Синтез и фунгицидная активность замещенных 1-азолилметилциклогексанолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева

" На правах рукописи

' I''Л. 11

; и • - •

ПОПКОВ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ И30ЛНЛМЕТМЩИКЛ0ГЕКСАН0Л0В

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1994

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева.

Научный руководитель — кандидат химических наук, доцент Л. В. Коваленко.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Ю. И. Смушкевич; кандидат химических наук, старший научный сотрудник М. Д. Дутов. -

Ведущая организация — Санкт-Петербургский технологический университет.

Защита диссертации состоится ¿с^ОА^-Р

1994 года в ¿С? час на заседании специализированного совета Д 053.34.07 в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047. Москва, А-47, Миусская

пл.;, 9, в ауд.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре РХТУ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан . 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета

Е. П. БАБЕРКИНА

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время является общепризнанным. что химический метод защиты растений в обозримомт будущем будет занимать доминирующее место. Возрастающие требо-вания к агрохимическим препаратам вызывают необходимость поиска и создания новых веществ с меньшими нормами расхода, обладающих оптимальной персисгентиостыо в объектах окружающей среды и не вызывающих никаких отдаленных последствий при производстве и применении.

Особенно большой эффект в формировании урожая дает обработка зерновых системными фунгицидами. Использование фунгицидов позволяет на допустить заражение продуктов михотоксшмми — продуцентами грибов—патогенов, которые обладают высокой острой и хронической токсичностыа Йз . различных, классов" системных фунгицидов, зн^читель- нов применение получили производные триазола, которые обладают широким спектром действия, достаточно эффективны в борьбе с болёз-нями зерновых культур и в этом отношении превосходят все другие классы препаратов аналогичного действия. Они отличаются низкий острой и хронической токсичностью для животных и человека, беоопас-ностью в применении и имеют малые нормы расхода. За 20, летний срок применения не появилось резистентных рас грибов к этим ! соединениям.

Известен механизм действия азолов, заключающийся в блокирова— - ним биосинтеза эргостерина, на стадии превращения ланостернна в С-и-деэ^метиллзностерга. Синтез соединений максимально приближенных по строению к моделируемой молекуле ланостерина, на основе мет11\цй-клогексанонов представляется актуальным, а изучение связи структура - активность в раду полученных азольных препаратов имеет особое зна-чение как в теоретическом, так и в практическом отношении. В резуль-тате биорационалшого подхода нами был создан новый ряда замещенных 1 -азолвлметйлцйклогексанолов,, обладающих высокой фунгацидной активностью.

Цель работы.' Целью настоящей работы является синтез новых биологически активных соединений среди замещенных аэолилметил -\ циклогексанолов, а. также гидразонов арилидёнциклогексанонов; и изучение химических н биологических свойств полученных соединений.

_ Научная новизна и практическая ценность рабоы. В работе впервые синтезирован и исследован в плане фунпщидной активности ряд новых азольных производных, предетавлющкх собой 2-замещенные 1-

азолллметил - 6 - арилиденциклогексанолы. Изучена ¿«акция конденсации Кляйзена - Шмидта на примере взаимодействия кац замещенных бензальдешдов, так и гетероциклических альдегидов с 2 -замещенными циклогексанонами. Исследована- реакция метилирования 2 - метил — 6 - арилиденциклогексанонов в условиях варьирования растворителя, осио-вакия и метилирующего агента. Изучено поведение синтезированных 2-замещенных 6-арилиденциклогексанонов в условиях проведения реак-ций Кори — Чайковского И Дарзана. Разработана методика получения производных,оксиранов - замещенных 1—оксаспиро|2.5|октанов — пригодная как в лабораторных условиях, так и для промышленной реализации. Обнаружена, на примере взаимодействия замещенных 6-фурфурилцден—2,2-

диметилциклогексаНонов с метилидом диметнл-сульфония, 1,3-сигматропная перегруппировка промежуточных оксиранов, приводящая к 1—фурил-1,3,4,5,6,7 — гексагидроизобензофу-ранам. Изучены

фунгицидные свойства полученных азолилмстнл - циклогексанолов на пяти культурах грибов—патогенов. Показана их высокая фунгицидная активность при широком спектре действия.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VII Международной конференции молодых ученых по химии .и химической технологии . (1993 г., Москва, I премия).

Публикаций. Основное содержание работы опубликовано в. 2 , статьях, тезисах I доклада, получен 1 патент и 1 положительное решение ' по заявке ра патент. '

Структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов И списка литературы. Работа изложена на страницах, иллюстрирована 23 таблицами и содержит список литературы, включающий <^5ссылок.

Идентификацию полученных соединений осуществляли с помощью методов ЯМР 'Н, ,3С. ИК и масс - спектрометрии. Состав стабильных соединений подтвержден элементным анализом.

2. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ • '

С целыо поиска в ряду азольных произвбдных обладающих фунгицндной активностью, были синтезированы соединения общей формулы:

Аг=

2= N. СН = СН3 Н2= вЗ=в4= н И1= д2= Сн3 йЗ=в4= Н Н1= СН3 П2= сн3о Я3= Я4 -" Н И1 В2=(СНг)4 ЙР=Я4= Н Й1=сн3 И2 П3=(СН2)4 п4= н й' П2 Й3 =сн-сн^сн -сн=.

