Синтез и химические свойства дигидро-N-бета-оксоалкил-оксопиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ. I

ГЛАВА I. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА сА -ГАЛОИДКЕТОНОВ. 5

I. I Взаимодействие оС -галоидкетонов с нуклеофильными реагентами. 5

1.1.1. Взаимодействие (X -галоидкетонов с сильными основаниями. 13

1.2. Взаимодействие окси- и аминоокси- пиримидинов с с* -галоидкетонами. 19

1.3. Взаимодействие солей оксипиримидинов с с* -галоидкетонами .20

1.3Л. Взаимодействие солей оксипиримидинов с галоидными алкилами. 20

1.3.2. Взаимодействие -галоидкетонов с солями моно- и диоксипиримидинов . 24

1.3.3. Взаимодействие -галоидкетонов с производными барбитуровой кислоты . 25

1.3.4. Взаимодействие аминооксипиримидинов с -галоидкетонами . 26

ГЛАВА 2. Синтез и химические свойства дигидро- N-J9 -оксоалкилоксопиримидинов . 31

2.1. Взаимодействие солей оксипиримидинов с (Л-галоидкетонами . 31

2.1.1. Взаимодействие солей монооксипиримидинов с dk -галоидкетонами. 33

2.1.2. Влияние структуры галоидного алкила на направление реакции алкилирования солей оксипиримидинов . 50

2.1.3. Влияние катиона на направление реакции алкилирования солей 2-оксипиримидинов -галоидкетонами 55

-1922.1.4. Влияние уходящей группы на направление реакций алкилирования амбидентных анионов оксипиримидинов . . .56

2.1.5. Взаимодействие солей 1,2-дигидро-4-оксопирими-динов с с* -галоидкетонами. 58

2.1.6. Влияние растворителя на направление реакции алкилирования амбидентных солей оксипиримидинов . . 71

2.1.7. Взаимодействие натриевых солей урацилов с -галоидкетонами . 79

2.1.8. Влияние стерических факторов на направление реакций алкилирования амбидентных анионов оксипиримидинов .93

2.1.9. Влияние заместителей в пиримидиновом цикле на направления реакций алкилирования солей оксипиримидинов сС -галоидкетонами.95

2.2. Химические свойства дигидро- N-J5 -оксоалкилоксо-пиримидинов. 97

2.2.1. Синтез и установление структуры пирроло- [l,2-c] пиримидинов. 98

2.2.2. Вероятная схема образования пирроло-[1,2-с] пиримидинов . . НО

2.2.3. Исследование таутомерии 1,2-дигидро-1-оксо-пирроло-[1,2-с] пиримидинов . 116

2.2.4. Протонирование 6-замещённых-1,2-дигидро-З-ме-тил-1-оксопирроло-[1,2-с] пиримидинов . 125

2.3. Химические свойства 1,2-дигидро-|\|-.0-оксоалкил-оксопиримидинов и алкилоксипиримидинов . 130

2.3.1. Химические свойства 1,2-дигидро- N-JB -оксоал-килоксопиримидинов . 130

2.3.2. Химические свойства 2-метилтио-J3оксоалкил

-Шоксопиримидинов.135

2.3.3. Взаимодействие 2-метилтио-Д-оксоалкилоксопиримидинов с нуклеофильными реагентами.143

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.149

Список сокращений.170

ВЫВОДЫ .171

Пиримидиновые производные всегда привлекали к себе внимание исследователей. Этот интерес постоянно усиливался по мере обнаружения практически полезных веществ среди пиримидиновых соединений и выяснения роли последних в процессах низнедеятельности. Со времени открытия барбитуратов пиримидиновые производные являются источником получения различных лекарственных препаратов. В 50-ые годы, после установления структуры ДНК, началось бурное развитие химии различных аналогов пиримидин- нуклеозидов и -нуклеотидов. Химия пиримидиновых производных обогатилась многими новыми методами синтеза, были выяснены важные аспекты их химии, расширилась область практического использования пиримидиновых соединений. В настоящее время это не только лекарственные препараты, но и средства защиты растений, компоненты фотоматериалов, различные добавки к полимерам и маслам, новые перспективные полимеры, обладающие уникальными свойствами.

