96 21

XlVb 3 с-СбНцс - 100 82 100 91 100 45

Триадимефон 64 56 73 95 66 69

Обозначения: V.i. - Venturia inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. -Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme, H.s. - Helminthosporium sativum. S.s. - Sclerotinia sclerotiorum, Az — азольный фрагмент, Im — имидазол-1-ил, Tr— 1,2,4-триазол-1-ил, Pz— пиразол-1-ил.

Выводы

1. Изучена реакция алкилирования 1,2,4-триазола 4-(бромацетил)пиридином. Найдены условия селективного синтеза 1-(пиридин-4-ил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанона-1 с содержанием продукта алкилирования по 4-му положению триазола менее 10 %.

2. Синтезирован ряд новых 2-алкил-2-пиридинилоксиранов и 2-арил-2-пиридинилоксиранов по реакции Кори-Чайковского взаимодействием ацилпиридинов с диметилсульфонийметилидом.

3. На примере 2-(пиридин-3-ил)-2-(2-фенилэтенил)оксирана показано, что 2-пиридинил-2-(2-арилэтенил)оксираны при комнатной температуре перегруппировываются в 1-арил-3-пиридинил-1,4-дигидрофураны.

4. Взаимодействием 2-алкил-2-пиридинилоксиранов, 2-арил-2-пиридинилоксиранов и 2-пиридинил-2-(2-арилэтенил)оксиранов с ими-дазолом, пиразолом и 1,2,4-триазолом синтезировано 18 новых 2-азолил-1-пиридинилэтанолов и 29 новых 2-азолил-1-пиридинил-1-(2-арилэтенил)этанолов.

5. Синтезирован ряд новых 1-(пиридин-3-ил)-2-(4-хлорфенокси)этанолов взаимодействием с 2-алкил-2-(пиридин-3-ил)оксиранов, 2-фенил-2-(пиридин-З-ил)оксирана и 2-(пиридин-3-ил)-2-(2-арилэтенил)оксиранов 4-хлорфенолом.

6. Исследована реакция 2-(пиридин-2-ил)-2-(2-фенилэтенил)оксирана с морфолином и 4-хлорфенолом. Синтезировано 3 новых 1-пиридинил-2-аминоэтанола.

7. В результате проведенных биологических испытаний полученных пири-динилметанолов на фитопатогенных грибах разных таксономических классов в тестах in vitro установлено, что многие соединения проявляют высокую фунгицидную активность. Выявлены некоторые закономерности связи структура-активность.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1.Кузенков А.В. Попков СВ. Получение замещенных 1-пиридил-2-азолилэтанолов // Усп. в химии и химической технологии: Тез. докл. Т. XV. №6. — М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева., 2001. — С. 76

2. Третьяк О.В., Кузенков А.В. Получение замещенных 1-арил-З-пиридил-4-азолилбутен-З-олов //Усп. в химии и химической технологии. Сб. науч. тр. Т. XVI. №4. — М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2002. — С. 120

3. Бушкарева М. В., Кузенков А. В., Захарычев В. В. Фунгицидная активность 2-азолил-1-пиридинил-1-фенилэтанолов-1 // Усп. в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. Т. XV. №2. — М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2003. — С. 132—156

4. Заявка 2003107318/04 РФ (МКИ АО Ш 43/653). Применение 1-пиридинил-2-азолил-1-фенилэтанолов в качестве фунгицидов / Захарычев В. В., Ку-зенков А. В. Заявл. 18.03.03.

5. Заявка 2003108412/04 РФ (МКИ С07Б 403/06). Замещенные 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолы-1 и фунгицидная композиция / Заха-рычев В. В., Кузенков А. В. Заявл. 27.03.03.

6. Заявка 2003118946/04 РФ (МКИ С07Б 213/90). Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-азолилэтанолы, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе / Захарычев В. В., Кузенков А. В. Заявл. 26.06.03.

7. Заявка 2003118965/04 РФ (МКИ С07Б 213/90). Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-феноксиэтанолы-1, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе / Захарычев В. В., Кузенков А. В. Заявл. 26.06.03.

8. Заявка 2003119243/04 РФ (МКИ С07Б 213/90). 1-(Пиридинил-2)-2-азолил-1-(фторфенил)этанолы и их применение в качестве фунгицидов / Захарычев В.В., Кузенков А.В., Попков СВ. Заявл. 30.12.03.

9. Заявка 2003111957/04 РФ (МКИ С07Б 213/90). Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе / Захарычев В.В., Кузенков А.В., Попков СВ. Заявл. 30.12.03.

Печатио-множительное производство МПС Новая Басманная ул., д.6

Зак. 359 тир, 90 экз. 2004г.