X)

х= н, мв, ¡-Рг, 1-ви, р. а, а2;

N

По химической структуре целевые соединения представляют собой замещенные циклогексанолы. содержащие азолилметильную группу у первого атома, арилнденовыЛ фрагмент — у второго агома и заместители у шестого атома. Болыпмство полученных веществ является б —арнли — дян — 1 — (1,2,4 - трпнюл — 1 — илметил) — 2,2 — диметилциклогексанолами.

Д\я полученич целевых соединений били синтезированы различными способами 2 -замещенные 6- арилиденциклогексаионы из которых по двум схемам образовывались азолилметилциклогексанолы.

По схеме 1 исходные жетоны, подвергались модификации и две стадии: в результате взаимодействия с метилидом диметилсульфония получались соответствующие охсираны, которые в результате раскрытия их 1,2,4-триазолом или имйдазолом превращались в целевые продукты.

Для получения конечных циклогексанолов был использован и'другой способ (схена 2), позволяющий в одну стадии? из замещенных кетонов» получить 1 - азолилметилциклогексанолы, в результате взаимодействия карбонильных соединений с триметилсилилмегилазолами.

2.1. Синтез исходных соединений Ддя построения кетонов, вхмочающйх а—арилнденовый фрагмент, использовалась конденсация 2 — замещенных цилогексанононов с ароматическими аладегидами. В качестве исходных соединений были синтезированы: 2,2-диметициклогексанон, 2- метокси- 2-

метилцикло - гексанон, спиро|4.5)деканон-6, 3—метил—, 4-изопропил— и 4-трет.— бутилбенгальдегиды, 5-хлорфурфурол и 1-(триметилсилилметил) -1,2,4 -трйазол. .

2.1>). Получение 2,2-диэамещенных циклогексаионов 2,2—Диметилциклогексанон (2а) был получен в две стадии чз цижлопешанона и ацетона. Восстановлением смеси кетонов амальгам.н -рованным алюминием с выходом 21% получали 1 -->(1 — окси- I -метилэтнл) - циклогексанол (1а), из которого в результате пинаколнновоП перегруппировки был синтезирован 2,2-диметицнклогексапон (2а). '■

и

Л

Р ЛУНд , 1 3

(1а) ( 2а )

По сходной, с вышеприведенной схг-мой, последовательности из циклопентанона получен спиро|4.5]деканон - 6 (26).

О

сн3 ЯН3

I | БО^С^ Г Т-С. СН30Н. К^СО^ I Т-ОСИз СС14 * Ч^ С6н6

( 2В ) ( 2г) ( 2д >

2-Метокси—2-метилциклогексанон (2д) был синтезирован в две сгадИи из 2-метилциклогексанона. Получененный с выходом 87% 2-хлор-2—метилцихлогексанон \7т) после взаимодействия с метанолом в присутствии поташа с выходом 43% образовывал кетон (2д).

2.1.Х Получение ароматических альдегидов Для получения алкилбензальдегидов была выбрана реакция Соммле. Необходимые исходные бензилгалогенвды получали либо по реакции

Блана, либо металепсией замещенных толуолов. После взаимодействия замещеннцх бензилгалогенидов с водно-спиртовым раствором уротропина образовывались алкилбензальдегиды (46-г), 5-Хлорфурфурол (4м) бы,\ синтезирован по реакции диацетата фурфурола с хлористым сульфурилом, кипячением в хлористом метилене.

2,1.3. Получение 1-триме1Ялсилилметил-!,214-триазола Исходный триметилхлорметилсилан (5) был получен из хлорметил-диметилхлорсилана в результате его взаимодействия с метилмагний— иодидом в диэтиловом эфире. При взаимодействии триа-лоллта натрия с хлорметилсйланом (5) в этаноле выход 1—триметилсилялметил— 1,2,4— трнаэола (б) составил 31%.

И3С. -СН3 М'ЭМд! НЭС СНз ^81

сГ'^-с. а^НдС —а в»* 3,3 ^

' ( 5 ) , (6)

2.2. СИНТЕЗ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 6-АИМидЕнциклогассАНОнов Для получения 2-замещенных. 6-арилнденциклогексанонов, от кого рых либо в две стадии (схема 1), либо в одну стадию (схема 2) можно перейти к целевым замещенным циклогексанолам, использовалась реакция конденсации Кляйзена—Шмцдта. При этом большая часть кетонов, относящаяся к 2,2-диметил—6—арилиденциклогексанонам могла быть синтезирована . как в результате непосредственной конденсации ароматических альдегидов (4а-о) с 2,2— диметилциклогексаноном (2а) (схема 3), так и в две стадии: на первой из которых в конденсацию вступал более доступный 2-метилциклогексанон (2в|, вслед за этим 6 - ариидензамещенный 2-метилдиклогексанон метилировали по оставшемуся свободному а-положению, что позволяло получить 6-замегценный 2,2-диметилциклогексанон (схема 4).Конденсацию Кляйзена-Шмидта мы проводили с несколькими 2-замещенными кетонами, а именно с 2-метилциклогексаноном (2в), 2,2-диметилциклогекс'аноном (2а), спиро(4.51деканоном-6 (26), 2-метокси-2-метилциклогексаноном (2а), а также с 1-тетралоном (2е) и 1-декалоном (2ж). В качестве альдегидной составляющей использовались как замещенные бензальдегиды (4а- и), содержащие алкилыше группы и галогены в различных, положениях, так и гетероциклические аледегиды (4к—о). „

( 2а,б,д,е |

л

Аг

Схема 3 кон .

