Синтез и биологическая активность 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Талисманов Владимир Сергеевич

Синтез и биологическая активность 2,2-дизамещенных

4-(азол-1-илметил)-1,3-Диоксоланов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2007 год

003066941

Работа выполнена на кафедре химии и технологии органического синтеза Российского химико-технологического университета им Д И Менделеева

Научный руководитель

кандидат химических наук Попков Сергей Владимирович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Смушкевич Юрий Исаевич

кандидат химических наук, доцент Терентьев Александр Олегович

Ведущая организация Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

Защита состоится 12 октября 2007 г в

на заседании диссертационного совета Д 212 204 04 в РХТУ им Д И Менделеева (125047 Москва, Миусская пл , 9) в малом актовом зале им А П Бородина

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им Д И Менделеева

Автореферат диссертации разослан «0^-» сентября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Д 212 204 04

к х н , асс Кухаренко А В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Разработка и создание новых химических средств защиты растений, в частности фунгицидов и регуляторов роста растений, является важной совместной задачей органической химии и агробиотехнологии Быстрый рост населения Земли, а в связи с этим нехватка продовольствия привели к появлению высокопроизводительной, использующей интегрированную систему защиты растений агроиндустрии Длительное использование одних и тех же земельных угодий ведет, кроме истощения почв, к ухудшению их фитосанитарного состояния, накоплению в них с годами фитопатогенных грибов, которые способны как снижать урожаи, так и приносить вред здоровью человека за счет заражения продукции микотоксинами Со временем, существующие фунгицидные препараты становятся малоэффективными, ввиду возникновения к ним резистентных штаммов Среди применяемых в настоящее время фунгицидов наибольшее распространение получили азольные фунгициды, а именно производные 1,2,4-триазола и имидазола, по механизму действия являющиеся ингибиторами биосинтеза стероидов на стадии дезметилирования ланостерина Азольные фунгициды являются системными, имеют низкие нормы расхода, малотоксичны и обладают широким спектром действия Помимо эффективности, важное значение в последнее время уделяется экологичности применяемых фунгицидов, срокам и полноте их биодеградации в растениях и почве Многие применяемые азольные фунгициды, например, пропиконазол и дифеноконазол, содержат в структуре 1,3-диоксолановый цикл, который входит в состав и спироксамина Совмещение в одной молекуле двух фрагментов токсофорного азола, а также сравнительно легко гидролизующегося 1,3-диоксолана позволяет при сохранении фунгицидных свойств снизить гидролитическую устойчивость, а значит ускорить деградацию препарата в окружающей среде Применение аналогового метода позволяет разработать и синтезировать 4-азолилметил-1,3-диоксоланы, с высокой фунгицидной активностью и пониженной персистентностью

Применение регуляторов роста растений - ретардантов позволяет существенно сократить потери урожая от полегания зерновых, улучшать качество рассады овощных и декоративных культур, стимулировать цветение и плодоношение у плодовых

Интегрированная система защиты растений требует применения одновременно нескольких агропрепаратов, например, фунгицидов и регуляторов роста, что

увеличивает нагрузку на биоценоз и сроки ожидания урожая, поэтому второй важной задачей является создание новых средств защиты растений с несколькими видами биологической активности, как, например, в случае стимулятора роста гимексазола и ретарданта паклобутразола, проявляющих фунгицидные свойства

В связи с этим, разработка новых эффективных фунгицидов и регуляторов роста среди азолилметил-1,3-диоксоланов является важной и актуальной задачей

По номенклатуре ИЮПАК исследованные в данной работе целевые соединения следовало бы называть 1-(2,2-дизамещенными-1,3-диоксолан-4-илметил)-1#-азолами, однако, поскольку схема превращений включает построение 1,3-диоксоланового цикла и варьирование связанных с ним заместителей, мы предпочли для большей логичности использовать в названиях в качестве главного гетероцикла 1,3-диоксолан, а не азол, в том числе и по примеру ряда статей, касающихся замещенных аминометил-1,3-диоксоланов

Цель работы: Поиск новых 2,2-дизамещенных 4-азолилметил-1,3-диоксоланов, обладающих фунгицидной и рострегуляторной активностью, при постоянных итерациях синтез - биологические испытания — анализ влияния структуры соединения на биологическую активность - синтез Разработка эффективного метода синтеза 2,2-дизамещенных 4-азолияметил-1,3-диоксоланов

Научная новизна и практическая ценность работы. Проведена оптимизация методов получения 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов, 4-хлорметил-1,3-диоксоланов, 2-(4-аминофенил)-4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов,

3-(азол-1 -ил)пропан-1,2-диолов

Разработаны общие методы синтеза и получены широкие рады ранее неизвестных 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов, 2-алкил-2-арил-

4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов, 2,2-диарил-4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов, 2,2-дибензил-4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов, 2-арил-2-бензил-4-(азол-1 -илметил)- 1,3-диоксоланов, 2-арилвинил-4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов, №{4-[4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]фенил}-М,-фенилмочевин, -фенилтиомочевин и амидов

Испытания синтезированных соединений на биологическую активность показали перспективность применения 4-азолилметил-1,3-диоксоланов в качестве фунгицидов, регуляторов роста растений и антибактериальных средств

Выявлены закономерности между структурой, липофильностью 4-азолилметил-

1.3-диоксоланов, и их фунгицидной активностью, что позволило оптимизировать поиск активных соединений в ряду 4-азолилметил-1,3-диоксоланов

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов в сборниках докладов научных конференций и одна заявка на патент

Апробация работы. По материалам диссертации представлено 6 пленарных докладов на научных конференциях

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 211 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов Список цитируемой литературы состоит из 245 наименований

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Получение 2-(азол-1-илметил)-1,4-ДИОксаспиро[4.5]деканов _

азольных аналогов спироксамина.

Для синтеза 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов была выбрана двустадийная схема, по которой конденсацией исходных циклогексанонов с эпихлоргидрином при катализе эфиратом трехфторстого бора синтезированы 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4 5]деканы, при алкилировании которыми натриевой соли 1,2,4-триазола или имидазола в диметилформамиде получены 2-азолилметил-

1.4-диоксаспиро[4 5]деканы (схема 1)

Схема 1.

1-4 1а-4а 1в; 26, в; 36,в, 4в

1 Я=Н, 2 Я=4-СН3, 3 Я=4-Ши, 4 К=3,3,5-(СН3)3,1а,в Г!=Н, 2а,б,в Г!=8-СНз, За,б,в 11=8- /Ви, 4а,в К=7,7,9-(СНз)з, здесь и далее Х=СН (б), (в)

Конденсацией циклогексанонов 1-4 с эпихлоргидрином получены 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4 5]деканы 1а-4а со средними выходами - от 38 до 67% Побочный процесс полимеризации эпихлоргидрина под действием трехфтористого бора существенно снижал выход целевых хлорметильных производных При

использовании избытка циклогексанонов или проведении реакции в среде кетона уменьшалась доля продукта полимеризации и повышался выход промежуточных хлорметильных производных, однако такой способ является малопригодным при использовании дорогих или коммерчески недоступных кетонов

Целевые 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4 5]деканы 1в; 26,в; Зв, 4в синтезировали с выходами от 12 до 44% алкилированием натриевой соли 1,2,4-триазола или имидазола 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4 5]деканами при кипячении в диметилформамиде

Проведение реакции алкилирования азолатов натрия 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4 5]деканами в более низкокипящих растворителях ацетонитриле или тетрагидрофуране, не приводит к получению целевых азольных производных Не дали положительных результатов использование в качестве основания и растворителя расплава имидазола или использование в качестве основания карбоната калия

По данным 'Н ЯМР-спектроскопии и хромато-масс спектрометрии реакционные массы содержат помимо целевых 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов до 10% 2-(1,2,4-триазол-4-илметил)-

1,4-диоксаспиро[4 5]деканов, 15% смеси продуктов гидролиза целевых производных — 3-(1Н-азол-1-ил)пропан-1,2-диолов и циклогексанонов Индивидуальные 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4 5]деканы выделены с помощью колоночной или флеш-хроматографии

Испытания синтезированных 2-азолилметил-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов 1в; 26, в, Зв, 4в в концентрации 30 мг/л in vitro в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС на картофеле-сахарозном агаре на шести фитопатогенных грибах различных таксономических классов Venturia inaequalis (V i), Rhizoctonia solani (R s), Fusarium oxysporum (F о), Fusarium moniliforme (F m), Bipolaris sorokiniana (B s), Sclerotinia sclerotiorum (S s) показали низкую фунгицидную активность -ингибировали рост мицелия не более, чем на 26% Это побудило вести дальнейший поиск активных соединений путем варьирования заместителей во 2-положении 1,3-диоксолана

2. Синтез 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов

Невысокий выход 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов, получаемых конденсацией циклогексанонов с эпихлоргидрином, вызвал необходимость поиска альтернативных методов синтеза хлорметильных производных (схема 2)

Ацетофеноны и бензофеноны конденсировали как с эпихлоргидрином (способ А), так и с 3-хлор-1,2-пропандиолом с азеотропной отгонкой воды в бензоле при катализе 5 мольн % и-толуолсульфокислоты (способ Б) Сравнение двух способов получения

2-хлорметил-1,3-диоксоланов показало (таблица 1), что конденсация кетонов с

3-хлор-1,2-пропандиолами протекает с существенно более высокими выходами, при этом достигается практически полная конверсия кетона, а избыток дешевого диола легко удаляется водой

Схема 2.

ТэОН, с,н.

9,24,34,42,43

9а,24а,34а,42а,43а

9а Ю=Н, К2=СНз, 24а Я1=Н, К2=С5Нц, 34а Ш=Н, К2=С6Н5, 42а Ш=4-С1, К2=4-/ВиС6Н3, 43а Ю=4-С1, Я2=4-С1С6Н,

Таблица 1.

№ Ш 1*2 Выход, %

способ А способ Б

9а Н СНз 43 90

24а Н С5НП 48 95

34а н с6н5 67 97

42а 4-С1 4-®иС6Н5 78 95

43а 4-С1 4-С1С6Н5 80 92

Исходя из 4-хлорметил-1,3-диоксоланов 9а,24а,34а,42а,43а были синтезированы с выходами 23-74% азольные производные 9в;24в,34в;42б,в;43б,в по разработанному ранее способу (схема 3)

Схема 3

V

9а;24а,34а;42а;43а 9в;24в;34в,42б,в;43б,в

Анализ результатов испытаний синтезированных соединений на фунгицидную

активность показал, что фунгитоксичность соединений возрастает с увеличением их липофильности (расчет липофильности проведен с помощью программы «АСБЬаЬв 4 03» (таблица 2)

Таблица 2.

Фунгицидная активность 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов

Соединение Иигибирование роста мицелия, %

Кг. А«. Р. о. Р.т В.Б Сред. №

9в 26 - 9 14 0 8 11 0 67

24в 44 - 66 68 46 19 49 2 79

34в 26 - 16 23 10 9 17 1 88

426 30 63 54 59 66 19 49 4 17

42в 51 75 64 79 71 30 62 4 82

436 65 94 77 72 71 25 67 3 07

43в 67 81 74 60 67 61 67 3 73

триадимефон* 58 40 82 89 54 57 62 3.02

В связи с обнаружением соединений с фунгицидной активностью, выше, чем у

эталона-триадимефона по предложенной ранее схеме ряд продуктов на основе алкано- (схема 4) и бензофенонов (схема 5) был существенно расширен

Схема 4.

-О1,

10-29 10а-29а 10в-16в, 176,в, 18в-21в;

226,в, 236,в, 25б,в-29б,в

10в К1=4-С1, ьа=сн3, 11в Я1=2,4-(С1)2, К2=СН3 ; 12в Ш=4-Ш2, Я2=СН3; 13в Я1 =4-сус/оСбН11, К2=СН3, 14в И1=4-(4-Ы02С6Н40)СбН4, К2=СН3; 15в Ю=4-С1, К2=С2Н5, 16в Я1=4-сус/оС6Нп, П2=С2Н5, 176,в Я1=4-С1, к2=С3Н7; 18в Ш=4-Вг, К2=С3Н7, 19в Я1 =4-сус!оСбН 11, К2=СзН7, 20в 4-/С3Н7, Я2=С3Н7; 21в 3,4-(СН3)2, 112=С3Н7, 226,в Ю=4-С1, Я2=С4Н9; 236,в Я1=4-С1, к2=С5Нц, 256,в Я1=2,4-С12, Ш=пеоС$Пп, 266,в Ш=4-С1, Я2=СбН13, 276,в Я1=4-С1, К2=сус/оС6Нп; 286,в Ю=4-С1, Е2=С7Н.15, 296,в 3,4-С12,К2=С9Н19

Схема 5.