РНБ Русский фонд

2004-4 24809

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Пиридинсодержащие фунгициды.

1.1.1. Производные пиридина, замещенного по положению 2 или 4.

1.1.2. Производные пиридина, замещенного по положению 3.

1.1.3. Производные пиридина, содержащие триазольный или имидазольный фрагмент.

1.2. Методы синтеза пиридинилсодержащих кетонов.

1.3. Получение замещенных циннамоилпиридинов.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Получение бромацетилпиридинов.

2.2. Получение 2-азолил-1-пиридинилэтанонов-1.

2.3. Взаимодействие 2-азолил-1-пиридинилэтанонов-1 с реактивами Гриньяра.39 ^ЧО

2.4. Получение ацилпиридинов.41--/-'/

2.5. Получение 1-пиридинил-3-арилпропен-2-онов-1.42 ^

2.6. Получение 2,2-дизамещенных оксиранов.43 !

2.7. Синтез 2-азолил-1 -пиридинилэтанолов.44 'id

2.8. Синтез замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2арилэтенил)этанолов-1.

2.9. Синтез 1-пиридинил-2-(4-хлорфенокси)этанолов.48 ^

2.10. Синтез N-замещенных 1-пиридинил-2-аминоэтанолов.

Биологические испытания.52

4. Экспериментальная часть.

Выводы.

Вред, приносимый грибами ежегодно, оценивается во всем мире миллиардами долларов. Грибы разрушают древесину и текстиль, портят и отравляют своими метаболитами продукты питания. Есть виды, паразитирующие на человеке и животных, вызывающие многочисленные, иногда смертельно опасные заболевания. Грибы-паразиты растений каждый год собирают с нас дань в размере, по крайней мере, 1/8 мирового урожая сельскохозяйственной продукции.

Деятельность грибов время от времени приводит к катастрофическим последствиям. Возбудитель фитофтороза картофеля (Phytophthora infestans), завезенный в Европу в 1840 г. из Перу, в течение нескольких лет распространился на всей европейской территории, включая Польшу и Россию. Эпифитотия фитофтороза в 1845—1850 гг. привела к потере практически всего урожая картофеля и вызвала страшный голод, из-за которого особенно пострадала Ирландия: в ней погибло более 1 млн человек, а 2,5 млн вынуждены были эмигрировать в Америку. Практически все картофельные посадки в Ирландии погибли летом 1846 г. в течение одной недели, что стало катастрофой для местных крестьян, питавшихся почти исключительно картофелем. С картофельным голодом может сравниться голод в Бенгалии (Индия) в 1943 г., вызванный вспышкой гельминтоспориоза риса (возбудитель Helminthosporium oryzae), унесший 2 млн жизней. Отравления спорыньей (Claviceps purpurea), паразитирующей на ржи, в средние века носили массовый характер и по масштабам и количеству смертей не отстают от эпидемий холеры и чумы. Отравления алкалоидами спорыньи, называемые эрготизмом от фр. ergot спорынья), известны в двух формах: гангренозной ("антонов огонь" по названию ордена св. Антония, в задачи которого входило лечение людей, пораженных этим заболеванием), при которой нарушается кровоснабжение конечностей, и конвульсивной ("злые корчи"), связанной с действием метаболитов гриба на нервную систему. Только в 1777 г. была раскрыта причина этой болезни и число жертв "скрытого огня, съедающего конечности и тело", удалось резко сократить. Заболевания эрготизмом, в том числе и со смертельным исходом, наблюдались неоднократно даже во второй половине XX в. в благополучной Европе.

Вторжения грибов способны менять экономику стран и природные ландшафты. В XIX в. на о. Цейлон погибли от ржавчины кофейные плантации,и на их месте теперь выращивают знаменитый чай. Зато кофе растят в Латинской Америке, которая, в свою очередь, до начала XX в. была основным мировым поставщиком бобов какао. Но после поражения шоколадного дерева ведьмиными метлами и гнилью плодов, производство какао в этом регионе приобрело второстепенное значение. Восточные штаты США почти полностью лишились каштановых лесов, уничтоженных Endothia parasitica (завезен из Китая), а в Великобритании голландская болезнь вяза (возбудитель — Ophyostoma ulmi) за последние тридцать лет успела погубить половину вязовых насаждений. Phytophthora cynnamomi совсем недавно уничтожил несколько миллионов деревьев авокадо в южной Калифорнии и погубил десятки тысяч гектаров посадок эвкалиптов в Австралии.

На сегодняшний день много соединений применяется для борьбы с патогенными грибами. В частности, широкое распространение в сельском хозяйстве и медицине получили производные имидазола и 1,2,4-триазола.

