Синтез и изучение тетраазаадамантанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КАМАРА КЕКУРА

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ТЕТРААЗААДАМАНТАНОВ

02.00.03.- Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва-2004

Работа выполнена з Московской государственной академии тонкой химической технологии им. МБ. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук,

Профессор:

Кузнецов Анатолий Иванович Официальные оппоненты: доктор химических наук,

кандидат химических наук,

ведущий научный ссотрудник: Палюлин Владимир

Александрович

Ведущая организация: Российский университет

дружбы народов

Защита диссертации состоится &8*оБ' 2004 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, пр. Вернадского, д. 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им М.В. Ломоносова (119831, г. Москва, ул. М. Пироговская,

Автореферат разослан Л У мая 2004 г, Ученый секретарь диссертационного Совета,

профессор

Пономарёв Гелий Васильевич

д. 1.)

С.Н.С., К.Х.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Исследования в области азотсодержащих каркасных соединений являются перспективным направлением синтетической

органической химии.

Наибольший интерес среди них представляют азотистые аналоги адамантана. Они привлекают внимание как уникальным строением каркаса, представляющего собой элементарную ячейку кристаллической решетки алмаза, так и комплексом специфических свойств, обусловленных наличием атомов азота в жесткой компактной структуре молекул сферической формы. Их растворимость, как в воде, так и в углеводородах обеспечивает разнообразие практически полезных свойств и возможность применения в различных областях. Конформационно жесткая структура азаадамантанов позволяет использовать их для изучения некоторых теоретических аспектов химии азотсодержащих соединений. Многие производные азаадамантанов проявляют физиологическую, в частности, противовирусную активность.

Особое положение среди азаадамантанов занимает 1,3,5,7-тетраазаадамантан)-продукт конденсации

формальдегида с аммиаком. К началу нашей, работы был известен лишь один структурный аналог гексаметилентетрамина: 1,3,6,8-тетраазатрицикло-

[4.4.1.13,8]додекан или 1,3,6,8-тетрааза-1,5-бисгомо-адамантан 2, продукт конденсации формальдегида с этилендиамином. Теоретически можно было представить себе и другие структурные аналоги тетраазаадамантана, однако ни один из них не был синтезирован.Проводящиеся на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова систематические исследования тетраазабисгомоадамантана 2 показали перспективность использования его в органическом синтезе, а изучение его биологических свойств можно

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА I

создать на его основе дезинфицирующее средство «теотропин», находящее применение в ветеринарии.

Можно было предположить, что и другие еще неизвестные тетраазаадамантаны могут найти применение в медицине и ветеринарии. Кроме того, по аналогии с обоими уже известными тетраазаадамантанами, новые еще неизвестные тетраазаадамантаны могут служить промежуточными продуктами в синтезе других азаадаман-танов.

Настоящая работа является частью научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова, по научно-технической программе «Научные исследования вышей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма № 205 «Химическая технология органических соединений», раздел научно-технической подпрограммы 35, проект № 205.35.04.005.

Основной целью исследования является разработка методов синтеза и изучение новых тетраазаадамантанов и разработка на их основе новых препаратов с противовирусным, антибактериальным и противогрибковым действием.

Научная новизна. 1. Разработан метод получения монобензотетраазаадамантанов, представляющих собой новый класс конденсированных ароматических соединений. 2. Разработан общий метод получения тетрааза-адамантанов конденсацией альдегидов с диаминами, аммиаком и гидразином и их смесями. 3. Найдена общая закономерность распада молекулярных ионов в масс-спектрах тетраазаадамантанов

4. Сформулировано представление о тетраазадамантанах как об особом классе азаадамантанов.

Практическая ценность. Разработаны методики получения большой группы тетраазаадамантанов и их бензопроизводных.

В экспериментах in vitro установлено, что большинство тетраазаадамантанов обладают высоким бактерицидным действием в отношении различного рода микроорганизмов, что позволяет создать на их основе препараты для медицины и ветеринарии.

Защищаемые положения. Конденсация о-фенилендиамина с формальдегидом и диаминами, аммиаком и гидразином, приводит к образованию бензотетраазаадамантанов.

Конденсация формальдегида и других альдегидов с диаминами и их смесями с гидразином и аммиаком приводит к образованию тетраазаадамантанов - особого класса азаадамантанов.

Публикации. По результатам исследований опубликовано 4 статьи и тезисы доклада на международной научной конференции.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 10 рисунков, 13 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 112 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Единственный известный к началу наших работ структурный аналог тетраазаадамантана 1 - тетрааза-бисгомоадамантан 2 получают конденсацией этилендиамина с формальдегидом. Подробное изучение этой реакции позволило разработать технологию получения препарата «теотропин» исключающую образование отходов. Получаемый по разработанной технологии «теотропин», используется а ветеринарии в качестве дезинфицирующего средства и дезактиватора вирусов при изготовлении вакцин.

Можно было предположить что, реакция его получения проходит те же стадии, что и реакция формальдегида с первичными алифатическими аминами.

Можно предположить что, при реакции этилендиамина с формальдегидом на первой стадии образуется азсметин, димеризующийся на второй стадии по типу [2+2+2+2]циклоприсоединения в тетраазабисгомоадамантан 2.

2

Эту реакцию можно назвать тетраазаадаманти-зацией, а обратную реакцию ретротетраазаадаманти-зацией. Ретротетраазадамантизация проходит под действием электронного удара при масс-спектрометрии, о чем свидетельствует наличие в масс-спектре тетраазабисгомоадамантана 2 наряду с пиком молекулярного иона пиков, соответствующих продуктам ретротетраазаадамантизации

Аналогичная картина наблюдается при рассмотрении масс-спектров всех других тетрааза-адамантанов и является характерным направлением распада молекулярных ионов тетраазаадамантанов. В аналогичную реакцию могут вступать и другие диамины, и их смеси.

А

1. Синтез бензотетраазаадамантанов

Одним из известных производных тетраазабисго-моадамантана 2 является 4,9-дибензотетрааза-1,5-бисгомо-4,9-адамантадиен 3 - продукт конденсации о-фенилендиамина с формальдегидом.

3

Можно было предположить, что при тетрааза-адамантизазации двух разных шиффовых основании, должны образовываться три продукта. Для проверки этого предположения была изучена конденсация формальдегида со смесью о-фенилендиамина с этилендиамином. Оказалось, что при этой конденсации образуется: тетраазабисгомоадамантан 2, его дибензо-производное 4,9-дибензотетрааза-1,5-бисгомо-4,9-адаман-тадиен 3 и ранее неизвестный 4-бензо-1,3,6,8-тетрааза-трицикло[4.4.1.13,8]-4-додецен или 4-бензо-1,3,6,8-тетра-аза-1,5-бисгомо-4-адамантен 4.

[1^,1 +4СНгО + Н2ИСН2СН2МН2 _►

^ МН2 -4Н20

4

Выделить и очистить целевой продукт 4 из такой реакционной смеси удается благодаря существенному различию в физических свойствах образующихся продуктов реакции. Прежде всего, они различаются по растворимости в воде: бисгомоадамантан 2 в ней растворим хорошо, целевой продукт 4 растворим в ней значительно хуже, а дибензоадамантадиен 3 не растворим в ней вовсе.

Основываясь на этих данных, мы подобрали соотношение между реагентами таким образом, что бы реакционная смесь состояла в основном лишь из плохо

растворимого в воде целевого бензобисго-моамантана 4 и хорошо растворимого тетраазабис-гомоадамантана 2. При проведении реакции в воде монобензсадамантан 4 выпадает из реакционной смеси в осадок и может быть очищен перекристаллизацией и возгонкой.

В масс-спектре бензоадамантана 4 наблюдается пик молекулярного иона М+ 216(22) средней интенсивности, что подтверждает его брутто-фор мулу. Наиболее интенсивными пиками являются пики с m/z 131(100), 132(90) и 133(61), соответствующие шиффову основанию о-фенилендиамина, и пики с m/z 85(43), 84(6) и 83(8), соответствующие шиффову основанию этилендиамина.

В его спектре ЯМР 1Н ароматические протоны проявляются в виде синглета, с 5 2.18 м.д., протоны этиленового мостика проявляются в виде синглета с 5 3.45, а 8 протоны аминальных метиленовых групп в виде АВ-системы с центром 4.18 м.д. и кссв 13.5 Hz..

В спектре ЯМР С13 аминальные углероды дают один сигнал с химсдвигом 72 м. д., атомы углерода этиленового мостика также дают один сигнал с химсдвигом 60 м. д., а ароматические атомы углерода дают три сигнала с химсдвигами 128,129 и 153 м. д.

Проведенное исследование впервые показало возможность синтеза несимметричных тетраазаада-мантанов конденсацией формальдегида со смесью двух разных диаминов. Для изучения возможности синтеза других бензотетраазаадамантанов далее были изучены трехкомпонентные конденсации формальдегида со смесями о-фенилендиамина с другими аминными компонентами. Изучение конденсации формальдегида со смесью о-фенилендиамина с аммиаком показало, что она также приводит к образованию трех продуктов: тетраазаадамантана 1, дибензоадамантана 3 и ранее неиззестного-4-бензо-1,3,6,8-тетраазатрицикло-[3.3.1.13,8]-4-ундецена или 4-бензо-1,3,6,8-тетраза-1-

гомо-4-адамантена 5. Было подобрано такое соотношение реагентов, при котором реакционная смесь состояла в основном лишь из бензоадамантана 5 и гексаметилентетрамина 1, из которой целевой продукт сравнительно легко выделялся.

Масс-спектр бензогомоадамантана 5 напоминает спектр его аналога 4. В нем кроме пика молекулярного иона М+ 202(79) также наблюдаются пики продуктов ретротетраазаадамантизации 133(78), 132(80). 131 (100) и 71(48),70(45),69(4).

В его спектре ЯМР 1Н 8 аминальных протонов резонируют в виде АВ-системы с о 4,55(4.30-4.80) и КССВ и=13.0 Ни, а 4 ароматических протона дают синглет с 5 7.15 м.д., Два протона метиленового мостика 1МСН21\1, удаленного от бемольного кольца, резонируют в виде синглета со 4.7 м.д.

В спектре ЯМР С13 аминальные углероды дают один сигнал с химсдвигом 72 м. д., атома углерода метиленового мостика также дает один сигнал с химсдвигом 74 м. д., а ароматические атомы углерода дают три сигнала с химедвигами 128,129 и 153 м. д.

Данные о длинах связей между атомами в молекулах этих соединений позволяют судить о взаимном влиянии бензольного кольца и тетрааза-адамантановых каркасов. Если бензобисгсмоадамантан 4 является бензопроизводным известного бисгомо-адамантана 2, то бензогомоадамантан 5 является бензопроизводным еще неизвестного тетраазагомо-адамантана.

С целью получения бензопроизводного еще одного ранее неизвестного тетраазаадамантана в качестве второго диамина в смеси с о-фенилендиамином впервые использовался гидразин. В результате проведенного исследования был получен 4-бензо-1 ,З,6,8-тетраазатри-икло[4.4.1.0зе]-4-ундецен или 4-бензо-1,3,6,8-тетрааза-1-гомо-5-нор-4-адамантен 6.

Спектральные характеристики бензогомонорадамантана 6 во многом сходны с характеристиками его структурных аналогов 4 и 5. В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона, и пики соответствующие продуктам ретротетраазаадамантизации. В его спектре ЯМР 1Н 8 аминальных протонов резонируют в виде АВ-системы с о 3.3 (3.0 и З.б) и КССВ и= 14.31 Нг, а 4 ароматических протона дают синглет с 8 6.74 м.д.

Прозеденное исследование впервые показало, что в синтезе тетраазаадамантанов вместо диамина может использоваться гидразин. Эта реакция является первым примером реакции аидразинсматилирования.

Для изучения возможности получения производного бензобисгомоадамантана 4*с алкильным заместителем у этиленового мостика в конденсации с формальдегидом и о-фенилендиамином впервые использовался 1,2-диамино-пропан. В результате проведенного исследования был получен 9-метил-4-бензо-1,3,6,8-тетраагатрицикло-[4.4.1.13,8]-4-додецен или 9-метил-4-бензо-1,3,6,3-тетрааза-1,5-бисгомо-4-адамантен 7.

7

Спектры метипбензоадамантана 7 сходны со спектрами его гомолога 4: 8 аминальных протонов резонируют в виде

6

АВ-системы с 5 4.28 (4.38 и 4.18) и КССВ и=13.5 Ни, а 4 ароматических протона дают синглет с 8 7.18 м.д. Два протона 1МСН2С резонируют в виде дублета с 8 3.70 м.д. а протон ЫСНС2 дает мультиплет в области 3.50 м. д. .Метильная группа в спектре проявляется в виде дублета с 8 1.25 м. д. Таким образом, впервые было показано, что для получения тетраазагомоадамантанов кроме этилендиамина могут использоваться высшие 1,2-диамины.

Бензотетраазаадамантаны 4-7 составляют новый специфический класс ароматических соединений, в которых плоский ароматический цикл сконденсирован со сферическим тетраазаадамантановым ядром. Взаимодействие между системой

ароматического кольца и обобщенной электронной системой четырех атомов азота тетраазаадаман-тановых ядер приводит к появлению новых специфических свойств. Еще одной характерной особенностью бензоадамантанов 4-7 является то, что оси р-орбиталей обоих атомов азота соединенных с бензольным кольцом не параллельны осям п-электронов ароматической системы. С другой стороны орбитали р-электронсв двух атомов азота, удаленных от бензольного кольца, способны взаимодействовать с

бензольного кольца через четыре как это показано на ниже следующее рисунке

2. Синтез тетраазанорадамантанов С целью дальнейшего изучения возможности использования реакции гидразинометилирования для получения тетраазаадамантанов, впервые показанной при синтезе бензонорадамантана 6,

была изучена конденсация формальдегида с гидразином. Был получен твердый легко возгоняющийся продукт, в масс-спектре которого наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 112(19) средний интенсивности, соответствующий димеру азина формальдегида, которому может быть приписана структура 1,2,4,5-тетраазатрицикло[2.2.1.12,5] октана или 1,2,4,5-тетрааза-1,5-биснорадамантана 8.

В спектре ЯМР 1Н тетраазабиснорадамантана 8, наблюдается лишь один синглетный сигнал с 5 3.30 м.д.

Дальнейшее изучение продуктов конденсации гидразина с формальдегидом показало, что в результате этой реакции кроме димера азина формальдегида 8 образуется также продукт триммеризации азина формальдегида, которому гложет быть приписана приписанаструктура 2,4,6,7,9,11-гекса-азатетрацикло[5.3.1.12в.04,9]додекан или 2,4,6,7,9,11-гексааза-айсеана 9.

В его масс-спектре кроме пика молекулярного иона М+ с m/z 168(8) наблюдается максимальный по интенсивности пик, соответствующий мономеру азина формальдегида с т/2 56(100) и пик фрагмента с m/z 112(51), соответствующий димеру азина формальдегида. В спектре ПМР гексаазаайсэана 9 наблюдается лишь АВ-система с ö 3,05 м.д. и КССВ J=11.05 Hz

Для получения родоначальника ряда, к которому относится бензогомонорадамантан 6. была изучена конденсациями формальдегида со смесью этилен-диамина с гидразином. В результате исследования была разработана методика получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло14.2.1.13,8]-декана или 1,3,6,8-тетра-аза-1-гомо-5-норадамантана 10.

В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 140(11) и интенсивные пики ионов, соответствующих продуктам ратротетрааза-адамантизации. Его спектр ЯМР1Н состоит из синглета от 4-х протонов этиленового мостика с 5 2.5 м.д., и дублета дублетов АВ-системы от 8 аминальных протонов с б 3.6 (3.8 и 3.4) м.д. и J = 11.2 Hz.

Изучение конденсации формальдегида со смесью гидразина с аммиаком позволило получить 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.2.1.13,б]нонан или 1,3,5,7-тетрааза-1-норадамантан 11 родоначальник новый гетероциклический системы.

В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 126(9) и пики ионов, соответствующих продуктам ретротетраазаадамантизации.

В спектре ПМР тетраазанорадамантана 11 проявляется лишь один синглет от 10 протонов пяти аминальных метиленовых групп с 6 4,70 м.д.

Таким образом, на ряде примеров получения нортетраазаадамантанов с использованием гидразина

H2NCH2CH2NH + 4СН;0 + H2NNH2

V

11

показана возможность использования ранее неизвестной реакции гидразинометилирования в органическом синтезе

3. Синтез тетраазагомоадамантана Для синтеза тетраазагомоадамантанов в качестве одного из компонентов можно использовать различные 1,2-диамины. Изучение конденсации формальдегида со смесью этилендиамина и аммиака показало, что она приводит к образованию ранее недоступного 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.3.1. 148]унде-кана или 1,3,6,8-тетрааза-1 -гомоадамантна 12 родоначальника новой гетероциклической системы.

HjNCH^CHJNH + 5СН20 + 2NH3 -^

- 5Н20

12

В его масс спектре, наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 154(99) почти максимальной интенсивности и пики ионов, характерных для продуктов ретротетраазаадамантан-тизации. Спектр ЯМР Н тетраазагомоадамантана 12 состоит из уширенного синглета от 4 протонов этиленового мостика с 8 3,17 м.д , узкого синглета от 2 протонов аминальной метиленовой группы удаленной от этиленового мостика с 8 4,30 м. д. и АВ-системы от 8 аминальных протонов с 6 4.19 (4,66 и 3,72) м.д. и КССВ J = 13,7 Hz.

Для получения гомолога тетраазагомоадаман-тана 12 с метилнсй группой у этиленового мостика использовалась трехкомпонентная конденсация формальдегида со смесью 1,2-диаминопропана с аммиаком

/\

x-W /-Мч

HjWjJHCHaNH, + 5СН20 + 2NH3 ^ р ■ | ^ \

СНз ' 2 Нэс'А/1

13

Строение полученного 4-метил-1,3,6,8-тетраазатриц'/кло[4.4.1.138]додекана или 4-метил-1,3,6,8*тетраза-1-гомоадамантана 13 подтверждено спектральными данными.

Для подтверждения предположения о возможности биологической активности нсзых тетраазаадамантанов и для получения ранее неизвестного производного тетраазабисгомоадаман-тана с двумя метильными группами, присоединенными к этиленовым мостикам, была изучена конденсация 1,2-диами-нопропана с формальдегидом. В результате проведенного исследования была разработана методика получения 4,9-диметип-1,3,6,8-тетрааза-1,5-бисгомоадамантана 14.

н

2H2NCHCH2NH2 + 4СН20 —НзС \ У ¿Н3

14

В масс-спектре диметиладамантана 14, наблюдается пик молекулярного иона М+с m/z 196 (50) высокой интенсивности и пики ионов, соответствующих продуктам ретротетраазаадамантизации.

В ЯМР 1Н спектре диметилтетраазабисгомо-адамантана 14 протоны двух метилиых групп резонируют в виде дублета с 5 1,00 и 1,20 м д. Четыре протона двух N-CH2-CH(CH3)N групп этиленовых мостиков дают один уширенный дублет с центром при Ö 2,9 м.д. Два метиновых протона у атомов углерода, к которым присоединены метильные группы, резонируют в виде синглета с 5 2.3 м.д. Протоны четырех аминальных метиленовых групп NCH2N магнитно неравноценны: одна из них находится в непосредственной близости от двух метилных заместителей и резонирует в виде уширенного дублета с 6 3.2 м.д., а другая более удалена от них и также резонирует в виде уширенного синглета, но 6 3.8 м.д.,

(

Сигналы протонов двух остальных метиленовых групп, проявляются в виде АВ-системы с КССВ и=15.7 Ни с центром при б 3.4м.д.

При двухкомпонентной конденсации Ь,! - транс-1,2-диаминоциклогексана с формальдегидом образуется 4,5-тетраметилен-9,10-тераметилен-1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.13,8]додекан 15. Его строение подтверждено спектральными данными. В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М 176 (38) и пики продуктам ретротетраазадамантизации

При трехкомпонентной конденсацией формальдегида со смесью 1,2-диаминоциклогексана с аммиаком образуется 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1. 13,8]додекан 16.

ОС-—оф

16

В спектре ЯМР 1Н этого соединения аминальные протоны ЫСН2Ы, удаленные от кольца проявляются в виде синглета с 5 4.4 м. д., а 8 остальные аминальных протонов проявляются в виде АВ-системы с б 4.25 м.д: и КССВ Л = 13.04 Ни. Два протона у атомов углерода циклогексанового кольца, к которым присоединены атомы азота, проявляются в виде уширенного синглета с 5 2,75 м. д. Остальные протоны циклогексанового кольца дают мультиплет.

4. Использование в синтезе тетраазаада-

мантанов 1,3-диаминопропана

Представляется интересным изучить возможность

использования в синтезе тетраазаадамантаиов 1,3 или 1 г4-диаминов. Прежде всего, была изучена конденсация формальдегида с 1,3-диаминопропаном. Оказалось, что эта реакция проходит значительно сложнее, чем в случае 1,2-диаминов. Тем не менее, нам удалось подобрать условия, в которых 1,3,7,9-тетрааза-1,1,5,5-тетрагомоадамантан 17 образуется с высоким выходом.

В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М* +-1 с m/z 197(27) средней интенсивности и пики ионоз, соответствующих продуктам ретротетраазаадзмантизации.

В его спектре ЯМР 1Н протоны группы NCH2-CH2-CH2-N резонируют в виде двух уширенных синглетов с 5 1,55 м.д. и 2,7 м. д. Протоны аминальных метиленовых групп дают уширенный синглет с <5 3,10 м. д. Кроме того, в определенных условиях могут также образовываться продукты конденсации трех молекул и четырех молекул 1,3-диаминопропана 18 и 19. В их масс-спектрах наблюдаются пики молекулярных ионов М+ + 1 c.m/z 295(6) и 393(34) и пики ионов соответствующих ретроконденсаций.

Трехкомпонентной конденсацией формальдегида со смесью о-фенилендиамина с 1,3-диаминопропа-ном был получен 4-бензо-1,3,6,8-тетраазатрицикло-[5.4.1.13'9]тридецен или 4-бензо-1,3,6,8-тетрааза-1,1,5« трисгомоадамантен 20.

В его спектра ЯМР 1Н наблюдается дублет от четырёх протонов ^СН2С- прогмленового мостика с 8 3.9 м.д., уширенный синглет от протонов ССН2С пропиленового мостика с 8 3.4 м.д., синглет от четырех ароматических протонов с 5 6.7 м.д. и АВ-системы от 8 аминальных протонов с центром S 4.8 (4.7-4.9) м.д. и КССВ J = 20 Hz.

В масс-спектре бензотрисгомоадамантена 20 наряду с пиком молекулярного иона М+ с m/z 230(42) наблюдаются интенсивные пики ионов продуктов ретротетраазаад амантизации.

Заменив о-фенилендиамин на этилендиамин, мы получили 1,5,7,9-тетраза-1,1,5-тригомоадамантан 21-родоначальник новой гетероциклической системы.

В его масс-спектре наблюдается пик молярного иона М+ с m/z 182 (23) и интенсивные пики ионоа продуктов ретротетраазаадамантизации. В его спектре ЯМР 1Н протоны аминальных групп дают АВ-системы с S 3.15 м.д. (3.4-2.9), протоны этиленового мостика дают синглет с 5 3.60 м.д. и протоны пропиленового мостика дают два мультиплет в области б 2,85 м.д и 5 0.90... 1.65 м.д. соответственно.

Конденсацией формальдегида с 1,4-диамино-бутаном был также получен 1,3,8,10-тетраазатрицикло-[6.6.1.13,10]гексадекан или 1,3,8,10-тетраазагексагомо-адамантан 22.

СНгСНг-МН,

2| + 4СН20-V |

СН2-СН2-МН2 -4Н20

Ч/ 22

В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М+ с т/г 224(10) средней интенсивности и пики ионов, соответствующих продуктам ретротетраазаадамантизации.

В спектре ЯМР 1Н соединения 22 наблюдается синглет от 8 аминальных протонов с 3 3.4 м.д., уширенный синглет от В протонов NCHr бутиленого мостика с 5 2,54 м.д. и мультиплет от 8 протонов ССН2С с б 0.9-1.30 м.д.

Можно видеть, что в конденсации диаминов с формальдегидом могут участвовать две, три и более молекул диамина. Преимущественное, образование того или иного продукта, прежде Есего, зависит от длины углеродных цепей и услозий проведения конденсации.

5. Использование в конденсации других альдегидов

Для изучения возможности использования в конденсации с диаминами кроме формальдегида других альдегидов была изучена конденсация этилендиамина с уксусным альдегидом. Был получен продукт, которому на основании спектральных данных может быть приписана структура 2,7,11,12-тетраметил-1,3,6,8-тетрааза-1,5-бис-гомоадамантана 23.

СН3 НзС^^

4СН3СНО + 2Н2и(СН2)2М2__

СНз

23

В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного

иона М+ m/z 224(8), что подтверждает его брутто-формулу и пики ионов, характерных для продуктов ретротетраазаадамантизации

В спектре ЯМР 1Н тетраметилтетрааза-1,5-бисгомоадамантана 23 наблюдаются 4 дублетных сигнала от 12 протонов 4 метильных групп в области 6 от 0.9 до 1.1 м.д. и очень широкий синглет с центром при 5 3.8 м.д. от 4 протонов каркаса и синглет от 8 протонов этиленовых мостиков с 5 3.45 м.д.

С целью изучения возможности димеризации продуктов взаимодействия ароматических альдегидов с этилендиамином, была изучена конденсация этилен-диамина с бензальдегидом. В результате проведенного исследования был получен 2,7,9,10-тетрафенил-1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.13,8]додекан 24.

—СНО + 2H2NCH2CH2NH2

Ph

24

В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 472(4) и пики ионов, соответствующие продуктам ретротетраазаадаман-тизации. В спектре ЯМР 1Н тетрафенилтетраазабис-гомоадамантан 24 наблюдаются синглет от 4 протонов 4NCHPhN с 5 3.8 м.д., синглет от 8Н, NCH2CH2N и мультиплет от протонов бензольных колец в области 5 6.6-7.5 м.д.

Таким образом, впервые было показано, что в конденсацию с образованием тетраазаадамантанов, кроме формальдегида, вступают и другие альдегиды, что приводит к образованию тетраазаадамантанов с заместителями у аминальных атомов углерода.

6. Синтез новых диазаадамантанов

Для подтверждении предположения о том, что новые тетраазаадамантаны могут служить промежуточными продуктами для получения диазаадамантанонов, была изучена конденсация тетраазатетракисгомоадамантана 17 с диэтилкетоном. В результате проведенного исследования был получен 7,9-диметил-1,5-диаза-1,1-бисгомоадамантан-8-он 25 представитель новой гетероциклической системы. Восстановление кетона 25 изопропиловым спиртом в присутствии щелочи по разработанной ранее в нашей лаборатории методика был получен 7,9-диметил-1,5-диаза-1,1-бисгомоадаман тан-8-ол 26.

С?!!) •

17

/~\/Л=0 СНзСИОНСНз / V )-0Н

25 26

Строение этих соединений подтверждено спектральными данными ИК, ПМР и масс спектров. В его ИК спектре кетона 25, имеется полоса валентных колебаний поглощения карбонильной группы в области 1716 см-1, отсутствующая в ИК-спектре спирта 26.