41в, 426,в, 436,в; 44в, 45в, 466,в-486,в

35в Я 1=1-1, И2=СН3; 36в Ш=Н, Я2=4-Ш2, 37в Ю=Н, К2=4-ОСН3; 386,в Ю=Н, 112=4-01; 396,в Щ=Н, К2=4-Вг, 40в Ю = 4-СН3, К2=4-Ш2; 41в Ш=4-С1, К2=3,4-(СН3)2, 44в Ы1=4-С1, 112=2-01, 45в Би=4-Вг, К2=2-С1; 466,в И1=4-С1, К2=2,4-С12, 476,в Я1=4-С1, К2=4-Вг; 486,в КЛ=4-Вг, К2=4-Вг.

НО' С1

ОН С6Н6, ТвОН

о

28в

10090807060 50 40 30 20 10

276jr •

286.

lgP

Рис 1. Зависимость ингибирования роста мицелия Fusarium oxysporum от липофильности для 2-алкил-4-(азол-1-илметил)-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксоланов

Фунгицидная активность лидерных

Таблица 3.

Соединение Ингибирование роста мицелия, % |

V.i Rs. F.o. F.m. B.s S.s. Сред. lgP

236 100 100 92 100 100 78 95 4 04

23в 77 77 74 86 89 42 74 3 39

266 65 94 92 91 85 78 84 4 57

26в 52 93 69 79 74 39 68 3 92

276 81 100 89 100 100 68 90 3 98

27в 49 96 74 69 71 55 69 3 32

466 59 92 78 93 93 51 78 4 33

46в 39 99 72 70 70 48 66 3 68

476 74 95 73 99 85 56 80 3 90

47в 47 95 73 72 78 44 68 3 25

486 56 85 57 94 100 52 74 4 08

48в 47 94 62 71 75 39 65 3 43

триадимефон* 58 40 82 89 54 57 62 3 02

Испытания на фунгицидную активность широкого ряда 2-арил-2-алкил- и 2,2-диарил-4-азолилметил-1,3-диоксоланов показали, что зависимость фунгицидной активности от липофильности имеет экстремум, принимая максимальные значения активности для производных 1,2,4-триазола при 3 0-4 0, а для производных

имидазола при ^Р при 3 5-4 5 (рис 1) Для соединений, 1цР которых находится в

отмеченных интервалах, было обнаружено, что наибольшую активность показали я-хлор- и и-бромфенилпроизводные, а соединения с объемными липофильными циклогек-сильным или изопропильным заместителями, в тем же иа/зо-положениях проявили меньшую фунгитоксичность Также отрицательно сказывалось на активности перемещение атома хлора из пара- в ор/ио-положение Производные имидазола проявили несколько большую активность, чем 1,2,4-триазола Наиболее фунгитоксичные соединения представлены в таблице 3

3. Стереоизомерный состав 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов.

В спектрах ЯМР 'Н целевых производных при 4 54-4 59 м д (в) и 4 47-4 54 м д (б) присутствуют квинтеты метанового протона диоксолана При 3 87^ 16 мд (в) и 3 82-4 05 м д (б) присутствуют по два дублета дублетов метиленовых протонов диоксолана, а при 4 33^ 44 м д (в) и при 4 14-4 43 м д (б) - по два дублета дублетов метиленовых протонов азолилметильного фрагмента

Поскольку 2,2-дизамещенные 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланы имеют два оптических центра, то есть существуют в смеси четырех стереоизомеров, в их 'Н ЯМР-спектрах наблюдается двойной кратный набор сигналов При использовании спектров ЯМР 2В 'Н-'Н (ЯЭО) на примере соединений 9в, 23в, 46в, было установлено, что целевые соединения преобладают в виде транс-изомеров, причем, при переходе от менее стерически затрудненного производного я-хлорацетофеонона 9в к производному 2,4,4'-трихлорбензофенона 46в содержание пары транс- изомеров возрастает с 64% до 82%

4. Синтез 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов конденсацией 3-(азол-1-ил)пропан-1,2-диолов с кетонами.

Получение 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов алкилированием хлорметил-1,3-диоксоланами натриевых солей протекает в 2 стадии, требует хроматографической очистки, варьирование заместителей проходит на первой стадии, что осложняет синтез широких рядов, необходимых для более эффективного изучения связи структура-активность В связи с этим, синтез разнообразных целевых производных в одну стадию - конденсацией кетонов с 3-(1Н-азол-1-ил)пропан-1,2-диолами представляется более рациональным

Исходные 3-(азол-1-ил)пропан-1,2-диолы 716,в получали тремя альтернативными способами гидролизом 4-(азол-1-илметил)-2,2-диметил-

1,3-диоксоланов, окислением по Вагнеру 1-аллилазолов и конденсацией глицидола с азолами (схема 6) Несмотря на широкое варьирование способов циклизации диолов 716,в с кетонами, как в условиях азеотропной отгонки воды в ароматических растворителях (бензоле, толуоле и и-ксилоле) при катализе «-толуолсульфокислотой, так и в присутствии молекулярных сит ЗА в абсолютированных полярных растворителях (ТГФ, ДМСО, ЕЮН) при катализе и-толуолсулфокислотой или Н2В04, при сплавлении с вакуумной отгонкой воды или с водоотнимающими реагентами, целевые 4-(азол-1-илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланы 96,в и 346,в удалось синтезировать лишь с выходами от 17% до 24%, катализируя реакцию 106 мольн% и-толуолсульфокислоты, с азеотропной отгонкой воды в смеси бензол бутанол (2 1)

Схема 6.

С1

о о

Л вр5*&2°

V

СНч^ХНч

С1 N<=4 + [ NN3

58%

г

бмр, р

68% (6) 78% (в)

V

сн,'"^снз

86% (б) 99% (в)

Н20/НС1

N•^4 + Г ^Иа

Вг

СНчОН 93% (б), 53% (в)

V

=сн2

КМПО4 Н-,0 0-5ОС и 65% (6), 73% (в)

716,в

5. Модификация активных структур 5.1. Синтез 2,2-дибенизил- и 2-бензил-2-фенил-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов

Для изучения влияния на фунгицидную активность конформационной «жесткости» 2-арил-замещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов были синтезированы их моно- и дибензильные аналоги, имеющие оптимальные значения ^Р

2-Арил-2-бензил- и 2,2-дибенизил-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланы получали в три стадии Ацилированием по Фриделю-Крафтсу синтезировали бензилфенилкетоны, а дибензилкетоны получали ацилированием бензилцианидов

этиловыми эфирами фенилуксусных кислот, с последующим гидролизом и декарбоксилированием При конденсации бензил- и дибензилкетонов с 3-хлор-1,2-пропандиолом получали с выходами 65-99% 2-арил-2-бензил- и 2,2-дибензил-4-хлорметил-1,3-диоксоланы, алкилирование которыми натриевой соли триазола или имидазола приводило с выходами от к целевым производным (схема 7) Помимо целевых мажорных 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксоланов, с помощью флеш-хроматографии выделены и минорные продукты алкилирования 1,2,4-триазола -4-(1,2,4-триазол-4-илметил)-1,3-диоксоланы и определено содержание 1-го изомера в смеси, которое меняется от 94 до 57%

Схема 7.

н*, свн„

49-60 49а-60а 49б,в,г-53б,в,г; 546,в;

55б,в,г-59б,в,г.

г=СН, У=СН (6), У=СН (в), Z=CH, У=Ы (г) 49а,б,в,г К1=С6Н5, К2=Н; 50а,б,в,г Н1=4-СН3С6Н4, Я2=С1; 51а,б,в,г КЛ=4-РС6М4, 1*2=01, 52а,б,в,г М=4-С1С6Н4, К2=С1; 53а,б,в,г Ю=4-ВгС6Н4, 112=01; 54а,б,в Ш=1-нафтил, Ю=С1; 55а,б,в,г Ш=4-8СбН,з, К2=С1; 56а,б,в,г Ю=СН2СбН5, Я2=Н, 57а,б,в К1=СН2С6Н5, Л2=С1; 58а,б,в,г Я1=СН2С6Н4Р, К2=С1; 59а,б,в,г К1=СН2С6НиС1, Я2=С1.

Исследования фунгицидной активности синтезированных бензильных аналогов показали, что перемещение арильного фрагмента на одну метиленовую группу от 1,3-диоксоланового цикла не увеличивает активности, при этом бензил-фенилпроизводные проявляют большую фунгитоксичность, чем дибензилпроизводные Фунгицидная активность минорных 4-(1,2,4-триазол-4-илметил)-1,3-диоксоланов значительно ниже, чем мажорных 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксоланов, что соответствует известным закономерностям в других рядах 1(4)-замещенных 1,2,4-триазолов

Для исследования влияния на фунгицидную активность сульфонового заместителя, присутствующего во многих агропрепаратах и оценки устойчивости 4-азолилметил-1,3-диоксоланов к окислению, были синтезированы со средними выходами 2-[(п-гексилсульфонил)фенил]-2-(и-хлорбензил)-4-(азолилметил)-

1,3-диоксоланы 606,в,г, окислением сульфидов 556,в,г пероксидом водорода в уксусной кислоте К сожалению, сульфоны 606,в,г не продемонстрировали высокой фунгицидной активности

5.2. Синтез производных 2-(4-аминофенил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксоланов.

Для изучения влияния на фунгицидную активность заместителей в ароматическом кольце и синтеза препаратов, обладающих помимо фунгицидной и рострегуляторной активностью, были синтезированы Ы-(4-[4-(1,2,4-триазол-

1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]фенил)-Ы'-фенилмочевины и тиомочевины, и амиды Исходные для синтеза 2-(4-аминофенил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-

1,3-диоксоланы синтезировали восстановлением соответствующих

нитропроизводных различными методами (схема 8) На примере 2-метил-

2-(4-нитрофенил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолана был проведен выбор наиболее подходящего метода восстановления С наибольшим выходом - 87% анилин 61в был получен при восстановлении в течение 0 5 ч в автоклаве водородом при катализе никелем Ренея, или палладием на угле с выходом 93%, но с увеличенным до 16 ч времени взаимодействия В связи с этим, нитропроизводные 36в (11=С6Н5) и 40в (К=4-СН3С6Н4) были восстановлены до анилинов 62в и 63в, с выходами, соответственно, 93 и 92% наиболее удобным и быстрым способом - при катализе никелем Ренея

Схема 8.

ЫН2ЫН2

Ы|р/С2Н5ОН

Рс1/С, Р

н2 ш в^и

Рй/С

* ЫаВН4 + 3 МеОН = №ВН(ОМе)3 + 3 Н2

12в 61в

12в,61в Я=СНЗ

При взаимодействии анилинов 61в-63в с изоцианатами и изотиоцианатами в ацетонитриле с выходами от 72 до 94% получены с оптимальным 1дР мочевины и тиомочевины 64д,з,и,л,п,с,у; 65б-ж,и,к,м-о,р,т; 66а (схема 9), а также с о-хлорбензоил- и 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропаноилхлоридами амиды 67 и 68,

соответственно Испытания показали умеренную фунгицидную активность синтезированных мочевин, тиомочевин и амидов

Схема 9

61в-63в 64д,з,и,л,п,с,у;

65б-ж,и,к,м-о,р,т; 66а

64д Ю=СН3, 112=3,5-(СН3)2СбН3, Х=0, 64з Ю=СНз, К2=2,4-Р2С6Н3, Х=0; 64и Ьи=СН3, 112=3-С1-4-РСбНз, Х=0, 64л Ю=СН3, К2=3-СР3С>,Н4, Х=0; 64п Ш=СН3, 112=2,5-С12С6Нз, Х=0; 64с Я1=СН3, 112=1-нафтил, Х=0, 64у Я1=СН3, К2=-(СН2)2С6Н5, Х=0; 656 К1=С6Н5, К2=3-СН3С6Н4, Х=Б, 65в К1=СйН5, К2=4-С2Н5С6Н4, Х=0, 65Г Ю=СбН5, Я2=2,4-(СНз)2С6Нз, Х=0; 65д Ш=С6Н5, 112=3,5-(СНз)2С6Нз, Х=0; 65е Я1=С6Н5, Е2=3-Р-4-СН3С6Н3, Х=0; 65ж К1=СбН5) Я2=4-РСбН4, Х=в; 65и К1=СбН5, К2=3-С1-4-РС6Н3, Х=0, 65к К1=С6Н5, К2=4-СР3С6Н4, Х=0; 65м К1=СбН5, К2=2-СР3С6Н4) Х=0; 65н Я1=С6Н5) Я2=4-С1СбН4, Х=0; 65о К1=С6Н5, 112=3-С1С6Н4, Х=0, 65р Ьи=С6Н5, К2=4-ВгС6Н4, Х=0; 65т Ы=СбН5, К2=4-СНзС6Н4СН2-, Х=0, 66а К1=4-СН3С6Н4, К2=4-СН3С6Н4, Х=0

5.3 Синтез 2,2-дизамещенных-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов на основе арилиденкетонов.