Несмотря на разносторонний интерес к пиримидиновым соединениям, химия последних изучена неравномерно. Особенно это относится к бурно развивающейся в последние десятилетия химии N'-алкил-дигидрооксопиримидинов, содержащих в N-алкильной цепи различные функциональные группы. Под влиянием биохимии главным образом были синтезированы и изучены Nl-окси- и N-аминоалкилпроизводные. В литературе почти отсутствуют данные о Ы-(оксоалкил-)дигидро-оксопиримидинах. В то же время' соединения, содержащие в N-алкильной цепи реакционноспособную карбонильную группу,могут представлять не только самостоятельный интерес как физиологическиактивные вещества, но и служить исходными соединениями для синтеза разнообразных пиримидиновых производных, в том числе и содержащих конденсированные пиримидиновые циклы. Поэтому изучение методов синтеза и химических свойств N-(оксоалкил)дигидрооксопиримидинов представляет собой актуальную, важную для науки и практики задачу.

Настоящее исследование посвящено изучению методов синтеза и химических свойств N-( £ -оксоалкил)дигидроокс?опиримидинов. Синтез последних строился на базе пиримидиновых соединений и с* -га-лоидкетонов. Поскольку ос -галоидкетоны представляют собой элек-трофильные реагенты с двумя электрофильными центрами, их взаимодействие с нуклеофилами протекает не однозначно. Исходя из этого, взаимодействие с* -галоидкетонов с солями оксипиримидинов представляет несомненный теоретический интерес.

Основными задачами, которые были поставлены перед настоящим исследованием, являлись:- разработка простого и удобного синтеза дигидро - N - р -оксоалкилоксопиримидинов;- изучение основных закономерностей взаимодействия амбидент-ных анионов оксипиримидинов с ос -галоидкетонами;-изучение химических свойств N- $ -оксоалкилпиримидинов, физико-химических свойств и таутомерии пирроло [1,2-с]пиримидинов, получающихся при циклизации 1,2-дигидро-4,6-диметил-Ы- оксо-алкил-2-окоипиримидинов под влиянием нуклеофильных реагентов.

В процессе проведенного исследования найдены условия проведения синтеза,позволяющие в одну стадию получать дигидро-N - £ -оксоалкилоксопиримидины взаимодействием солей оксипиримидинов с оС -галоидкетонами в среде ДМФА, ДМСО, метилпирролидоне и полиэти-ленгликоле.

Изучено влияние растворителя, природы катиона, структуры ал-килирующего агента на направление реакции алкилирования солей 2- и 4-оксипиримидинов оС -галоидкетонами и показано, что с солями 2-оксипиримидинов образуются продукты как N - так и О-ал-килирования с преобладанием продуктов по атому азота; а с солями 4-оксипиримидина образуются, как правило, только продукты по атому кислорода.

Изучено взаимодействие дигидро- N - ^ -оксоалкилоксопиримиди-нов с нуклеофильными и электрофильными реагентами. Впервые показано, что при действии на 1,2-дигидро-4,6-диметил-Ь1- £ -оксоалкил--2-оксипиримидины нуклеофильных агентов образуются продукты внутримолекулярной циклизации - пирроло [i, 2-е] пиримидины.

Впервые показано, что пирроло [i,2-е] пиримидины существуют в растворе в виде трех таутомерных форм, изучена таутомерия этих соединений при помощи масс - спектрометрии и ПМР.

На защиту выносятся следующие положения:1. Взаимодействие солей оксипиримидинов с оС-галоидкетонами идетс образованием дигидро- N - jb -оксоалкилоксопиримидинов и £ -оксоалкилоксипиримидинов и продуктов их дальнейших превращений.

2. Дигидро-N- f> -оксопиримидины не проявляют аномалий в реакциях, протекающих по пиримидиновому циклу.Наиболее отличительной чертой этих соединений является протекание реакций внутримолекулярной циклизации с образованием пирроло [i,2-е] пиримидинов.

