Синтез и химия производных 1,4,6,10-тетраазаадамантана-новой гетерокаркасной системы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Семакин, Артем Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2013
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН)
СЕМАКИН
АРТЕМ НИКОЛАЕВИЧ
СИНТЕЗ И ХИМИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4,6,10 -ТЕТРААЗААДАМАНТАНА -НОВОЙ ГЕТЕРОКАРКАСНОЙ СИСТЕМЫ
02.00.03 - Органическая химия
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
на правах рукописи
АВТОРЕФЕРАТ
16 МАЙ ¿013
Москва - 2013
005058128
005058128
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук.
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
кандидат химических наук, ст.н.с. Сухорукое Алексей Юрьевич
доктор химических наук, профессор Смушкевич Юрий Исаевич РХТУ им. Д.И. Менделеева
доктор химических наук, вед.н.с. Терентьев Александр Олегович ИОХ РАН
ВЕДУЩАЯ ОГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное
бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. H.H. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН)
Защита состоится 4 июня 2013 года, в 1230 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по химическим наукам при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН.
Автореферат разослан 24 апреля 2013 г.
Ваш отзыв в двух экземплярах, заверенных гербовой печатью, просим направлять по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, ученому секретарю Диссертационного совета ИОХ РАН.
Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН
доктор химических наук ^^^ Л. А. Родиновская
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Гетерокаркасные соединения, в первую очередь разнообразные гетероадамантаны, вот уже более 100 лет являются объектами пристального внимания со стороны фундаментальной и прикладной химии. Интерес к этим пространственным полициклическим структурам обусловлен их уникальными практическими характеристиками, а также удобством их использования как моделей для изучения различных фундаментальных проблем, относящихся к строению и реакционной способности органических соединений.
Среди гетероадамантанов, пожалуй, наиболее известен 1,3,5,7-тетраазаадамантан (уротропин, гексаметилентетрамин, Рисунок 1), полученный еще в 1859 г. академиком А. М. Бутлеровым. Уротропин с начала XX века широко используется во многих отраслях человеческой деятельности - в качестве антисептического и противомикробного средства в медицине, консерванта в пищевой промышленности, сырья в производстве полимеров и высокоэнергетических соединений, а также реагента в тонком органическом синтезе.
Однако до настоящей работы не было известно тетраазаадамантанов, изомерных уротропину, содержащих атомы азота в иных положениях адамантанового каркаса. Синтез подобных молекул позволил бы расширить представления о структуре и стабильности гетерокаркасных систем, и, кроме того, предоставил бы доступ к совершенно новым структурным мотивам с высоким фармакологическим потенциалом.
Целью настоящей работы стала разработка общего подхода к синтезу 1,4,6,10-тетраазаадамантана - наиболее симметричного из структурных изомеров уротропина - и его производных. Предлагаемая стратегия сборки 1,4,6,10-тетраазаадамантанового каркаса основана на ранее неизвестной реакции внутримолекулярной циклотримеризации оксиминогрупп в трис((3-оксиминоалкил)аминах (Схема 1). Синтез последних может быть осуществлен с использованием разработанной ранее в нашей лаборатории стратегии синтеза а-функционализированных оксимов из N,"N1-
Рисунок 1
1,3,5,7-Тетраазаадамантан (уротропин)
1,4,6,10-Тетраазаада ма нтан
бис(силокси)енаминов (БЕНА) - продуктов двойного силилирования алифатических нитросоединений (АНС) [S.L. Ioffe «Nitronates» в книге Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, second edition, edited by H. Feuer, Wiley-Intersciense, 2007].
Схема 1
r4
Rv.
no2
AHC1
R5
R2^
N02 AHC2
no2
AHC3
N(OSiMe3)2 N(OSiMe3)2
БЕНА1 БЕНА2
N(OSiMe3)2 БЕНА3
Научная новизна и практическая значимость диссертации. Предложена общая стратегия синтеза 1,4,6,10-тетраазаадамантанов - нового класса гетерокаркасных соединений. Получен первый структурный изомер уротропина - незамещенный 1,4,6,10-тетраазаадамантан. Разработан универсальный комбинаторный метод синтеза трис(Р-оксиминоалкил)аминов самого разнообразного строения, как симметричных, так и несимметричных, на основе доступных алифатических нитросоединений. Впервые осуществлена внутримолекулярная циклотримеризация оксиминовых групп и изучено влияние условий и структуры субстрата на ее протекание. На основе реакции цикломеризации оксиминовых групп в трис(|3-оксиминоалкил)аминах предложены методы получения 4,6,10-тригидрокси- 1,4,6,10-тетраазаадамантанов и их четвертичных аммонийных производных. Разработаны процедуры, позволяющие на основе 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов получать широкий спектр 1,4,6,10-тетраазаадамантанов, несущих разнообразные заместители при атомах азота. Проведены первичные испытания биологической активности ряда полученных соединений.
Публикации и апробация работы. По результатам работы опубликовано 5 научных статей. Отдельные части работы докладывались на двух российских и шести международных научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Материал диссертации изложен на 185 страницах и включает 159 схем, 13 таблиц, 17 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список включает 302 наименования. Во введении сформулированы основные предпосылки и цели исследования. Литературный обзор посвящен использованию реакции цикломеризации карбонильных, иминовых и тиокарбонильных групп в синтезе гетерокаркасных соединений.
Автор выражает глубокую благодарность д.х.н С. JI. Иоффе, А. В. Лесиву, к.х.н. О. В. Аникину, к.х.н. А. А. Таболину и К. Г. Фединой за неоценимую научно-консультационную поддержку, к.х.н. Ю. А. Хомутовой и С. С. Залесскому за съемку двумерных спектров ЯМР, д.х.н К. А. Лысенко и к.х.н. Ю. В. Нелюбиной за выполнение рентгено-структурных исследований, а также к.х.н. П.А. Трошину, д.м.н. Д.Г.Дерябину, д.м.н. A.C. Кинзирскому и И.В. Королевой за проведение биологических испытаний.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Для достижения поставленной в диссертационной работе цели последовательно решались следующие задачи:
1) Разработка методов получения трис(Р-оксиминоалкил)аминов симметричного и несимметричного строения.
2) Исследование реакции внутримолекулярной циклотримеризации оксиминовых групп в трисф-оксиминоалкил)аминах с целью получения 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов.
3) Изучение путей трансформации 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов в функционализированные по атомам азота1,4,6,10-тетраазаадамантаны.
1. Разработка методов синтеза трис(В-окснминоалкил)аминов
К моменту начала выполнения диссертационной работы не существовало общих подходов к синтезу трис(Р-оксиминоалкил)амипов (далее трисоксимов) 3 и было получено лишь два примера таких соединений [Chem.Ber., 1898, 2396; Chem.Ber., 1901, 1904]. Для синтеза трисоксимов 3 нами был предложен подход, основанный на реакционной способности 1Ч,1Ч-бис(силокси)енаминов БЕНА как оксиминоалкилирующих реагентов (Схема 2).
3
Схема 2
Идея этого подхода состоит в последовательном оксиминоалкилировании аммиака через стадии образования а-аминооксимов 1, бис((3-оксиминоалкил)аминов 2 и трисф-оксиминоалкил)аминов 3.
В качестве исходных был выбран набор БЕНАа-Ь, полученных по разработанным ранее в нашей лаборатории методикам из соответствующих АНС (Рисунок 2).
Рисунок 2 Ме^ ^ ЕК ^ Ме02С^
М(ОТМЗ)2
РЬ
Ы(ОТМЗ)2 ь
М(ОТМЗ)2
сн3
:г
Ы(ОТМЭ)2
Нч
Ы(ОТМЗ)2
С С|
ею2с>,
Ы(ОТМЗ)2 М(ОТМЭ)2
е I д
Для синтеза симметричных и несимметричных трисоксимов 3 был предложен ряд процедур ((1) - (4), Схемы 3 - 5). Первая процедура заключается во взаимодействии БЕНА с аммиаком и позволяет получать симметричные трисоксимы За^ (Схема 3, (!))•
Схема 3
М(ОТМЗ)2 11
«V 1
(1) Г
1 ' 1Ч(ОТМЗ)2 БЕНА1
¡: N43 (г ), сн2с12, затем МеОН
Хорошие выходы продуктов были получены для всех БЕНА (выходы всех трисоксимов 3 представлены в Таблице 1), кроме интернального БЕНАЬ - в этом случае получалась смесь, содержащая в основном продукт присоединения двух оксиминоалкильных остатков.
Для синтеза несимметричных трисоксимов 3 необходимо последовательно вводить остатки двух или трех различных БЕНА (Схема 2). Однако, реакцию БЕНА с аммиаком оказалось сложно остановить на стадии моно- и бисоксиминоалкилирования; лишь для BEHAh при использовании большого избытка аммиака в метаноле удалось получить а-аминооксим lh с хорошим выходом. Поэтому для селективного синтеза аминооксимов 1 и бисоксимов 2 было предложено использовать не сам аммиак, а его синтетические эквиваленты - азид-ион и бензиламин.