Схема 10.

6а; 7а; ЗОа-ЗЗа

6в; 7в; 306,в; 316,в; 32в, ЗЗв

г=СН (б), г=Ы (в), 6а,в Шч^=(СН2)2СН(СН3)СН2, ЯЗ=С1, 7а,в Я1+Я2=СН(СН3)(СН2)3, Ю=С1, 30а,б,в Ю=С(СНз)з, К2=Н, ЯЗ=С1, 31а,б,в К1=С(СН3)3, Я2=Н, ЯЗ=Вг, 32а,в Ю=С6Н5, 112=Н, ЯЗ=С1, 33а,в К1=4-С1СбН5, И2=Н, ИЗ=Н

Азольные производные арилиденпинаколинов находят широкое применение в качестве эффективных фунгицидов и регуляторов роста, в связи с этим были синтезированы их диоксолановые аналоги 306,в и 316,в по трехстадийной схеме,

кроме них получены аналоги 32в, ЗЗв, в которых объемная /иреш-бутильная группа была заменена арильным фрагментом Введением 4-хлорбензилиденового фрагмента были модифицированы и структуры 2-азолилметил-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов 6в, 7в, липофильность которых имеет оптимальные значения (схема 10) Проведенные испытания показали высокую фунгицидную активность арилиденовых производных, существенно превышающую эталон-триадимефон

6. Экспериментальное определение липофильности 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов методом ВЭЖХ.

Ввиду того, что важным критерием в оценке связи «структура-активность» в рамках настоящей работы является липофильность соединений, проведено определение этого параметра не только расчетным компьютерным методом, но и экспериментально - методом ВЭЖХ на обращенной фазе

Примененный метод заключатся в использовании корреляционной зависимости между хроматографическим временем удерживания х, и липофильностью (lgP) На хроматографе «Waters» (ВЭЖХ) были определены времена удерживания эталонных соединений - азольных фунгицидов и антимикотиков с известными lgP, и, по полученной из них калибровочной зависимости «время удерживания-lgP», для соединений 10в, 15в, 17в, 22в были найдены значения lgP

Сравнение экспериментальных результатов с данными lgP, предсказываемыми компьютерными программами, показало, что наибольшей предсказательной способностью обладает программа «ACD Labs 6 01»

7. Результаты биологических испытаний.

7.1. Испытания на рострегуляторную активность

Ряд 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов был протестирован на рострегуляторную активность на проростках огурца т vitro в РГАУ - МСХА им К А Тимирязева (Москва) к б н О Ю Мироновой под руководством д б н Е А Калашниковой Большинство исследованных соединений во всем диапазоне концентраций от 10 до 10"3 мг/л проявили заметные ретардантные свойства, снижая длину надземной части до 89% (7в, 23в, 64у), при значительно меньшем ингибирующем воздействии на рост корня, вместе с тем, сухая масса растений в ряде случаев увеличивалась до 65% (7в)

Исследование воздействия целевых соединений на проростки кукурузы in vivo во ВНИИ фитопатологии (Б Вяземы, Моек обл), проведенное В А Старыгиным, под

руководством д б н Ю Я Спиридонова, подтвердило ретардантное действие большинства испытанных соединений

7.2. Испытания на антимикробную и противораковую активность.

Ряд целевых соединений был протестирован в Hans-Rnoell-Institute for Natural Products Reseaich (Германия) на антимикробные свойства по отношению к быстрорастущим (условнопатогенным) микобактериям и мультирезистентным штаммам золотистого стафилококка методом серийных разведений Соединения 426 и 436 продемонстрировали активность, сравнимую по зонам ингибирования с эталоном - ципрофлоксацином

Испытания на противораковую активность показали, что целевые соединения обладают заметными антипролиферативными свойствами Соединение 65м подавляет пролиферацию раковых клеток в концентрации до 2 6 y.g/ml

8. Выводы

1. Проведено сравнение трех альтернативных способов получения 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов, выбран и разработан оптимальный метод их синтеза через стадию конденсации кетонов с 3-хлор-1,2-пропандиолом Синтезированы широкие ряды ранее неизвестных

2.2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов и 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов

2. При варьировании условий восстановления разработан препаративный метод получения новых 2-замещенных 2-(4-аминофенил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-

1.3-диоксоланов, на основе которых синтезирован ряд N- {4-[4-( 1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]-фенил} -N'-фенилмочевин, -фенилтиомочевин и амидов

3. Установлены закономерности связи «структура - фунгицидная активность» 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов и выявлена взаимосвязь их фунгитоксичности с липофильностью, позволившие оптимизировать поиск новых активных веществ в данном ряду

4. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что они обладают разноплановой активностью

а) найдены высоко фунгитоксичные замещенные 2-(4-галогенфенил)-4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланы и 2-/и/?тбутил-2-[2-(4-галогенфенил)этенил-4-(азол-1-илметил)-1,3-Диоксоланы, превосходящие по активности эталон триадимефон,

б) обнаружен ряд 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов с ретардантными свойствами, сравнимыми с эталоном паклобутразолом,

в) выявлены, 2,2-диарил-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланы с антимикробной активностью, не уступающей эталону ципрофлоксацину

9. Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Талисманов В С Синтез и фунгицидная активность 1-[(2,2-диарил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-1Я-азолов / Талисманов ВС, Попков С В // Изв АН Сер хим -2007 -№5 -С 940-944

2. Талисманов В С Синтез и фунгицидная активность 4-(азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланов / Талисманов В С , Попков С В // Агрохимия -2007 -№5 -С 53-57

3. Талисманов В С Синтез и фунгицидная активность азолилметилдиоксолановых производных арилиденпинаколина - аналогов диниконазола / Талисманов В С , Попков С В , Архипова ОН// Хим пром сегодня -2007 -№5 -С 32-35

4. Талисманов В С Синтез и фунгицидная активность 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов / Талисманов В С Попков С В // Изв вузов Химия и хим технология -2007 -Т50,№7-С 98-102

5. Талисманов В С Синтез 3-(1Н-азол-1-ил)пропан-1,2-диолов / Талисманов В С Попков С В Поливанов PB// Изв вузов Химия и хим технология - 2007 -Т 50, №7 - С 102-104

6. Талисманов ВС Синтез и фунгицидная активность 4-азолилметил-1,3-диоксоланов / Талисманов В С , Попков С В //С б тезисов докл научно-техн конф «Успехи в химии и хим технологии» -2003 -Т17, №2 - С 96-100

7. Талисманов В С Синтез 2-замещенных 4-азолилметил-1,3-диоксоланов / Талисманов В С, Попков С В // 4-й Всесоюзный симп по органическому синтезу «Органическая химия - упадок или возрождение?» M 2003 - С 158

8. Талисманов В С Поиск новых веществ с антимикробной активностью в ряду

2.2-дизамещенных 4-азол-1-илметил-1,3-диоксоланов/ Талисманов ВС, Попков С В // Материалы V Международной научно-практ конф «Здоровье и образование в XXI веке» М Изд-во РУДН - 2004 - С 363-364

9. Талисманов В С Синтез и фунгицидная активность 2-азолилметил-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов и их близких аналогов / Талисманов В С , Попков С В // Химия и технология синтетических биологически активных веществ Сб трудов Всеросс научно-техн конф «Успехи в специальной химии и хим технологии» М РХТУ им Д И Менделеева -2005 - С 135-137

10. Талисманов ВС Синтез и биологическая активность 2-арил-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов / Талисманов ВС, Попков С В// Химия и технология синтетических биологически активных веществ Сб трудов Всеросс научно-техн конф «Успехи в специальной химии и хим технологии» М РХТУ им Д И Менделеева -2005 - С 138-140

11. Поливанов РВ Синтез производных 2-(4-аминофенил)-4-триазолилметил-

1.3-диоксоланов - перспективных фунгицидов и регуляторов роста растений / Поливанов Р В, Талисманов В С, Попков С В // Успехи в химии и хим технологии Сб научн трудов М РХТУ им ДИ Менделеева -2005 -Т 19, №7(55) - С 31-35

12. Талисманов В С Синтез и фунгицидная активность 4-азолилметил-1,3-диоксоланов / Талисманов В С Попков С В // Успехи в химии и хим технологии Сб научн трудов М РХТУ им ДИ Менделеева -2005 -Т 19, №7 (55) - С 36-39

13. Талисманов В С Синтез, строение и фунгицидная активность 4-азолилметил-1,3-диоксоланов / Талисманов ВС Попков С В // Сб тезисов докл II молодежи конф ИОХ РАН М МАКС Пресс - 2006 - С 8-10

14. Талисманов В С Антистафилококковая активность 2,2-диарил-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов / Талисманов В С Попков С В //Матер научно-практ конф «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)» Ростов-на-Дону Изд-во ЮНЦ РАН -2006 - С 29-30

15. Панасюк А А Синтез и фунгицидная активность замещенных 2-бензил-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов / Панасюк А А , Талисманов В С Попков С В // Успехи в химии и хим технологии Сб научн трудов М РХТУ им ДИ Менделеева -2006 -Т 20, №7 (65) - С 91-94

16. Талисманов В С Синтез и исследование ретардантной активности производных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов и 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4 5]деканов / Талисманов В С , Попков С В , Поливанов Р В , Старыгин В А, Спиридонов Ю Я, Миронова О Ю , Калашникова Е А // Успехи в химии и хим технологии Сб научн трудов М РХТУ им Д И Менделеева - 2006 - Т 20, №7 (65) - С 94-99

17. Талисманов ВС 4-(Азол-1-илметил)-1,3-диоксоланы - перспективные фунгициды и регуляторы роста растений // Талисманов В С, Попков С В , Миронова О Ю, Калашникова Е А // Материалы Всеросс научно-практ конф «Биотехнология как инструмент сохранения биоразнообразия растительного мира» Волгоград Издатель -2006 - С 113-118

18.3аявка 2006140681 РФ Замещенные 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-6-бензилиден-1,4-диоксаспиро[4 5]деканы, способ их получения, фунгицидные композиции на их основе / Попков С В , Талисманов В С - Заявлено 17 11 2006

Заказ № 33/09/07 Подписано в печать 5 09 2007 Тираж 120 экз Уел п л 1,25

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \vvrn с/г ги , е-таг1 т/о@с/г ги

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Синтез 2,2-дизамещеных 4-галогенметил-1,3-диоксоланов

2.1.1. Синтез 2,2-дизамещеных 4-галогенметил-1,3-диоксоланов конденсацией 9 кетонов с 1,2-пропандиолами

2.1.2. Получение замещенных диоксоланов взаимодействием кетонов с оксиранами

2.2. Синтез 4-аминометилзамещенных 1,3-диоксоланов

2.2.1. Синтез 4-аминометил-1,3-диоксоланов алкилированием аминов 4-галогенметил-1,3-Диоксоланами

2.2.2. Синтез 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов 27 2.23. Получение 4-аминометил-1,3-диоксоланов циклизацией аминопропандиолов с кетонами и аминозамещенных кетонов с гликолями 30 2.3 Синтез 4-аминофенил-1,3-диоксоланов восстановлением 4-нитрофенил

1,3-диоксоланов

2.4. Синтез 3-азолилпропан-1,2-диолов и 3-аминопропан-1,2-диолов

2.5. Биологическая активность 4-аминометил-1,3-диоксоланов

2.5.1. Фунгицидная активность 4-аминометил- и

4-азолилметил-1,3-диоксоланов

2.5.2. Влияние стереоизомерного состава на активность азольных фунгицидов

2.5.3. Рострегуляторная активность замещенных 1,3-диоксоланов

2.5.4. Фармакологическая активность 4-аминометил-1,3-диоксоланов

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Синтез и фунгицидная активность 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов - азольных аналогов спироксамина

3.1.1. Синтез 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов

3.1.2. Получение 2-(азол-1 -илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов

3.1.3. Фунгицидная активность 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов

3.2. Синтез и фунгицидная активность 2,2-дизамещенных

4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов

3.2.1. Синтез 4-хлорметил-1,3-диоксоланов альтернативными методами

3.2.2. Синтез 2,2-дизамещенных 4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов

3.2.3. Фунгицидная активность 2,2-дизамещенных

4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов

3.2.4. Расширение ряда 2,2-дизамещенных 4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов

3.2.5. Фунгицидная активность расширенного ряда 2,2-дизамещенных

4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов 70 3.3 Модификация структуры 2,2-дизамещенных

4-(азол-1-илметил)-1гЗ-диоксоланов

3.3.1. Синтез 2,2-дибенизил-и

2-бензил-2-арил-4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов

3.3.2. Фунгицидная активность 2,2-дибенизил- и

2-бензил-2-арил-4-(азол-1 -илметил)-1,3-диоксоланов 82 3.3.3 Синтез и фунгицидная активность производных

2-(4-аминофенил)-4-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-! ,3-диоксоланов 84 3.3.4. Синтез и фунгицидная активность 2,2-дизамещенных-4-(азол-1-илметил)

1,3-диоксоланов на основе арилиденкетонов

3.3.5. Синтез и фунгицидная активностьзамещенных 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов на основе арилиденциклогексанонов и 2,6-дифенилциклогексанона

3.4. Синтез 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-Диоксоланов конденсацией 3-(азол-1-ил)пропан-1,2-диолов с кетонами

3.4.1. Синтез 3-(азол-1-ил)пропан-1,2-диолов

3.4.2. Конденсация 3-(азол-1-ил)пропан-1,2-диолов с кетонами

3.5. Стереоизомерный состав и строение 102 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов

3.6. Экспериментальное определение липофильности

4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов методом ВЭЖХ

3.7. Рострегуляторная активность

2-(азол-1-ил метил)-1,4-диоксаспиро [4.5] деканов и

2,2-дизамещенных-4-(азол-1 -илметил)-1,3-Д иоксол анов

3.8. Антимикробная и протовоопухолевая активность

2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов и 2,2-дизамещенных-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 121 4.1. Синтез исходных соединений

4.1.1. Синтез замещенных алкано- и бензофенонов

4.1.2. Синтез замещенных арилбензилкетонов и дибензилкетонов

4.1.3. Синтез замещенных циклогексанонов

4.1.4. Синтез арилиденкетонов 131 4.1.5 Синтез гексилтиобензола

4.1.6. Синтез спироксамина

4.2 Синтез промежуточных хлорметилпроизводных.