МеОН *

(4е-и }

Схема 4

Я? 11 ' 4а-3"К"0 _} ^ АгСНО > КОН,МеОН I

П1 В2-

йЗ-

{ 7ж-й; 8ж,з; 10ж; Не )

О

Аг1И-ВиОК н?~ 2Ме1 * я3

( 7а-з,к-о; 13ж )

индексы соответствуют

ИЗ в*

( 2в,ж) ( 9а-з,к-о; 12ж )

Здесь и далее одинаковые буквенные производным, содержащим одинаковые арнлиденовые заместители в 6 ом положении циклогоксанового кольца.

В1= СН3 В2= Н3=В4= И В1. И В,= В2= СН3 Я3»^ Н (7)

Дг в(= СНа йг= сн3о вз= й4= н , ,0)

й' йг=(СН2)4 В3=В4= Н I 8 ) ■ в'= Н В2В3=(СН2)4 Н (12 1 .

Аг=

В1 В2 в3 В4= =СН-СН=СН-СН= {IX)

Х> ты т:г т)

(о)

Х= Н(к), М6(л), С1(М) N

Х=Н(а), З-Ме(б), 4ЧРг(в), 4-1Ви(г), 2-ЦЯ), 4-*(е), 4-С1(ж), 2,4-С1 (з), 4-Вг(и).

На примере получения 2-(4-хлорбензилнден)~6-метилциклогек—санона (9ж) были подобраны оптимальные условия проведения коцден-сации по Кляйзену-Шмидп/ как за' счет варьирования используемого катализатора, так и растворителя При этом оказалось, что замена этило-вого спирта на метанол, а также использование в качестве конденсиру-ющего средства 15%-го водного гидрокседа калия, позволило увеличить выход кетона 9ж с 44 до 66%. Выхода 6—арлиденциклогексаконов составляли от 33 до 94%.

При этом, в случае использования алкнлбевзальдогидов выхода были ниже обычного (около 40%). В качестве побочной протекала реакция Канницаро, продукты которой в ряде случаев были выделены. Бензаль—

( 2а-ж )

I

дегиды, содержащие заместитель в орто—положении, образовывали бенэнлиденпроизводные с б'ольшими выходками, что наглядно проявляется в реакции конденсации орто- и пара-фторбензальдегидов с 2—метилциклогексаноном {выход 72 и 40% соответственно).

В ИК-спектрах 2- замещенных б-аргиидвкциклогексанонов наблюдается полоса поглощения С = О группы (1650—1690 см"1!, а также полоса поглощения экзоциклнческой двойной связи (1610—1620 см"1); В спектрах ПМР сигналы меяиьной группы проявляются в виде дублета с хнм.сдвигом 0,95-1.15 м.д. с КССВ 6.6-6,8 Гц. Сигналы протонов циклогексанового кольца наблюдаются в виде ряда мульти — плетов 'в интервале от 1.6 до 2.7 мл- Метиновый протон при экзоциклнческой двойной связи Присутствует в виде триплета или синглета <1 7.2-7»Э м.д.. Протоны ароматическою ядра, в зависимости от типа заме-щения и цикла наблюдаются в виде мультиплетов в области 6.91.7 м.д.. ' ■ '

2.3. Метилирование 2-замещешшх 6-арилиденциклогекслнонов Полученные в результате конденсации 2 - замещенные 6—арили -денциклогек.саноны (9а—з,.к-о и 12ё) метилировали, с целью получения 2,2-днзамещенных хетоиов |7а-э, к-о н 13е) .нз которых по схеме 1 или 2 можно было получить замещенные азолилметилциклогексанолы.

дг НдС

Ч-виок . -

ЬВиОН

о

Аг сн31

С 9а-з,к-о)

( 7а~з,к-о)

^ Реакцию алКйлирования 2 - арилид'ен - 6 - метилциклогексанонов

проводили обычно в трет. - бутаноле при двойном избытке трет.-

бутилата калия, используя в качестве алкилатора метилиодид. Однако эта

методика непригодна для производства 2,2 - диметил - 6 - арнлнден -

с

цнклогексанонов в промишленых условиях. В связи с этим нами были

пр^ведены дополнительные исследования д\я разработки регламента на производство укрупненной партии 6 - (4 - хлорбензилиден) - 1 - (1.2,4 -' триазол- 1-нлметил)-2.2-диметилцикло-гексанола (28ж). На примере метилирования метилциклогексанона (9ж), являющегося исходным соединением для синтеза этого фунгицида, проводился выбор оптимальных условия проведения реакции метилиррваия 2- метилзамещенных кетонов. Для реакции алкилирования 2 - (4 - хлорбензилиден) - 6 - ме -тилциклогексанона ' использовали метод межфазного катализа, при котором в среде: толуола в присутствии твердого' гидроксида калия протекало взаимодействие с диметилсульфатом. Катализатором служил гетрабутилдммоний гидроксид. В этих условиях был получен лишь продукт О - алкилирования, к аналогичным • резултатам . привело использование в качестве метилирующего агента метилиодида,