На Схеме 4 представлены два альтернативных пути получения несимметричных трисоксимов, содержащих два типа оксиминоалкильных остатков. Первый путь ((2), Схема 4) заключается в получении аминооксима 1 из БЕНА1 и введении двух оставшихся оксиминоалкильных фрагментов с помощью БЕНА2; второй путь состоит в получении бисоксима 2 и введении последнего остатка действием БЕНА3 ((3), Схема 4).
Схема 4
R4
НО
R4
II И Ph
4b,е
—[ «у
' NÍO
R4
(2)
N(OS¡Me3)2 БЕНА2
NH,
N(OSiMe3)2 БЕНА1 I ¡v
НО
НО
(3)
Y
I.
5b,e,h
R2.
N,
1b,e,h v |
N(OSiMe3)2 БЕНА2
R2
il i T —► T н T -
N. M N4
НО Ph ОН НО OH
Rl
r
N(OSiMe3)2 БЕНА3
6a R2 = Me
2a R2 = Me
¡: 22.5 экв. 6М МН3 в МеОН [1И Н, Р4= Ме): 70%]; ¡¡: 10 экв. ВпИН, [4Ь (К'= Ме, К4= Н): 65%; 4е (К1= Вп, Р4= Н): 90%]; ¡и: Рс1/С (10%), 10 атм. Н2, МеОН [1Ь (Я1= Ме, Р4= Н): 95%; 1е (R1= Вп, R4= Н: Вп): 90%]; ¡V: 2 экв. Ме35|М3, 0.05 экв. МЕ13, СН2С12, затем МеОН [5Ь (К1= Ме, R4= Н): 87%; 5е (R1= Вп, R4= Н): 91%; 511 (R1= Н, R4= Ме): 80%]; м\ РРЬ3, ТНР, затем 10 экв. Н20 [1е Вп, Н4= Н): 88%; 1И (R1= Н, Р4= Ме): 78%]; VI: Рс1/С (10%), 1 атм. Н2, МеОН [1Ь Ме, Р4= Н): 88%; 1е (Р1= Вп, R4= Н) 74%]; ум: 2.2 экв. БЕНА2, диоксан, затем МеОН; N^¡¡1: 0.45 экв. ВпГ\1Н2, СН2С12, затем МеОН; ¡х Рс1/С (5%), 15 атм. Н2, 45 °С, МеОН [2а (R2=Me): 65% на БЕНАЬ]; х: 1.2 экв. БЕНА3, диоксан, затем МеОН.
Для осуществления первого пути были получены азидооксимы 5Ь,е,11 взаимодействием БЕНАЬ,е,Ь с триметилсилилазидом по ранее разработанной в
нашей лаборатории методике. Восстановление азидогруппы в 5 привело к аминооксимам 1. Альтернативный метод введения первичной аминогруппы заключался во взаимодействии БЕНА с избытком бензиламина (избыток амина необходим для селективного монооксиминоалкилирования) для получения бензилированных аминооксимов 4Ь и 4е, и последующего дебензилирования. Присоединение двух оставшихся оксиминоалкильных заместителей к аминооксимам 1 производили с помощью второго БЕНА2. Для полной конверсии 4 использовался небольшой избыток БЕНА ((2), Схема 4). Выходы продуктов — несимметричных трисоксимов 3, содержащих оксиминоапкильные фрагменты двух типов -представлены в Таблице 1.
Для реализации второго пути ((3), Схема 4) в реакции БЕНА с бензиламином использовалось другое соотношение реагентов (2.2 экв. БЕНА на 1 экв. ВпЫН2) для получения продукта бисоксиминоалкилирования 6а, гидрогенолиз бензильной связи в котором привел к бисоксиминоалкиламину 2а. Взаимодействие полученного вторичного амина с БЕНА3 (1.2 экв.) приводило к введению последнего оксиминоалкильного заместителя. Выходы продуктов — несимметричных трисоксимов 3, также содержащих два типа оксиминоалкильных заместителей -представлены в Таблице 1.
Оба пути ((2) и (3), Схема 4) обладают высокой эффективностью, и прекрасно дополняют друг друга (Таблица 1). Так, например, трисоксимы Зк и Зп не могут быть получены по пути (2) ввиду нестабильности а-аминооксимов 1с1 и lg, содержащих сложноэфирные группы (Я1 = С02Е1 и СН2СН2С02Ме, соответственно); в этом случае эффективен путь (3) (Схема 4). В то же время, трисоксим 3] лучше получать по пути (2), поскольку активность интернального БЕНАЬ в реакции со вторичным амином достаточно низка.
Для получения полностью несимметричных трисоксимов необходимо последовательное введение трех разных оксиминоалкильных заместителей, что было успешно продемонстрировано на примере четырехстадийного синтеза трисоксима 31 (Схема 5).
На первой стадии из БЕНАе был получен монобензиламинооксим 4е, взаимодействие которого с БЕНАЬ и гидрогенолитическое дебензилирование продукта привело к диоксиму 2Ь несимметричного строения. Взаимодействие последнего с третьим БЕНА(1 привело к трисоксиму 31 (Схема 5).
Схема 5
н,с
НзС
М(051Ме3)2 65%
(4) 1Ч(031Ме3)2
БЕНАе
Общий выход: 70% (на БЕНАс!); 44% (на БЕНАе); 32% (на БЕНАЬ)
¡: 12 экв. ВпМН2; ¡¡: 1.5 экв. БЕНАе, диоксан, затем МеОН; ш: 1.5 экв. БЕНАЬ, диоксан, затем МеОН; ¡V: Рс!/С (10%), 1 атм. Н2, МеОН; V: 1.2 экв. БЕНАс!, диоксан, затем МеОН.
При этом существенную роль для эффективности такого подхода играет выбор последовательности введения оксиминоалкильных фрагментов для достижения максимального выхода и селективности на каждой стадии. На первой стадии необходимо использовать наименее активный БЕНА для минимизации бисоксиминоалкилирования бензиламина. Напротив, для введения второго оксиминоалкильного остатка к достаточно стерически затрудненному амину 4 целесообразно использование более реакционноспособного БЕНА для достижения высоких конверсии и выхода. Трисоксим 31 был получен в 4 стадии с выходом 70, 44 и 32% на БЕНАс!,е и Ь соответственно.
Таким образом, предложенный метод синтеза симметричных и несимметричных трисоксимов является конвергентным и комбинаторным, и позволяет получать большие библиотеки трисоксимов различного строения на основе небольшого круга алифатических нитросоединений.* Структура и индивидуальность трисоксимов 3 была подтверждена с помощью 'Н и |3С ЯМР, элементного анализа и масс-спектрометрии высокого разрешения.
Например, на основе набора из семи алифатических нитросоединений можно получить библиотеку из 7 симметричных и 86 несимметричных трисоксимов.
№ 3 Я' Я К4 К4 Метод Выход, %" Общий выход, %'
1 а Н Н (1) 85е 85
2 Ь Ме н (1) 89" 89
3 с Е1 н (1) 75 75
4 (1 (СН2)2С02Ме II (1) 68 68
5 е Вп н (1) 72 72
6 Г РЬ н (1) 79« 79
7 е С02Е1 н (1) 72 72
8 Ме Ме Н н (3) 41' 27 (Ь)/34 (а)
9 > Н Ме Ме Ме (2) 53« 48 (Ь)/33 (Ь)
(3) 27 22 (Ь)/17 (Ь)
10 к Ме Ме (СН2)2С02Ме н (3) 94 62 (Ь)/78 (с!)
11 1 Ме Ме Вп н (2) 66 60 (Ь)/54 (е)
(3) 79 51 (Ь)/65 (е)
12 П! Ме Ме РЬ н (3) 95 61 (Ь)/87 (1)
13 П Ме Ме С02Е1 н (3) 79 51 (Ь)/66(г)
14 О Ме Вп Вп н (2) 70 54 (Ь)/77 (е)
15 Р Ме РЬ РЬ н (2) 91 70 (Ь)/83 (0
16 ч Ме СОгП СО;Е( н (2) 88 68 (Ь)/80 (?)
17 г Вп РЬ РЬ н (2) 92 76 (е)/84 (!)
18 я Вп (СН2)2С02Ме (СН2)2С02Ме н (2) 85 70 (е)/77 ((1)
19 t Вп (СН2)2С02Ме Ме н (4) 85 32 (Ь)/44 (е)/ 70 (<1)
выделения трисоксим За может частично циклизоваться в 7а (10-30%); а Продукт описан ранее [СИет.Вег. 1898, 31, 2396];е Продукт описан ранее [СИет.Вег. 1901, 34, 1904]; } Также выделен тетраазаадамантан 1\ (выход: 41%);у Также выделен тетраазаадамантан 1\ (выход: 38%).
Трисоксимы За, 3! и Зд, содержащие альдоксиминовый фрагмент, в процессе выделения претерпевали частичную самопроизвольную циклизацию в соответствующие тетраазаадамантаны 7 (Рисунок 3, Таблица 1).