4.2.1. Синтез 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов и

4-хлорметил-1,3 -диоксоланов взаимодействием кетонов с эпихлоргидрином

4.2.2. Синтез 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов и 4-хлорметил-1,3-диоксоланов при конденсации кетонов с

3-хлор-1,2-пропандиолом.

4.3 Синтез 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов и

4-(азол-1 -ил метил )-1,3-Диоксоланов

4.3.1. Синтез 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов и 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов алкилированием натриевых солей азолов хлорметилдиоксоланами

4.3.2. Синтез 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов конденсацией

3-азол-1-илметил-1,2-пропандиолов с кетонами

4.4 Синтез производных

2-(4-<шинофенил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-Диоксоланов

4.4.1. Синтез 2-(4-аминофенил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-Диоксоланов

4.4.2. Получение jV-{4-[4-( 1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-2-ил] фенил} -W-арилмочевин

4.5 Получение 2-[(я-гексилсульфонил)фенил]-2-(я-хлорбензил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолана 183 4.6. Экспериментальное определение липофильности

4-азолилметил-1,3-ДИОКСоланов методом ВЭЖХ

5. ВЫВОДЫ

Разработка и создание новых химических средств защиты растений, в частности фунгицидов и регуляторов роста растений, является важной совместной задачей органической химии и агробиотехнологии. Быстрый рост населения Земли, а в связи с этим нехватка продовольствия привели к появлению высокопроизводительной, использующей интегрированную систему защиты растений агроиндустрии. Длительное использование одних и тех же земельных угодий ведет, кроме истощения почв, к ухудшению их фитосанитарного состояния, накоплению в них с годами фитопатогенных грибов, которые способны как существенно снижать или даже полностью уничтожать урожаи, так и приносить вред здоровью человека за счет заражения продукции микотоксинами [1].

Потенциальные потери урожая в России составляют около 42% - на зерновых, 51% - на картофеле и почти 65% на овощных культурах. При этом от 25 до 40% составляют потери урожая при выращивании и от 5 до 25% при хранении [2]. Большие экономические потери возникают и при порче грибами уже переработанного сельхозсырья, а также древесины, бумаги, тканей. Со временем, применяемые фунгицидные препараты становятся малоэффективными, ввиду возникновения к ним резистентных штаммов фитопатогенных микроорганизмов. Ужесточение норм по токсичности, экологической безопасности препаратов, также вносит ограничение на применение ряда веществ. Следует учитывать, что себестоимость разрабатываемых агропрепаратов не должна быть высокой, поскольку окупаемость затрат на пестициды дополнительным урожаем в настоящее время в России составляет всего 1,90 руб. на рубль общих затрат [2].

Среди применяемых в настоящее время фунгицидов наибольшее распространение получили азольные фунгициды, а именно 1-замещенные производные 1,2,4-триазола и имидазола. По механизму действия они являются ингибиторами биосинтеза стероидов на стадии дезметилирования ланостерина. Стерин-14а-деметилаза (CYP51), являющаяся членом суперсемейства Р450-цитохромов, катализирует окислительное удаление 14а-метильной группы ланостерина, образуя Д14,15 - ненасыщенный интермедиат биосинтеза эргостерина, необходимого компонента клеточной мембраны гриба-патогена. Азольные фунгициды ингибируют С YP51 путем взаимодействия «пиридинового» атома азота триазола или имидазола с атомом железа гема в активном центре фермента [3-5]. Азольные препараты являются системными, имеют низкие нормы расхода, малотоксичны, обладают широким спектром действия, и по этим показателям превосходят другие классы фунгицидов.

Среди многочисленных азольных фунгицидов важнейшее место на рынке заняли замещенные 2-азолилметил-1,3-диоксоланы: пропиконазол (I) и дифеноконазол (II) [6].

-сн3

I II III

В середине 90-х годов в арсенал химических средств защиты растений вошел алкиламинометилзамещенный 1,4-диоксаспиро[4.5]декан - спироксамин (III), по механизму действия также являющийся ингибитором биосинтеза стероидов [7]

Совмещение в одной молекуле двух фрагментов: токсофорного азола, а также сравнительно легко гидролизующегося 1,3-диоксолана позволяет при сохранении фунгицидных свойств снизить гидролитическую устойчивость, а следовательно, ускорить деградацию препарата в окружающей среде. Применение аналогового метода [8] позволяет разработать и синтезировать 4-азолилметил-1,3-диоксоланы, с высокой фунгицидной активностью и пониженной персистентностью.

IV V

Rl = Н, Alkyl, Aryl, Aryl-CH= ; R2, R3 = Alkyl, Aryl, ArylCH2-, Aryl-CH=CH-; Z = CH, N

В связи с этим главной задачей данной диссертационной работы стало создание новых фунгицидных препаратов - 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов (VI) и 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов (V), сходных как со спироксамином, так и с пропиконазолом и дифеноконазолом.

Помимо фунгицидов, в практике сельского хозяйства в настоящее время активно используются регуляторы роста растений: стимуляторы роста, антистрессовые препараты, а также ретарданты. Применение ретардантов позволяет существенно сократить потери урожая от полегания зерновых, улучшать качество рассады овощных и декоративных культур, стимулировать цветение и плодоношение у плодовых [9].

Интегрированная система защиты растений требует применения, в ряде случаев, одновременно нескольких агропрепаратов [10], что увеличивает как нагрузку на биоценоз, так и сроки ожидания урожая. В связи с этим, вторым важным направлением нашего исследования являлось создание средств защиты растений с несколькими видами биологической активности, как, например, у стимулятора роста гимексазола (VI) или ретарданта паклобутразола (VII), проявляющих фунгицидные свойства [9]:

ОН

VI VII

Разнообразные производные аминометилзамещенных 1,3-диоксоланов находят применение и в качестве лекарственных веществ, например антимикотики итраконазол и кетоконазол (VIII) [И], миорелаксант диоксоний [12], антигипертонический препарат гуанадрел (IX) [13] и др. В связи с этим, мы исследовали и фармакологические свойства целевых соединений, в частности антистафилококковую, антимикобактериальную и противоопухолевую активности.

CI'^^CI

VIII IX

Несмотря на разнообразие биологических свойств замещенных

1.3-Диоксоланов, сведения о 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканах и

2.2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-Диоксоланах весьма немногочисленны, в литературе вовсе отсутствуют сведения по поиску оптимальных способов получения этих структур. До настоящего времени также оставались неизученными закономерности связи структура - фунгицидная активность 2-(азол-1-илметил)

1.4-диоксаспиро[4.5]деканов и 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)

1.3-диоксоланов, не получены высокофунгитоксичные соединения в этом ряду.

По номенклатуре ИЮПАК исследованные в данной работе целевые соединения следовало бы называть 1-(2,2-дизамещенными-1,3-диоксолан-4-илметил)-1#-азолами, однако, поскольку схема превращений включает построение 1,3-диоксоланового цикла и варьирование связанных с ним заместителей, мы предпочли для большей логичности использовать в названиях в качестве главного гетероцикла 1,3-диоксолан, а не азол, в том числе и по примеру ряда статей, касающихся замещенных аминометил-1,3-диоксоланов. В связи с этим, целью настоящей работы является

1) поиск новых 2,2-дизамещенных 4-азолил метил-1,3-диоксоланов, обладающих фунгицидной и рострегуляторной активностью, при постоянных итерациях: синтез - биологические испытания - анализ влияния структуры соединения на биологическую активность - синтез.

2) разработка эффективного метода синтеза 2,2-дизамещенных 4-азолил метил-1,3-диоксоланов.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу промежуточных 4-галогенметил- и целевых 4-аминометил-1,3-диоксоланов, а также их биологической активности, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Результаты исследований

5. Выводы

1. Проведено сравнение трех альтернативных способов получения 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов, выбран и разработан оптимальный метод их синтеза через стадию конденсации кетонов с 3-хлор-1,2-пропандиолом. Синтезированы широкие ряды ранее неизвестных

2.2-дизамещенных 4-(азол-1-ил метил )-1,3-диоксоланов и 2-(азол-1-ил метил )-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов.

2. При варьировании условий восстановления разработан препаративный метод получения новых 2-замещенных 2-(4-аминофенил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)

1.3-диоксоланов, на основе которых синтезирован ряд N-{4-[4-( 1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]-фенил}-Ы'-фенилмочевин, -фенилтиомочевин и амидов.

3. Установлены закономерности связи «структура - фунгицидная активность» 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов и выявлена взаимосвязь их фунгитоксичности с липофильностью, позволившие оптимизировать поиск новых активных веществ в данном ряду.

4. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что они обладают разноплановой активностью: а) найдены высоко фунгитоксичные замещенные 2-(4-галогенфенил)-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланы и 2-третбутил-2-[2-(4-галогенфенил)этенил-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланы, превосходящие по активности эталон триадимефон; б) обнаружен ряд 2,2-дизамещенных 4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов с ретардантными свойствами, сравнимыми с эталоном паклобутразолом; в) выявлены, 2,2-диарил-4-(азол-1-илметил)-1,3-диоксоланы с антимикробной активностью, не уступающей эталону ципрофлоксацину.

1. Основная задача фитосанитарное оздоровление агроэкосистем. Репортаж со второго Всероссийского съезда по защите растений. // Защита растений. - 2006. -№2.-С. 2-6.

2. Захаренко А.В. Экономический аспект применения пестицидов в современном земледелии России. / Захаренко А.В., Захаренко В.А.// Росс. хим. журн. 2005. - Т. 49, № 3. - С. 55-63.

3. Хаскин Б.А. Механизм действия системных фунгицидов. / Хаскин Б.А. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1988. - Т. 33, № 6. - С. 698-708.

4. Kelly S.L. An old activity in cytochrome P450 superfamily (CYP51) and a new story of drugs and resistance. / Kelly S.L., Lamb D.C. Cannieux M.// Biochem. Soc. Trans. 2001. - V. 29, P. II. - P. 122-128.

5. Vanden Bossche H. Biochemical targets for antifungal azole derivatives. Current topics in medicinal mycology; eds. McGinnis M.R. /Vanden Bossche H.// Berlin: Shpringer Verlag. 1985. - P. 313-351.

6. Мельников H.H. Пестициды и регуляторы роста растений. / Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р.// М.: Химия. 1995. - 576 с.

7. Грапов А.Ф. Химические средства защиты растений XXI века. Справочник. / Грапов А.Ф. // М.: ВНИИХСЗР. 2006. - 402 с.

8. Мельников Н.Н. Современные направления создания новых пестицидов. / Мельников Н.Н. // Агрохимия. 1993. - № 10. - С.80-118.

9. Баскаков Ю.А. Регуляторы роста растений. / Баскаков Ю.А., Шаповалов А.А. // М.: Знание. 1982. - С. 64.

10. Спиридонов Ю.Я. Рациональная система поиска и отбора гербицидов на современном этапе./ Спиридонов Ю.Я., Шестаков В.Г.// М.: РАСХН-ГНУ ВНИИФ. -2006.-272 с.