3. Впервые показано, что пирроло [i,2-е] пиримидины существуют в растворах в виде трех таутомерных форм. В нейтральной среде преобладает один из таутомеров, в кислой - равновесие смещается в сторону двух других.

Диссертация состоит из трех глав. В первой главе - обзоре литературы - рассмотрены современные представления о механизмах взаимодействия о(- галоидкетонов с нуклеофильными реагентами, а также имеющиеся в литературе данные о взаимодействии Ы. -галоидкетонов с пиримидинами и факторы, влияющие на протекание этих реакций. Вторая глава посвящена обсуждению полученных экспериментальных данных. В третьей главе приводится описание экспериментов.

Работа выполнена в лаборатории химико-биологических исследований ордена Трудового Красного Знамени института органической и физической химии им.Л.Е.Арбузова Казанского филиала АН СССР."В проведении исследований методами масс-спектрометрии и ПМР-спектроскопии и обсуждении полученных данных принимали участие старший научный сотрудник лаборатории физико-химических методов исследования Ефремов Ю.Я. и старший научный сотрудник лаборатории радиоспектроскопии Мусина А.А.

ВЫВОДЫ

1. Изучено взаимодействие Ma-солей окси-и диоксипиримидинов с о( -галоидкетонами. Разработан доступный , одностадийный метод синтеза дигидро-N - {Ь - оксоалкилоксопиримидинов.

2. Установлено, что Na -соли 2-оксипиримидинов с Ы -галоидкетонами в диметилформамиде образуют продукты 0- и N - алкилирования с преобладанием продукта N -алкилирования. При наличии СН3-группы в 2-оксипиримидинах в 4(6) положении пиримидинового цикла при взаимодействии с о( -галоидкетонами в спирте, ацетонитриле,,воде образуются продукты О-алкилирования и пирроло - [l,2-c] -пиримидины.

3. Взаимодействие 4-оксипиримидинов с Ы-галоидкетонами приводит к образованию продуктов 0- или N -алкилирования в зависимости от заместителя в 6-положении пиримидинового цикла.

4. Показано, что влияние растворителя, температуры, природы катиона на взаимодействие амбидентных анионов 2 - или 4 -оксипиримидинов с о< - галоидкетонами подчиняется общим закономерностям, установленным для амбидентных анионов. о(

5. Взаимодействие урацилов с галоидкетонами приводит к образованию продуктов алкилирования по N.t и атомам азота пиримидинового цикла, и продуктам бис- алкилирования.

6. Показано, что наиболее характерной особенностью дигидро -N - Jb - оксоалкилпиримидинов в реакциях с нуклеофильными реагентами является внутримолекулярная циклизация с образованием пирроло -[l,2-c] -пиримидинов, протекающая с высокими выходами.

7. Взаимодействие дигидро - N - - оксоалкилпиримидинов с электрофильными реагентами приводит к образованию продуктов кватер-низации или алкилирования второго атома азота пиримидинового цикла.

-1728. Показано, что f> -оксоалкилоксипиримидины, не содержащие GHg- группы в 4(6) положении пиримидинового цикла,реагируют с нуклеофильными реагентами либо по карбонильной группе, либо с замещением -оксоалкильного фрагмента.

9. Впервые показано, что пирроло [l,2-c] пиримидины существу' ют в растворах в виде трех таутомерных форм.

1. Ленинджер А. Биохимия. - М.: Мир, 197§,с.288.

2. Дайоон Г., Мей П. Химия синтетических лекарственных веществ. М.: Мир, 1964, 477с.

3. Sisti A.I., Lowell S. Mechanism of the bimolecular nucleophilic displasement reaction on QK -halocarbonyl compaunds. Can. J. Chem., 1964, vol.42, N9, p.1896-1900.

4. Темникова Т.Н., Днепровский А.С., Барашкин В.Б. и др. Химические превращения о< -галогенкетонов. Взаимодействие ядернозамещенных фенацилбромидов с метилатом натрия. -Ж. орган, химии, 1970, т.6, №1, с.76-80.