Рисунок 3
7а
2. Исследование
циклизации
оксиминовых
групп
трис(В-оксиминоалкил)аминах. Синтез симметричных и несимметричных 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов
Образование адамантанов 7а, 1 и ] из соответствующих трисоксимов является первым примером внутримолекулярной циклотримеризации оксиминовых групп (ранее циклотримеризация наблюдалась только для формальдоксима и его эфиров). Однако остальные представители ряда трисоксимов не претерпевали самопроизвольной циклизации в тетраазаадмантаны 7, что может быть связано как с кинетическими факторами (недостаточная активность менее электрофильных кетоксиминовых групп), так и с термодинамическими (меньшая стабильность циклизованной формы из-за отталкивания более объемных по сравнению с атомами водорода заместителей). В соответствии с этим предположением нами были предложены возможные способы осуществления внутримолекулярной циклотримеризации оксиминовых групп в трисоксимах 3 под действием электрофильных и нуклеофильных агентов (Схема 6).
Схема 6
Так, взаимодействие атома азота оксиминовой группы в 3 с электрофильным агентом (протоном или кислотой Льюиса) должно повышать электрофильность связи С=Н за счет образования иминиевого катиона А, и, тем самым, облегчать атаку следующей оксиминовой группой, приводя в итоге к замыканию цикла ((1), Схема 6).
Действие электрофильного агента по третичной аминогруппе может носить более сложный характер. Так, кватернизация третичной аминогруппы в 3 объемным заместителем должна приводить к изменению телесного угла при атоме азота и сближению реагирующих оксиминоалкильных остатков ((2), Схема 6). С другой стороны, кватернизация узлового атома азота в адамантане 7 уже после замыкания адамантанового каркаса может приводить к термодинамической стабилизации циклической формы за счет уменьшения напряжения в каркасе при переходе атома азота в тетраэдрическое состояние ((3), Схема 6).
Нуклеофильная активация посредством атаки нуклеофила по двойной связи С=И должна приводить к повышению нуклеофильности атома азота оксиминовой группы, облегчая таким образом его атаку по следующей оксиминовой группе ((4), Схема 6).
В качестве модельного субстрата для изучения циклизации в 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-ТААД был выбран триметилзамещенный трисоксим ЗЬ. В Таблице 2 приведены результаты действия на него реагентов различной природы (протонные кислоты и кислоты Льюиса, нуклеофильные агенты, кватернизующие агенты) на модельный трисоксим ЗЬ. Из приведенных данных видно, что все предложенные варианты активации могут приводить к замыканию тетраазаадамантанового каркаса.
Схема 7
Протонные кислоты оказались наиболее удачными реагентами для осуществления циклизации 3 в 7. При этом, вероятно, роль кислоты состоит как повышение электрофильности оксиминовых групп за счет протонирования зр2-атомов азота, так и стабилизация адамантановой структуры за счет протонирования узлового атома азота. Под действием сильных кислот - хлороводородной и трифторуксусной - полная конверсия трисоксима достигалась быстро, и были выделены соответствующие соли адамантана 7Ь (№1 и 2, Таблица 2). Присутствие в реакционной среде воды приводило к образованию побочных продуктов в результате кислотного гидролиза оксиминовых фрагментов.*
* При нагревании ЗЬ с водной соляной кислотой был получен хлорид гидроксиламмония.
10
Таблица 2 Циклизация оксиминовых групп в ЗЬ под действием реагентов различной природы.
№ Условия проведения реакции Время, ч Выход, %
1 HCl (1 экв.), Ме0Н/Н20, 20 °С 0.5 40"'*
2 АсрОН (1 экв.), МеОН, 20 °С 2 75"'
3 АсОН (1 экв.), МеОН, 20 °С 72 85°®
4 АсОН (1 экв.), Ме0Н/Н20, 20 °С 72 92'"
5 АсОН (3 экв.), Ме0Н/Н20,20 °С 24 95"
6 Mel (1.5 экв.), МеОН, 20 °С 72 74»"'
7 ВпВг (1.5 экв.), МеОН, 20 °С 72 85°'"
8 МХПБА (1.5 экв.), EtzO, 20 °С 24 о/
9 NH3(~150 экв.), Ме0Н/Н20, 60 °С 4 65"
10 NaOH (1 экв.), Ме0Н/Н20,60 °С 2.5 Следы7'*
11 NaCN (1 экв.), Ме0Н/Н20,60 °С 3 О"
12 Na2S03(l экв.), Ме0Н/Н20, 20 °С 24 34"'*
а Выделенный продукт; В виде соответствующей соли 7Ь*1 IX; 1 В виде свободного основания; В виде соответствующей четвертичной аммонийной соли 8 или 9; е Выделен Ы-оксид триоксима 10, выход 68%; ^ Выход определен методом ЯМР с внутренним стандартом; 8 Сложная смесь неидентифицированных продуктов; Л Конверсия 60%.
Использование более слабой кислоты — уксусной — в метаноле или водном метаноле приводило к адамантану 7 в виде ацетата или свободного основания (свободное основание 7 получалось в результате разложения ацетата при упаривании реакционной смеси в вакууме или в процессе хроматографии на силикагеле). Скорость циклизации зависела от количества уксусной кислоты - в случае эквимолярного соотношения ЗЬ:АсОН конверсия завершалась за 3 суток; использование трехкратного избытка кислоты приводило к сокращению этого времени до 1 дня и увеличению выхода адамантана 7Ь до 95% (№4 и 5, Таблица 2).
Для изучения действия электрофильных агентов, кватернизующих центральный атом азота в трисоксимах, были выбраны алкилирующие агенты - метилиодид и бензилбромид, и мета-хлорпербензойная кислота (МХПБК). Выдерживание раствора трисоксима ЗЬ в метаноле в присутствии метилиодида и бензилбромида в течение 3 суток привело к соответствующим четвертичным солям адамантановой структуры 8Ь и 9Ь, при этом не было обнаружено следов раскрытой формы (№ 6 и 7, Таблица 2). В то же время, взаимодействие ЗЬ с МХПБК привело к Ы-оксиду трисоксима 10, циклизации в соответствующий адамантан при этом не происходило (№8, Таблица 2).
Нуклеофильные реагенты - аммиак и сульфит натрия -приводили к образованию адамантана 7Ь с достаточно низким выходом (№9 и 12, Таблица 2), в случае же гидроксида и цианида натрия 7Ь образовывался в следовых количествах в составе сложной смеси продуктов неустановленного строения (№10 и 11, Таблица 2).
Н3С
8Ь(Р!= Ме,Х =1) 9Ь (И = Вп, X = Вг)
к ^ / \\ ГМ @0 ^СНз
,сн3
Превращение трисоксим-адамантан оказалось обратимым, и при кипячении 7Ь в воде происходило раскрытие
НО"
адамантанового каркаса с количественным образованием трисоксима ЗЬ. Четвертичные соли 8 и 9, напротив, оказались весьма устойчивы, и в них раскрытия каркаса зафиксировать не удалось, что подтверждает предположение о стабилизации тетраазаадамантанового каркаса при кватернизации узлового атома азота. Циклизация симметричных и несимметричных трис(/5-оксиминоалкил)(шинов. Синтез 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-ТААД
Для изучения циклизации в ряду трисоксимов За-1 и синтеза соответствующих 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-ТААД 7 была выбрана процедура с использованием 3 эквивалентов уксусной кислоты в метанольном растворе (Схема 8). При этом было выявлено сильное влияние характера заместителей в исходном трисоксиме 3 на это превращение (Таблица 3).
Как было указано выше, трисоксимы За, 1 и содержащие альдоксиминовую группу, самопроизвольно циклизовались в 7 в процессе выделения или при стоянии при комнатной температуре, и их циклизация под действием уксусной кислоты в метаноле также проходила быстро и гладко (1, 8 и 9, Таблица 3). Трисоксимы ЗЬ и Зк полностью превращались в соответствующие адамантаны за сутки. Трисоксимы Зс,<1,1,п,о,$ и I под действием уксусной кислоты циклизовались с образованием равновесных смесей 3 и 7, причем увеличение размера заместителей Я1, Я2 и И3, а также наличие при оксиминовых группах таких акцепторных заместителей, как этилкарбоксильные, понижало конверсию исходных трисоксимов и выход адамантанов 7. Так, фенилзамещенный трисоксим Зш приводил к соответствующему адамантану с выходом лишь 5%. Трисоксимы и г превратить в
соответствующие адамантаны 7 не удалось; в реакционной смеси не удалось зафиксировать даже следов циклической формы ('Н ЯМР) (Таблица 3).
Схема 8
Таблица 3 Циклизация трисоксимов 3.
№ 3 Я1 И2 И3 Я4 3 —-> 7 3 — 9
Время, ч Выход, %" Время, ч Выход, %'
1 а Н Н н н 4 89 4 72
2 Ь Ме Ме Ме н 24 95 24 94
3 с Е1 Е1 Е1 н 72 35" 24 94
4 а (СН2)2С02Ме (СН2)2С02Ме (СН2)2С02Ме II 72 59с 24 95
5 е Вл Вп Вп II 72 п. р. 48 89
6 Г РЬ РЬ РЬ II 72 н.р. 48 н.р.