11. Энциклопедия лекарств. 12-й вып./ Под. ред. Вышковского Г.Л. // М.: РЛС-2005.- 2004. - 1440 с.

12. Яхонтов JI. Н. Синтетические лекарственные средства./ Яхонтов Л. Н. Глушков Р.Г.// М.: Медицина.- 1983.- С. 40.

13. Патент 1522153 (Франция) МКИ C07D 317/28 Procede pour la preparation de l,3-dioxolan-4-yl-alcoyl-guanidines et leurs intermediates./ Hardie W.R, Aaron J.E. -Заявл. 03.05.66, опубл. 19.04.68. C.A. 1969. -V. 71, № 1. -3249q.

14. Fiscer 0. Uber Acetonieren mit Aceton und Zink chlorid. / Fiscer 0, Traube C. // Ber.- 1927.- № 60, B. 2, S. 485.

15. Smith L. Aceton-Kondensation mit phosphorpentoxyd./ Smith L, Lindberg J // Ber.-1931.- № 64, B.l,-S. 505-509.

16. Керимов А.Х. Синтез производных 1,3-диоксолана на основе а,Р-непредельных альдегидов и изучение их свойств./ Керимов А.Х, Бабаев М.Г, Мишиев Д.Е. Алиева Н.А.// Журн. орг. химии. 1984. - Т.20, № 4. - С. 838-842.

17. Colombo L. Asymmetric dihydroxylations via chiral oxazolidines. / Colombo L, Gennari C, Poli G„ Scolastico С // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26, № 44. -P. 5459-5462.

18. Fischer H. Neue Derivate des Glykolaldehyds und Metyl-glyoxales./ Fischer H, Feldman L. // Ber. 1929. -№ 62, В. 1, - S. 854-865.

19. Мирахмедова T.B. Синтез производных я-нитроацетофенона./ Мирахмедова T.B, Алимов Е.Н. // Узб. хим. журн. 1989. - №1. - С. 37-38.

20. Патент 3741988 (Германия) МКИ C07D 405/06. Pesticides based on substituted aminoketals. / Kraemer W, Reiser W. Заявл. 11.12.87, опубл. 22.06.89. РЖ Химия. - 1990. - 70395 П.

21. Ciszewski L. Effect of reaction conditions on the nucleophilic substitution of R, S, cis-trans-trisubstituted 1,3-dioxoIane. / Ciszewski L. // Pol. J. Chem. 1988. - № 3. C.179-186.

22. Wolinski J. Poszukiwanie zwiazkow antycholinergicznych. II. Otrzymywanie niektorych spiro- i fenilo-l,3-dioxolanov. / Wolinski J., Czerwinska A. // Acta Pol. Pharm.- 1976.- V. 33, № 6. P. 695-699.

23. Hiraguri Y. Novel of a polyketone via radical ring-opening polymerization of 2,2-diphenyl-4-methylene-l,3-dioxolane / Hiraguri Y., Endo T. // J. Am. Chem. Soc. -1987. V. 109, № 12. - P. 3779-3780.

24. Hsi R. S. Carbon-14 and tritium labeled guanadrel sulfate. / Hsi R. S., Johnson T.D., Stolle W.T. // Labelled compounds and radiopharm. 1984 - V. 21, № 3. -P. 237-251.

25. Патент 3719326 (Германия) МКИ AO IN 43/28. Pesticides based on substituted aminoketals. / Kraemer W., Weiss M., Berg D., Dutzmann S. Заявл.1006.87, опубл. 05.01.89. РЖ Химия.- 1990. 40394 П.

26. Патент 3735555 (Германия) МКИ C07D 317/72 Aminomethylheterocyclen. / Kramer W., Weibmuller J., Berg D., Dutzmann S. Заявл. 21.10.87, опубл. 15.09.88. РЖ Химия, - 1989.- 190289 П.

27. Патент 3328151 (Германия) МКИ C07D 405/06. Substituted 4-piperidinomethyl-l,3-dioxolanes. / Kraemer W., Weissmueller J., Reinecke P., Haenssler G., Brandes W. Заявл. 04.08.83, опубл. 21.02.85. РЖ Химия. - 1985. -240497 П.

28. Патент 3420828 (Германия) МКИ A01N 43/28. Fungizide mittel. / Kraemer W., Weissmueller J., Reinecke P., Haenssler G., Brandes W. Заявл. 05.06.84, опубл. 05.12.85. РЖ Химия. - 1986. - 230435 П.

29. Гневашёва J1.M. Хлор- и аминопроизводные алкилтиоэтил-1,3-диоксоланов. / Гневашева JI.M., Сабиров С.С.// Докл. АН Тадж. ССР. 1989. -№32.-С. 105-108.

30. Meister С. Anionische ringoeffnung von 4-chloromethyl-l,3-dioxolanen zu glycidyl-enolethern. / Meister C., Runsink J., Scharf H. D. // Synthesis. 1982. - № 9. -P. 758-760.

31. Nagata A. Synthesis of 2,2-disubstituted 4-chlormethyl-l,3-dioxolanes. / Nagata A., Uchida K., Iyoda J. // Bull. Dov. Ind. Res. Inst. Osaka. 1986. - V. 37, № 1. -P. 1-7. РЖ Химия. - 1987. - 6Ж231.

32. Патент 3639903 (Германия) МКИ C07D 406/06. Saccharin salts of aminomethylheterocycles. / Weismuller J., Kramer W., Reinecke P., Haenssler G. -Заявл. 22.11.86, опубл. 01.06.88. РЖ Химия. 1989. - 180334 П.

33. Патент 3635744 (Германия) МКИ C07D 409/14. Substituted aminocetals / Weibmuller J., Kramer W., Berg D., Reinecke P., Brandes W. Заявл. 21.10.86, опубл. 28.04.88. РЖ Химия. - 1989. - 70373 П.

34. Шкребец А.И. Синтез и свойства 2-(5-Х-фурил-2)- 1,3-диоксоланов. // Диссканд. хим. наук. Краснодар, 1973. - С. 53-56.

35. Bailey W. F. Acetolysis of cyclic acetals: regioselective acylative cleavage of cyclic formals./ Bailey W. F., Rivera A. D. // J. Org. Chem. 1984. - V. 49, № 25. -P. 4958-4964.

36. Kuhn M. Uber die stabilisierung von Ketoverbindungen durch Acetalisierung. / Kuhn M.// J. Pract. Chem.- 1940.-B. 156.-S. 103-137.

37. Wolinski J. Poszukiwanie zwiazkow antycholinergicznych. XXXII. Otrzymywanie aminowych pochodnych 2-alkilo-2-fenylo-l,3-dioksolanu. / Wolinski J., Kwiadas E. //Acta Pol. Pharm. -1982. V. 39, № 1-3. - P. 33-39.

38. Bonner T.G. Opening of cyclic acetals by trichloro-, dichloro-, and tribromo-borane./ Bonner T.G. Lewis D., Rutter K. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1981. - № 7. -P. 1807-1810.

39. Sakai M. Selective cleavage of unsymmetrical 2,2-spiro-l,3-dioxolanes. I. Ketalization of 5-bromo-3-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzob.furan-4-one and its analogs // Heterocycles. -1982. V.19, № 5. - P. 829-835.

40. Ellis M. K. Kinetic resolution of 1,2-diols with d-camphorquinone; preparation of (R)-(chloromethyl)oxirane./ Ellis M. K.Golding В. T. Watson W. P // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. - № 23. - P. 1600-1602.

41. Angeli P. Cholinergic antagonists carrying a 1,3-oxathiolane nucleous. / Angeli P., Giannella M., Pigini M., Gualtieri F., Teodori E., Valsecchi В., Gaviraghi G. // Eur. J. Med. Chem. 1985. - V. 20, №6. - P. 517-523.

42. Joshi К. C. Studies in spiroheterocycles. Part I. Reactions of fluorinated indole-2,3-diones with alkanediols and synthesis of a new spiro system. / Joshi К. C., Jain R., Chand P., Sharma V. // Indian J. Chem. 1984. - V. 23, № 4. - P. 386-387.

43. Rajopadhye M. Potential anticonvulsants. 11. Synthesis and anticonvulsant activity of spirol,3-dioxolane-2,3-indolin.-2-ones and struktural analogues. / Rajopadhye M, Popp F. D.// J. Med. Chem. 1988.- V. 31, № 5. - P. 1001-1005.

44. Арутюнян B.C. Исследования в области кетолактонов и кетокислот. V. Синтез гликолевых эфиров и новых 1,3-диоксаланиллактонов. / Арутюнян B.C., Кочикян Т.В., Габриэлян С.М., Залинян М.Г. // Арм. хим. журн. 1983. - Т. 36, № 6.-С. 387-391.

45. Дорожинский В.А. Реакции высокоэлектрофильных терминальных полифторалкенов с гликолями. / Дорожинский В.А., Коломиец А.Ф., Сокольский Г.А. //Журн. орг. химии 1985. - Т. 21, №4. - С. 742-746.

46. Gryszkiewicz-Trochimowski Е. Derives amines du dioxolanne et leurs sels ammonium quaternaries./ Gryszkiewicz-Trochimowski E., Gryszkiewicz-Trochimowski O, Levy R.S. // Bull. Soc. Chim. France.- 1958.- № 5. P. 610-617.

47. Патент 2769808 (США) МКИ A61K 31/00 Dioxolan Compounds. / Tenenbaum L. Заявл. 13.08.53, опубл. 6.11.56. С.A. - 1957. -V. 51, №11. - 881 Og.

48. Piantadishi C. The Preparation of cyclic Glycerol Acetals by Transacetalation. / Piantadishi C. Anderson C„ Brecht E. A., Yarbro C. L. // J. Am. Chem. Soc. 1958. -№80.-P. 6613-6617.

49. Yadav J. S. A convergent synthesis of the C31-C46 fragment of phorboxazoles. / Yadav J. S., Rajaiah G. // Synth. Lett. 2004. - № ю. - P. 1743-1746.

50. Рахмаикулов JI.Д. Химия и технология органических веществ. Химия и технология 1,3-диоксоланов. / Рахманкулов Л.Д., Караханов Р.А., Злотский С.С. // М.: Наука. 1979.-Т. 5.-С. 140.

51. Hwu J.R. General Scope of 1,3-dioxolation of unsaturated aldehydes with l,2-bis-(trimethylsilyloxy)etanes./ Hwu J.R., Leu L., Robl J. // J. Org. Chem. 1967. - V. 52, №2.-P. 188.

52. Macaev F. What can be done with the acetyl group of aryl-l-ethanones? / MacaevF. //Chem. J. of Moldova. -2006. V.l, №1. - P. 43-60.

53. Camps P. Stereoselective synthesis of both enantiomers of ketoconazole from (/?)- and (5)-epichlorohydrin. / Camps P., Farres X.// Tetrahedron Assym. 1995 . - V. 6, №6.-P. 1283-1294.

54. Bosetti A. Enzymatic resolution of 1,2-diols: Comparison between hydrolysis and transesterification reactions./ Bosetti A., Bianchi D., Cesti P., Golini P., Spezia S. // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1992. - № 18. - P. 2395-2398.

55. Bersin T. Uber die Darstellung einiger cyclischer Acetale. / Bersin Т., Willfang G. //Ber.- 1937.-№ 70, B. 2. S. 2167-2173.

56. Willfang G. Ubereine katalytische Parstellung smethode cyclischer Acetale der Aldehyde und ketone// Ber. 1941. - № 74, B. 2. - S. 145-153.

57. Соколов B.B. Реакции присоединения насыщенных трехчленных гетероциклов по полярным кратным связям. Современные проблемы органической химии./ Соколов В.В. // Л.: Изд-во ЛГУ. Вып. 8. - 1986. - С. 109.

58. Blackett B.N. The mechanism of 1,3-dioxolan formation from the BF3-catalised reaction of epoxides with carbonyl compounds. / Blackett B.N., Coxon J.M., Hartshorn M.P. // Tetrahedron. 1970. - V. 26, № 5 - P. 1311-1313.

59. Терней А. Современная органическая химия. / Терней А. // М.: Мир. -1981. С.447-450.

60. Ясницкий Б.Г. Производные циклических ацеталей. I. Циклические хлорацетали и их производные. / Ясницкий Б.Г., Саркисянц О.А., Иванюк Е.Г. // Журн. общ. химии. 1963. - Т. 34, № 6. - С. 1940-1946.

61. Hahzlich R.P. Reactions of epoxides and carbonyl compounds catalyzed by anhydrous copper sulfate./ Hahzlich R.P., Leinwetter M.S. // J. Org. Chem.- 1978. V. 43.-P. 438-441.

62. Темникова Т.И. Яндовский B.H. Межмолекулярная конденсация а-окисей с карбонильными соединениями. Реакция расширения кольца. // Журн. орг. химии. 1968. - Т. 4, № 6. - С. 1006-1014.