7. Биологическая активность тетраазаада-мантанов

Одной из целей наших исследований является разработка на основе тетраазаадамантанов препаратов, обладающих высоким бактерицидным, вирулицидным и микоцидным действием, пригодных в качестве

экологичных высокоактивных дезинфектантов нового поколения, а также в качестве инактиваторов для изготовления цитативированных биопрепаратов. В экспериментах in vitro установлено, что большинство тетраазаадамантанов обладают высоким действием в отношении различного рода микроорганизмов, включая споровую форму сибирской язвы.

ВЫВОДЫ

1. В масс-спектрометрии тетраазаадамантанов выявлено характерное направление распада молекулярных ионов тетраазаадамантанов на две части, соответствующие продуктам конденсации формальдегида с исходными и аминными компонентами.

2. Впервые показана возможность синтеза несимметричных тетраазаадамантанов конденсацией формальдегида со смесью двух разных диаминов.

3. Впервые показано. что в синтезе тетраазаадаман-танов вместо диаминов может использоваться гидразин. Эта реакция является примером реакции гидразинометилирования

4. Впервые показана возможность использование в синтезе тетраазаадамантанов 1,2-диаминопропана, что позволяет синтезировать метилтетраазаада-мантаны.

5. Синтезировали представители нового класса ароматических соединении, в которых ароматичеокий цикл сконденсирован с адамантановыми ядрами.

6. Впервые показано возможность использования в синтезе тетраазаадамантанов 1,3-диаминопропана.

7. Впервые показано, что в тетраазаадаман-тизации кроме формальдегида могут участвовать другие альдегиды.

Показано возможность использованиятетрааза-тетракисгомоадамантана для получения

диаза-1,1 -бисгомоадамантанонов Обнаружено, что тетраазаадамантаны обладают высокой активностью против споровой формы сибирской язвы, до. Разработка методов и осуществление синтеза значительного количества

тетраазаадамантанов и обнаружение у них высокой биологической активности и других общих свойств позволяет считать их отдельным классом азотсодержащих каркасных

соединений

Содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Камара К. Азаадамантаны с атомами, азота в узловых положениях. // Ж.Химия. Сб. научн.трудов. -М.:МИТХТ. 1999. с.127-131.

2. Камара К., Кузнецов А.И. Синтез диметилтетрааза-бисгомсадамантана.//Ученые записки МИТХТ, выпуск. -8. -2003.-С. 74-76.

3. Камара Км Кузнецов А.И. Синтез диметилтетра-азабисгомоадамантана. // Ученыз записки МИТХТ, выпуск. -8.-2003. -С. 78-79.

4. Камара К., Кузнецов А.И. Перспективы развития и практического применения тетраазаадамантанов.// Тезисы докладов X Международной конференции. Перспективы развития и практического применения алициклических соединений. Самара 2004, -С. 15

Подписано з печать /.К, <?~^&ормат 60x84/16. Бумага писчая. Отпечатано на ризографе. Уч изд. листов 1,6.Тираж 100 экз. Заказ № .<ОЭ

Лицензия на издательскую деятельность ИД № 03507 от 15.12.2000

Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова.

Издательско-полиграфический центр. 119571 Москва, пр. Вернадского 86.

1 f

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I.

Химия азаадамантанов (Литературный обзор).

1.1. Синтез и строения тетраазаадамантанов.

1.2. Реакция азаадамантанов.;.".

1.2.1. Синтез нитроазаадамантанов.

1.2.2. Синтез азаадамантанонов.

1.2.3. Реакция азаадамантанов с раскрытием циклов.

1.3. Синтез производных азаадамантанов.

1.3.1. Синтез на основе диазаадамантанонов.

1.3.2. Синтез на основе нитроазаадамантанов.

1.4. Другие азаадамантанов.

1.4.1. Фосфотриазаадамантаны и их производные.

1.4.2. Взаимодействие тетраазаадамантанов с триалкилфлороглюцинами. и циклогексан-1,3-ДИОнами.

1.5. Возможные области применения азаадамантанов.

ГЛАВА II.!.

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ТЕТРААЗААДАМАНТАНОВ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

II. 1. Синтез бензотетраазаадамантанов.

II.2. Синтез тетраазанорадамантанов.

И.З . Синтез тетразагомоадамантанов.

11.4. Использование в синтезе тетраазаадамантанов 1,3-диаминопропана.

11.5. Использование в конденсации других альдегидов.

11.6. Конденсация тетраазатетракисгомоадамантана с Диэтилкетоном.

11.7. Биологическая активность тетраазаадамантанов.

ГЛАВА III.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.ГГ.

Исследования в области азотсодержащих каркасных соединений являются перспективным направлением синтетической"'органической химии. Наибольший интерес среди них представляют азотистые аналоги адамантана. Они привлекают внимание как уникальным строением каркаса, представляющего собой элементарную ячейку кристаллической решетки алмаза, так и комплексом специфических свойств, обусловленных наличием атомов азота в жесткой компактной структуре молекул'сферической формы.

Их растворимость, как в воде, так и в углеводородах обеспечивает разнообразие практически полезных свойств и возможность применения в различных областях. Конформационно жесткая структура азаадамантанов позволяет использовать их для изучения некоторых теоретических аспектов химии азотсодержащих соединений. Многие производные азаадамантанов проявляют физиологическую, в частности, противовирусную активность.

Особое положение среди азаадамантанов занимает 1,3,5,7- тетрааза-адамантан (гексаметилентетрамин) - продукт конденсации формальдегида с аммиаком. К началу нашей работы был известен лишь один структурный

1 Я аналог гексаметилентетрамина-1,3,6,8-тетраазатрицикло-[4.4.1.1 ' ]додекан (тетраметилендиэтилентетрамин), представляющий собой продукт конденсации формальдегида с этилендиамином. Теоретически можно было представить себе и другие структурные аналоги тетраазаадамантана, однако ни один из них не был синтезирован. Проводящиеся на кафедре органической химии МИТХ им. М.В. Ломоносова систематические исследования тетраметилендиэтилен-тетрамина показали перспективность использования его в органическом синтезе, а изучение его биологических свойств позволило создать на его основе дезинфицирующее средство «теотропин», находящее применение в ветеринарии.

Можно было предположить, что и другие еще неизвестные структурные аналоги гексаметилентетрамина могут найти применение в медицине и ветеринарии. Кроме того по аналогии с гексаметилентетрамином они могут служить промежуточными продуктами в синтезе других азаадамантанов. Поэтому синтез и изучение тетраазаадамантанов являлось основной целью нашей работы.

В результате проведенного нами исследования были получены разнообразные структурные аналоги гексаметилентетрамина, составляющие целый новый класс органических соединений, в которых четыре атома азота соединены между собой четырьмя аминальными атомами углерода. Жесткая фиксация атомов азота в пространстве обеспечивает особые условия взаимодействия между ними и появления специфических свойств, отличающих их от других аминов.

Проведенные биологические исследования показали, что большая группа синтезированных соединений обладает высоким бактерицидным действием в отношении различного рода микроорганизмов. Доступность исходных продуктов и простота технологии их получения позволяет создать на их основе препараты для медицины и ветеринарии.

В литературном обзоре мы стремились показать возможности использования гексаметилентетрамина и его аналогов в синтезе производных различных азаадамантанов - перспективного класса каркасных аминов,

выводы

1. В масс-спектрометрии тетраазаадамантанов выявлено характерное направление распада молекулярных ионов тетраазаадамантанов на две части, соответствующие продуктам конденсации формальдегида с исходными аминными компонентами.

2. Впервые показана возможность синтеза несимметричных тетраазаадамантанов конденсацией формальдегида со смесью двух разных диаминов.

3. Впервые показано, что в синтезе тетраазаадамантанов вместо диаминов может использоваться гидразин. Эта реакция является примером реакции гидразинометилирования.

4. Впервые показана возможность использования в синтезе тетраазаадамантанов 1,2-диаминопропана, что позволяет синтезировать метилте-траазаадамантаны.

5. Синтезировали представители нового класса ароматических соединении, в которых ароматический цикл сконденсирован с адамантановыми ядрами.

6. Впервые показана возможность использования в синтезе тетраазаадамантанов 1,3-диаминопропана.

7. Впервые показано, что в тетраазаадамантизации кроме формальдегида могут участвовать другие альдегиды.

8. Показана возможность использования тетрааза тетракисгомо-адамантана для получения диаза-1,1-бисгомоадамантанонов.

9. Обнаружено, что тетраазаадамантаны обладают высокой активностью против споровой формы сибирской язвы.

10. Разработка методов и осуществление синтеза значительного количества тетраазаадамантанов и обнаружение у них высокой биологической активности и других общих свойств позволяет считать их отдельным классом азотсодержащих каркасных соединений.

1. Кузнецов А.И., Зефиров Н.С. Азаадамантаны с атомами азота в Узловых положениях // Успехи химии.-1989.-Т.53.-Вып.П.-С.1815-1843.

2. Аверина Н.В., Зефиров Н.С. Успехи синтеза гетероадамантанов // Успехи химии.-1976.-Т. 14.-Вып.6.-С. 1077-1101.

3. Fort R. С. Adamantane. The chemistry of diamond molecules. New York and Basel; Decter.-l 976.-357P.

4. Kafka Z., Galik A.V. Pokroky v chemii heteroadamantane // Sbomlk skole chem.-technol. v Praza. Technologie paliv.-1981.-D.44.-P.349-384.

5. Sasaki T. Heteroadamantane // Adv. Heterocycl. Chem.-1982.- v.30.-P.79-126.

6. Blazevic N., Kolbah D. Hexamethylentetramine, A Versatile Reagent in Organic Reagent In Organic Synthesis // Synthesis.-1979.-N3.-P.161-176.

7. Arnold T.N, Donald W.M., Marc D.O., and Ronald L.A. Structure and Chemistry of Aldehyde Ammonias.3. Formaldehyde Ammonia Reactein 1,3,5-Hexahydro-Triazine // J. Org.Chem.-1979.-v.44.-N.10.-p.l678-1683.

8. Bischoff C.A. Studien über Verkettungen. XXXV. Formaldehyd und zweisaurige Basen // Ber.- 1889.-V.31.- N5.- P. 3248-3258.

9. Bischoff C.A., Reinfeld F. Formaldehyd derivate aliphatischer Basen//Ber -1902.-V.35.-N1.-P.35-40.

10. Simkins R.J.J., Wright G.F. Nitrolysis of 1,3,6.8-Diendomethylene-l,3,6,8-tetrazacyclodecane//J.Am.Chem.Soc.- 1955.-V.77.-N11.-P.3157-3159.

11. Volpp G. Zur Struktur einiger Kondensationsprodukte von Formaldehyd mit 1,2-Diaminen // Chem.Ber.-1962.-V.95.-N6.-S.1493-1494.

12. Riddel P.O., Murray-Rust P. The Structure of the Ethylenediarnine Formaldehyde Condensation Product // J.Chem.Soc., Chem. commun. 1970.-N17.-P. 1075-1076.

13. Murray-Rust P. Crystal and Molecular Structure of 1,3,6,81 оtetraazatricyclo4.4.1.1 ' .dodecane, the 2:1 Condensation Product of

14. Formaldehyde and 1,2-Diaminoethane, and the Conformation of this System // J.Chem.Soc.Perkin Trans. 11 .-1974.-N 10.-P. 1136-1141.

15. NelsenS.F., Haselbach.E., Gschwind R. et al. Three-Electron 5 Bonding in Radical Cation from 1, 3,6,8-TetraazatrIcyclo 4.4.13,8.dodecan//ibid.-1978.-V.100.-N14.-P.4367- 4368.

16. Fischer 0., Ueber die Einwinkung von Formaldehyd auf Orthodiarnlne.il // Ber. -1899.-V.32.-N1.-S.234-247.

17. Fischer 0., Ueber die Einwinkung von Formaldehyd auf Orthodiarnine.il // Ber. -1892.-V.25.-N2.-S.2711-2715

18. Krassig H. Uber Umsetzung sprodukte von aliphatischen Diaminen mit Formaldehyd // Makromol. Chem.-1956.- V.17.-N2.-P.77-130.

19. Murray-Rust P., Riddell F.G. The Stability and Conformation of the 1,3,6,8-Tetraazatrlcyclo 4.4.1.13,8.dodecan System: the Structure of the Condensation Product of 1,2-Dlaminocyclohexane and Formaldehyde // Can.J.Chem.-1975.-V.53.-N13.-P. 1933-1935.

20. Космаков В.А. Синтез 1,3,5-триазаадамантана, 1,3,6-триазагомо-адамантана и их производных. Дисс.канд.хим.наук. М.:- 1986.-117 С.

21. Hellman Н., Opitz G. Arninomethylierung. Eine Studie zur Aufklarung und Einordnung der Mannich-Reaktion. -Angew.Chem.-1956,- Bd.68,- s.265-268.

22. Патент США 3301845. 7-(Subtituted)1.3.5-triazaadamantane / Gabel N.W.-C.A.-1967.-21936h.

23. Кузнецов А.И., Бурделев O.T., Унковский Б.В. Синтез и исследование реакционной способности производных 1,3,5- триазаадамантана// В сб. Тр.Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ММТХТ им. М.В.Ломоносова.-М.: -1970.-С. 163.

24. Кузнецов А.И., Космаков В.А., Закгейм А.Ю. Оптимизация процесса получения 7-нитро-1,3,5-триазаадамантана// Изв. ВУЗов., Сер. Химия и хим.технология. -1985.-Т.28.-Вып.10.-С.111-114.

25. Кузнецов А.И., Космаков В.А., Унковский Б.В. Гетероадамантаны иих производные. 4. Синтез 1,3,5-триазаадамантана// ХГС,-1985.-№ 6. -С.837-840.

26. A.c. 1414848 (СССР). Способ получения 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана / Кузнецов А.И., Космаков В.А., Унковский Б.В. // Б. И. -1988.-№ 29.

27. Кузнецов А.И., Космаков В.А., Московкин A.C. Гетероадамантаны и их производные. 12. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантанановой гетероциклической системы //ХГС.-1990.-№ 5.-С.681-684.

28. Агаджанян Ц.Е., Арутюнян А.Д., Адамян Г.Г. Синтез и превращения полиэдрических соединении. 19. раскрытие кольца 1,3,6-триазагомоада-мантана электрофильными реагентами // Х.Г.С -1994г.-№3.-с.397-400.

29. Kispersky L.P., Hass Н.В., Holcomb D.E. 1,3-Dinitropropane // J.Am.Chem. Soc.-1949.-V.71.-P.516.

30. Lampert A., Lowe A. Aliphatic Nitro-compounds. Fart XVIII. Interaction of ketones and nitro- paraffins. //J.Chem.Soc.-1947.-P.1517-1519.

31. Кузнецов А.И., Романова К.И., Басаргин Е.Б. и др. Гетероадамантаны и их производные. 9. Синтез 1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана и 2,2-дизамещенных 5,7-динитро-1,3-диазаадамантанов на его основе // ХГС.-1990.-№ 4.-С.538-542.

32. Severin Т., Batz D., Kramer Н. Trinitro-aza-adamantan Derivaten // Chem. Ber.-1971 .-Bd. 104.-S.950-953.

33. Risch N. 1-Azaadamantanes from Phloroglucinols // J.Chem.Soc. chem. Commun.-1983 .-P.532-533.

34. Risch N. 1-Azaadamantanes aus substituierten Phloroglucinen // Chem. Ber.-1985.-Bd. 118.-S.4849-4856.

35. Risch N., Dreifache Mannich-Cyclisierung Aufban von drei benach barten quartaren 3p3-Kolenstoffzentren in einem Reaktions Schritt//Z. Naturforsch.-1986.-B.41b.-S.787-788.

36. Black R.M. A simple Synthesis of l-Azaadamantan-4-one // Synthesis. -1981.-V.10.-P.829-830.

37. Risch N. substituierte 1-Azaadamantane // Chem.Ber.-1985. -Bd.l 18.-N10.-S.4073-4085.

38. Ившин В.П., Ившина Т.Н., Ногтева С.С. Производные нитраминометилолов. К реакции нитролиза продукта конденсации этилендиамина с формальдегидом // ЖОрХ.-1978. -Т.14.Вып.1.-С.199-201.

39. A.c. 1225843 (СССР). Способ получения производных 1,3-диазаадаман-тан-6-она / Кузнецов А.И., Басаргин Е.Б.,Унковский Б.В. // Б.И.-1986г.5

40. Кузнецов А.И., Басаргин Е.Б., Ба М.Х. и др. Гетероадамантаны и их производные. 5. Синтез 5-монозамещенных 6-оксо- и 6-окси-.1,3-диазаадамантанов // ЖОрХ.- 1985.-Т.21 .-Вып. 12.-С.2607-2610.

41. Кузнецов А.И., Басаргин Е.Б., Московкин A.C. и др. Гетероадамантаны и их производные, 6. Синтез и масс-спектрометрическое изучение 5-моно- и 5,7-дизамещенных 6-оксо-1,3-диазаадамантанов // ХГС.-1985. -№ 12.-С.1679-1685.

42. Басаргин Е.Б. Синтез и превращения функциональных производных 1,3-диазаадамантана: Дисс:.канд.хим.наук.-Москва.-1986.-155с.

43. Кузнецов А.И., Владимирова И.А. Синтез 3,6-диазагомоадаман-тан-9-онов // ХГС.-1988.-№ 12.-С.1700.

44. Кузнецов А.И., Владимирова И.А., Басаргин Е.Б., и др. Гетероадамантаны и их производные. II. Синтез 3,6-диазагомоадамантан-9-она и его производных с заместителями в узловых положениях // ХГС. -1990.-№5.- С.675-680.

45. Ghiavarelli S., Fermoy L.V. Aryldiazaadamantanols. Alkylation of the 9-Position of l,5-diphenyl-3,7-diazaadamantan-9-ol // J.Org.Chem.-1961 .-V.26.-N 12.-Р.4895-4898.

46. Серова Т.М. Синтез и превращения функциональных производных диазагомоадамантана: Дисс:.канд.хим.наук.Москва. 1992.-155с.

47. Hodge Е.В. 7-Nitro-l,3,5-triazaadamantane and derivatives. Reactions of Azaadamantanes with Anhydrides // J.C)rg.Chem.-1972.-V.37.-N2.-P.320-321.

48. Kafka Z., Galik V., Safar M. Dusikate slouceniny adamantanu IX. Priprava a reakce ducikatych analog adamantane // Sborn. vysok. scol. chem.-technol. Praze.-1976.-D.32.-P. 127-157.

49. Кузнецов А.И., Бээр A.M. Гетероадамантаны и их производные. 13. Синтез 1-азаадамантана и некоторые его производных // ХГС. -1989.-№5.- С.647-653.

50. Кузнецов А.И., Тюриков В.А., Космаков В.А. Гетероадамантаны и их производные. 10. Гидролиз 7-бром-1,3,5-триазаадамантана // .ХГС.- 1990.-№ 4.-С.543-545.

51. Кузнецов А.И. Азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях: Дисс:.Док.хим.наук.-Москва.-1991.

52. Edward A., Webb G.A. Nitration of 7-Substituted 1,3,5-triazaadaman-tanes // J.Chem.Soc.Perkin -Trans. 1.19TT.-v. 18.-P. 1989-1992.

53. Минасян Г.Т., Карапетян A.A., Агаджанян Ц.Е. и др. Синтез и превращения полиэдрических соединений. 12. Перегруппировка Стивенса в ряду азаадамантанов // ХГС.-1991 .-№ 5. -С.669-673.

54. Cichar D.A., Adolph H.G. Nitrolysis of Dialkyl tret-Butyl-amines // J.Org. Chem.-1982.-v.47.-№. 12.-P.2474-2476.

55. Кузнецов А.И., Басаргин Е.Б., Ба M.X. и др. Гетероадамантаны и ихпроизводные. 7. Синтез и масс-спектрометрическое изучение функциональных производных 5-моно- и 5,7-дизамещенных 1,3-диазаадамантанов // ХГС.-1989.-№ 5.-С.647-653.

56. Stetter Н. Uber Verbindungen mit Urotropln-Struktur // Angew. Chem. -1956.-Bd.68.-S.500-501.

57. Jackman L,M., Dünne T.S., Muller B. et al. Conformation In Solution of Tetraaryl-l,3-dlazablcyclo3.3.1Jnonanes and. tetra- and Pentaary 1-1,3-Diazaadamantanes A Nuclear Magnetic Resonase Study // Chem.

58. Ber.-1982.-Bd. 115.-S.2872-2891.

59. Кузнецов А.И., Серова T.M. Гетероадамантаны и их производные. 20. Восстановление азаадамантанов 2-пропанолом в присутствии твердой щелочи // ЖОрХ.-1993 .-Т.29.-Вып.7.-С. 1365-1367.

60. Hickmott P.W., Wood S. Introduction of Pharmacophoric Groups into Polycyclic Systems. Part 3. Amine Derivatives of Adamantane and Diazaadamantane // J.Chem.Soc.Ferkin -Trans I.-1985.-N10.-P.2033-2038.

61. Кузнецов А.И., Владимирова И.А., Серова Т.М., Московкин A.C. Гетероадамантаны и их производные. 15. Синтез и производных 9-амино-3,6-диазагомоадамантанов// :ХГС.- 1992.-№ 5.-С. 643-647.

62. Кузнецов А.И., Барри У., Мажед Г., Владимирова И.А. // ХГС.-1992. -№ 9.-С. 1257-1261.

63. Кузнецов А.И., Барри У., Серова Т.М., Владимирова И.А., Романова К.И. //ХГС.- 1993. -№ 10. С.- 1405-1408.

64. Кузнецов А.И., Серова Т.М., Владимирова И.А., Барри У., Чан Нги, Московкин A.C. // ХГС.-1993.-№ 6.-С. 814-817.

65. Кузнецов А.И., Владимирова. И.А., Серова Т.М., Чан Нги //ХГС. -1995.-№3.-С. 391-394.

66. Кузнецов А.И., Серова Т.М., Чан Нги, Владимирова И.А„ Московкин А.С. // ЖОрХ.-1994,-Т. 30.-№3.-С. 366-369.

67. Кузнецов А.И., Чан Нги. //ЖОрХ.- 1995.-Т.31.-№ 3. -С. 944-946.

68. Агашкин О.В., Шустова JI.M., Космаков В.А., Кузнецов А.И., Унковский Б.В.//ДАН СССР.- 1985.-Т.303. №2. - С.373-376.

69. Патент ФРГ 2264287. Hardened polycondensation resins /Cherub In M. // G.A.-1974.-V.81 .-153770y.

70. Патент ФРГ 2264286. Crosslinking of epoxy resins / Cherubin • M. // C.A.-1975.-V.82.-44335k.

71. Патент Австрия 327561. Preparation and/or Hardening of poly-condensation resins / Cherubin M. // C.A.-1976.-v85.-33945v

72. Патент Австрия 337455. Hardened products based on polyepoxydes // C.A. -1977.-V.87.-185572a

73. Патент Канада 1016688. Cured products on the basis of epoxide polyadducts/ cherubin M. // C.A.-1972.-v.88-23887a

74. A.c 482466 (СССР). Новый ускоритель вулканизации для бутадиен-нитрильных каучуков / Унковский Б.В., Гридунов И.Т., Кузнецов А.И. и др. // Б.И.-1975.-№ 32.

75. А.с 56089 СССР. Резиновая смесь на основе ненасыщенных каучуков / Евстратов В.Ф., Унковский Б.В., Кузнецов А.И. и др. // Б.И.-1977.-№ 21.

76. А.с 981324 СССР. Резиновая смесь на основе диенового каучука / Делекторский А.А., Гридунов И.Т., Кузнецов А.И. и др.// Б.И.-1982.-№46.

77. Патент ФРГ 2806649. Polymerization of vinyl chloride monomers / Takeshi S.,Tomoyuki E., Masayuki M. // C.A.-1978.-V.89.- 180605V.

78. A.c 810738 СССР. Композиция на основе бутадиеннитрильного каучука/

79. Мейлахс JI. А., Гридунов И.Т., Кузнецов А.И. и др. // Б.И.-1981.-№ 9.

80. Гридунов И.Т., Татаринов Е.Л., Кузнецов А.И. и др. Влияние 7-амино-1,3,5- триазаадамантана на структурирование бутадиеннитрильного каучука // Каучук и резина. 1977.№ 2.-С. 19.

81. Наумова С.Ф., Исаакович В.Н., Космаков В.А. и др. Стабилизация термоокислительного старения полимеров 1-фенил-3-(1,3,5-триазаада-мантил-7)-тиомочевины // ДАН БССР.-1987.-Т.303.-№ 2-.С.373-376.

82. Патент ФРГ 234692. Deposition of bright zinc-nickel alloy layers / Ritting R., Ertel K., Sporleder Ing. et al. // C.A.-1986.-V. 105.199192d.

83. A.c. 638352 СССР. Способ очистки газов от сероводорода и двуокиси серы / Беневоленская П.В., Кузнецов А.И., Перевозчикова З.Я. // Б.И.-1978.-№ 47.

84. Патент США 4012384. 7(N-methyl-N-alkylamino)-l,3,5-triazaadamantanes/ Nielsen А.Т. // С. A.- 1978.-V.89.43493t.

85. Журба Ю.И., Кузнецов А.И., Чередникова Т.Е. и др. Исследование фотографической активности азаадамантанов. I. Антивуалирующее действие производных 1,3,5-триазаадамантана // Журн. научн. и прикл. фото-и кинематографии.- 1990.-Т.35.-№ 2.-С.102-106.

86. Обросова-Серова И.П., Пушкарская И.Л., Лавров C.B. и др. Действие производных адамантана на репродукцию вируса гриппа в культуре ткани и на животных // Вопросы вирусологии.-1976. -№ 6 -С.689-691.

87. Вичканова С.А., Горюнова Л.В. Кузнецов А.И. и др. Противовирусная активносоть производных 1,3,5-триазаадаманатана// Фармакология и токсикология.-1974.-Т.37.-С.76-79.

88. Chiavarelli S., Fennoy L.V., Settimj G. et al. The effect of Methoxyphenyl Substitutions on the Strychnine-Like Activity of Aryldiazaadamantanones and Aryldiazaadamantanols // J.Med. Pharm.Chem.- 1962.-V.5.-P.1293-1297.

89. Байсалбаева C.A., Омаров T.T., Никитина E.T. и др. Синтез И противомикробная активность производных диазаадамантана // Хим.фарм.ж.-1987.-С. 191 -195.

90. Schoenenberger H., Adam A., Adam D. The action of arninomethylating carcinostatics on experimental tumors // Arzneimit-tel-Forsch.-1966.-V. 16.-N6.-P.734-73 8.

91. Stevens C.D., Mosteller R.C. Enhancement by glucose of the inhibition of an Ehrlich ascutes tumor by l,3,6,8-tetraazatricyclo4.4.1 .l3"8.dodecane// Cancer Res.-1969.-V.29.-N5.-P.l 132-1136.

92. Патент США 4311512. Bactericidal watersoluble complexes / Schwartz H. // C.A.-1982.-V.96. 157391b.

93. Патент ФРГ 2206606. Synergistic bactericidal compositions / Schwartz H. // C.A.-1973.-V.78. 39322S.

94. Патент ФРГ 2252853. Deodorization of air / Schwartz H. // C.A.- 1976.-V.84. 95047s.

95. Патент США 4202882. Deodorizing method / Schwartz H. // C.A. -1980.-V.93.119580Z.

96. Куркутова E.M., Гончаров A.B., Зефиров H.C., Палюлин В.А. модлекулярная структура иодметилат-5,7,-дифенил-1,3-диазаадамантан -6-она // ЖСХ. -1976.- T.17.-N. 4-С-587-690.

97. Walker J.F. formaldehyde.- New-york: Reinold publ. Corp.- 1964-p.527, 537