7 8 С02Е1 СО2Е» С02Е1 н 72 н.р. 48 _(/
8 ! Ме Ме Н н 10 89 3 75
9 1 Н Ме Ме Ме 12 85 4 92
10 к Ме Ме (СН2)2С02Ме Н 24 78 24 86
11 1 Ме Ме Вп Н 48 68' 20 87
12 ш Ме Ме РЬ Н 240 5/ 25 83
13 п Ме Ме СОгЕ» Н 72 60« 30 90
14 О Ме Вп Вп Н 96 31й 48 88
15 р Ме РЬ РЬ Н 240 н.р. 96 А
16 Ч Ме С02Е( СО2Е1 Н 240 н.р. 96 _ <1
17 г Вп РЬ РЬ Н 240 н.р. 96 н.р.
18 я Вп (СН2)2С02Ме (СН2)2С02Ме Н 96 24' 72 75
19 t Вп (СН2)2С02Ме Ме II 96 32 ^ 48 72
3с1 (ЯМР); ' 36% трисоксима 3(1 регенерировано, выделенный продукт 1Л содержит -10% 3(1 (ЯМР): й Смесь неидентифицированных продуктов; е Конверсия 78%; ^ Конверсия -5%; * Конверсия 75%; 11 Конверсия 55%; ' Конверсия 32%;' Конверсия 40%,
При добавлении в реакционную смесь кватернизующего агента - бензилбромида -практически все трисоксимы циклизовались в четвертичные соли 9 с высоким выходом, в том числе и трисоксим Зе, который под действием одной уксусной кислоты не изменялся. Четвертичные соли 9 не были получены только из Зg и Зq, содержащих 2 или 3 сложноэфирные группы, а также из Зр, Зг и ЗГ, содержащих 2 или 3 фенильные группы, даже после многодневной выдержке с уксусной кислотой и
бензилбромидом. При этом трисоксимы ЗГ и Зг не изменялись (конверсия -5%), остальные же трисоксимы приводили к смесям неидентифицированных продуктов (Таблица 3). Очевидно, что кватернизация узлового атома в адамантанах 7 сдвигает равновесие трисоксим<-»адамантан вправо.
Таким образом, циклизация 3 в 7 и в соли 9 сильно зависит от стерических и электронных свойств заместителей. Объемные заместители дестабилизируют адамантановую структуру, но в ряде случаев этот эффект можно преодолеть за счет кватернизации узлового атома азота. Также затрудняет циклизацию наличие сложноэфирных групп при связи С=Ы, что можно связать с понижением нуклеофильности атома азота оксиминовой группы.
Поскольку Ы-бензильные соли 9 можно получить с высоким выходом практически из всех трисоксимов, даже из тех, которые не циклизовались в адамантаны 7 под действием одной уксусной кислоты, было изучено дебензилирование этих солей 9 в свободные адамантаны 7. Дебензилирование было гладко осуществлено путем гидрогенолиза в присутствии палладия на угле и карбоната калия (Схема 9, Таблица 4). Карбонат калия необходим для связывания высвобождающегося бромоводорода.
Схема 9
9 ¡: Рс1/С (10%), 1 атм. Н2 К2С03 (1 экв.), МеОН '
Таблица 4 Дебензилирование солей 9.
№ 7 Время, мин И' И3 Выход, %"
1 е 80 Вп Вп Вп 95'
2 1 60 Ме Ме Вп, 80
3 т 45 Ме Ме РЬ 78
4 1 60 Вп СН2СН2СОгМе Ме 82
а Выделенный выход; Продукт содержит ~ 20% трисоксима Зе (ЯМР).
Дебензилирование происходило с высоким выходом, и были получены 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-ТААД 7е, I, ш и (, в том числе и адамантаны 7е и 7т, получить которые из соответствующих трисоксимов 3 напрямую не удалось. Трибензилзамещенный адамантан 7е оказался достаточно неустойчив, и был получен
14
в составе смеси, содержащей трисоксим Зе (соотношение -4:1). При выдержке раствора 7е в ВМ80-с4 адамантан полностью превращался в трисоксим Зе в течение 2 суток. Адамантаны 71,ш и I, содержащие лишь один бензильный или фенильный заместитель, были значительно более устойчивы, что подтверждает явное влияние стерических свойств заместителей на стабильность адамантанового каркаса.
Структура и индивидуальность адамантанов 7 и четвертичных солей 9 была подтверждена данными 'Н и ,3С ЯМР, элементного анализа и масс-спектрометрии высокого разрешения. Для адамантана 7Ь (в виде тартрата) и четвертичных солей 9Ь и 9п был выполнен рентгено-структурный анализ.
3. Пути модификации 1,4,6Л0-тетраазаадамантанов
Из рассмотренных выше результатов видно, что задание заместителей при углеродных атомах тетраазаадамантанового каркаса легко осуществляется выбором соответствующего трисоксима 3, получаемого из соответствующего набора АНС. Модификация же атомов азота осуществлялась уже после формирования адамантановой структуры.
Взаимодействие 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов с
электрофильными реагентами
Как было указано ранее (Схема 8), тетраазаадамантаны 7 легко алкилировались бензилбромидом с образованием соответствующих четвертичных аммонийных солей 9 (Схема 8), что говорит о достаточно высокой нуклеофильности узлового атома азота. Нами было более подробно изучено взаимодействие 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-ТААД 7а, 7Ь и 7п с различными кватернизующими агентами с целью получения производных, замещенных по узловому атому азота.
Активные алкилирующие агенты, такие как метилиодид, аллилбромид, бензилбромид, пентафторбензилбромид и бромацетофенон, быстро и с выходами, близкими к количественным, давали соответствующие четвертичные соли при взаимодействии с адамантанами 7 (Схема 10, Таблица 5).
Взаимодействие тетраазаадамантана 7Ь с (Х,а'-орто-дибромксилолом и а,а',а"-трибрммезитиленом привело к соответствующим бис- и трис-четвертичным солям 14 и 15 (№9 и 10 в Таблице 5).
Схема 10
Таблица 5 Кватернизацмя адамантанов 7.
№ # к3х И1 И3 X Выход, %"
1 8а 1.2 экв. Ме1 Н н Ме I 93
2 8Ь 1.2 экв. Ме1 Ме Ме Ме I 97
3 11 1 экв. СН2=СНСН2Вг Ме Ме СН2=СНСН2 Вг 94
4 9а 1 экв. ВпВг Н Н Вп Вг 98
5 9Ь 1 экв. ВпВг Ме Ме Во Вг 99
6 9п 1 экв. ВпВг С02Е1 Ме Вп Вг 80
7 12 1 экв. а-бромацетофенона Ме Ме РЬС(=0)СН1 Вг 95
8 13 1 экв. С6Р5СН2Вг Ме Ме едсн2 Вг 87
9 14 0.5 экв. а,а'-дибром--о-ксилола Ме Ме Я Вг 95
10 15 0.3 экв. а,а',а"-триброммезитилена Ме Ме А Вг 94»
" Выделенный выход; Выход рассчитан на триброммезитилен.
В то же время, взаимодействие адамантана 7Ь с этилбромидом и серией а,со-дибромидов (1,2-дибромэтан, 1,3-дибромпропан, 1,4-дибромбутан, 1,5-дибромпентан) не приводило к продуктам алкилирования.
Дня алкилирования гидроксигрупп при мостиковых атомах азота в адамантане 7Ь использовался бензилбромид в сочетании с сильным основанием - димсиллитием в
ДМСО. Однако избежать кватернизации узлового атома азота при этом не удалось, и был получен продукт четырехкратного бензилирования 16. Использование в реакции соответствующего количества бензилбромида (4 экв.) привело к соединению 16 соли с высоким выходом (Схема 11).
Схема 11
¡: 3 экв. ВиЦ ДМСО, 4 экв. ВпВг; й: Н2 (1 атм), РЛС, К2СОэ (1 экв.), 25 мин.
Гидрирование тетрабензилзамещенной соли 16 в контролируемых условиях позволило произвести селективное дебензилирование узлового атома азота и сохранить бензильные группы при кислородных атомах. Целевой адамантан 17, несущий бензилоксигруппы при всех трех мостиковых атомах азота, был получен с высоким выходом.
Попытки окислить узловой атом азота в адамантане 7Ь до Ы-оксида 18 мета-хлорнадбензойной кислотой не привели к целевому продукту, при этом реакция сопровождалась интенсивным окрашиванием реакционной смеси в чередующиеся синий, фиолетовый, красный и желтый цвета, что может говорить о генерации лабильных нитроксильных радикалов. В то же время, Ы-оксид 18 был получен с высоким выходом циклизацией оксиминовых групп Ы-оксида трисоксима 10* под действием уксусной кислоты (Схема 12).