63. Петров А.А. О реакциях органических а-окисей со спиртами и карбонильными соединениями в присутствии фтористого бора. // Журн. общ. химии,- 1940.-т.П.-С.981-996.

64. Пакен А. М. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы. / Пакен А. М. //Л.: ГХИ. 1962. - С. 224.

65. Геворкян А.А. Борофтористоводородная кислота новый катализатор синтеза 1,3-диоксоланов. Получение гидроксиацетона. / Геворкян А.А., Казарян П.И., Авакян О.В., Варданян Р.А. // Химия гетероцикл. соедин. - 1991. - Т. 27. -С. 33-36.

66. Lee S. N-benzyl pyridinium salts as new useful catalysts for transformation of epoxides to cyclic acetals, orthoesters and orthocarbonates. / Lee S., Takata Т., Endo T. // Chem. Lett. 1990. -№1.- P. 2019-2022.

67. Ахматдинов P.T. Особенности синтеза 2-алкил-4-хлорметил-1,3-диоксоланов. Новые реактивы на основе ацеталей, ортоэфиров, их аналогов и производных / Ахматдинов Р.Т.// М.: Химия. 1986. - С. 158-164.

68. Рахманкулов Д. JL, Кантор Е. А., Нуриева P. X. Конденсация оксиранов и оксетанов с карбонильными соединениями. // Рукопись представлена Уфимским нефтяным технологическим институтом. Деп. в ВИНИТИ 21.12.1979 № 4353-79.

69. Canpolat Е. The synthesis and characterization of 1,2-dihydroxyimino-3,6-diaza-8,9-0-iso-butylidenenonane and its complexes with Ni(II), Cu(II), Zn(II) and Cd(II). / Canpolat E., Kaya M., Goerguelue A. // Pol. J. Chem. 2002. - V. 76, № 5. -P. 687-694.

70. Cukurovali A. The synthesis and Co(II), Co(III), Cu(II) and Ni(II) complexes of a new symmetrical vic-dioxime. / Cukurovali A., Tas E., Kaya M.// Synth, and React. Inorg. and Metal-Org. Chem. 1998. - V. 28, № 3. - P. 463-475.

71. Takeda T. Synthesis of 1,3-dioxolanes catalyzed by aluminum chloride. / Takeda Т., Yasuhara S., Watanabe S.// Chem. Soc. Jap. Chem. and Ind. Chem. 1981. -№ 3. - P. 466-468. РЖ Химия. - 1982. - 2Ж156.

72. Патент 60197671 (Япония) МКИ C07D 317/26. Новые производные 1,3-диоксолана. / Nagata A. Ieda D. Utida К. Заявл. 21.03.84, опубл. 07.10.85. РЖ Химия,- 1987.- 5Н321П.

73. Mattay J. Syntnese von P-oxa-y,5-enonen, / Mattay J., Scharf H. // Liebis Ann. Chem. 1981-№ 6.-S. 1105-1117

74. Hung M. Fluorodioxolane-containing alkynes 1,2./ Hung M. // J. Fluor. Chem. 1991. - V. 52, № 2. - P. 159-164. РЖ Химия. - 1992. - 10Ж393.

75. Васильев А. А. Синтез и запах ZJ-бета, гамма-непредельных ацеталей./ Васильев А. А., Щеркаев Г. В., Никитина М. А.// Хим.-фарм. журн. 1991. - № 10. -С. 57-59.

76. Патент 4547581 (США) МКИ C07D 317/00. Pyrimido-2-benzazepines and intermediates in their preparation / Fryer, R. I. Gilman, N. W. Trybulski, E. J. Walser, A. Заявл. 23.08.84, опубл. 15.10.85. РЖ Химия. - 1986. - 16095.

77. Патент 4546183 (США) МКИ C07D 317/70. Pyrimido-2-benzazepines / Fryer, R. I. Gilman, N. W. Trybulski, E. J. Walser, А. Заявл. 23.08.84, опубл. 08.10.85. РЖ Химия.-1986.- 140101 П.

78. Earley J.V. 2-Benzazepines. 7. Synthesis of pyrimido5,4-d.-2-benzazepines. / Earley J.V., Fryer R.I., Gilman N. W. // J. Heterocycl. Chem. 1983. - V. 20. - № 5. -P. 1195-1197.

79. Cukurovali A. The synthesis and characterization of a new vic-dioxime and some of its transition metal complexes. / Cukurovali A, Tas E. // Synth, and React. Inorg. and Metal-Org. Chem. 1998. - V. 28, №3. - P. 449-461.

80. Takeda T. Preparation of 1,3-dioxolanes from epoxides and carbonyl compounds under neutral conditions./ Takeda T, Yasuhara S,Watanabe S. // Chem. Soc. Jap. Chem. and Ind. Chem. 1981. - V. 30, № 8. - P. 468-490. РЖ Химия. -1982.- 12Ж169

81. Thuy V. M. Formation de Dioxolanes a partier de L'epichlorohydrine du glycerol Hydrolyse aisee de dioxolannes par le tosylate de pyridinnim. / Thuy V. M, Petit H„ Maitte P. // Bull. Soc. Chim. Belg.- 1980. V. 89, № 9. - P. 759-761.

82. Meier L.R. Carboxonium-ionen-reaktionen cyclischer acetale. VIII. Synthese von rac-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-dimethyl-l-benzofuran. / Meier L.R, Scharf H.D. // Liebigs Ann. Chem. 1984. - № 7. - S. 1298-1301.

83. Патент 3936769 (Германия) МКИ C07D 317/72. Substituierte piperidinomethyl-spiroheterocyclen und diese enthaltende fungizide. / Zipplies M, Ammermann E„ LorenzG. Заявл. 12.08.89, опубл.14.02.91. РЖ Химия. - 1991. -210406 П.

84. Sakai M. Selective cleavage of unsymmetrical 2,2-spiro-l,3-dioxoIanes. I. Ketalization of 5-bromo-3-methoxycarbonyI-4,5,6,7-tetrahydrobenzob.furan-4-one and its analogs. // Heterocycles. 1982. - V. 19, № 5. - P. 829-835.

85. Ахмедов M.A. Взаимодействие непредельных производных эпихлоргидрина с дигалогенкарбенами. / Ахмедов М.А., Владимирова И.И, Костиков P.P., Кязимов Ш.К., Молчанов А.П. // Журн. орг. химии. 1987. - Т. 23, №6.-С. 1205-1209.

86. Guengoer О. A new substituted bis(vic-dioxime)of its mono- and dinuclear complexes. / Guengoer 0., Canpolat E., Kaya M. // Pol. J. Chem. 2003. - V. 77, № 4. -P. 403-410.

87. Секерци M. Синтез и Co(II), Cu(II), Ni(II), and UO2.(VI) комплексы новых аминосодержащих 1,3-диоксоланов. / Секерци М. // Журн. неорг. химии. -1999.-Т. 44, №7.-С. 1147-1151.

88. Cukurovali A. The synthesis and characterization of a new vic-dioxime and some of its transition metal complexes./ Cukurovali A., Tas E. // Synth, and React. Inorg. and Metal-Org. Chem. 1998. - V. 28, № 3. - P. 449-461.

89. Патент 3305769 (Германия) МКИ C07D 405/06. Aminomethyldioxolanes as parasiticides./ Kraemer W., Reiser W., Berg D., Brandes W., Reinecke P. Заявл. 19.02.83, опубл. 08.12.83. РЖ Химия. - 1984. - 190337 П.

90. Klemm Е. Synthese eines bis-spiroorthoesters. / Klemm E., Schubert K., Hoerhold H. // J. Prakt. Chem. 1981 - B. 323, № 6. - C. 1001-1002.

91. Wolinski J. Poszukiwanie zwiazkow antycholinergicznych. XXIII. Synteza niektorych pochodnych adamantano-2-spiro-5-(2-aminometylo)-1,4-dioksacyklopentanu. / Wolinski J., Kordonowska B. // Acta Pol. Pharm. 1980. - V. 37, № 5. - P. 495-500.

92. Хабибуллин И.Р. Получение 1,3-диоксоланов, содержащих аминогруппы. / Хабибуллин И.Р. Рольник JI.3., Злотский С.С., Рахманкулов Д.Л. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1992. - Т. 35, № 3. - С. 37-40.

93. Патент 231237 (ЧССР). МКИ C07D 473/34 Zpusob pripravy 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)-8-hydroxyadeninu. / Holy A. Заявл. 15.09.83, опубл. 15.06.86. РЖ Химия, - 1987.-60171 П.

94. Dvoryakova Н, Fluorescent analogues of acyclic inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase./ Dvoryakova H., Holy A.// Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1988. - V. 53, № 8. - P. 1779-1794.

95. Хабибуллин И.Р. Синтез и каталитическая активность аммониевых солей, содержащих 1,3-диоксолановый фрагмент. / Хабибуллин И.Р., Рольник Л.З. // Журн. орг. химии. 1992. - Т. 28, № 11. - С. 2325-2327.

96. Xu L. Studies on synthesis and biological activities of novel triazole compounds containing 1,3-dioxolane. / Xu L., Zhang S., Li H., Jiao K. // Chem. Res. Chin. Univ. 2002. - V. 18, № 3.- P. 284-286.

97. Патент 2095236 (Великобритания). МКИ C07D 317/12. Heterocyclylmethyl- substituted dioxolanes and their use as fungicides / Sugavanam P. A.,Worthington P.A. Заявл. 18.03.81, опубл. 22.02.82. РЖ Химия. -1983.-150354 П.

98. Патент 4525475 (США). МКИ А61К 31/46. Prevention of thrombolic disorder with imidazole derivatives and salts thereof. / P.B. Thorogood. Заявл.2909.82, опубл. 25.01.85. C.A.- 1985.-V. 103, № 18.- 146326c.

99. Патент 4612322 (США). МКИ A01N 43/50. Azole type dioxolane derivatives. / Ogata M., Matsumoto H., Kida S., Tawara К. Заявл. 20.07.84, опубл. 16.09.86. РЖ Химия.- 1987.- 13075 П.

100. Патент 59212491 (Япония) МКИ C07D 405/06. Производные триазола и фунгицидные препараты на их основе. / Кирино О., Хисада И., Фуники Ю. Заявл.1705.83, опубл. 01.12.84. РЖ Химия. 1985. - 220496 П.

101. Патент 57146770 (Япония) МКИ C07D 405/06. Замещенные 1,3-диоксолановые производные имидазола. / Саджи К., Накашита М., Окудо Т., Ичинози К., Ясукуи X. Заявл. 06.03.81, опубл. 10.09.82. РЖ Химия. - 1984. -6070 П.

102. Кример М.З. Синтез 2,4-бис(азолилметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксоланов. / Кример М.З., Стынгач Е.П.// Изв. АН Молдовы. Сер. биол. и хим. наук. 1994. - № 2. - С. 55-58.

103. Патент 3008902 (Германия) МКИ C07D 491/113 l,4-Dioxaspiro4.5.decen Derivate. / Vossius V., Tauchner P., Heunemann D., Rauh P. - Заявл. 07.03.80, опубл. 18.09.80. С.A. - 1981. - V.95, №18.-115514z.

104. Лукьянова P.C. Синтез замещенных 1,3-диоксоланов спиранового ряда. / Лукьянова Р.С. Панашевич-Коляда В.И., Глазкова Н.А.// Изв. АН БССР. Сер. хим. наук,- 1979.-№3.-С. 112-116.

105. Heeres J. Antimycotic Imidazoles. Part 4. Synthesis and Antifungal Activity of Ketoconazole, a New Potent Orally Active Broad-Spectrum Antifungal Agent. / Heeres J., Backh J., Mostmans J., Cutsem J.// J. Med. Chem. 1979. - V. 22, №8. -P. 1003-1005.

106. Heeres J. Antimycotic Imidazoles. Part 5. Synthesis and Antimycotic Properties of l-[2-Aryl-4-(arylalkyl)-l,3-dioxolan-2-yl.methyl]-^-imidazole./ Heeres J., Cutsem J. // J. Med. Chem. 1981. - V. 24, №11. - P. 1360-1364.

107. Погребной С.И. Ацетофеноны в синтезе гетероциклических соединений. Дисс. канд. хим. наук.//Кишинев.-2006. 91 с.

108. Патент 3781305 (США). МКИ C07D 13/04 Substituted ureido dioxolanes and dioxanes and their utility as herbicides / E. Teach. Заявл. 26.10.71, опубл. 25.12.73. C.A. - 1974. - V. 80, № 13. - 70817x.

109. Патент 3786016 (США). МКИ C07D 13/04 Carbanilate dioxolanes and dioxanes and their utility as herbicides / E. Teach. Заявл. 26.10.71, опубл. 15.01.74. C.A. - 1974. - V. 80, № 15. - 83003d.

110. Сагинашвилли М.Г. Синтез я-аминофенилпроизводных 1,3-дигетероциклоал канонов./ Сагинашвилли М.Г., Гагалишвилли М.Ш., Вардосанидзе Г.О., Чикрадзе Г.Г. // Изв. АН. ГССР. Сер. хим. 1986. - Т. 12, №2. -С. 149-152.

111. Witek S. New pesticides and intermediates. Part VI. Some 2-substituted dioxa-, oxathio-, and dithiocyclanes. / Witek S., Bielawski J., Bielawska A.// Pol. J. Chem. 1981.- V. 55, № 11. - P. 2315-2326.

112. Witek S. New pesticides and intermediates. Part VII. Some azaalkenyl derivatives of N-phenylurea and N-phenylcarbamic acid. / Witek S., Bielawski J., Bielawska A.// Pol. J. Chem. 1981.- V. 55, № 12. - P. 2589-2600.

113. Патент 4705864 (США) МКИ C07D 403/04. Aryl oxime derivatives of hydantoins. / Cesa M., Rinz J., Корр Т. Заявл. 10.11.86, опубл. 10.11.87. РЖ Химия. -1988.- 16076 П.

114. Патент 4868061 (США) МКИ C07D 403/04. Olefinic aryl oxime derivatives of hydantoins / Cesa M., Rinz J., Корр Т. Заявл. 10.05.88, опубл. 19.09.89. РЖ Химия.-1991.- 18Н151П.

115. Toyota E. Synthesis and evaluation of guanidine-containing Schiff base copper(II), zinc(II), and iron(III) chelates as trypsin inhibitors. / Toyota E., Sekizaki H., Itoh K., Tanizawa I. // Chem. Pharm. Bull. 2003. - V.51, № 6. - P. 625-629.

116. Rziejewski С. The synthesis of two strongly electron deficient flavin analogs. / Rziejewski C., Ghosh S., Kaiser E. // Heterocycles. 1987. - V.26, № 5. -P. 1227-1238.

117. Morgenstern O. Zur synthese und reaktivitat des 3-methyl-2-thioxo-1,2 dihydro-3H-l,3,4-benzotriazepins. / Morgenstern 0., Richter P. // Wiss. Arndt-Univ. Greifswald. Math-Naturwiss. R. 1988. - V. 37. - S. 34-37. РЖ Химия. - 1989. -13Ж306.

118. Патент 4631283 (США). МКИ A61K 31/505. Ortho substituted dihydroxy-2(lH)quinazolinone-l-alkanoic acids./ Bandurco V.T., Levine S.D., Mulvey D.M., Tobia F.J. Заявл. 27.08.84, опубл. 23.12.86. РЖ Химия. -1987. -180131 П.

119. Патент 4490374 (США). МКИ А61К 31/505. 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(lH)quinazolinones, composition and method of use. / Bandurco V.T., Levine S.D., Mulvey D.M., Tobia F.J. Заявл. 30.09.82, опубл. 25.12.84. РЖ Химия. -1985.- 16099 П.

120. Патент 4617392 (США). МКИ C07D 487/00. 4-Alkyl-5,6-methylenedioxy-2-lH.-quinazolinones useful as cardiotonic agents. / Bandurco V.T., Bell S.C., Combs D.W., Falotico R. Заявл. 29.09.83, опубл. 14.10.86. РЖ Химия. - 1987. - 140125 П.

121. Cooper C.S. The synthesis and antibacterial activities of quinolones containing five- and six-membered heterocyclic substituents at the 7-position. / Cooper

122. C.S., Kiock P.L, Chu D.T. Fernandes P.B.// J. Med. Chem. 1990. - № 33. -P. 1246-1252.

123. Патент 2042621 (США) НКИ 260-127. Alkylol Amines. / Olin J.F.- Заявл. 16.01.34, опубл. 2.06.36. С.A. 1945. -V. 39, № 16. - 35413.

124. Патент 2147226 (США) НКИ 260-584. Manufacture of 1-dimethylamino-2,3-propanediol. / Alquist F.N, Harold R, Slagh H.R. Заявл. 6.02.37, опубл. 14.02.39. C.A. - 1939. - V.33, № 10. — 38 IS7.

125. Патент 4102394 (Германия) МКИ С07С 213/04. Process for the preparation of dialkylaminopropanediol. / Dipl A.R, Guenther M, Juergen S.H, Detlef W. Заявл. 28.01.91, опубл. 30.07.92.

126. Патент 1004194 (Германия) МКИ А61К 47/18. Improvements in or relating to the preparation of new tertiary amines. / Kottler A, Scheffler H. Заявл. 26.06.53, опубл. 14.03.57.

127. Патент 2908378 (Германия) МКИ C07D 249/08. Derivate des 1,2,4-Triazols. / Mildenberger H, Sachse В, Maier Т. Заявл. 3.03.79, опубл. 11.09.80. С.А. - 1981.-V. 94, №15.- 121542с.

128. Kuwada Y. Antitumour of l-diaIkylamino-2,3-dichloropropanes and 2-dialkylamino-l,3-dichloropropanes. / Kuwada Y. // C.A. 1961.- V. 55. -P. 18575-18576.

129. Ueda N. Synthesis of W-(2,3-Dihydroxypropyl) Derivatives of Nucleic Bases. / Ueda N„ Kawabata T, Takemodo К.// J. Heterocycl. Chem. 1971. - V.8, № 5. -P.827-829.

130. Патент 95/18820 (Международный) МКИ C07H 21/04. Monomeric diols and phosphate linked oligomers formed therefrom. / Cook P.D, Avilar C, Oscar L. -Заявл. 11.01.95, опубл. 13.07.95.

131. Acevedo O.L. Synthesis of Propane-2,3-diol Combinatorial Monomers./ Acevedo O.L, Andrews R.S. // Tetrahedron Lett. 1996. - V.37, № 23. - P.3931-3934.

132. Авт. свид. 461926 (СССР) МКИ C07D 49/36. Способ получения iV-глицидил-имидазола. / Суворов Н.Н., Штейнпресс А.Б., Смушкевич Ю.И., Зуев В.В. Заявл. 06.07.73, опубл. 28.02.75. С.А. - 1975. - V. 82, №23. - 156319q.

133. Demberelnyamba D. New Epoxide Molten Salts: Key Intermediates for Designing Novel Ionic Liquids./ Demberelnyamba D., Yoon S.J., Lee H. // Chem. Lett. -2004.- V.33, №5.-P. 560-561.

134. Коротких Н.И. Синтез и свойства 7У-2,3-эпоксипропильных производных имидазолов, бензимидазолов и бисбензимидазолов. / Коротких Н.И., Швайка О.П.// Журн. орг. химии. 1996.- Т.32, №7. - С. 1076-1084.

135. Hoffer М. Synthesis and Antiprotozoal Activity of l-(3-Chloro-2-hydroxypropyl)-Substituted Nitroimidazoles. / Hoffer M., Grunberg E.// J. Med. Chem. 1974.- V. 17, №9.-P. 1019-1020.

136. Gupta R.P. Potential Radiosensitizing Agents. 4(5)-Iodo-5(4)-nitroimidazole Derivatives. / Gupta R.P., Larroquette C.A., Agrawal K.C., Grodkowski J., Neta P.// J. Med. Chem. 1985.- V. 28, № 8. - P. 987-991.

137. Finar I.L. The Synthesis of a-Amino-p-l-pyrazolylpropionic Acid. / Finar I.L., Utting K. // J. Chem. Soc. 1960. - P.5272-5273.

138. Патент 2750030 (Германия) МКИ AO IN 9/02. Insektizide Mittel./ Goetz N., Steimmig A., Zeeh В., Adolphi H. Заявл. 9.11.77, опубл. 10.05.79. С.А. - 1979. -V. 91, № 13.- 103750c.

139. Gassend R. Etude dans la serie des organostannylaoles. Reactions de substitution nucleophyles avec les halogenures d'alkyles./ Gassend R., Maire J.C., Pommier J.-C.//J. Organometal. Chem. 1977. -№ 133.-P. 169-176.

140. Begg C.G. The Thermally induced rearrangement of 1-substituted imidazoles. / Begg C.G., Grimmett M.R., Wethey P.D. // Aust. J. Chem. 1973.- № 26. - P.2435-2446.

141. Jones J.B. Reactions of Some Allylic and Propargylic Halides with Nucleophiles Analogous to Those present in Proteins and Nucleic Acids. / Jones J.B., Hysert D.W. // Canadian J. Chem. 1971. -№ 49. - P. 325-332.

142. Патент 3324769 (Германия) МКИ C07D 413/06. 5-Aminomethyl-1,3-dioxathiolane. / Weissmueller J., Kraemer W., Berg D., Reinecke P., Brandes W., Haenssler G. Заявл. 08.07.83, опубл. 17.01.85. РЖ Химия. - 1986. - 10408 П.

143. Патент 3735555 (Германия) МКИ C07D 317/72 Aminomethylheterocyclen. / Kramer W., Weibmuller J., Berg D., Dutzmann S. Заявл. 21.10.87, опубл. 15.09.88. РЖ Химия. - 1989. - 190289 П.

144. Патент 3719326 (Германия) МКИ A01N 43/28, Pesticides based on substituted aminoketals. / Kraemer W., Weiss M., Berg D., Dutzmann S. Заявл. 10.06.87, опубл. 05.01.89. РЖ Химия.- 1990. - 40394 П.

145. Патент 4384879 (США) МКИ C07D 405/06 4-(lH-azolylmethyI)-l,3-dioxolan-5-one derivatives, production thereof and use thereof as growth regulators and or microbicides. / Kunz W. Заявл. 06.07.81, опубл. 24.05.83. C.A. - 1982. -V. 96, №19.-162710г.

146. Delcourt A. New polyazole derivatives from 2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolane. Antifungal activity. Structure-activity relationships./ Delcourt A., Mathieu G., Baji H., Flammang., Compagnon P. // Mycopathologia. 1997. - V. 137. - P. 27-32.

147. Мильштейн И.М. Системные фунгициды. / Мильштейн И.М. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1988. - Т. 33, №6. - С.687-698.

148. Kraemer W. KWG 4168 (Spiroxamine) Chemistry and Stereochemistry./ Kraemer W., Weibmuller J., Gau W., Etzel W., Stelzer U. // Pflanzenschutz-Nachrichten Bayer. - 1997. - V. 50, №1. - P. 5-14.

149. Патент 3792062 (США). МКИ C07D 13/04 Anilide dioxolanes and dioxonas and their utility as herbicides / E. Teach. Заявл. 26.10.71, опубл. 12.02.74. C.A. 1974. - V. 80, №21. - 120965s.

150. Патент 4155745 (США). МКИ A01N9/00 Certain 2-(cloroacetilamino)methyl-l,3-dioxolanes, thioxolanes or thiolanes as herbicides / F. Walker, M. Valley. Заявл. 04.04.78, опубл. 22.03.79. C.A. 1979. - V. 91, №15. -123731a.

151. Черноусова H.H. Замещённые 1,3-диоксоланы эффективные стимуляторы роста сеянцев хвойных растений. / Черноусова Н.Н., Бутенко Т.Р., Беликова А.Ф.// Экология и безопасность жизнедеятельности. - Воронеж, 1996. -Вып.1.-С.63-64.

152. Косулина Т.П. Химия высокоэффективных синтетических регуляторов роста в ряду циклических ацеталей. / Косулина Т.П., Кульневич В .Г.// Тез докл. Международной научной конференции по регуляторам роста и развития растений. -Москва, 1997.-С. 55.

153. Сухомлинова А.Г. Влияние препарата фуролан на качество зерна риса при хранении. / Сухомлинова А.Г. Ненько Н.И. // Изв. вузов. Пищевая технология. -2006.-№4.-С. 119.

154. Ненько Н.И. Действие 2-(фурил-2)-1,3-диоксоланов на семяна черешни. / Ненько Н.И., Косулина Т.П., Арустамова И.С., Кульневоч В.Г. // Тр. Краснодарск. политехнич. ин-та. Краснодар. - 1985. - С. 81-87.

155. Дедикова Т.Г. Синтез и свойства фурановых 2,4-замещённых 1,3-диоксоланов.// Дисс. канд. хим. наук. Краснодар. - 1995.

156. Wolinski J. Poszukiwanie zwiazkow antycholinergicznych. XVII. Syntezy nowych pochodnych 4-aminometylo-l,3-dioxolanu. / Wolinski J., Maniecka W. // Acta Pol. Pharm.- 1980.- V. 37, № 1.- P. 15-24.