5. Pearson G., Langer S.H., Williams E.V. et al. Mechanism of the reaction of crt-haloketones with wedely basic nucleo-philic reagents. J.Amer. Chem. Soc., 1952, vol.74,1. N20, p.5130-5132.

6. Baker I.W. Aromatic side chain reaction polar effect of substituents (IX) o-effect in the reaction of phena-cylbromides with piridine. - J. Chem. Soc., 1938, N3, p.445-448.

7. Rozenkratz G., Mangera 0., Gatiga I. et al. Steroids. IV. o^ -Iodoketones. A method for the Conversion of Allosteroids into Л -3-ketosteroids. Can. J, Chem,, 1950, vol.20, N12, p.4077-4080.

8. Reeve W., Mc'Cabery E.L., Kaiser Т.Е. Relative importanceof steric and inductive effect in SN2 displasement reaction- J. Amer. Chem. Soc., 1954, vol.76, Nil, p.2880-2881.

9. Edvards 0.E., Grieco C. SN2 displacement at tertiary carbon. Can. J. Chem., 1974, vol.52, N20, p.3561-3262.

10. King L.C., Hlavacek R.I. The reaction of ketones with Iodine and thiourea. J. Amer. Chem. Soc., 1950, vol.72, N8, p.3722-3725.

11. Окамия Дзиро. Скорости реакций фенацилбромидов с тиобенза-мидами. J« Chan. soc. Japan., 1966, vol.86, N3» p.315-319. Реф.: Ш Химия, 1966, 6125.

12. Baker I.W. Mechanism and kinetic of aromatic side-chain substitution interpritation of reactions data by relative energy level. - Trans. Faraday Soc., 1941, vol.37, p.632-634.

13. Эдварде Дж.О., Пирсон P. Факторы определяющие нуклеофиль-ную реакционную способность. Успехи химии, 1963, т.32, №2, с.248-261.1.# Hunges Е. Reaction of halides in solution. Quart. Revs. Chem. Soc. London, 1951, vol.5, N1, p.245-269.

14. Дъюар M. Теория молекулярных орбиталей в органической химии. М.: Мир, 1972. -590с.

15. Литвиненко Л.М., Попов А.§., Гельбина Ж.П. и др. Влияние структуры реагентов на скорость взаимодействия алифатических аминов,с ос -бромкетонами. Реакц. способность орган, соедин., 1973, т.10, с.175-179.

16. Drake W.V., McElvain S. The Reaction of organic halides with Piperidine, IV. Bromo esters. J. Amer. Chem. Soc., 1934, vol.56, N3, p.697-699.

17. Halvorsen A«, Songstad J. The Reactivity of 2-bromo-I-phenylethanone (Phenacyl Bromide) toward Nucleophilic Species. J. Chem. Soc. Communs, 1978, N7, p. 327-328.

18. Дьюар M. Теория возмущений молекулярных орбиталей. М., Мир, 1977. 695с.

19. Яновская Л.А. Современные теоретические основы органической химии. И.; Химия, 1978, с.68.

20. Темникова Т.Н. Вопросы теории строения органических соединений. Л.: ЛГУ, I960, с.210-214.

21. Темникова Т.Н., Днепровский А.С., Барашкин В.Ф. Взаимодействие п -метоксифенацилбромида с метилатом натрия. Ж.орган; химии, 1969, т.5, №6, с.1147-1149.

22. Андреевская О.И., Барахаш B.A., Корбейникова и др. Взаимодействие со -бромацетофенона и со -бромпентафторацетофенона с некоторыми нуклеофильными реагентами. Ж. орган, химии, 1970, т.6, №4, с.711-714.

23. De Pasquale R.I., Vogel M. B-^ase induced reactions of phenacyl chloride. J. Org. Chem., 1970, vol.35, N4, p.1057-1059.

24. Кенде Э.С. Органические реакции. M. :Мир,т.П, 1965.-с.26У.