Схема 12
Н,С
НО
,сн3 \\
1М-ОН -СНз
зь
Ън
68%
Н3С
но
©у-
10
.СНз \\
ы—он
—СН3
/
он
90%
Н3с
но-м1Т7
¡: МХПБА (1.5 экв.), ЕВД ¡¡: АсОН (3 экв.), МеОН
* См. Таблицу 2 на стр. 11.
Восстановление гидроксиламиновых фрагментов в 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанах и их 1-алкильных солях. Первый синтез незамещенного 1,4,6,10-тетраазаадамантана — структурного изомера уротропина
Восстановление гидроксиламиновых фрагментов в 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанах до свободных вторичных аминогрупп имеет особенное значение для направленной функционацизации адамантанового каркаса, поскольку открывает большие возможности для введения заместителей к мостиковым атомам азота.
Незамещенный тетраазаадамантан 7а быстро превращался в адамантан 19а с высоким выходом при гидрировании в присутствии никеля Ренея (Схема 13).
Схема 13
i: NiRa, 1 атм. Н2, МеОН
Адамантан 19а является первым членом ряда 1,4,6,10-тетраазаадамантанов и первым полученным на настоящий момент структурным изомером уротропина. В отличие от последнего, «изоуротропин» 19а оказался довольно лабильным соединением, и как в кислой, так и в основной среде, а также при хранении при комнатной температуре быстро осмолялся. Тем не менее, структуру соединения 19а удалось достоверно охарактеризовать с помощью методов 'Н и ,3С ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения. Вероятно, нестабильность незамещенного 1,4,6,10-тетраазаадамантана 19а связана с раскрытием адамантанового каркаса и полимеризацией иминовых групп. Лабильность и склонность к полимеризации характерны и для других каркасных соединений, содержащих N-H аминальные фрагменты.
Однако, процесс восстановления, показанный на Схеме 13, не удалось распространить на другие адамантаны 7.
Поскольку кватернизация центрального атома азота в 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанах стабилизирует каркасную структуру, мы предположили, что такой подход может оказаться пригодным и для стабилизации 4,6,10-N-H-адамантанов. Поэтому было изучено восстановление N-бензильной соли 9Ь. В результате исследования широкого круга восстановителей было найдено, что при
кипячении водного или метанольного раствора с цинковой пылью адамантан 9Ь легко восстанавливался до соли 21Ь. Распространить реакцию на другие кватернизованные адамантаны 8 и 9 удалось только при использовании свежеактивированного цинка и ультразвукового воздействия на реакционную смесь. Прохождение восстановления контролировалось методом ЯМР до полной конверсии исходной соли 8 или 9. Был получен ряд стабильных восстановленных солей 20 и 21 с хорошими выходами (Схема 14, Таблица 6).
Схема 14
R2 R2
8а b 9а b е i: Zn (пыль, изб.), 20а,b (R2 = Ме, X = I) м: Н2 (1 атм.),
' ' ' " Н20, 80 °С, ))))) 21a,b,e (R2 = Bn, X = Br) Pd/C, К2С03 (1 экв.).
Таблица 6 Восстановление четвертичных солей 8 и 9.
№ # r1 r! 8->20, 9 —21 21 — 19
Время, ч Выход, % Выход, %
1 8а Н Me 8 90 -
2 8Ь Me Me 10 92 -
3 9а Н Bn 15 82 88%
4 9Ь Me Bn 6 90 80%
5 9е Bn Bn 15 76 67%
Легкость гидрогенолиза бензильной связи в 21а,Ь,е позволила получить свободные Ы-Н адамантаны 19а,Ь,е. Адамантаны 19Ь и 19е оказались более устойчивы, чем незамещенный 19а («изоуротропин»). Интересно, что для уротропина
присутствие заместителей при углеродных атомах каркаса, по-видимому, дестабилизирует структуру.
Структура и индивидуальность адамантанов 19-21 была подтверждена с помощью 'Н и 13С ЯМР, элементного анализа и масс-спектрометрии высокого разрешения. Для адамантана 21а (в виде сольвата с метанолом) было выполнено рентгено-структурное исследование.
Структура катиона в 21а*МеОН
Принципиальная роль ультразвукового облучения, вероятно, состоит в депассивации частиц цинковой пыли путем разрушения гидроокисной пленки, образующейся в процессе реакции.
Синтез фупкционализированных по мостиковьш атомам азота 1,4,6,10-ТААД на основе адамашпана 21а
Стабильность четвертичных бензильных солей 21, наличие трех свободных вторичных аминогрупп и возможность восстановительного дебензилирования позволяют рассматривать их как предшественники 1,4,6,10-тетраазаадамантанов, функционализированных по атомам азота мостиковых положений. Для демонстрации этого было изучено взаимодействие бензильной соли 21а с различными ацилирующими, алкилирующими, нитрозирующими и другими электрофильными агентами (Схема 15).
Под действием избытка уксусного ангидрида в уксусной кислоте все три вторичные аминогруппы в 21а подвергались ацилированию с образованием соответствующего триацетильного производного 22 с высоким выходом (Схема 15).
При использовании бис(трет-бутил)пирокарбоната с количественным выходом был получен монозамещенный продукт 24 (Схема 15). Использование еще большего избытка реагента и повышение реакционной температуры приводило лишь к смеси продуктов моно- и бис-карбомоилирования (по данным ЯМР). Отсутствие продукта трехкратного карбомоилирования, очевидно, связано со стерическими препятствиями, оказываемыми уже присоединенными трет-бутоксикарбомоильными группами. Однако в 24 удалось проацилировать две оставшиеся аминогруппы действием уксусного ангидрида, получив таким образом несимметрично замещенный адамантан 26 (Схема 15).
Для изучения алкилирования 21а были выбраны реакционноспособные апкилгалогениды - метилиодид и бензилбромид - в присутствии карбоната калия, а также акцепторы Михаэля - метилакрилат, акрилонитрил и метилвинилкетон. В случае алкилгалогенидов не удалось обнаружить даже следов образования продуктов алкилирования мостиковых атомов азота. В то же время, взаимодействие 30с с избытком метилвинилкетона в метаноле быстро и с количественным выходом давало соответствующий трис-аддукт 28 (Схема 15).
Метилакрилат приводил к смеси продукта моноалкилирования и исходного адамантана (в соотношении ~ 3:5); полной конверсии не удалось достичь ни при использовании большого избытка метилакрилата, ни при длительном кипячении. В случае акрилонитрила продуктов присоединения вообще обнаружено не было.
Схема 15
29
i: Ас20 (15 экв.), АсОН; ii: Вос20 (10 экв.), МеОН; Ш: метилвинилкетон (30 экв.), МеОН; iv: i-BuONO (10 экв.), АсОН; v: Н2 (1 атм.), Pd/C, К2С03 (1 экв.), МеОН.
Под действием трети-бутилнитрита в уксусной кислоте происходило нитрозирование всех трех аминогрупп, и был получен тринитрозоамин 30 с близким к количественному выходом (Схема 15). Выделенный продукт содержал в качестве противоиона нитрат-анион.*
Попытки произвести вышеуказанные превращения с триметилзамещенным адамантаном 2 lb или не приводили к заметной конверсии, или (при нитрозировании и взаимодействии с метилвинилкетоном) получалась неразделимая смесь продуктов. По-видимому, это связано с большой стерической загруженностью вторичных аминогрупп в 21Ь.
Как это было показано ранее, бензильная группа с центрального атома азота может быть легко удалена гидрогенолизом. Восстановлением функционализированных адамантанов 22, 24, 26 и 28 водородом на палладии в
Замена противоиона, вероятно, происходила под действием азотной кислоты, получающейся из оксидов азота - продуктов разложения избытка алкилнитрита.
присутствии карбоната калия были получены ацилированные и алкилированные по мостиковым атомам азота адамантаны 23, 25, 27 и 29 (Схема 15).
Таким образом, последовательность восстановления четвертичной соли 9а, действия электрофильных реагентов и дебензилирования продуктов может рассматриваться как общий метод получения производных 1,4,6,10-тетраазаадамантана, функционализированных по мостиковым атомам азота. 4. Исследование биологической активности 1,4,6,10-тетраазаадамаитанов
Синтезированные библиотеки производных 1,4,6,10-тетраазаадамантанов представляют значительный интерес для изучения их биологической активности. В настоящее время эти исследования проводятся в профильных организациях. Для гидрохлорида адамантана 7Ь, четвертичных солей 8Ь и 9Ь, N-оксида 18, а также трисоксима ЗЬ была исследована антибактериальная активность. Активность исследовалась по динамике бактериального свечения на штамме Escherichia coli luxCDABE для растворов с концентрациями от 0,01 М до 0,0000048828 М. Для четвертичной бензильной соли 9Ь была обнаружена умеренная активность (величина ЕС50~ 0,001 М).
Для гидрохлорида адамантана 7Ь была измерена острая токсичность на мышах при внутрибрюшном введении в дозах 100-3000 мг/кг.+ Гибель животных на протяжении всего эксперимента во всех испытанных дозах не регистрировалась, на основании чего можно сделать заключение, что максимально переносимая доза для гидрохлорида адамантана 7Ь при внутрибрюшном введении >3000 мг/кг. Это позволяет отнести это соединение к VI классу токсичности, т. е. как нетоксичное соединение.