157. Wolinski J. Poszukiwanie zwiazkow antycholinergicznych. IV. Otrzymywanie pochodnych 4-piperydynometulo-l,3-dioxolanu. / Wolinski J., Czerwinska A. // Acta Pol. Pharm.-1977.- V. 34, № 2.- P. 143-147.

158. Piergentili A. Synthesis and muscarinic receptors affinity of a series of antagonist bivalent ligands. / Piergentili A., Quaglia W., Tayebati S.K., Paparelli F., Malmusi L., Brasili L. // Farmaco. 1994. - V.49, №2. - P. 83-87.

159. Brimblecomble R. Structure-activity relations for anticholinergic 1,3-dioxolanes. // J. Pharm. Pharmacol.-1970.- V. 22, №12. P.881-888.

160. Foumeau E. Particulary intense acetylcholine-like activity of a new series of polyalcohol amino acetals. / Foumeau E., Bovet P., Montezin G.// Bull. Soc. Chim. Biol.-1944.-№26.- P. 516-527.

161. Соколов Г.П. Синтез и курареподобные свойства четвертичных аммонийных производных циклических ацеталей левулинового альдегида и левулиновой кислоты./ Соколов Г.П., Кименис А.А., Веверис М.М., Гиллер С.А. // Хим.-фарм. журн.- 1973.- Т.7, №3. С. 8-9.

162. Triggle P.S. Studies on the chemical basis for cholinomimetic and cholinolytic activity. Synthesis and configuration of quaternary salts in the 1,3-dioxoIane and oxazoline series./ Triggle P.S., Belleau B. // Can. J. Chem.- 1962.- № 40. P. 12011215.

163. Патент 3845046 (США) МКИ C07D 21/00 vV-tertiary-4-aminomethyl-dibenzo(b,e)-l l-oxepine-2'-spiro-P,3'-dioxolanes. // Fauran C.P., Raynaud G.M., Eberle J., Pourrias B.M., Cloavec A.Y. Заявл. 25.05.72, опубл. 29.10.74. С.А. - 1973. - V. 78, № 13.-84387c.

164. ПатентЗ770743 (США). МКИ C07D 51/70 l-(1.3-dioxolan-4-yl-alkyl)-piperazines and piperazine Alkane Diols / Hardie W.R., Creek W., Tankersley C. -Заявл. 08.03.71, опубл. 6.11.73. РЖ Химия. 1974. - 22Н412 П.

165. Патент 3641039 (США). МКИ C07D 43/06 Cyclic Ketal derivatives of certain tropinones and nortropinones. / Rakoczi J., Mikite G., Petocz L., Fischer J., Grasser K., Kosoczky I. Заявл. 22.12.69, опубл. 08.02.72. C.A. - 1970. - V. 73, №23. - 120796t.

166. Патент 6604757 (Нидерланды). МКИ A61K 3/00 Analgesic Compositions. / Rexall Drug and Chem. Сотр. Заявл. 08.07.66, опубл. 10.01.67. C.A.- 1967. -V. 66, № 12.-56332q.

167. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. // Черкассы: НИИТЭХим. 1984. - 32с.

168. Голышин Н.М. Фунгициды в сельском хозяйстве. / Голышин Н.М. // М.: Колос. 1970. - 167 С.

169. Талисманов B.C. Синтез и фунгицидная активность 1-(2,2-диарил-1,3-диоксолан-4-ил)метил.-1Я-азолов. / Талисманов B.C., Попков С.В. // Изв. АН. Сер. хим. 2007. - №5. - С. 940-944.

170. Талисманов B.C. Синтез и фунгицидная активность 4-(азол-1 -илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланов. / Талисманов B.C., Попков С.В.// Агрохимия. -2007.-№5.-С. 53-57.

171. Талисманов B.C. Синтез и фунгицидная активность азолилметилдиоксолановых производных арилиденпинаколина аналогов диниконазола. / Талисманов B.C., Попков С.В., Архипова О.Н. // Хим. пром. сегодня. - 2007. - №5. - С. 32-35.

172. Талисманов B.C. Синтез и фунгицидная активность 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро4.5.деканов. / Талисманов B.C. Попков С.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. - Т.50, №7 - С. 98-102.

173. Fields Е.К. Benzylidene isophorone dimer and its photoproduct. / Fields E.K, Dunlap R.W, Bruck M, Podias A., Hail H.K. // J. Org. Chem. 1989. - V.54, -P. 2244-2247.

174. Талисманов B.C. Синтез 3-(1Н-азол-1-ил)пропан-1,2-диолов. / Талисманов B.C. Попков С.В. Поливанов Р.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. - Т.50, №7 - С. 102-104.

175. Malmusi L. Synthesis, NMR Spectroscopy Study, and Antimuscarinic Activity of a Series of 2-(acyloxymethyl)-l,3-dioxolanes./ Malmusi L, Mucci A, Schenetti L, Gulini U, Marucci G, Brasili L. // Bioorg. and Med. Chem. 1996. - V.4, № 12. -P.2071-2080.

176. Henry D. Use of HPLC for quantitative structure-activity relationship studies of sulfonamidies and barbiturates./ Henry D, Blick J. H, Anderson J. L., Carlson G. R. // J. Med. Chem.-1976.-V.19.-P. 619-626.

177. Mirrlees M.S. Direct measurment of octanol-water partition coefficient by High-Pressure Liquid Chromatography. / Mirrlees M. S, Moulton S. J, Murphy С. T, Taylor P. J. //J. Med. Chem.-1976.-V.19.-P. 615-619.

178. Kaliszan R. Chromatography in studies of quantitative structure-activity relationships. / Kaliszan R. // J. Chromatogr. -1981.-V.220. P. 71-83.

179. Lambert W.J. Modeling oil-water partitioning and membran permeation using reversed-phase chromatography./ Lambert W.J. // J. Chromatogr. -1993.-V.656A.-P.469-484.

180. Taylar E. Lipophilicity measurment of protonated basic compounds by RP-HPLC. Il.Procedure for the determination of a lipophilic index measured by RP-HPLC. / Taylar E., Waterbeend H., Testa В.// J. Chromatogr. -1985. -V.320 P. 305-312.

181. Tomlinson E. Chromatographic hydrophobic parameters in correlation analisis of structure-activity relationships. / Tomlinson E. // J. Chromatogr. -1975.-V.113.-P.1-45.

182. Miyake K. Preparation of a column with octanol-like properties for HPLC: direct measurments of partition coefficients in a octanol-water system. / Miyake K., Terade H. // J. Chromatogr. -1978. -V.157 -P. 386-390.

183. Lombardo F. E logP: a tool for lipiphilicity determination in drug discovery. / Lombardo F., Shalaeva M. Y., Tupper K. A., Gao F., Abraham M. H.// J. Med. Chem.-2000. -V.43. -P. 2922-2928.

184. The World compendium. The e-Pesticides Manual, 2000-2001, Version 2.0. Ed. C.D.F., Tomlin-British Crop Protection Council.

185. Методические рекомендации по проведению лабораторного скрининга синтетических регуляторов роста растений. Под ред. Шаповалова А.А. // Черкассы.: НИИТЭХим. -1985.-29 с.

186. Першин Г.М. Методы экспериментальной химиотерапии. / Першин Г.М. // М.: Медицина. - 1971. - С. 357-359.

187. Шаршунова М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. / Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. // М.: Мир.- 1980. -С. 583-585.

188. Kim P. Synthese d'acetyI-6 et benzoyI-6 indoles. / Kim P., Guilard R„ Dodey P., Sornay R. // J. Heterocycl. Chem.-1981.-V. 18,№7.-P. 1365-1374.

189. Muzart J. Highly efficient chromium-catalyzed oxidation of secondary benzylic alcohols by aqueous 70% fr-^-butyl hydroperoxide./ Muzart J., Ajjou A.N. // Synthesis. 1993. - № 8. - P. 785-787.

190. Милто В.И. Высокотемпературное бензоилирование./ Милто В.И., Миронов Г.С., Капежкин В.В. // Журн. орг. химии. 1989. - Т. 25, №11. - С. 2372-2374.

191. Peng X. Friedel-Crafts reaction of bis(trichloromethyl)carbonate for the preparation of benzophenones. / Peng X., Wang J., Cui J., Zhang R., Yan Y. // Synth. Commun. -2002. V. 32, № 15. - P. 2361-2367.

192. Evans N. A. Synthesis and properties of iV-phenyl derivatives of 4,4-diaminobenzophenone. / Evans N. A. // Austral. J. Chem. 1983. - V. 36, № 2.- P. 409-413.

193. Агзамова К.Д. и-Хлорбензоилирование моноалкилбензолов. / Агзамова К.Д.; Юлдашев Х.Ю //. Докл. АН УзССР. 1980. - № 8.- С. 41-43.

194. Каталог химических реактивов фирмы "Acros organics".-2004.-2658c.

195. Kulp S. S. Oxidative decyanation of benzyl and benzhydryl cyanides. A simplified procedure / Kulp S. S., Mcgee M. J.// J. Org. Chem. 1983. - V.48, № 22. -P. 4097-4098.

196. Бюлер К. Органические синтезы. 4.2. / Бюлер К., Пирсон Д.// М.: Мир, 1973.-592 с.

197. Фельдман И.Х. Тиосемикарбазоны бензофенона и некоторых его производных. / Фельдман И.Х., Зицер А.И.// Журн. общ. химии,- 1953.- Т. 23, №1, -С.441-444.

198. Kondo Т. Ruthenium complex catalyzed intermolecular hydroacylation and transhydroformylation of olefins with aldehydes./ Kondo Т., Akazome M., Tsuji Y., Watanabe Y. // J. Org. Chem. 1990. - V. 55. - P. 1286-1291.

199. Murabayashi A. Synthesis of 2-azolylcycloalkanols. / Murabayashi A., Makisumi Y.//Heterocycles. 1990. - V. 31. - P. 537-548.

200. Futami Y. Reactions of alkenes with iodine tris-trifluoroacetate. / Futami Y., Nishino H„ Kurosawa K. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1989. - V. 62. - P. 3182-3186.

201. Патент 5082947 (США). МКИ C07D 261/12. Perfluoroalkyl-5-hydroxyisoxazoles. / Sumimoto S., Ishizuka I., Ueda S., Kai H. Заявл. 19.06.90, опубл. 21.01.92. РЖ Химия. - 1993. - 80448 П.

202. Neckers D. С. Reactions of diphenylcyclopropenone and tetracyclones with potassium superoxide. / Neckers D. C., Hauck G. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48, №24.-P. 4691-4695.

203. Yang H. Synthesis of symmetrically substituted 2,6-diphenylphenols./ Yang

204. H., Hay A. S. // Synthesis. 1992. - № 5. - P. 467-472.

205. Попков C.B. Синтез винилзамещенных оксиранов и их превращение в дигидрофураны./ Попков С.В., Коваленко JI.B., Тащи В.П., Богельфер Л.Я. II Изв. АН. Сер. хим. 1994. - № 8. - С.1439-1444.

206. Рехтер М.А. Новые производные ЛГ-винилтриазолов-1,3-диарил-3-(1Н1.2,4-триазол-1-ил)пропен-2-оны./ Рехтер М.А., Грушетская Г.Н., Панасенко А.А., Кример М.З.// Химия гетероцикл. соедин. 1995. - № 7. - С. 910-914.

207. Gajda Т. Phase-transfer-catalysed N-alkylation of carboxamides and sulfonamides./Gajda Т.,ZwierzakA.//Synthesis.- 1981.- №12.-P. 1005-1008.

208. Смирнов Ю.Д. Электрохимическое восстановительное аминирование. II. Аминирование алифатических альдегидов первичными аминами. /Смирнов Ю.Д., Павлюченко В.Ф., Томилов А.П. // Журн. орг. химии. 1992. - Т.28, № 3. -С. 461-467.

209. Scharf H.-D. Ein neues syntheseprinzip fuer furanderivate. 2. Fragmentierung und recyclisierende kondensation von l,3-dioxolan-3-ylium-ionen./ Scharf H.-D, Wolters E. // Chem. Ber. 1978. -B.l 11, №2. - S. 639-660.

210. Стоцкий А.А. Синтез и превращения Л^-алкенил-1,2,4-триазолов. / Стоцкий А.А, Лебедева Н.П, Фомина В.В.// Журн. орг. химии. 1983. - Т.19, № 8. -С.1750-1752.

211. Лебедева Н.П. К вопросу нитрования 7У-алкенил-1,2,4-триазолов./ Лебедева Н.П, Стоцкий А.А, Фомина В.В. // Журн. орг. химии. 1981. - Т.17, №8.-С. 1786-1787.

212. Diez-Barra Е. Selective allylation and propargylation of azoles by phase transfer catalysis in the absence of solvent./ Diez-Barra E, Hoz A, Loupy A, Sanchez-Migallon A. // Heterocycles. 1994. - V.38, № 6. - P. 1367-1374.