25. Ulbricht T.L.V. Progress in Nucleic acid research and Molecular biology / Eds. Davidson J.N. et al. London ets.: 1965, vol.4, p.I89,

26. Spinner E. Vibration spectra and structures of the sodium derivatives of hydroxypyrimidines and hydroxypyridines. -J. Chem. Soc., i960, N3, p.I232-I237.

27. Nakanisi K., Suzuki N., Gamaraki P. Ultraviolet spectra of N-heterocyclic systems. I. The anions of uracils. Bull. Chem. Soc. Jap., 1961, vol.34, N1, p.53-37.

28. Brown D.G., Lyall 1.Ш. The fine structure of cytosine. -Austral. J. Chem., 1962, vol.15, N5, p.851-857.

29. Bodoг N., Dewar M.J.S., Harget A.J. Ground States of conjugated molecules. XIX. Tautomerism of heteroaromatic hydroxy and amino derivatives and nucleotide bases. J. Amer. Chem. Soc., 1970, vol*92, N10, p.2929-2937.

30. Brown D«G. | Forster R.V, Pyrimidine Reactions. Part XII. The Thermal rearrangement of 2-alkoxypyrimidines. J. Chem. Soc., 1965, Nil, p.4911-4915.

31. Edward J.T,, Stollar Ы, Ionization of organic compaunds. V. Thiolactams in sulphuric acid. Can. J. Chem., 1963» vol.41, N4, p.721-725.

32. Albert A., Barlin C.B. Ionization constants of heterocyclic substance. Part V. Mercapto-derivatives of diazines and benzodiazines. J* Chem. Soc., 1962, N8, p.3I29-3I4I.

33. Brown D.J., Teitei T, Simple Pyrimidines. Part V. Tautome-rism in 4-hydroxy-6-mercaptopyrimidine. J. Chem. Soc,, 1963, N9, p.4333-4337.

34. Brown D.J., Teitei T. Simple pyrimidines. Part VI. The dominant tautomer in aqueous 4-hydroxy-6-mercaptopyrimi-dine. J. Chem. Soc., 1964, N10, p.3204-3210.

35. Davies W.H., Piggott H.A. A novel pyrimidine synthesis. Part I. 4-amlno-5-phenylpyrimidine. J. Chem. Soc., 1945, N3, p. 347-351.

36. Поддубная H.A., Лавренова Г.И., Крисин Е.П. и др. Изучение химической структуры антибиотика альбомицина, I. Выделение и идентификация пиримидинового основания. Ж. общ. химии,-1791961, т.31, №11, с.3820-3826.

37. Shirakawa К. Pyrimidine derivatives. VII, 1,2,4-Triazolo-pyrimidines* 6. Yakugaku Zasshi, I960, vol.80, p.952-956. Ref: Chem. Abstrs. I960, vol.54, 24761 h.

38. Brown D.J., Harper J.S. Pyrimidine reactions. Part III. The methylation product of 4-amino-6-hydroxypyrimidinei and related compounds. J. Chem. Soc., 1961, N3, p.1298-1503.

39. Bawer L., Wright G.E,, Mikrut B.A. et al. He t его aromatic systems by nuclear magnetic resonance spectroscopy. 4-Pyri-midinones and 4-pyrimidinethiones. J. Heterocycl. Chem., 1965, vol.2, N3, P.447-452.

40. Boarland M.P.V., Mc Omie J.P.W. Pyrimidines* Part II. The Ultra-violet absorption spectra of some monosubstituted pyrimidines. J. Chem. Soc., 1952, N10, p.3716-3722.

41. Dinan P.I., Minnemeger H.I., Tieckelman H. An inistigation of the ortho-claisen rearrangment in pyrimidines. J. Org. Chem., 1963, vol.28, N4, p.I0I5-I0I8.

42. Whitehead C.W. Sin thesis of 5-carbethoxy uracils. J. Amer. Chem. Soc., 1952, vol.74, N19* p.4267-4268.

43. Whitehead C.W,, Traverso I.I. Diuretics* II. Alkoxymercu-ration by Mixed anion Salts of mercury, J, Amer. Chem. Soc., 1958, vol.80, N9, p.2I82-2I85.

44. Baker B.R. Irreversible Enzyne inhibitors. LXXV, Inhibitors of thymidine phosphorylase. I. Mode of ribofuranosebinding. J. Med. Chem., 1967, vol.10, N3, p.297-30I.

45. Baker B.R. and Schwan T.J. Noncassical antimetabolites. XXVI. Inhibitors of Thymidine kinase. II. Inhibitor by functionalized I-alkyluracils. J. Med. Chem., 1966, vol.9, N1, p.73-76.

46. Baker B.R., Schwan T.J. and Santi D.V. Nonclassical antimetabolites. XXV. Inhibitors of thymidine kinase. I; A new spectrophotometry assay. Inhibition by nucleoside derivatives. J. Med. Chem., 1966, vol.9, N1, p.66-72.

47. Baker B.R. and Chheda G.B. Nonclassical antimetabolites. XVIII. Simulation of 5'-pbosphoribosyl binding II. W-Uracil alkanoic acids related to 2'-deoxyuridylate. j. Pharm. Sci., 1965, vol.54, N1, p.25-30.

48. Baker B.R. and Mitsutaka K. Irreversible enzyme inhibitors* LXXVI. Inhibitors of thymidine phosphorylase. II. Hydrophobic bonding by I-Substituted uracils. J. Med. Chem., 1967, vol.10, N3, p.302-304.

49. Dox A.W., Houston В. Асеtonyl-barbituric acids and some of its derivatives. J* Amer. Chem. Soc., 1924, vol.46, N1, p. 232-256.

50. Henze H.R*, Spurlock J.J. N-Substituted derivatives of phenobarbituric acids* J. Amer. Chem. Soc., 1941, vol.63, N12, p*3360-3363.

51. Keach D.T*, Hill A.J. Some derivatives of acetophenobarbituric acid* J. Amer. Chem. Soc., 1926, vol.48, N10, p. 2743-2745.

52. Fenner H., Motschall H. Pyrrolo 3,2-d. pyrimidine aus purimido £ 4-5-6 j jl»4-] thiazinen* Tetrahedron Lett., 1971, N44, p.4185-4188,

53. Senda H., Shigeo J*, Hirota K., et al. Pyrimidine derivatives and related compaunds. III. Synthesis and pharmocolo-gical properties of 7-deazaxanthine derivatives. Chem. and Pharm. Bull., 1974, vol.22, N7, p.I459-I467.

54. Enrico A., Paolo Dl.C., Francesco A. Imidazopyrimidines. Reaction of cytosine and isocytosine with oc-bromacetophe-none. Ann. Chim. Ital., 1973, vol.69, N10, p.619-625.

55. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965, с.59.

56. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Издательство ИЛ, 1963, с.160.

57. Кабачник М.й., Гиляров В.И. Исследование двойственной реакционной способности фосфамидин анинов. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1968, №9, с.2036-2042.

58. Шевелев С.А. Двойственная реакционная способность амбидентных анионов. Успехи химии, 1970,т.39, №10,с.1773-1800.

59. Гомппер В. Связь между строением и реакционной способностью амбифункциональных нуклеофильных соединений. Успехи химии, 1967, т.34, №5, с.803-824.

60. Реутов О.А., Курц А.Л. Успехи химии амбидентных енолят- и фенолят-ионов. Успехи химии, 1977, т.46, №11, с.1964-1994.

61. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. М.: Мир, 1977, с.127.

62. Hopkins G.C., Jonak J.P., Minnemeyer H.J., et al. Alkyla-tions of Heterocyclic Ambident Anions. I. 2-Oxypyrimidines. J. Org. Chem., 1966, vol.31, N12, p.3969-3972.

63. Кеннер Г., Тодд А. Пиримидин и его производные. В кн.: Гетероциклические соединения. М.: Издательство ИЛ, I960, т.6, с.232.

64. Briger С., Pellitier W.-Oxygen alkylation in the ethyl acetoacetate sinthesis. Tetrahedron Lett.,1965, N40, p.3555-3557.

65. Heirwolf G., Klosterriel H.: Formation of Enol Ethers by alkilation of ketones. J. Chem, Soc. Chem. Communs, 1966, N1, p.51-52.-184103. be Woble W., Morris H.F. 0 vs С alkylation of Ethyl ace-toasetat. J. Org. Chem*, 1969, vol.34, N6, p.1969-1970.

66. Jonak J.P*, Hopkins G.C., Minnemeyer H.J*, et al. Alkyla-tions of heterocyclic ambident anions* III. 4-Hydroxypyri-dines. J. Org. Chem., 1970, vol.35, N8, p*25I2-25l6*

67. Mirza J., Pfleiderer W*, Brewer A.D* et al. Sinthesis of pirimidino 4,5-b.[l,4,5 ] -oxajines by reaction of 4,5 diaminopyrimidine derivatives with «hologeno-ketons. -J. Chem, Soc., 1970, N3, p.437-440.

68. Kornblum N., Smilly R., Blackwood R., et al* Mechanism of the reaction of silver nitrite with alkylhalide. I. The alkylation of ambident anions. J. Amer. Chem. Soc., 1955, vol.77, N23, p.6269-6271.

69. Белецкая И.П., Реутов О.А. Влияние природа уходящей группы алкилирущего агента на направление реакции алкилирования амбидентного аниона. 1зв. АН СССР, Сер. хим., 1968, №10, с.1473-1475.

70. Kornblum N., Smiley R*, Blackwood R*, et al. Mechanism of the reaction of Silver nitrite with alkylhalide. II. The Alkilation of ambident anions. J. Amer. Chem. Soc., 1955, vol.77, N23, p.6272-6276.

71. Bredereck H., Gompper R., Rampfer H. et al. Formamid-Reaktionen. XII. Alkylierungs und acylierungsreaktionen an formamid: Tris-formylamino-methan. - Chem. Bar., 1959, Bd. 59, N1, s.329-335.

72. Challisand B.C., Challis J.A. Reactions of the carboxa-mide group. In: The chemistry of amides. London etc., 1970, cy684.

73. Оаэ С. Химия органических соединений серы. М.: Химия, 1975, с.223.-185112. Baker B.R,, Kawazu M. Irreversible enzyme inhibitors.

74. Homer R.B., Johnson C.D. Acid-base and complexing properties of amides. In: The chemistry of amides. London etc., 1970, p,I89.

75. Препаративная органическая химия. /Под. общ. ред. И.О. Вульфсона. М.: Тос. науч.-техн. издат. хим. лит., 1959, с.615. •

76. Роберте Дж., Каеерио М. Основы органической химии. М.: Мир, 1978, т.2, с.383.123* Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начало органической химии. М.: Химия, 1974, т.2, с.252.

77. Вейгандт-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с.715.

78. Райд К. Курс физической органической химии. М.: Мир, 1972. - е.415т 445.

79. Пашкуров Н.Г., Резник B.C. Производные 2-меркапто-6-метил-урацила. Сообщение 2. Взаимодействие натриевых солей 2-мер-капто-6-метилурацил и некоторых 2-меркаптопиримидинов с хло-рангидридами. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1968, №8, с.1841-1846.

80. Sing I.V. Reaction of various amino-substituted nitrogen • heterocyclics with <X -bromketones. J. Indian Chem. Soc., 1974, vol.51, N5, p.559-561.

81. Taylor E.C., Garcia C.E. Synthesis of some 1,2,3. thiadia-zolo 5,4-d pyrimidines and pirimido [4,5-b] [1,4] thiazi-nes. J. Org. Chem., 1964, vol,29, N8, p.2I2I-2I24.

82. Katritzky A.R., Waring A.J. Tautomeric azines. Part III. The structure of cytosine and its mono-cation. J. Chem. Soc., 1963, N5, p.3046-3051.

83. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, Ж- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. М.: Высшая школа, 1971, с.96-107.

84. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. М.: Мир, 1973, с.667.

85. Shoppe S.W. Sjtm. triad prototropic sistems (VI). Effect of substitutions on tautomeric mobility and equlibriumin the o(f^"-diphenyl-propen sistem. J. Chem. Soc., 1930, p.968-985.

86. Bilrant J., Ciesiolka J., Gornicki P., et al. New observations concerning the chloracetaldehyde reaction with some Na-constituents. Stable intermediates, Kinetics and Selectivity of the reaction. Nucleic Acids Res., 1978, vol.5, N3, p.789-804.

87. Shoppe S.W, Sym, triad prototropic sistems (VII). Analogy between sym* triad sistems and aromatic side-chain reactivity on mobility and equlibrium c<, ^ -diphenilmetileneazo-metin sistem. J. Chem. Soc*, 1931, p.1225-1240.

88. Иванов В.Б., Резник З.С., Ефремов Ю.Я. Синтез и установление структуры пиролло l,2-c. пиримидинов. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1983, №10, с.2364-2369.

89. Высоцкий Ю.Б.;, Кобач Н.А. Ароматичность и антиароматичность азинов. Изв. Сиб. отд. АН СССР. Сер; Хим. н., 1980, вып. I, №2, с.3-22.

90. Химия и биохимия нуклеиновых кислот /Под ред. И.Б.Збарского, и С.С.Дебова,. • Л.:Медицина,1968, с.153.

91. Пюльман Б., Пголъман А. Квантовая биохимия. М.: Мир, 1965, с.287.

92. Алексеева Л.М., Дворйнцева Г.Г., Гозман И.Н. и др. Индолиэинов. 1У. Протонирование 2-алкил-/арид/-6- и -7-карбоэтокси-«зиндол"иинов, их формил-, ацетил- и нитрозопроизводных. химия гетероцикл. соедин., 1976, №11, с.1540-1542.

93. Шведов В.И., Мезенцева М.В., Алтухова Л.Б. и др. Конденсация 2-/ацетиламино/циклогекеанона с динитрилом малоновой кислоты. Химия гетероцикл. соедин.,1974, №3,с.380-381.

94. Физические методы в химии гетероциклических соединений. /Под ред. А.Р.Катрицкого. М.: Химия, 1966, е.567568.

95. Burton Н. Antinotropic change and the fats of the mobil anions. J. Chem, Soc., 1934, p.1268-1269.

96. Органическая химия нуклеиновых кислот. /Н.К.Кочетков , 3.1. БудовскиЙ,ЕД.Свердлов и др.- М.:Химия, 1970, с.25-26,

97. Иванов В.Б., Резник B.C., Иванов Б.Е. и др. Новый случай прототропной таутомерии 1,2-дигидро-3-ме тил-6-фенил-1-оксопиролло l,2-е. пиримидина. Изв. АН СССР. Сер. хим., 1980, №10, с.2429.

98. Аткинсон Р.С. Производные гидразина и родственные соедине1. А>ния. В кн.: Общая органическая химия.М.:Химия,1982,т.3,274.

99. Хадсон Р. Структура и механизм реакций фосфорорганических соединений. М.: Мир, 1967, с.242-294.

100. Barlin G,В., Pfleiderer W. Ionization constants of heterocyclic substances. Part IX. Protonation of aminopyrido-nes and aminopyrimidones. J. Chem, Soc. B, 1971, N7,р.1425-1433.

101. Mai Hard I., Benard M., Vincent M., et al. 4( 3H)-Quinazo-linene derivatives with, antiinflammatory properties. I. Derivatives substituted at positions 3 and I. Ghim. Ther. 1967, vol.2, N3, p.202-212.

102. Spasov A., Spasova N. Synthesis of cyclic derivatives of 2-hydrazino-and 2-thio-4-hydrazinouracil. Dokl. Bolgar. Akad. Nauk, 1971, vol.24, N2, p.247-250.

103. Общий практикум по органической химии. /Под ред. А.Н.Кос-та. М.: Мир, 1965-с.301.

104. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, c.VOI.

105. Синтезы органических препаратов. М.: Издательство ИЛ, 1949, Сб. 2.