* * *
Таким образом, на основании полученных результатов можно утверждать, что предложенная нами стратегия сборки 1,4,6,10-тетраазаадамантанового каркаса на основе реакции внутримолекулярной циклотримеризации оксиминовых групп оказалась успешно реализуемой. Модификация структуры трисоксиминового прекурсора, доступного из АНС, позволяет варьировать в широких пределах заместители при углеродном скелете 1,4,6,10-тетраазаадамантанов. Дальнейшая функционализация 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов позволяет получать 1,4,6,10-ТААД с разнообразными заместителями при гетероатомах
Выполнено в Оренбуржском Государственном университете. f Выполнено в ИФАВ РАН, Черноголовка.
адамантанового каркаса. Все это открывает пути к созданию обширных библиотек производных 1,4,6,10-ТААД, а также для направленного дизайна перспективных соединений. Выводы
1. Предложена стратегия синтеза нового класса гетерокаркасных соединений -1,4,6,10-тетраазаадамантана и его производных, содержащих заданные заместители во всех положениях адамантанового каркаса. Разработанные процедуры позволяют получать 1,4,6,10-тетраазаадмантаны в препаративных количествах.
2. Разработан универсальный комбинаторный метод синтеза трисф-оксиминоалкил)аминов разнообразного строения из доступных алифатических нитросоединений. Получена обширная библиотека трис^-оксиминоалкил)аминов.
3. Впервые осуществлена внутримолекулярная циклотримеризация оксиминовых групп. Предложены пути для осуществления циклизации в трисф-оксиминоалкил)аминах как за счет активации реагирующих оксиминовых групп, так и за счет стабилизации адамантановой структуры. Изучено влияние структуры заместителей в трис(|3-оксиминоалкил)аминах на процесс циклизации в 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантаны.
4. Изучены пути модификации структуры 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов: алкилирование узлового атома азота и гидроксигрупп при мостиковых атомах азота, восстановление гидроксиламиновых групп до свободных вторичных аминогрупп и их дальнейшая функционализация.
5. Впервые получен структурный изомер уротропина - незамещенный 1,4,6,10-тетраазаадамантан.
6. Проведены первичные испытания биологической активности производных 1,4,6,10-тетраазаадамантанов. Для N-бензильной четвертичной соли триметилзамещенного 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадмантана обнаружена умеренная антибактериальная активность.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. А. N. Semakin, A. Yu. Sukhorukov, А. V. Lesiv, Yu. A. Khomutova, S. L. Ioffe; A convenient method for the synthesis of poly(ß-hydroxyiminoalkyl)amines from aliphatic nitro compounds // Synthesis, 2007, 2862 - 2866.
2. А. Ю. Сухоруков, A. H. Семакин, А. В. Лесив, Ю. А. Хомутова, С. JI. Иоффе; Синтезы на основе а-азидооксимов. I. Восстановление а-азидооксимов // Ж. Орг. Хим., 2007, 43, 1118-1124.
3. А. N. Semakin, A. Yu. Sukhorukov, A. V. Lesiv, S. L. Ioffe, K. A. Lyssenko, Y. V. Nelyubina, V. A. Tartakovsky; Unusual intramolecular cyclization of tris(P-oximinoalkyl)amines. The first synthesis of 1,4,6,10-tetraazaadamantanes // Org. Lett., 2009,11, 4072-4075
4. A. N. Semakin, A. Yu. Sukhorukov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky; A general procedure for the synthesis of unsymmetrically substituted tris-oximes II Synthesis, 2011, 1403-1412.
5. A. N. Semakin, A. Yu. Sukhorukov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky; Synthesis of unsymmetrically substituted 4,6,10-trihydroxy-1,4,6,10-tetraazaadamantanes via intramolecular cyclization of tris((3-oximinoalkyl)amines // Synthesis, 2012, 1095-1101.
6. A. H. Семакин, А. Ю. Сухоруков, А. В. Лесив, С. JI. Иоффе, "4,6,10-Тригидрокси-1,4,6,10-тетрагидрооксазины: синтез и некоторые свойства", Научная конференция "Органическая Химия для Медицины", Черноголовка, 2008 // Тезисы докладов, стр. 229-230.
7. А. N. Semakin, A. Yu. Sukhorukov, А. V. Lesiv, S. L. Ioffe, "1,4,6,10-Tetraazaadamantanes: A New Class of Azaadamantanes", scientific conference "Biologically Active Substrates: Fundamental and Applied Problems", Novy Svet, Crimea, Ukraine, May 25-30, 2009 // Book of abstracts, p. 164.
8. A. H. Семакин, А. Ю. Сухоруков, А. В. Лесив, С. Л. Иоффе, "Алифатические нитросоединения в синтезе новых гетерокаркасных соединений. Синтез 1,4,6,10-тетраазаадамантанов", Всероссийская конференция "Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем", Москва, 21-23 октября 2009 // Тезисы докладов, стр. 54.
9. А. Н. Семакин, А. Ю. Сухоруков, А. В. Лесив, С. Л. Иоффе, В. А. Тартаковский "1,4,6,10-Тетраазаадамантаны", Advanced Science in Organic Chemistry, Miskhor, Ukraine, 21-25 июня 2010 // Тезисы докладов, стр. У-46.
10. А. Н. Семакин, А. Ю. Сухоруков, С. Л. Иоффе, В. А. Тартаковский, "Синтез и модификация 1,4,6,10-тетраазаадамантанов", Вторая Международная научная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений", 25-30 апреля 2011, г. Железноводск // Тезисы докладов, стр. 89.
11. А. N. Semakin, A. Yu. Sukhorukov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky, "Reduction of 4,6,10-trihydroxy-l,4,6,10-tetraazaadamantanes. First synthesis of Isomer of Urotropin", International Congress on Organic Chemistry, 18-23 September, 2011, Kazan, Russia // Book of Abstracts, p. 214.
12. A. N. Semakin, A. Yu. Sukhorukov, S. L. Ioffe "Chemistry of 1.4.6.10-tetraazaadamantanes", International conference "Challenges in organic chemistry and chemical biology", 12-15 June, 2012, Edinburgh, Great Britain // Book of Abstracts, P70.
13. A. Yu. Sukhorukov, A. N. Semakin, P. A. Zhmurov, Ya. D. Boyko, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky "New Strategy for the Application of Aliphatic Nitro Compounds in Target-Oriented Organic Synthesis", International Congress "13th Tetrahedron symposium", 26-29 July, 2012, Amsterdam, Netherlands // Book of Abstracts, P2.78.
Заказ № 93-П/04/2013 Подписано в печать 22.04.2013 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1,2
"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail: info@cfr.ru
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ
ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН
на правах рукописи
04201356935
СЕМАКИН
АРТЕМ НИКОЛАЕВИЧ
СИНТЕЗ И ХИМИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4,6,10 -ТЕ ГРААЗААДАМАНТАНА -НОВОЙ ГЕТЕРОКАРКАСНОЙ СИСТЕМЫ
02.00.03 - Органическая химия
ДИССЕРТАЦИЯ па соискание ученой степени кандидата химических наук
11аучный руководитель: к.х.н., с.н.с А. Ю. Сухорукое
Москва, 2013
I. Введение 4
II. Цикломеризация карбонильных, иминовых и тиокарбонильных групп в синтезе полигетерокаркасных соединений (литературный обзор). 7
II. 1 Общие закономерности реакций циклоолигомеризации карбонильных, 8
иминовых и тиокарбонильных соединений
II. 1.1 Цикломеризация карбонильных соединений 8
II. 1.2. Цикломери зация иминов 14
II.1.3 Ци/сюмеризация тиокарбонильных соединений 24
II.1.4 Совместная циклизация карбонильных, иминовых и тиокарбонильных групп 25
IT.2 Синтез 1 етерокаркасных соединений на основе цикломеризации связей 29
ОХ.