Механизм их действия заключается в ингибировании С-14-деметилазы гриба, как следствие этого, нарушении биосинтеза эргостерина, что приводит к построению дефектной мембраны клетки и в итоге к её гибели. В сельском хозяйстве для защиты растений от патогенных грибов используется около 40 соединений этого класса. Большинство из имеющихся на сегодняшний день антимикотиков — это также азолсодержащие препараты и более 20 из них хорошо известны на рынке медицинских средств лечения микозов. Значительную часть азольных фунгицидов составляют Р-азолилэтанолы. Однако, они имеют некоторые недостатки. Спектр активности антимикотических препаратов такой структуры недостаточно широк и многие из них не проявляют системных свойств. Интенсивное применение соединений ряда Р-азолилэтанолов в сельском хозяйстве привело к развитию резистентных к ним штаммов, в частности, возбудителей мучнистой росы и парши яблони. По данным FRAC, существует высокий риск возникновения резистентных рас грибов к азольным ингибиторам деметилазы. Все это приводит к необходимости поиска новых фунгицидов. Изменение характера заместителей в структуре Р-азолилэтанолов может расширить спектр их фунгицидной активности и улучшить системные свойства.

До настоящего времени практически неизученными были пиридинилзамещенные р-азолилэтанолы. Между тем, введение пиридинового ядра несомненно повлияет на их коэффициент распределения в системе масло—вода. С другой стороны, увеличить способность вещества проникать в клетки можно не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами, такими как пурины и пиримидин [1].

При межмолекулярных взаимодействиях лекарств или пестицидов с белками пиридиновый фрагмент придает соединению в целом ряд интересных свойств.

1. За счет электроотрицательности азота происходит изменение распределения электронной плотности всей молекулы.

2. Увеличивается основность соединения.

3. В молекуле возникает дополнительный дипольный момент.

4. Увеличивается гидрофильность соединения.

5. Ядро пиридина способно к комплексообразованию с металлами.

6. Свободная электронная пара азота дает возможность образования водородных связей.

7. Возникают электростатические взаимодействия между протонированным или непротонированным атомом азота кольца и другими молекулами или их фрагментами.

Все это вместе создает специфические стерические и электронные эффекты пиридина и приводит к локальному притяжению или отталкиванию или стерическому взаимодействию с остатками аминокислот, окружающими пиридиновый фрагмент в связывающем «кармане» фермента. Кроме того, пиридин изостерен бензолу и способен взаимодействовать с ароматическими системами некоторых аминокислот. Это, в свою очередь, может привести к увеличению степени связывания всего соединения с ферментом и более эффективному его ингибированию. Увеличение растворимости и основности препарата благоприятно скажется на его распределении в биологических тканях, а значит и его концентрации в организме и его частях. В качестве примера можно привести триазолный антимикотик 2-го поколения вориконазол (I), содержащий пиримидиновый фрагмент. По уровню активности и спектру действия это соединение превосходит все известные азольные препараты, причем в отношении некоторых резистентных штаммов — в десятки раз. I

Замена карбоциклического фрагмента в соединении II на пиридиновый привело к тому, что флуазифоп-бутил (III) обладает более благоприятными параметрами распределения для перемещения в растительных тканях [2]. iii

Таким образом, введение в структуру р-азолилэтанолов пиридинового ядра должно существенно повлиять как на спектр их активности, так и на системные свойства соединений.

С другой стороны, и сам пиридиновый фрагмент может служить токсофором. Примером тому являются применяемые в настоящее время Щ- фунгициды паринол, пирифенокс и бутиобат.

Системные азольные антимикотики (как имидазольные так и триазольные) метаболизируются в организме при помощи ферментной системы CYP450. И хотя их сродство к человеческому цитохрому in vitro меньше, чем к цитохрому гриба, в организме этого различия оказыватся недостаточно. При этом цитохром оказывается конкурентно ингибирован, что может привести к увеличению токсичности других лекарств [3]. Быстрый метаболизм имидазольных препаратов в организмах млекопитающих и человека стал причиной того, что почти все они применяются только местно. Замена азольного ядра на пиридиновое позволит избежать нежелательных эффектов лекарств, расщепляемых цитохромом Р450 при совместном применении их с пиридиновыми ингибиторами С-14-деметилазы с одной стороны. С другой стороны, пиридиновое ядро обладает большей устойчивостью к гидроксилированию, и поэтому они, предположительно, будут эффективны как препараты системного действия.

Настоящая работа посвящена синтезу и изучению связи структура-активность в ряду замещенных пиридинилкарбинолов с целью поиска новых биологически активных соединений.

Автор выражает глубокую благодарность доценту кафедры ХТОС Захарычеву Владимиру Владимировичу за активную помощь при поиске темы настоящей работы, ее плодотворное обсуждение, ряд продуктивных идей и большой вклад в оформление полученных результатов.

1. Литературный обзор

Выводы

1. Изучена реакция алкилирования 1,2,4-триазола 4-(бромацетил)пиридином. Найдены условия селективного синтеза 1-(пиридин-4-ил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанона-1 с содержанием продукта алкилирования по 4-му положению триазола менее 10 %.

2. Синтезирован ряд новых 2-алкил-2-пиридинилоксиранов и 2-арил-2-пиридинилоксиранов по реакции Кори-Чайковского взаимодействием ацилпиридинов с диметилсульфонийметилидом.

3. На примере 2-(пиридин-3-ил)-2-(2-фенилэтенил)оксирана показано, что 2-пиридинил-2-(2-арилэтенил)оксираны при комнатной температуре перегруппировываются в 1 -арил-3-пиридинил-1,4-дигидрофураны.

4. Взаимодействием 2-алкил-2-пиридинилоксиранов, 2-арил-2-пиридинилоксиранов и 2-(2-арилэтенил)-2-пиридинилоксиранов с имидазолом, пиразолом и 1,2,4-триазолом синтезировано 18 новых 2-(азол-1-ил)-1-пиридинилэтанолов и 29 новых 2-(азол-1-ил)-1-пиридинил-1 -(2-арилэтенил)этанолов.

5. Синтезирован ряд новых 1-(пиридин-3-ил)-2-(4-хлорфенокси)этанолов взаимодействием 2-алкил-2-(пиридин-3-ил)оксиранов, 2-фенил-2-(пиридин-З-ил)оксирана и 2-(пиридин-3-ил)-2-(2-арилэтенил)оксиранов с 4-хлорфенолом.

6. Исследована реакция 2-(пиридин-2-ил)-2-(2-фенилэтенил)оксирана с морфолином и 4-хлорфенолом. Синтезировано 3 новых 1-пиридинил-2-аминоэтанола.

7. В результате проведенных биологических испытаний полученных пиридинилкарбинолов на фитопатогенных грибах разных таксономических классов в тестах in vitro установлено, что многие соединения проявляют высокую фунгицидную активность. Выявлены некоторые закономерности связи структура-активность.

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: В 2 т.: Пер. с англ. - М.: Медицина, 1989. - 832 с.

2. J.Koyanagi, T.Haga. Bioisosterism in agrochemicals. // Am. Chem. Soc., ACS Symposium Series, 585, 1995, p. 15-24.

3. Griffln R., Tracy T. Antifungal drugs // In: D. A. Williams, Th. L. Lemke. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. — Philadelphia et al.: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — P. 891—903.

4. Патент 2727895 США (CI. 260—290). Alpha-alkylated 4-benzylpyridines and certain substituted derivatives / Sperber N., Papa D. Заявл. 11.04.53. Опубл. 20.12.55.

5. Патент 2863802 США (CI. 167—33).Treating plants with the systemically active fungicides, lower alkyl, 2(3,3,3-trihaIo-2-hydroxypropyl)-pyridine / Pyne WJ. Заявл. 11.04.57. Опубл. 09.12.58.

6. Патент 2193035 РФ (CI. C07D 417/12). Производные оксима, средство для борьбы с заболеваниями растений, способ получения гидроксииминосоединений / Кобори Т., Гото Томоко, Гото Такаси и др. Заявл. 09.12.98. Опубл. 10.05.2002.

7. Заявка 3806489 ФРГ (CI. C07D 213/81). Pyridin-4-carbonsaureanilide / Wolfweber D., Kramer W. Заявл. 01.03.88. Опубл. 14.09.89.

8. Патент 4965275 США (CI. C07D 213/81). Pesticidal pyridine-4-caboxylic acid anilides // Wolfweber D., Кгдтег W., Brandes W. et al. Заявл. 24.02.89. Опубл. 23.11.90.

9. Патент 6346538 США (CI. АО IN 43/42). Fungicide mixtures based on amide compounds and pyridine derivatives / Schelbcrger K., Scherer M., Elcken K. et al. Заявл. 15.12.98. Опубл. 01.07.99.

10. Голышин H. М. Фунгициды. М.: Колос, 1993. — 319 с.

11. Патент 3396224 США (С1. 424-263). Controlling phytopatogenic fungi on plants with 3-pyridil methan derivatives / Van Heyningen E. M. Заявл.09.09.65. Опубл. 06.08.68.

12. Патент 3397273 США (CI. 424-263). Controlling phytopatogenic fungi on plants with 3-pyridil methan derivatives / Van Heyningen E. M., Taylor M.H. Заявл. 18.02.66. Опубл. 13.08.68.

13. Патент 497122 Швейцария (CI. А01 9/22). Fugicides Mittel und dessen Verwendung //Krumkalns E.V. Заявл. 12.01.68. Опубл. 15.10.70.

14. Патент 3794656 США (CI. C07D 31/24). Substituted 3-pyridinemethanols and methanes / Van Heyningen E. M. Заявл. 30.11.70. Опубл. 26.02.74.

15. Патент 4431812 США (CI. C07D 213/30). Pyridinecarbinols / Buschmann E., Ammermann E. Заявл. 01.07.82. Опубл. 14.02.84.

16. Патент 4939157 США (CI. C07D 213/89). Pyridine-N-oxides and fugicidal composition containing same and fungicidal use / Zipperer В., Buschmann E., Lauer M. et al. Заявл. 30.12.88. Опубл. 03.07.90.

17. Патент 5174997 США (CI. A01N 25/14). 3-Substituted pyridinemethanols and fugicides containing same / Zierke Т., Kuekenhoehner Т., Ammermann E. Заявл. 24.01.91. Опубл. 29.12.92.

18. Патент 206021 Венгрия (CI. АО IN 43/40). Hatyanyagkftnt helyettcsftett piridin-szarmazekokat tartalmazy fungicid keszftmenyek es eljaras ahatyanyagok etoallftasara / Elbe H.-L., Brandes W., Dutzmann S. et al. Заявл.04.08.88. Опубл. 28.08.92.

19. Патент 5036073 США (CI. C07D 213/53) Fugicidal 4-(4-substituted-phenyl)-3,3-dimethyl-2-(3-pyridyl)-butan-2-ol derivatives / Elbe H.-L., Brandes W., Dutzmann S. et al. Заявл. 28.11.89. Опубл. 30.07 91.

20. Патент 4556661 США (CI. C07D 213/30). Pyridine derivatives / Dorn F., Montavon F., Suchy M. Заявл. 27.08 82. Опубл. 03.12.85.

21. Заявка 117485 Европа (CI. C07D 213/30). Pyridin-, Pyrazin- und Pyrimidinderivate und deren Verwendung als fungizide Wirkstoffe / Dorn F., Lederer F. Заявл. 16.02.84. Опубл. 05.09.84.

22. Патент 4699652 США (CI. АО IN 43/40). Fungicidal pyridine derivatives for use in agriculture/Zehnder В. Заявл. 14.07.86. Опубл. 13.10.87.

23. Патент 5112828 США (CI. C07D 213/55). Pyridine compounds which are useful as fungicides / Zipperer В., Sauter. H., Ammermann E. et al. Заявл. 30.03.90. Опубл. 12.05.92.

24. Патент 5194441 США (CI. C07D 405/06). 3-Substituted pyridines / Zierke Т., Zipperer В., Sauter. H., Ammermann E. et al. Заявл. 21.12.90. Опубл. 16.03.93.

25. Патент 4940483 США (CI. C07D 405/06). Fungicidal 2-(-3-Pyridyl)-l,3-dioxanes I Kurahashi Y., Goto Т., Isomo K., et al. Заявл. 08.11.88. Опубл. 10.07.90.

26. Патент 4678790 США (CI. C07D 213/30). Certain a-bcnzyl-3-pyridylmethanols, N-oxides thereof and their fungicidal use / Dorn F., Pfifner A., Zehnder В. Заявл. 01.10.84. Опубл. 07.07.87.

27. Заявка 109299 Европа (CI. C07D 241/12). 1,1 -Disubstitutcd-2-hetcrocyclic ethanol derivatives / Krumkalns Е. V. Заявл. 14.11.83. Опубл. 23.05.84.

28. Патент 4504484 США (CI. C07D 213/56). Certain W,W-di-substituted pyridine carboxamides, fungicidal composition and fungicidal method of use / Spatz D.M. Заявл. 04.11.82. Опубл. 12.03.85.

29. Патент 55079367 Япония (CI. C07D 213/55). Pyridine compounds, its preparation, and fungicides comprising it / Shizuya Т. Заявл. 08.12.78. Опубл. 14.06.80.

30. Патент 4766132 США (CI. C07D 213/57). Aroylaminomethylpyridines, composition containing them, and method of combatting fungi using them / Kay T.I. Заявл. 29.01.86. Опубл. 23.08.88.

31. Патент 4512995 США (CI. C07D 213/30). Phenoxyalkenylpyridine derivatives and fungicidal methods of use / Rose A.F. Заявл. 03.01.83. Опубл. 23.04.85.

32. Патент 4605656 США (CI. C07D 213/53). Pyridine and pyrazine oxime compounds as fungicides / Dorn F. Заявл. 21.10.83. Опубл. 12.08.86.

33. Заявка 2117768 Великобритания (CI. C07D 213/59). Fungicidal pyridine and pyrazine derivatives / Dorn F. Заявл. 25.03.83. Опубл. 19.10.83.

34. Патент 61148177 Япония (CI. C07D 405.04). Pyridine compounds having saturated heterocyclic group and fungicides containing same / Takahiro H. Заявл. 20.12.84. Опубл. 05.07.86.

35. Патент 62161782 Япония (CI. C07D 409/06). Pyridine compounds having saturated heterocyclic group and fungicides containing same / Rikuo N. et al. Заявл. 10.01.86. Опубл. 17.07.87.

36. Патент 62181260 Япония (CI. C07D 213/71). Pyridine derivatives and agricultural and horticultural fungicides comprising same as active ingredient /Taizo N. et al. Заявл. 06.02.86. Опубл. 08.08.87.

37. Патент 5036074 США (CI. C07D 213/26). Certain 2,4-dichloro-phenyl(loweralkydene)pyridines having fungicidal activity / Isering H.P., Zehnder В., Ziegler H. Заявл. 20.02.90. Опубл. 30.07.91.

38. Патент 8400084 Корея (CI. AO IN 25/00) Method for preparing of heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties / Webb S.B., Haken P.T. Заявл. 24.06.80. Опубл. 10.02.84.

39. Заявка 314429 Европа (CI. C07D 213/75). Fungicidal pyridylcyclopropane carboxamidines / Baker D.R. Заявл. 25.10.88. Опубл. 03.05.89.

40. Заявка 2611601 ФРГ (CI. C07D 213/73). Nicotinsaurcanilide / Zeeh В., Linhart F., Pommer H. Заявл. 19.03.76. Опубл. 22.09.77.

41. Naumann К. Review: Influence of chlorine substituents on biological activity // Pest Manag. Sci., 2000. Vol. 56. — P. 3—21.

42. Патент 56964 Израиль (CI. C07D 213/78. Nicotinic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical and plant fungicidal compositions comprising them / Simonovich Ch. Заявл. 28.03.79. Опубл. 31.12.82.

43. Патент 1770939 ФРГ (CI. C07D 49/36). N-Diaryl-pyridylmethyl-imidazole und deren Salze / Draber W., Plempel M., Heinz К. Заявл. 20.07.68. Опубл. 13.01.72.

44. Патент 4141981 США (CI. А61К 31/44). Antimicrobial agent / Draber W., Plempel M., Bbchel K. et al. Заявл. 05.07.77. Опубл. 27.02.79.

45. Патент 4396624 США (CI. C07D 401/12). Combatting fungi with l-(azol-l-yl)-2-hydroxy or 2-keto-l-pyridinyloxy-alkanes / Stctter J., Kraat U., Buchel K. et al. Заявл. 29.11.78. Опубл. 02.08.83.

46. Патент 4579856 США (CI. C07D 401/12). Fungicidal N-pyridyloxyalkyl amides / Chan D. Заявл. 23.09.83. Опубл. 01.04.86.

47. Заявка 132771 Европа (CI. C07D 249/08). Neue 1,2-Diaryl-3-azolylpropanderivate, Ihre Herstcllung und Verwendung als Pflanzenbehandlungsmittel / Schaller R., Ehrhardt H., Sachse В., et al. Заявл. 18.07.84. Опубл. 13.02.85.

48. Заявка 102727 Европа (CI. C07D 401/06). Chloropyridyl antifungal agents / Richardson K., Whittle P.J. Заявл. 21.07.83. Опубл. 14.03.84.

49. Bachman G. В., Schisla R. V. Heterogeneous bimolecular reduction. II. Direct acylation of pyridine and its homologs and analogs // J. Org. Chem. 1957. Vol.22. P. 1302—1309.

50. Laforge F.B. The preparation and properties of some new derivatives of pyridine//J. Am. Chem. Soc. 1928. Vol. 50. P. 2477—2479.

51. Teague P.C., Balentine A.R. Some pyridylhydantoins // J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol.75. P. 3429—3437.

52. Sauter F., Stanetty P., Mesbah A. Synthese und massenspektrometrische Untersuchungen von Phenyl-pyridylketonen // Monatsheftc fbr Chcmie. 1976. Vol. 107. P. 1449—1453.

53. Archer G.A., Stempel A., Ho S.S., Sternbah L.H. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. Part XXIX. Synthesis of some 2,3-dihydro-5-pyridyl-lH-benzodiazepines // J. Chem. Soc. 1966. P. 1031—1034.

54. Parham W.E. Selective halogen-litium exchange in 2,5-dibrompyridines // J. Org. Chem. 1977. P. 257—265/

55. Wibaut J.B., Heeringa L.G. Synthesis with the aid of (4-pyridyl)magnesium chloride, of 4-Iitiopyridine and of 3-litioquinoline // Rec. Trav. Chem. 1955. Vol. 74. P. 1003—1009.

56. French H.E., Sears K. Some reactions of 3-pyridylIithium // J. Am. Chem. Soc. 1951.Vol. 73. P.469—470.

57. Koelsch C.F. Claisen condensation of esters of N-heterocyclic acids // J. Org. Chem. 1945. Vol.10. P. 34—40.

58. Strong F.M., McElvan S.M. Piperidine derivatives. XII. Local anesthetics derived from reduction products of p-acetylpyridine // J. Am. Chem. Soc. 1933.Vol. 55. P.816—822.

59. Kollof H.G., Hunter J.H. Sulfanilamid compounds. VI. N-acyl-N-heterocyclic sulfanilamides and N-heterocyclic sulfanilamides // J. Am. Chem. Soc. 1941.Vol. 63. P.490—495.

60. Norcross R.D., von-Matt P.H., Kolb H.C., Batllus D.A. Reactions of condensation of ethylnicotinat // J. Am. Chem. Soc. 1927.Vol. 49. P.551— 555.

61. Formand L.G., Smith N.C. Study on reactivity of ethers of defferent N-heterocyclyc acids//J.Am. Chem. Soc. 1935. Vol. 57. P. 143—147.

62. Mayor C., Wentrup C. Synthesis of carbazoles, azafluorenes and pyridoisoindoles // J. Am. Chem. Soc. 1975.Vol. 97. P. 7467—7477.

63. Leete E., Chedekel M.R. Synthesis of myosmin and nornicotine // J. Org. Chem. 1972. Vol.37. P. 4465—4470.

64. Sperber N., Papa D., Schwenk E., Sherlock M. Pyridylsubstituted alkamine ethers as antihistaminic agents // J. Am. Chem. Soc. 1949.Vol. 71. P. 887— 892.

65. Sperber N., Papa D., Schwenk E., Sherlock M. Chemistry of benzylpyridines. II. Nuclear substituted 2- benzylpyridines // J. Am. Chem. Soc. 1951.Vol. 73. P. 3856—3860.

66. Kloppenburg C.C., Wibaut J.P. On the reactions of acid chlorides with litium compounds Of 2-methyIpyridine // Rec. Trav. Chem. 1946. Vol. 65. P. 393-397.

67. Wibaut J.P., Hey J. W. Synthesis with the aid of y-picolyllitium // Rec. Trav. Chem. 1953. Vol. 72. P. 522-526.

68. De Jong A.P., Wibaut J.P. On the reactions of the lithium compounds of 2,6-dimethylpyridine with benzylchloride and benzonitrile // Rec. Trav. Chem. 1951. Vol. 70. P. 962-965.

69. Merz K.W., Barchet R. // Kondensationen von Nicotinoylessigsaure-athylester mit Aldehyden. Mitt. I,II // Arch. Pharmazic. 1964. Vol. 297. № 7. P. 412-423,423—431.

70. Marvel C. S., Lester E., Coleman Jr. and Scott G. P. Pyridine analogs of chalcone and their polymerization reactions // J. Org. Chem. 1955,-Vol. 20. P. 1785—1792.

71. Annigiri A. C. and Siddappa S. 2-, 3-, And 4-azachalcones and their bacteriostatic activity//Indian J. Chem. 1963. Vol.1., No. 11. P. 484—486.

72. Misra S. S., Bhola N. Studies in potential germicides. Part VIII. Synthesis of heterocyclic analogues of chalcones // Indian J. Appl. Chem. 1972. Vol. 35. No. 4—6. P. 95—96.

73. Binns F., Swan G.A. Oxydation of 5-acetyl-2-methylpyridine // J. Chem. Soc. 1962. P. 2831—2832.

74. Bieganowska M. Tiosemikarbazony niektorych pochodnych pyridynowych //Acta polon. pharmac. 1967. Vol. 25. № 1. P. 7—11.

75. Цукерман С. В., Никитченко В. М., Бугай А. И., Лаврушин В. Ф. Синтез и УФ-спектры поглощения пиридиновых аналогов халконов // В сб.: Химическое строение и реактивность органических соединений. -Киев: Наукова думка. 1969. С. 53—59.

76. Durinda J., Szucs L., Krasnec L., Heder J., Springer V., Kolena J., Keleti J. Beitrag zur Chemie und zum Studium einiger biologischer Eigenschafter der Azachalkone// Acta Fac. pharmac. bohemosl. 1966. Vol. 12. P. 89—129.

77. Патент 1216617 Великобритания (CI. С 07 D 31/32). a-Nicotinoyl-p-(substituted-phenyl)-ethylene derivatives having pharmaceutical activity /

78. Tsutomu I., Shimao S., Ushiyama K., Ito А. Заявл. 17.06.69. Опубл. 23.12.70.

79. Nielsen A.T., Piatt E.N. The hydroxyacetylpiperidines and their N-Benzil derivatives//J. Het. Compounds. 1969. Vol. 6., No. 6. P. 891—896.

80. Bulger P.G., Cottrell I.F., Cowden C.J., Davis A.J., Dolling U.H. An investigation in alkylation of 1,2,4-triazole // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 1297.

81. Godefroi E.F., Heeres J., Custem J., Janssen P.A. The preparation and antimycotic properties of derivatives of 1-phenethylimidazolc // J. Med. Chem. 1969. Vol. 12., No 5. P. 784—791.

82. Jones J. В., Hysert D. W. Reactions of some allylic and propargylic halids with nucleophilic analogue to those present in proteins and nucleic acids // Can. J. Chem. 1971. Vol. 49. P. 325.

83. Aiswarth C.H., Jones R.G. Isomeric and nuclear substituted P-aminoethyl-1,2,4-triazoIes//J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. P. 621.

84. Zhang Hongkui, Liao Lianan, Guo Qizhen. Study on N-alkylation of 1,2,4-triasole using solid-liquid phase transfer catalysts //-Youji Huaxue. 1986. Vol.2. P. 108.

85. Dallacker F.,Minn K. Darstellung und Reaktionen von 1-Alkyl-1,2,4-triazol-5-carbonsaurederivaten. //Chemiker-Zeitung. 1986. Vol. 110., No 3. (Jahrang). P. 101.

86. Katritzky A.R., Kuzmierkiewicz W., Greenhill J.V. An improved method for the N-alkylation of benzotriazole and 1,2,4-triazole. // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. 1991. Vol. 110. No 9. P. 369— 373.

87. Abramovitch R.A., Saha J.G. Study on complexes Grignard reagents with pyridine//Adv. Heterocyclic Chem. 1966. Vol. 6. P. 275.

88. Malmberg H. Nilsson M. 2-Arylpyridines from 2-pyridylcopper and iodoarenes//Tetrahedron. 1986. Vol. 42. P. 3981.

89. Corey E. J., Chaykovsky M. Dimethyloxosulfonium Methylide ((CH3)2soch2) and Dimethylsulfonium Methylide ((CH3)2sch2). Formation and Application to organic synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. No. 6. P. 1353—1364.

90. Заявка 3345813 ФРГ (CI. C07D 401/06) Neue 2-(l-Imidazolyl)ethanol Derivate. / Walter G., Schneider C. Wolf D. Заявл. 17.12.83. Опубл. 26.06.85.

91. Заявка 15756 Европа (CI. C07D 249/08) Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal composition containing them / Parry K.P., Wortington P.A., Rathmel W. G. Заявл. 06.03.80. Опубл. 17.09.80.

92. WO 98-35560 PCT (CI. C07D 249/08) Herbicidal composition for use in rice crop / Fucumoto Т., Shiracura S., Thalia P.F. et al. Заявл. 05.02.98. Опубл. 20.08.98.

93. Bentley J. W., Jones R. V., Wareham P. J. A general anionnic mechanism for thermodinamic control of regioselectivity in N-alkylation and of heterocycles // Tetrahedron Lett. 1989. Vol. 30, No. 30. P. 4013—4016.

94. Шарп Дж., Госни И., Роули А. Практикум по органической химии: Пер. с англ. М.: Мир, 1993. - 240 с.

95. Коршак В. В, Иванова А. А. Изучение взаимодействия этанола с несимметричными оксиранами // ЖОХ. 1957. Т. 27. С. 590.

96. Пудовик А. Н, Иванов Б. Е. Реакционная способность окисей пиперилена // ЖОХ. 1956. Т. 26. С. 2768.

97. Miller S., Bann В., Thrower R. The reaction between Phenol and Ethylene Oxide// J. Chem. Soc. 1950. P. 3623.

98. Bradley W., Forrest J., Stephenson O. The catalysed transfer of Hydrogen Chloride from Chlorohydrins to Epoxides. A new method of preparing Glycidol and some of its derivatives // J. Chem. Soc. 1951. P. 1589.

99. Методические рекомендации по испытанию химических веществ на фунгицидную активность. Черкассы: НПО «Защита растений», ВНИИ ХСЗР, 1990.-68 с.

100. Патент 4623654 США (CI. С07 D 249/08) Fungicidal triazolc ethanol compounds // Parry K.P., Rathmell W.G. Worthington P.A. Заявл. 12.10.84. Опубл. 18.11.86.