При попытке заменить трет.- бутилат калия нзопропилатом натрия, с диметилсульфатом в качестве алкилатора, образовывался продукт О-метилнрования, а с метилиодидом - смесь продуктов С— и О-алки-лирования. Для выявления роли металла в направлении алкилирования была проведена реакция того же кетона с метилиодидом в'изопропаноле в присутствии изопропклата калия. / 2,2-Диметил-б-(4-хлорбен-зилиден)циклогексанон был полнен с выходом 75%. Проведение той ке реакции с нзопропилатом натрия в качестве основания довало с 50% -ным выходом продукт О-алкилирования; Не удалось получить продукт С—алкилирования в метаноле в присутствии метнлата магния.'

Суммйруя результаты проведенных исследований, можно утверждать, что для получения максимального выхода 2,2 - диметил — 6 — {4 — хлорбензнлиден)циклогексанока противоионом соответствующего карб -аниона должен быть калий, а в качестве метил.ирчоь>.па средства должен быть ипользован метилиоднд. Лдя модификации мш>л"ки с целью отказа от пожароопасного металлического калия ' реакция проводилась в изобутаноле, с изобутилатом калия в качестве основания. ЙзоОутилат калия был поАучен азеотропной отгонкой воды при совместном кипячении изобутанола и бензола с гидроксидом калия. В условия дальнейшего взаимодействия енолята : метнлциклогексанона с метилиодидом удалось получить необходимый продукт С - алкилнровання с выходом 67 — 70%. .

2.4. Получение замещенных 1-оксаспиро(2.51октанов Чаще всего для получения оксиранов по реакции Крри-Чайковското использовалась методика Францена. по которой к раствору

замещен'ного кетона и триметилсульфоний иодида в ДМСО прибавлялся раствор димсйлкалия.; Реакцию проводили в условиях избытка карбенфгенных реагентов с целью увеличения выхода целевых оксиранов. ; Выходы оксиранов чаще всего были близки к количественным в колебались в зависимости от природы реагента от 60 до 98 к. • . .

Аг (СН3)25+СН2~

0М80

( 7а~о; В ж,з; 9а; 10 ж; 11 е! 12 е 1

( 14а-о; 15ж,з; 16 з; 17 ж; 18 е; 1« е )

По другой методике рекакцию проводили. в диметилсульфиде. одновременно являющемся и реагентом. Добавляемый к раствору кетона диметилсульфат, взаимодействуя с днметиллульфидом давал продукт кватерниэтцни - триметилсульфоний метйлсульфат. Порционное добав-леЬие к , реакционной массе тдрокепда калня приводило к генерации- димегилсульфоний метилида, образующего с кетовом целевой оксиран. Использование гидроксида калия позволило отказаться от малодоступного и-пожароопасного металлического калия. Хотя выходы полученных по этой методике оксиранов из 6— (4—хлорбензилцден) — и б-(2,4-ди^хлор&нз||лц^ен) —2,2—диметилциклогексанонов я ■ были несколько ниже, чем по предыдущей методике, но эти условия, очевидно, оптимальны для '. промышленной реализации процесса получения оксиранов."

н-,с

н->с

н3с

(СНз)^^ кон Н3С

(с^зЭ-НгО

Х- К(ж), С1(з)

Преимуществу этой методики проявились при получении оксирана из- замещенного тетралона (Ие). При проведении ракции в диме гилсульфиде выход оксирана (19е) увеличился с 23 до 83 %.

При переходе 'от 2,2—диметилзамещенных 6~бензилиденци-клогексанонов к 2 —монозамещенным аналогам использованные выше методики получения оксиранов дали отрицательный результат. Целевой оксиран (16ж) удалось выделить лишь с выходом°б%,.основное количество исходного кетсаа (9ж) остается, ««прореагировавшим.

в ик — спектрах 8—арилодензамещенных 1 — оксаспиро|2.5)6ктанов (14-19) наблюдается полоса СН== С связи (1620- 1640 см~') ц характерная для оксиранов полоса поглощения эпоксидного цикла (850 -890 см-'). ПМР спектры оксиранов по сравнению с исходными кетонами имеют более сложный вид. Протоны метильных групп наблюдаются в виде двух синглетов в области 018- 1.0 м.д.. Характерно для всех оксиранов наличие сигналов СН2 группы оксиранового цикла в виде AB системы в области 2.4-3.1 м-д- с КССВ 5.4-5.5 Гц.. Сигнал метанового протона СН=С связи присутствует в виде синглета около 6.5

м.д..

При проведении реакции Кори-Чайковского с кетонами полученными . из гетероциклических альдегидов выхода оксиранов были сравнительно ниже. Так нз 6 - фурфурнлиДен - и 6-(5-хлортиенн-лиден)-2,2~ диметилциклогексанона оксираны получены с выходом 68 и 72% соответственно. Попытки получить оксираны и» 6-(5-метил-фурфурилиден) — и 6- (5-хлорфурфурилиден) замещенных кетонов не увешались. успехом. Несмотря на варьирование условий проведения взимодействня обнаружить даже примесь оксирана в продуктах реакции не удалось. Промежуточные оксираны претерпевали 1,3-снгматропную перегруппировку и превращались в замещенные . 2,5 - дчгидрофур^ны (27л,м). Образование продуктов реакции взимодействияня 6-фурфу-рилидензамещенных кетонов (7л.м) с метилидом диметилсульфокня '- • можно представить следующей схемой:

V___' Х= СНо(п), С1(м)

( 7лм) ( 27 л,м )

В ИК-спектрах замещенных 2.5-дигидрофуранов наблюдается полоса поглощения изолированной С = С связи ¡1620-1650 см-1)- В спектрах ПМР замещенных гексагидроизобензофуранонов (27л.м) присутствует усложненная АВ система протонов Н3д и 1 !3в в внАе дублета дублетов с КССВ ИЛ Гц в области 4.6-4.8 м-д- Протону Н1 отвечает дублет дублетов с химсдвигом 5.5 м.д. с КССВ 2.3 и 2.2 Гц.

С целью варьирования структл . ы конечных азолилметилциклоге-ксаьолов были получены из 2,2-диметнл-6-(4-хлорбензилиден)ци-

- и-

клогексанона 2,2,3 - замещенные окснраны, содержащие либо метальную либо диано-группу связанную с малым циклом. Для получения 8—(4 — хлорбензнлвден) - 2,4,4 - триметил - I - оксаспйро[2.5]октайа (20ж) была использована методика взаимодействия кетона с триэтилсульфоний этилсульфатом в диметилсульфоксцде, - димсилкалим в качестве основания. Тризамещенный оксиран (2бж), содержащий циано—группу был получен с выходом 22% по реакции Дарзаиа. из замещенного циклогексанона (7ж) и хлорацетоинтрила.

2.5. Получение гидразонов из 2-замещеняых 6-бензилидея-• • циклогесаяонов

На основе полученных нами замещенных кетонов (7,9,10), уже обладающих фрагментом сходным со структурой стероидов, были получены тиосемикарбазоны, " семикарбазоны и ацетилгидразоны, функциональные группы которых могут блокировать атомы железа в цитохромокспдаза^. Реакции образования тиосемпкарбазонов протекают почти с количественным выходом.

ж^нс^н^ ь п' Н

ЛсОНМеОН*

х= 4.-а(ж), г^-суз)

( 7е-э ) в'=СН3 (22е-з I

(9е-з) П1= Н . \ 23е-з)

ПОе) п'= 0СН3 (24е)

В ИК спектрах полученных тносемикарбазонов наблюдается полоса поглощения С=М связи около 1610- 1620 см"Валентные колебания N - Н связей представлены тремя пиками: 3430см ~ЗЛВО и 32Я0 см~В ПМР спектрах тиосемнкарба'юнов(23е — з), производных С-бенэили -ден - 2 - метнлцнклогексаиоггов (9е-з). метильная группа наблюда»"ся в .виде дублета около 1.0 мд. с КССВ равной 7.0 Гц, В с.тличие от этого, сигналы СНз групп в тиосемикарбазонах (22е —з) полученных из гем— диметплкетонов, присутствуют в виде синглета около 1.1 м.д.. Амидные протоны наблюдаются в виде трех синглетов около 7.4, 8.2 и 9.3 м.д..

Из 6-(4-хлорбензнлиден)-2,2-диметилциклогексаиоиа был получен также соответствующий семнкарбазон (21ж).'Реакция между тем же потопом и ацеттгидразидом пивела к образованию соответствующего ацет!ндразона (25ж). В ИК спектре этих гйдразонов помимо Полосы С=*ЪГ

4-х

связи при 1580 см наблюдается полоса поглощения С = 0 группы (1710 см-1) и полосы N — Н сбязей (3260, 3330 и 3540 см" 1.).

2Л. Полученве 2-закещеяных б-арилидеа-1-азолнлметялциклогекса Волов Целевые аэомишетициклогвсаиолы мог/т быть получены как непосредственно из 2 - замещенных 6 - арилидеициклогексанонов в од ну стадию (схема 2), так и Через промежуточные оксираны, которые после, раскрытия их азалами приводят к азолилметилцнклогексанонам.

. По первому способу были получены 6- (2,4-дихлорбензилиден) - и 6-(4—бромбеюнлцдён) г > — (1.2.4 ~ триазол -1 - и\ -.метил) - 2,2-ди-метилциклогексанолы.

' ВщМ+Г

(СНз^Й^

к

п^н м/ир НзС х= 2,4-а2 (з), 4-вг(и)

; 17з^н) (6 | ( 27 з,н)

Реакцию Проводили в тетрагидрофуране между бенаилиденци-клогексанонами и 1 -триметилсилилметил —1,2,4—триазолом в условиях-катализа 1 М водным раствором фторида тетрабутИламмония. Выхода , целевых продуктов были невысоки 11 и 9 % соответственно.

БаЛее приемлемым как в лабораторных условиях,- т;ак и на производств является двухстадийный синтез целевых соединений через промежуточные оксираны. На примере получения 6—(4-хлорбензилиден)-1—(1,2,4—триазол-1?^илметт)—2.2-диметилциклогексанола (28ж) были выбраны оптимальные условия - проведения реакции - раскрытия замещенных оксиранов 1,2,4—триазолом. Взаимодействие оксирана (14*) с триазолом при катализе гидроксидом калия или натрия проводили в I-бутаноле, N - метилтфролвдоне й вДМфА, нагреванием реакционной массы в течение 4 ч при 120- 150°С. Выход триазолыюго производного (28ж) составил 29, 62 и 74% соответственно. Исходя из этого, йрактически »се остальные. ; замещенные - ; азолилметилциклогексанолы'. были синтезированы в среде ДМФА. В этих условиях выход изомерных, малоактивных и токсичных продуктов' 4—замещения триазола минимален. . При . получении имндазольных производных реакцию проводили ври более ииэких температурах (около 90°С) п- при сокращенном времени взаимодействия:

ны

Л*.

\=м

у

МаОН ОМР

N

г= си

( 28а-о; 2дж,з; ЗОх 31 ж; ЗЗе)

351; Збз;

Получить в этих условиях триазолыгое производное (32с) из замещенного стфо{тетралин-1(2-оксирана) |18е) не удалось, она было получено в более мягких условиях; при катализе поташом в Ы—метил— пирролидоне при комнатной температуре с выходом 39%. По аналогичной схеме протекало взаимодействие 2,2,3 — трйзамещеннопз оксирана (20ж). продуктом реакции, проведенной, также в — метилпнрролидоне, явля-ется" триазолилэтилЦйклогексаиол (37ж). Неудалось раскрыть триазолом а-цианоксиран (2бж), Полученный в рахцнн Дарзана.

В ИК-спектрах замещенных азолов наблюдаете* полоса поглощения О-Н группы (3400-3600 см"'). « СН'=С группы 1570— 1620 см-В ПМР спектрах колебания гем-диметильной группы представлены двумя синглетами в области 0.9-1.2 мд.. • Сигналы протонов циклогексанового кольца - в'виде нескольких мультиплетов в области 1.4—2.5 м.д. Сигнал гидроксила проявляется синглетом 3.8-4.2 м.д. Протоны мостиковой CH2N группы, присутствуют в виде АВ системы в области 4.1-4.9 мд. с КССВ 14.1-14.3 Гц. -Сигналы метнноього проюна при СИ =С связи - в виде синглета в области 6.0— 6.5 м.д. Для ршзольн'ых производных вследствие того, что продукты представляют собой 1-замощенные 1,2,4 —триазолы. сигналы от СН протонов азольного цикла проявляются в виде двух синглетов окало 7.3 и 8.2 м.д. Иследование неочищенных продуктов показывало наличие примеси 4-замещенных триазолов. В спектре, выделенного 6—(4— хлорбензилиден) - 1 -11,2,4-трйазол-4 - илметил)—2,2— . днМетилциклогексанола метиновые - протоны . . азольного кольца наблюдаются в виде синглета 8.2 мл- Протоны имидазольного цикла в соответсту ющих производных (34 — 36) представлены синглегами окало 6.8, 7.0 и 7.5 м.д.. ' V ' '

2.7. Результаты биологических испытаний

Общим свойством дл> всех азолымх препаратов является их вмешательство в биосинтез стероидов гриба-патогена. Азольные фунгициды ингибируют превращение ланостерина в эргостерин, который обеспечивает- в комплексе с фосфолнпидами избирательную ' проницаемость клеточных мембран.

Гем оксигеназы, осуществляющей превращение ланостерина, находится в гидрофобном "кармане" фермента, соответствующего строению исходною стероида и образование эргостерина начинается с окисления С.-Н связи вметильцой группе С-14. Ингибиторы окисления ланостерина должны моделировать молекулу природного субстрата содержащего гем-диметилциклогексаноаый фрагмент и иметь в своем составе функциональную группу, обеспечивающую прочное связывание с атомом железа тема. Исходя из этого предположения нами были синтезированы структурные аналоги азолышх фунгицидов триадименола или тебуконазола, у которых трет.-бутильная группа была заменена на более близкий к ланостерину метнлциклогексановый фрагмент. , Исследование фунгицидной активности . синтезированных. . соединений проводилось в НЙИХСЗР к.б.н., н е. О.Ю. Молчановым. С целью выявления зависимости "структура - активность" на ряде замещенных азолов проводились эксперименты по определению ' минимальных ингнбирующих концентраций в интервале от- 150 до 0.1 мг/л. Это позволило определить по Блиссу значения эффективных концентраций — ЕСзд. при которых рост мицелия подавляется на 50%: "Соединения были испытаны на пяти грибах- патогенах: Sclerotinia sclerotiorum, Fusarium giaminearum, Rhizoctonia solani, Helmmthosportum sativum и Veuturia InaequaUs. Результаты исследования представлены ^в таблице 1.

Большиство. соединений показало высокую активность на исследованных патогенах. Триазольные препараты (28-33,38) более активны, Чрм их имидазолыше аналоги (34 — 36). Данные таблицы 1 показывают, что фунгацидная активность, соединений этого ряда сильно зависит как от заместителя в арнмздеиовом фрагменте, так и от групп связанных с Сд атомом циклогексанового кольца. Сравнение структур ланостерина и синтезированных препаратов методом компьютерной графики показало, что арилиденовый фрагмент синтетических фунгицидов моделирует

кольцо А лайнер!!на, тогда как цнклогексановый фрагмент соответствует кольцу С с разветвленной боковой цепью в молекуле стероида.

Таблица 1. Фуншцидная активность 6—замененных 2-арилцден -

1 -азоЛплметнлцнклогексашлов

Соединение ЕС50.. (мг/л)

Бс. яг. я Я ЛЬ. е. Н. е. V. 1

28а 2.5 0.40 2.4 ЗЭ 2.7

34а 12.7 14.7 4.6 25.5 21.2

286 1.6 0.39 2.4 3.2 0.62

346 10.7 11.0 3.9 20.3 11.7

28в 9.0 15.3 10.6 20.8 17.6

34в 36.6 33.4 11.5 23.5 15.1

2Нг 16.0 32.7 9.5 50.0 18.6

2Яд 4.6" 3.1 3.3 1.7 1.9

31д 16.7 5.4 га 3.1 10.0

28е 1.5 . 0.95 2.3 1.2 0.94

34е 8,9 3.6 .3.8 3,2 5.9

38ж <1.0 1.3 3.5 1.5 3.9

ЗОж 0.46 0.47 3.8 0.15 4.4

28ж 0.79 2.4 > 1.0 0.64 0.90

34ж 14.9 3.9 4.6 г4. 2.0

29ж 9.7 5.3 46.3 2.4 4.9

3!ж 5.2 3.2 5.7 34.9 14.3

36ж 38.2 9.2 11.5 16.6 13.1

38э 4.6 9.5 7.1 22.7 40.3

ЗОз 3.8 10.0 5.2 2.3 1.6

28з 5.7 5.3 5.0 1.8 3.7

34 з 15.7 2l.fr 19.2 2.9 5.0

29з 19.4 16.1 11.7 6.4 12-5

35з 13.5 21.6 19.2 29 5.0

ЗЗи 0.68 0.09 4.0 0.30 1.1.4.

28и 3.9 0.25 1.9 0.61 0.55

28к .9.9 1аз 8.5 23.2 224

28н 0.82 . 0.15 2.3 0.16 0.40

Такое расположение б—арилцден-1—азолйлметнл—цшслогек— санолов в активном сайте Р—450 монооксигеназы обеспечивает

оптимальное сближение триазольного кольца с атомом железа гемового кофермента. Экспериментальные данные полученные на мицелии Rblzoctonia solani и Venturla inaequalls показывают, что увеличение числа метальных групп в циклогексаяовый фрагменте полученных триазолышх производных привело х повышению активности фунгицидов этого ряда, что можно объяснить повышением сродства их структуры к активному центру фермента, связывающего ланостерин с метальными группами в гольцах С и D (соединения 38ж. ЗОж и 28ж ). В отличие от этого ферментные системы -остальных исследованных патогенов оказываются более чувствительны к производным монометилзамещенного циклогексанола (ЗОж). Замена гем-диметнлыюй группы у второго атома цихлогексанового кольца на тетраметнленовый фрагмент (соединения 29ж и ,29з) приводит к существенному снижению активности. Даже замена метильной группы на метокси группу приводит к снижению активности (соединения 28ж и 3!ж), что особо ощутимо сказывается на росте мицелия Helminthosporium sativum и Venturla inaequalis. 4-Галогенбензилиденпроизводные, в которых атомы галогенов могут моделировать нуклеофильную гидрокси-группу в кольце А стероида, более активны, чем другие испытанные соединения. Одним из наиболее активных соединений оказался 6—(5—хлортиенилиден)—1 —(1Д4 — триазол-1-илметил)-2,2-дямешлцаклогексанол (28н),

хлортиаиильный. фрагмент которого аналогичен оксащиклогексановому кольцу А стероида. Еще один вариант моделирования кольца А возможен за счет присутствия 3 - метилбензилиденавого фрагмента. Соединение 286 показывает высокую активность .на всех испытанных патогенах за счет связывания его с участком 'в активном центре фермента, отвечающим за узнавание гем—диметильной группы первого кольца стероида.

Соединением , проявившем высокую активность против всех грибов-патогенов с ЕСзд близким к I мг/л оказался 6- (4 -глорбензилиден) - 1 -(1¡2,4 - триазол -1 - илметил) - 2,2 - диметил -циклогексанол (28ж), который может: быть получен из сравнительно доступного сырья. Для этого соединения был разработан регламент получения на опытной установке. Испытания проведенные в НПО по картофелеводству показали высокую эффективность соединения 28ж против основных возбудителей болезней картофеля. При концентрации 0.01 % препарат подавлял на 100 % развитие мицелия Altemaria solani, Rblzoctonia solani и Spondilocladlm atroyirens и на 78% рост Streptomyces scabies. Результаты испытаний ссюдннений 28ж п 28з На 16 культурах

грибов - патогенов показывают, что синтезированные нами соединения отличаются исключительно широким спектром фунгицидной активности и по многим показателям превосходят, эталонный фунгицид -триэдименол.

Из результатов испытаний . тиос^микарбазонов (22, 23ж,з) замещенных 6—бензилиден —цнклогексанонов, а также ацетплгидразона (25ж) на шести культурах патогенов следует, что сравнительно высокую активность можно отметить лишь у тносемнкарбазона 2,4—дпхлорбен — зилидензам^щенното хетона (22з) по отношению к Rhizoctonia solanl (86%). Особо примечательна (9f%) активность соединения 22з, против устойчивого к действию большинства фунгицидов, возбудителя гомоза — Xanthamonas. malwacearum. Наибольшую. активность проявил этот же тносемнкарбазон 22з при испытаниях проведенных на грибах — патогенах, паразитирук>Щ10с иа картофеле. При коицейтраии 0.01%. ои на 96% подавлял фнтофтороз картофеля и на 67% обыкновенную паршу.

ВЫВОДЫ 0 .

1. В результате четырехсгадитгого синтеза получен ряд новых 2— замещенных 6-арилиден- 1-азолилметилциклргексанонов.

2. Изучена реакция конденсации Кляйзена-Шмидта иа примере взаимодействия как замещенных' бе На альдегидов, так и гетероциклических альдегидов с 2- замещенными циклогексанонами.

3. Исследована реакция метилирования 2-метил—6— арилнденциклогексанонсв в условиях варьирования растворителя основания и метилирующего агента. .

4. Изучено поведение синтезированных 2—замещенных О— арилиденциклогексанонов в условиях проведения реакций Ксри— Чайковского и Дарзаиа.

5. Разработана методика получения производных охсиранов — замещенных I - оксаспнро|2.5|октанов — пригод 1ая как для лабораторных условий, так и для промышленной реализации.

6. Обнаружена, на примере взаимодействия замещенных 6— фурфур1ь\иден-2,2-диметщиклогексанонов с мегилидом д!fметил— сульфоння, 1.3-сигматропная перегруппировка оксираиов, приводящая к 1 - фу рил - 1,3,4,5,6,7 - гексагидронзобензофуранам.

7. Изучены фунгицчдные свойства полученных замещенных азолилметилциклогексанолов на пяти культурах .грибов—патогенов. Показана их высокая фунгицидная активность. ".

8. Сравнение значений вычисленных НС50 для большинства препаратов позволило проанализировать их на предмет выявления

зависимости структура . — активность. Моделирование указанными препаратами структуры ланостерина в. ингнбируемой оксигеназе приводит к тем большей активности, чем в большей степени 6-арилнденовые фрагменты соединений сходны с кольцом А, а 2-замещещше цИклогексанольные фрагменты — с С кольцом стероида.

9. Для наиболее фуигнтоксичного препарата 6 — (4 — хлорбензилиден) - 1 - ( 1,2,4 - триазол -1 -цлметил)-2,2-диметил-циклогексанола разработан регламент получения укрупненной партии из доступного сырья в условиях удобных для практического применения.

10. Изучена фуншцидная активность тиосемикарбазонов 2-замещенных 6-безилвд.енциклгексанонов, выявлена высокая актив нос ь тиосемикабазона 6 - (2,4 - дихлорбензидйден ) - 2,2 - диметилцилгексанона ПО отношкию к возбудителю гомоза и фнтофторэза картофеле.

Основное содержание работы изложено.» следующих публикациях:

1. Коваленко A.B., Попков C.B., Бобыляв М.М., Молчанов О.Ю., Кример М.З., Тащи В.П., Пуцыкин Ю.Г.. Синтез и фуншцидная активность 2-замещенных . 6-бенз1шдден-1-азолилметилцикло-Гексанолов. II Агрохимия. - 1994. - N 7 - 8. - .С.

2. Попков C.B., Коваленко A.B., Тащи В.П., Богельфер Л.Я.. Синтез виннлзамещенных оксиранов карбоднклнческого ряда и их превращение в днгпдрофураны. // Изв. АН, сер. xi;m. - 1994- - N10.«- ( В печати )

3. Попков C.B. Синтез и превращения оксиранов, образующихся по реакция Кори—Чайковского из 2,2—диметил-6-арилиденциклогекса-нонов. // В сб.: Тезисы докладов VII Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии "МКХТ-7".-Москва.- 1993. - С.7.

4. Пат. 1838304 СССР. МКИ CQ7 D249/12. Замещенные I ~(1Н-1,2,4—триазол-1—илметнл)-циклогексанолы, обладающие фунш-»

■ цидной активностью. Замещенные оксираны в качестве промежуточных продуктов для синтеза замещенных 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-нлметил)циклогексанолов, обладающих фунгицидной активностью. / Э. Оуокас, Ю.Г. Пуцыкин. В,П. Тащн, М.М. Бобылев. ЕЙ. Абеленцев, О.Ю. Молчанов, Л.В. Коваленко. C.B. Попков. - Заявл. 18.04.91.- Б.И. N 32. 1993. С.247.

5. Решение о выдаче Патента РФ от 30.07.93 по заявке N 4927613/04 СССР. Способ борьбы с грибными болезнями растений. / Э. Суокас, Ю.Г. Пуцыкин, В.П. Тащи, М.М. Бобылев, В.И. Абеленцев, О.Ю. Молчанов, A.B. Коваленко, C.B. Попков.