II.2.1 Синтез гетероадамантанов и родственных соединений на основе реакции внутримолекулярной тримеризации. 30
11.2.2 Синтез гетеровюрцитанов на основе реакции внутримолекулярной тримеризаци 42
11.2.3 Синтез п-гетеро[п]перисталанов и родственных соединений 46
И.2.4 Синтез гетероадамантанов и родственных соединений на основе реакции тетрил / ери ищи и 56
11.2.5 Синтез гексагетероизовюрцитанов 62
11.2.6 Синтез других гетерокаркасных соединений на основе реакции цикломеризации 65
III. Химия 1,4,6,10-тетраазаадамантанов (ТАЛД) (обсуждение результатов) 69
III.1 Ретросинтетический анализ 1,4,6,10-тетраазаадамантанового каркаса 69
III.2 Синтез трис(окси\1иноалкил)аминов 71
111.2.1 Разработка подходов к cuineiу трис(/3-оксимипоалкил)аминов 71
III.2.2 Синтез симметричных трис(р-оксиминоалкил)аминов 73
111.2.3 Синтез несимметричных трис(Р-оксиминоалкил)аминов 78
III.2.4 Синтез смешанных трис(р,у-оксиминоалкил)аминов и трис(у-оксиминоалкил)аминов 84
III.2.5 Исследования структуры трис(окисиминоалкил)аминов. Установление конфигурации оксиминовых групп 86
Ш.З Исследование циклизации оксиминовых групп в 89
трис(оксиминоалкил)аминах. Синтез симметричных и несимметричных
4,6,10-тригидрокси-1,4,6,1О-тетраазаадамантанов
III.3.1 Исследование циклизации оксиминовых групп в модельном трис(р-оксиминоалкил)амине 1а 89
III.3.2 Циклизация симметричных и несимметричных трис(/3-оксиминоалкил)аминов. Синтез 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-ТААД 95
111.3.4 Исследование структуры 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-ТААД 99
Ш.4 Пути модификации 1,4,6,10-тетраазаадамантанов 103
111.4.1 Взаимодействие 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраадамантанов с электрофильными реагентами 103
Ш.4.2 Восстановление гидроксиламиновых фрагментов в 4,6,10-тригидрокси-ТААД и их 1-алкильных солях. Первый синтез незамещенного 1,4,6,10-тетраазаадамантана - структурного изомера уротропина 107
III.4.3 Синтез функционализированных по мостиковым атомам азота 1,4,6,10-ТААД на основе адамантана 30с 111
Ш.5 Исследование биологической активности 1,4,6,10-тетраазаадамантанов 115
IV. Экспериментальная часть 117
1У.1 Синтез трис(окснминоалкиламинов) 118
1У.2 Синте* 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадаман1анов 137
IV.."? Функционалигации 4,6,10-тригигдрокси-1,4,6,10-ТААД 151
1У.5 Исследование биологической активности 166
V. Выводы 167
VI. Список литературы 168
Посвящаяется 154-летию получения уротропина Л.М. Бутлеровым
I. Введение
Гетерокаркасные соединения, в первую очередь разнообразные гетероадамантаны, вот уже более 100 лет являются объектами пристального внимания со стороны фундаментальной и прикладной химии [1-12]. Интерес к этим пространственным полициклическим структурам обусловлен их уникальными практическими характеристиками, а также удобством использования как моделей для изучения различных фундаментальных проблем, относящихся к строению и реакционной способности органических соединений.
Среди гетероадамантанов, пожалуй, наиболее известен 1,3,5,7-тетраазаадаманган (уротропин, гексаметилентетрамин. Схема 1.1), полученный еще в 1859 г. академиком А. М. Бутлеровым [13]. Уротропин с начала XX века широко используется в различных отраслях человеческой деятельности - в качестве антисептического и противомикробного средства в медицине, консерванта в пищевой промышленности, сырья в производстве полимеров и высокоэнергетических соединений, а также реагента в тонком органическом синтезе [14].
Уротропин уникален с точки зрения своей молекулярной структуры и является единственным известным представителем класса тетраазаадамантанов. Устойчивость этого гексааминаля, вероятно, обусловлена стабилизирующими аномерными эффектами симметрично расположенных атомов азота в узловых позициях адамантанового каркаса [15]. В этой связи безусловный фундаментальный интерес представляет возможность существования изомерных уротропину тетраазаадамантанов, имеющих иное расположение атомов азота в каркасе. Синтез подобных молекул позволил бы расширить представления о
Схема 1.1
1,3,5,7-Тетраазаадамантан (уротропин)
1,4,6,10-Тетраазаадамантан
структуре и стабильности гетерокаркасных систем, и, кроме того, предоставил бы доступ к совершенно новым структурным мотивам с высоким фармакологическим потенциалом [3-4, 7, 9].
Настоящая диссертационная работа посвящена первому синтезу наиболее симметричного из изомеров уротропина - 1,4,6,10-тетраазаадамантана - и различных его производных. Предлагаемая стратегия сборки 1,4,6,10-тетраазаадамантанового каркаса основана па ранее не известной реакции внутримолекулярной циклотримеризации оксиминогрупп в трисф-оксиминоалкил)аминах (Схема 1.2). Синтез последних может быть осуществлен с использованием разработанной ранее в нашей лаборатории стратегии синтеза а-нуклеофилзамещенных оксимов [16-24] из 1Ч,1Ч-бис(силокси)енаминов (БЕНА) -продуктов двойного силилирования алифатических нитросоединений (АНС) [25-21\.
Схема 1.2
я3
к
к1
я7^
I
„яь
я2
-ы-у^-я3
я: я1
я
он
N.
N.. я5
.он
I
он
III
я
я4
я6
я4
ыо2
АНС1
N0, V
Я5
ыо2
АНС3
М(051Ме3)2
АНС2
БЕНА
Я
я*
[МНз]
Я
М(051Ме3)2 V1 БЕНА2
ОН
1Ч(051Ме3)2 БЕНА3
Таким образом, цслыо настоящей диссертационной работы стала разработка общего подхода к синтезу 1,4,6,10-тетраазаада1иаитанов - нового класса гетерокаркасных соединений.
Для достижения этой цели последовательно решались следующие конкретные задачи:
1) Разработка методов получения трис(Р-оксиминоалкил)аминов симметричного и несимметричного строения.
2) Исследование реакции внутримолекулярной циклотримеризации оксиминовых групп в трис((3-оксиминоалкил)аминах с целью получения 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов.
3) Изучение путей трансформации 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов в другие 1,4,6,10-тетраазаадамантаны, содержащие различные заместители у атомов азота.
В виду того, что предлагаемый подход к 1,4,6,10-тетраазаадамантанам основан на реакции тримеризации оксиминовых групп, представлялось целесообразным рассмотреть в литературном обзоре общие закономерности реакции циклоолигомеризации двойных связей углерод-гетероатом, а также конкретные примеры использования таких реакций в синтезе гетерокаркасных соединений.
II. Цикломеризации карбонильных, иминовых и тиокарбонильных групп в синтезе полигетсрокаркасных соединений (литературный обзор)
Карбонильные, иминовые и тиокарбонильные группы за счет поляризации двойной связи имеют как электрофильный, так и нуклеофильный центр. За счет этого такие группы способны вступать в реакции цикломеризации с образованием димерных, тримерных, тетрамерных и т.п. структур (Схема II. 1).
Схема И.11 в
0
и
X.
1
II
N1=?
II
III
X
л
МП
X
X
X
X
X
©
X
МП
X
л
Xе I
©
Хх
1 X
X
X
X
© л
X
©
I *
X
л
©
X
©
X
X
-г
х^х
X
-х
X
V
X
Цикломеризация обычно проходит как последовательная атака нуклеофильпого гетероатома С=Х связи по электрофильному углеродному центру другой связи С^Х, и замыканию цикла после нескольких присоединений (Схема 11.1). Ввиду обратимости процесса на каждой стадии обычным результатом цикломеризации является замыкание шестичленного цикла как термодинамически наиболее предпочтительного, однако возможно и замыкание циклов другого размера.
Реакция цикломеризации связей С=Х во внутримолекулярном варианте приводит к формированию сразу нескольких сочлененных циклов, и поэтому может рассматриваться как один из наиболее общих методов построения
' Для удобства восприятия излагаемого материала в настоящем обзоре принята система нумерации, в которой обобщенные структуры обозначены римскими цифрами, конкретные соединения — арабскими цифрами, а интермедиа™ прописными латинскими буквами.
полигетерокаркасных соединений (каркасных соединений с тремя и более гетсроатомами). В частности, реакция цикломеризации лежит в основе процессов получения таких важных в прикладном отношении продуктов, как гексаметилентетрамин (уротропин) 1 и гексанитрогексаазаизовюрцитан (СЬ-20, НЫ^) 2 (Рисунок 11.1).
Рисунок 11.1
ОгМ ^
СП
Ы02
1 2
Литературный обзор состоит из двух частей. В первой части обсуждены общие закономерности реакций цикломеризации связей С=Х. Во второй части обзора рассмотрены конкретные примеры синтеза гетерокаркасных соединений на основе этих реакций.
11.1 Общие закономерности реакций циклоолигомеризации карбонильных, им и новых и тиокарбонильиых соединений 11.1.1 Цикломеризации карбонильных соединений
Циклотримеризация карбонильных соединений I приводит к 1,3,5-триоксанам IV (Схема 11.2)
Схема 11.2
О
3
R1 R2
Л -
R1 R2
[
'i 0 R2 R1 к
IV
1 2
Реакция цикломеризации алифатических альдегидов (R = Alk, R = Н, Схема
II.2) с образованием соответствующих 2,4,6-триалкилзамещенных 1,3,5-триоксанов
IV известна с 1835 г. [28]. Эта реакция обычно требует применения катализатора, в качестве которых применяются протонные кислоты [28-38], ионообменные смолы [39], кислоты Лыоиса (TiCL, [40], ZnCl2 [41], ТаС15 [42], BiCl3 [43], InCl3 [44], TMSC1 [45], [P(2-Py)3W(CO)(NO)2](BFj)2) [46], гетерополикислоты (например, H3PM012O40
[47]), цеолиты [48], бромид ацетопилтрифенилфосфония [49], триоксид метилрения [50].
Роль кислотных катализаторов состоит в повышении электрофильности углеродного атома карбонильной группы за счет координации по атому кислорода, что, в свою очередь, облегчает нуклеофильную атаку атома кислорода следующего карбонильного соединения. В случае же триоксида метилрения авторы [17] предполагают активацию ОО связи через образование металлдиоксетанового интермедиата С (Схема И.З).
Схема П.З
ГС
о
У
н
©
©
о'
.и
ГС
о
2]
ГС
о
1_А
ГС
О }
МеГСеСЦ
О"
-1_А
ГС
J
о
2J
СН
/ъ
к О
о
2 3
ГС
ГС
сАо
^О-^ГС
IV
В работе [51] сообщается о тримеризации пропаналя на поверхности золота в вакууме при 160К. Авторы полагают, что тримеризация происходит благодаря предорганизации реагирующих молекул на поверхности [51].
Тримеризация карбонильных соединений I в триоксаны IV имеет обратимый характер и сильно зависит от стерических и электронных факторов. Простейшие альдегиды (формальдегид, ацетальдегид, пропионовый альдегид и др.) тримеризуются быстро и с высокими выходами под действием протонных кислот [28-38]. Присутствие разветвленных заместителей затрудняет реакцию тримеризации; в случае же очень объемных заместителей циклотримеризация становится невозможной [50]. Акцепторные заместители в а-положении, с одной стороны, повышают электрофильность карбонильного атома углерода, но при этом понижают нуклеофильность кислородного атома, поэтому их влияние может быть
неоднозначным. Циклотримеризацию не удалось осуществить на ароматических1 и а,Р-ненасыщенных альдегидах.
Для 2,4,6-триалкил-1,3,5-триоксанов IV (тримеров альдегидов, или метальдегидов) характерно расположение алкильных заместителей R в экваториальных позициях, что связано с большей термодинамической стабильностью такой конфигурации [50, 53].
В отличие от альдегидов, образование тримеров для котонов не характерно. В литературе описана циклотримеризация лишь одного кетона - диэтилкетомалоната 3 - под действием триоксида метилрения с образованием гексазамещенного 1,3,5-триоксана 4 [50] (Схема II.4).
Схема II.4
ЕЮ2С C02Et О 1 % MeRe03 О^ХЗ
Et02C^C02Et 84% ЕЮ2С-^\ X-C02Et
ЕЮ2С C02Et
3 4
Использование в реакции нескольких альдегидов обычно приводит к смеси симметричных и несимметричных 1,3,5-триоксанов IV [36, 50] (Схема II.5), которые в ряде случаев могут быть разделены, например, перегонкой [36].
Схема II.5
R1
HCl
ООО
Л ♦ Л ♦ зА
R1 H R2 H R3 H
О О
R'^O^R" IV
R' = R» = R1
R' = Rll^ R1
R1^ r" = R1
R1^ Rll^ R1
R1 = Me; R2 = R3 = Et: R1 = R" =Me, Rm = Et, выход 60% R1 = R" = Et, R111 = Me, выход 16% R1 = Me; R2 = R3 = i-Рг: R1 = R11 =Me, R111 = /-Pr, выход 60% r| = r" = /-Pr, R111 = Me, выход 18% R1 = Me; R2 = Pr, R3 = Hex: R1 = Me, R11 = Pr, R1" = Hex, выход 8% R1 = R2 = Me; R3 = CH=CH2: R1 = R11 = Me, R1" = CH=CH2, выход 5% R1 = R2 = Me; R3 = CH=CHMe: R1 = R11 = Me, R111 = CH=CHMe, выход 5%
Интересно, что при совместной тримеризации акролеина или кротонового альдегида с ацетальдегидом удалось получить соответствующие смешанные
1 В работе [52] сообщается об образовании циклического тримера бензальдегида под действием эфирата
трехфтористого бора, однако соединение выделено и охарактеризовано не было.
триоксаны IV (R1 = R11 = Me, R1" = CH=CH2; R1 - R11 = Me, R1" = CH-CHMe, Схема
II.5) [36], в то время как а,Р-ненасыщенные альдегиды тримеризоваться сами с образованием симметричных продуктов не способны. В работе [50] сообщается о детектировании продукта сотримеризации бензальдегида с двумя молекулами бутиральдегида методом ЯМР при низкой температуре под действием MeReC>3, но попытки выделения продукта оказались безуспешными ввиду нестойкости такого триоксана.
Достичь региоселективности образования смешанных 1,3,5-триоксанов можно при использовании пар карбонильных соединений с сильно различающейся электрофильностыо, например, алифатических альдегидов и ос-галогензамещепных альдегидов и кетонов [54-58].
Помимо тримеризации альдегиды способны подвергаться тетрамеризации с образованием соответственно 1,3,5,7-тетраоксапиклооктанов V. Образование тетрамеров V является побочным процессом при тримеризации формальдегида и ацетальдегида [30, 59-62] (Схема II.6).
Примеров межмолекулярной тетрамеризации кетонов в литературе не описано, однако известна социализация 1,2-дикарбонильных соединений VI с альдегидами и кетонами, приводящая к 1,3,5,7-тетраоксадициклопентанам VII [63-25] (Схема И.7).
Схема 11.7
Так, в ходе синтеза глиоксаля окислением ацетальдегида азотной кислотой наблюдалось образование продукта социклизации глиоксаля и ацетальдегида -бициклов 5 и 5'[63] (Схема II.8).
Схема II.6
IV
V
VI
VII
няс
о
J
ныо?
о.
о
2 у
н3сг
.О-
НаС
-<
О"
н
н
5
н
-о
"СН,
'V
/-СН3 -О
н
5'
Действие кислот на диметилглиоксаль (биацетил) приводит к сложной смеси продуктов, из которой был выделен тример 6 [64] (Схема II.9, см. также Схему 11.115).
Схема И.9
О
Н-,С
си.
НС1
о
-10%
о
А/-
н3с X Н3с о-
си3 о
XV
-о СНз СН3 6
Попытка дезоксимирования эфира оксима 7 действием формальдегида в среде соляной кислоты привела к циклическому ацеталю 9 - продукту социклизации дикетона 8 с двумя молекулами формальдегида [65] (Схема 11.10).
Схема 11.10
МеО.
н,с
НС1 (водн.
сн2о
со2н
о
о
НаС
со2н
о
2 СН20
60%
I. <
со2н
-О
СНз 9
Взаимодействие циклогептаидиопа 10 с параформом в присутствии эфирата трехфтористого бора привело к трициклическому соединению 11 [66]. Интересно, что дикетоны с меньшим или большим размером цикла в этих условиях сначала претерпевали альдольную конденсацию с формальдегидом, а затем формирование полициклических ацеталей иного строения. Авторы связывают такое различие с малой концентрацией енольной формы в 10 [66] (Схема II. 11).
/Ч/л
Р (СН20)п, ВР3 Е120 0, 0 ^0
ОН2С12 -^
72%
10 11
Взаимодействием циклического полуацеталя глиоксаля и этиленгликоля 12 с ацетоном или бензальдегидом в присутствии серной кислоты и сульфата меди приводило к 1,3,5,7-тетраоксабициклооктанам 13 и 14, соответственно [24] (Схема 11.12).
Схема 11.12
,0.
„ОН
"О он 12
о
Л
Н2бо4
Си304
V"
Л-
V,
ю К2
13: К1 = Я2 = Ме 14: Я1 = РЬ, Я2 = Н
Помимо реакций три- и тетрамеризации имеется ряд примеров димеризации альдегидных и кетонных групп с формированием 1,3-диоксетанового цикла [69-70]. Так, реакция Дильса-Альдера между циклопентадиеном и акролеином в четыреххлористом углероде приводит к димеру 16 целевого альдегида в виде смеси изомеров [68] (Схема 11.13).
Схема 11.13
О
\ // '
сец
77%
16
(смесь изомеров)
Активация карбонильной связи возможна также и при действии электромагнитного излучения. Так, у-радиолиз растворов адамантанона 17 в ацетонитриле или толуоле приводит к изомерным диоксетанам 18 и 19 [70] (Схема 11.14).
0—0
о
y-hv
+
17
18
19
В процессах такого рода, вероятно, механизм циклизации включает возбужденные состояния карбонильных групп или свободно-радикальные интермедиаты [70].
II. 1.2. Цикломеризация иминов
Имины (азометииовые соединения) III являются азотистыми аналогами карбонильных соединений I и могут быть получены конденсацией альдегидов или кетонов с аммиаком или первичными аминами; окислением аминов; восстановлением оксимов, нитрилов и нитросоединений; пиролизом азидов; элиминированием IIC1 или HCN из N-хлораминов или а-цианоаминов, присоединением металлоорганических реагентов к нитрилам и т.д. [71-75]. Как и карбонильные соединения, имины мог�
