Синтез полициклических циклопропановых аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. В. ЛОМОНОСОВА

СИНТЕЗ ПОЛШЩКЛИЧЕСКИХ ЦИКЛОПРОПАНОВЫХ АМИНОКА ЮВЫХ И АМИНОФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 — органическая химия 02.00.08 — химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Химический факультет

Чемагин Андрей Валерьевич

2 8 0КТ 2010

Москва— 2010

004612005

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического фзкультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Научные руководители: доктор химических наук, вед. научн. сотр.

Кузнецова Т. С.

кандидат химических наук, ст. научн. сотр.

Яшин Н. В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Лермонтов Сергей Андреевич

доктор химических наук, профессор Коротесв Михаил Петрович

Ведущая организация: Институт Элементоорганических Соединений

им. А. Н. Несмеянова РАН

Защита состоится «10» ноября 2010 г. в И часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, дом 1, строение 3, ГСП-1, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ.

Автореферат разослан «_8_» октября 20! 0 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук

Магдесиева Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ограничение [информационной подвижности является на сегодняшний день одним из наиболее широко используемых приемов в медицинской химии при выборе перспективных в качестве лигандов тех или иных рецепторов структур для синтеза. Применение данного подхода позволяет создавать физиологически активные вещества с улучшенными параметрами активности, биодоступлости и селективности. Одним из наиболее часто используемых методов ограничения подвижности является введение в молекулы перспективных соединений циклических фрагментов, в частности, малых циклов. В настоящее время актуальным направлением является поиск новых конформаци-окно жестких аналогов природных аминокислот. Аминокислоты, содержащие циклопро-пановый фрагмент, входят в состав высокоэффективных фармацевтических препаратов, играют важную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности, они изменяют структуру белка и, как следствие, биологические свойства. В отличие от непредельных аминокислот, циклопро-пановые аминокислоты сохраняют асимметрические центры.

Еще одним мощным инструментом создания физиологачески активных веществ является биоизостерическая замена, позволяющая модифицировать соединение-лидер с целью улучшения фармакологических характеристик. Для карбоксильной группы в качестве одной из наиболее распространенных биоизостерных групп можно выделить фосфонат-ную. а-Аминофосфоновые кислоты как аналоги соответствующих аминокислот в последнее время находят все большее применение в качестве антибактериальных препаратов, гербицидов и регуляторов роста растений. Тетраэдрическая струкгура фосфонатной группы делает возможным использование аминофосфоновых кислот в качестве «аналогов переходного состояния», что было использовано для создания ингибиторов ферментов. Область применения аминофосфоновых кислот не ограничивается созданием физиологически активных веществ. Как полифункциональные соединения, они могут выступать в роли лигандов, что позволяет их использовать при создании ионселективных электродов, селективных комплексонов и экстрагентов, транспортных агентов и ионообменных смол.

Особый интерес представляют циклопролановые а-аминофосфоновые кислоты как биоизостерные, с уменьшенной конформационной подвижностью, аналоги соответствующих аминокислот. Анализ литературных данных показал, что этим соединениям уделяется существенно меньше внимания, по сравнению и с циклопропановыми аминокислотами, и с ациклическими аминофосфонатами. Более того, отсутствует общий метод синтеза аминофосфоновых кислот, содержащих малые циклы. Поэтому разработка общего универсального подхода к таким соединениям является актуальной задачей.

1

Целью настоящей работы явился целенаправленный синтез двухосновных аминокислот спиропентанового ряда — потенциальных лигандов глутаматных рецепторов — 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновой и 4-амино(карбокси)метилспиро[2.2]пентан-1 -карбоновой кислот, синтез конформациошю жестких аналогов у-гминомасляной кислоты, изучение реакционной способности диазофосфонатов по отношению к алкенам с разработкой на этой основе общих синтетических подходов к а-аминофосфоновым кислотам, содержащим малые циклы.

Научная новизна и практическая денность работы. Разработаны и выполнены синтезы новых двухосновных аминокислот спиропентанового ряда — 4-(амино(кар-бокси)метил)спиро[2.2]пентан-1 -карбоновой кислоты и 1-ашшоспиро[2.2]пентан-1,4-ди-карбоновой кислоты, перспективных потенциальных лигандов глутаматных рецепторов.

Предложены методы синтеза спиросочлененных циклопропановых аминокислот — конформационно жестких аналогов 7-аминомасляной кислоты и перспективных лигандов ГАМК-рецепторов.

Изучена реакционная способность диазофосфонатов по отношению к олефинам различного строения в условиях каталитического 11+2]-циклоприсоединения. Выявлены закономерности протекания реакции в зависимости от строения исходных субстратов.

Предложен новый метод синтеза перспективного диазореагента для получения циклопропановых а-аминофосфоновых кислот — нитро(диазо)метилфосфоната и изучены его реакции с алкенами. Показано, что, в зависимости от строения олефина, питрофосфо-нокарбен наряду с основным направлением реагирования — [1+2]-циклоприсоединением к алкенам с образованием а-нитроциклопропанфосфонатов — может выступать в качестве 1,3-диполя или перегруппировываться в нитрозокарбонилфосфонат.

Разработан пренаративно-удобный общий метод синтеза а-аминоцикло-пропанфосфоновых кислот, основанный на восстановлении нигрофосфонатов с последующим гидролизом диэтоксифосфорильного фрагмента. Получен ряд новых циклопропановых и триангулановых аминофосфоновых кислот.

Впервые изучена реакция аминофосфорилирования в ряду альдегидов, содержащих малые циклы. Получен ряд а-амино-а-циклопропилфосфонатов, непосредственных синтетических предшественников биоизостерных аналогов циклопропилгяицина.

Апробация работы. Основные материалы диссертации были представлены в виде устных докладов на международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007» (Москва, 2007) и «Ломоносов-2009» (Москва, 2009),

на пятой международной конференции молодых ученых по органической химии InterY-COS 2009 (St.-Petersburg, 2009), Всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» (Москва, 2009), XII Молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009), а также на Международном Симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, 2010).

Данная работа была выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 05-03-32906), Российской Академии Наук (программа «Биомолекулярпая и медицинская химия) и Минобрнауки РФ (гранты HUI 2552.2006.3 и МК 3156.2005.3).

Публикации. По результатам работы опубликовало 4 статьи и 13 тезисов докладов.

Структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах и состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам синтеза и реакционной способности диазо-соединений, содержащих фосфонатную группу, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа содержит 95 схем, 45 таблиц и 6 рисунков, библиографический список состоит из 202 литературных ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Экспериментальные исследования, выполненные в работе, проводились в двух направлениях. Первая часть работы посвящена целенаправленному синтезу спироцикличе-ских циклопропановых аминокислот — конформационно жестких аналогов глутаминовой и 7-аминомасляной кислот. Во второй части диссертационной работы была изучена реакция Кабачника-Филдса в ряду циклопропил- и циклобутилкарбальдегидов, исследованы реакции каталитического [1+2]-циклоприсоединения диазофосфонатов к олефинам и разработаны подходы к циклопропановым а-аминофосфояовым кислотам различного строения.

1. Синтез спироциклических циклопропановых аминокислот.

Синтез целевых спиросочлененных циклопропановых аминокислот 1-4 (Рис. 1) был осуществлен на основе реакций каталитического [1+2]-шшюнрисоединения диазо-ацетатов к замещенным метиленциклоалканам, содержащим сложноэфирные группировки в малом цикле, с последующей трансформацией полученных аддуктов в конечные соединения.

.N11; N11,

к.

НО,С

СО,Н

СО,11

цпг

лцк

ноос,

соон

соон

соон

ноос.

¡ЧИ2

Рисунок 1. Целевые циклопропановые аминокислоты 1-4.

Следует подчеркнуть, что аминокислоты 1 и 2 являются представителями двух разных типов циклопропановых аминокислот. Так, 4-амино(карбокси)мегилспиро[2.2]пентан-1-карбоновая кислота (1) может быть рассмотрена, как производное циклопропилглицина (ЦПГ), в то время, как 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновая кислота (2) относится к ряду 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (АЦК). В соответствии с этим, методы синтеза данных соединений имеют существенные различия.

1.1. Синтез 4-(амино(карбокси)метил)спиро[2.2]пентан-1-карбоновой кислоты (1).

Ранее в нашей лаборатории было показано, что препаративно-удобным методом синтеза циклопропилглицинов является реакция Штреюсера в модификации Бухерера-Берга с использованием в качестве исходных соединений альдегидов, содержащих малые циклы. Мы применили эту стратегию в синтезе двухосновной аминокислоты 1, с использованием спиропентанового альдегида 8. Это соединение было получено окислением ад-дукга 7, получаемого [1+2]-циклоприсоединением диазоуксусного эфира к защищенному по гидроксилыюй группе метиленциклоиропанкарбинолу б (Схема I).

Схема 1.

соон гнпчли, СН.О^Мг,

.ч,снсоо1:(

Ст<Уру*НО

1. (Ме^ьт, ^"У-^^СООЕ!

имшдоол

Из альдегида 8 был получен непосредственный предшественник целевой аминокислоты 1 — гидантоия 9, гидролиз которого до целевой аминокислоты I .может быть осуществлен с применением как щелочных, так и кислотных реагентов (Схема 2). Поскольку гидантоин 9 содержит лабильный спиропентановый фрагмент, то использовать кислотный гидролиз нецелесообразно ввиду возможного раскрытия трехчленных циклов напряженной спиропектаяовой системы.

Схема 2.

кеч |м1,)/:о,

СООЕг -1—Ш—*

[<ОН-Н,0

Поэтому мы выбрали метод разложения гидантоина 9 в щелочной среде с использованием гидроксида бария, что позволило нам получить двухосновную спиропентановую аминокислоту 1 с высоким выходом.

1.2. Синтез 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновой кислоты (2).

Вторым перспективным соединением, представляющим интерес в качестве лиганда глутаматных рецепторов, является 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоцовая кислота (2), являющая производным АЦК. Предложенный нами метод включает реакцию [1+2]- цик-лоприсоединения этиднитродиазоацетата (ЭНДА) к метияенциклопропаикарбокенлату, и эта реакция позволяет вводить в молекулу исходного олефина трехчленных цикл, содер-

жащий функциональные группы, превращаемые в аминокислотный фрагмент с помощью традиционных препаративных методов (Схема 3). Схема 3.

ЭНДА ОДОЛс)«

сооя 12,80%

Реакция каталитического [1+2]-цкклоприсоединения протекает с образованием ад-дукга 11 в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 1:1 с умеренным выходом. Важным моментом является выбор подходящего восстановителя для нитрогруппы, с учетом лабильности спиропентанового фрагмента соединения 11. При оптимизации условий осуществления этой реакции мы нашли, что при восстановлении нитроэфира 11 в системе 2п-АсОН-/-РЮН в мягких условиях с высоким выходом образуется соответствующий аминоциклопропанкарбокеилат 12, при омылении которого спиртовым раствором КаОН была получена целевая аминокислота 2 с высоким выходом.

1.3. Синтез конформационно жестких апологов у-алшномасляпой кислоты.

Реакция каталитического [1+2]-циклоприсоединения этилнитродиазоацетата была использована нами в синтезе еще двух перспективных аминокислот — конформационно жестких аналогов у-аминомасляной кислоты — 4-амииоспиро[2.2]пентан-1-карбоновой кислоты (3) и 1-аминоспиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты (4) (Рис. 1). Принципиальное отличие синтеза этих аминокислот от схемы получения аминокислоты 2 заключается в наличии стадии декарбоксилирования сложноэфирной группы, расположенной в а-положснии к нитрогруппе (Схема 4, стадия Ь).

Схема 4.

гппм* СООМе СООМе СООМе СООН

5.

\

16,80% 17,78% 18, 75%

-ЭНДЛ, ЛН2(ОАс)4; Ь -!) !Ч'*ОН, МеОН, 2) 0М5О-Н2О, 60"С; с ■ 7м, АсОН, /-РгОН; Л - N»08, ЕЮН

Обработка а-нитрокарбоксилатов 11 и 16 0.5 экв спиртового раствора ЫаОН позволяет селективно гидролизовать СООЕм-руппу в этих соединениях. При последующем нагревании полученных солей во влажном ДМСО протекает декарбоксилирование, приводящее к образованию метил-4-нитроспиро[2.2]пентан-1-карбокснлата (13) и метил-1-яитроспиро[2.3]гексан-5-карбоксилата (17) с высокими выходами. Для восстановления нитросоединений 13 и 17 была использована система 2п-АсОН-/-РгОН, соответствующие амины 14 и 18 были получены с высокими выходами. Гидролиз спиртовым раствором N3011 позволил получить целевые спиросочлененные циклопропановые аминокислоты 3 и 4, относящиеся к новым конформационно жестким аналогам у-аминемасляной кислоты. Образцы синтезированных аминокислот 3 и 4 в настоящее время переданы на испытания физиологической активности."

2. Изучение реакций каталитического [1+2]-циклопрнеоедине<шя диазофосфопатов к олефинам. Синтез циклопропановых а-аминофосфоновых кислот.

Следующим этапом проводимых в данной работе исследований явилась разработка общих синтетических подходов к биоизостерным аналогам циклопропановых аминокислот — а-аминофосфоновым кислотам, содержащим малые циклы. Как и в случае карбок-силатов, аминофосфонаты можно разделить на две большие группы — биоизостерные аналоги циклонропилглицина и биоизостерные аналоги 1-аминоциклопропанкарбоиовой кислоты. Соответственно, подходы к синтезу соединений из этих групп различны — для аналогов ЦПГ мы использовали реакцию Кабачника-Филдса, а для аналогов АЦК были разработаны карбеновые методы синтеза.

2.1. Синтез а-циклопропил-а-аиинофосфо/штов.

Анализ литературных данных показал, что в настоящее время отсутствуют общие методы синтеза биоизостерных аналогов циклопропилглицинов. Мы предположили, что синтез а-циклопропилзамещеннцых а-аминофосфонатов может быть реализован в соответствии с нижеприведенной ретросинтетической схемой (Схема 5).

'Изучение физиологической активности проводится в рамках сотрудничества с Центром психического здоровья РАМН.

Схема 5.

Препаративно-удобным методом синтеза 1-аминофосфонатов различного строения является реакция Кабачника-Филдса, основанная на взаимодействии карбонильных соединений с первичными аминами и диалкилфосфитами. Однако, согласно литературным данным, изучение реакционной способности альдегидов, содержащие малые циклы, в этой реакции ранее не проводилось. Поэтому представляло интерес изучить в реакции Кабачника-Филдса следующих альдегидов циклоалканового ряда 8,19-22 (Табл. 1),

Таблица 1. Синтез аминофосфонатов, содержащих малые циклы.

Альдегиды, содержащие малые циклы, бьии получены из соответствующих кар-боксилатов 5, 23-25 по двухстадийной схеме: восстановление—окисление (Табл. 1). Первоначально выполняли восстановление циклопропилкарбоксилатов алюмогидридом лития

до спиртов, которые затем окисляли по методу Кори до альдегидов с удовлетворительными выходами. Альдегид 8 был получен ранее при выполнении синтеза двухосновной аминокислоты 1.

Синтез а-аминофосфонатов из альдегидов по реакции Кабачника-Филдса хорошо изучен и подробно представлен в литературе. Как правило, использование этого метода предполагает проведение реакций в сравнительно жестких условиях с использованием в качестве катализаторов активных кислот Льюиса (А1С13, 2пС1г и т.д.) или при длительном нагревании. Такие особенности проведения реакции делали невозможным ее использование для альдегидов, содержащих лабильные циклопропановые группировки. Нам удалось осуществить аминофосфорилирование серии альдегидов 8, 19-22, применив метод синтеза а-аминофосфонатов в условиях микроволнового содействия в присутствии катализатора С(И2. Этот метод, разработанный ММ. Кабачник и Е.В. Зобниной, позволил нам быстро (в течение 5--20 мин) в мягких условиях получить а-аминофосфонаты. Мы применили данный метод для получения циклопропил- и циклобутилзамещенных 1-аминофосфонатов из лабильных альдегидов 8,19-22, введя их в реакцию с диэталфосфитом и бензиламином в присутствии СШг при микроволновом облучении. Для удаления образующейся в ходе реакции воды были использованы молекулярные сита с размером пор 4 А. В результате была полугена серия а-аминофосфонатов 30—34 в рацемической форме с хорошими выходами в мягких условиях (Табл. 1).

Синтезированные фосфонаты могут быть превращены в соответствующие а-аминофосфоновые кислоты традиционным способом в результате снятия бензильной защитной группы и гидролиза диэтоксифосфорильного фрагмента. Особо следует отметить синтез спиропентановош аминофосфоната 34, являющегося предшествешшком биоизо-стерного аналога синтезированной в данной работе двухосновной аминокислоты 1.

2.2. Изучение реакционной способности диазофосфонатов по отношению к олефинам.

При разработке методов получения циклопропансодержащих аминофосфоновых кислот — аналогов АЦК — основное внимание было направлено на изучение карбеновых подходов к соединениям данного типа. В этом случае ключевым моментом является выбор соответствующего диазосоединения. Перспективное диазосоединение должно содержать функциональные группы, которые можно доступным образом трансформировать в амино-фосфонатный фрагмент. Наиболее распространенными предшественниками аминогруппы являются нитро- и трет-бутоксикарбонильная группы, поэтому мы остановили свой выбор на двух диазореагентах — то/>еот-бутил(диэтоксифосфорил)диазоацетате (ТБФДА) и диэтил(нитро(диазо)метил)фосфонате (НДМФ) (Схема б).

Прежде, чем приступить к изучению реакционной способности вышеуказанных диазосоединений, было предпринято исследование реакционной способности незамещенного диазофосфоната — диэтилфиазометилфосфоната (ДМФ) по отношению к олефинам различного строения, поскольку в литературе отсутствует достаточное количество информации по данному вопросу.

2.2.1. Реакции диэтил(диазометил')фосфоната с алкенами.

Незамещенный диазофосфонат (ДМФ) синтезировали по литературной методике из фталимида (Схема 7). До наших работ было описано каталитическое присоединение ДМФ к некоторым алкенам, преимущественно к сгиролам, в присутствии медных или родиевых катализаторов с образованием соответствующих фосфоноциклопропанов.

Схема 7.

Мы изучили реакционную способность ДМФ в условиях каталитического [1+2]-циклоприсоединения по отношению к олефинам различного строения с использованием в качестве катализатора ацетата родия (И), в том числе к олефинам, содержащим малые циклы. Было найдено, что этот реагент гладко присоединяется к олефинам с пространственно незатрудненной двойной связью 15, 37-39 с образованием соответствующих циклопропа-новых адцукгов 42-45 с хорошими выходами (Схема 8). Такие же результаты наблюдаются и для донорных алкенов — винилэтилового эфира 40 и дигидропирана 41.

и. 55?:

При возрастании стерической нагруженности непредельного субстрата выход циклопропана резко падает. Так, в реакционной смеси гексена-! доля циклопропана, по данным спектроскопии ЯМР 31Р, не превышает 15%. В случае циклогексена — алкена с 1,2-дизамещенной двойной связью — образования циклопропана не происходит вообще, аналогичная ситуация наблюдается и для тетразамещенных алкенов — бициклопропилидена и бициклобутшшдена.

2.2.2. Реакции трея1-бутил(диэтоксифосфорил)лиазоацетата с алкенами.

На следующем после изучения реакции ДМФ с олефинами этапе работы, нами была исследована реакционная способность замещенных диазофосфонатов, содержащих дополнительную функциональную группу, являющуюся синтетическим эквивалентом аминогруппы. В литературе описано несколько методик синтеза различных диэтоксифосфо-рилдиазоацетатов, а также единичные примеры участия этих соединений в реакциях каталитического [1+2]-циклоприсоединения. Синтез диазофосфоната, содержащего трет-бутоксикарбонильную групп)' (ТБФДА) был осуществлен из коммерчески доступного /прет-бутилхлорацетата 48 по известной методике (Схема 9).

Схема 9.

LKl.McCN.OTy. -- Т>Ма, КОВи' N

СГ ^СООВи'2.Р(ОЕ1Ь,73% (Е'О)г(О) Р СООВ«' СИ,а, 'даоьсоЛ^ЧХ)ОВа'

48 « ВДФЛ, ««4

Изучая поведение ТБФДА в условиях каталитического [1+2]-циклоприсоединения к различным одефинам, мы обнаружили, что данный диазореагент обладает неожиданно низкой реакционной способностью — циклопропаны удалось получить лишь из пространственно незатрудненных алкенов при существенном нагревании. Выделить и охарактеризовать удалось лишь три новых представителя ряда /и^ет-бутоксифосфоноциклопропанов 50-52 (Схема 10).

Таким образом, несмотря на доступность исходного диазосоединения ТБФДА разработка общего подхода к получению циклопропановых а-аминофосфоновых кислот на его основе представляется нецелесообразным, поскольку круг алкенов, активных в реакции циклофосфонилирования, сильно ограничен.

2.2.3. Реакции диэтил(питро(диазо)метил')фосфо1тта с алкенами.

В литературе описан единичный пример синтеза диэтил(нитро(диазо)ме-тил)фосфоната (НДМФ), рассматриваемого нами в качестве перспективного реагента для синтеза циклопропановых аминофосфоновых кислот. Этот метод получения НДМФ основан на нитровании незамещенного диазофосфоната пентаоксидом азота и имеет ряд существенных недостатков, таких как невысокий выход продукта нитрования и сложность его выделения его из реакционной смеси. По-видимому, именно с этими факторами связано то, что реакционная способность и синтетический потенциал нитродиазофосфоната не были изучены до настоящего времени. Нами был разработан альтернативный, более простой метод синтеза НДМФ из коммерчески доступного хлорацетона 53 (Схема 11).

Схема 10,

МсООС

Ви'ООС

51,594

Схема 11.

о

1.К1, »датой, 95% а 2. Р(ОЕ1)], Е»20,75% 021Ч' 5. НШ3, Ас20,40%

Р(0)(0ЕЧ1 МеСМ)1<

ру

'Р(ОКОЕ01

53

54

Реакции Финкельштейна и Арбузова с последующим нитрованием приводят к нит-рофосфонату 54, введение которого в реакцию диазопсреноса с трифлилазидом в присутствии пиридина приводит к образованию диазосоединения НДМФ с хорошим выходом.

Мы изучили широкий ряд олефинов в реакциях каталитического {1+2]-циклоприсоединения с НДМФ в присутствии ^^(ОАс)}. Было установлено, что, в зависимости от строения исходцого алкена могут рсализовываться три пути взаимодействия НДМФ с олефинами (Схема 12).

Схема 12.

Р(0)<0Е|),

*=<

МО, НДМФ

нь:1!)

1 1! III

В соответствии с предложенной схемой, при взаимодействии с родиевым катализатором НДМФ теряет молекулу азота с образованием нитро(диэтоксифосфорил)карбена а. [1+2]-Циклоприсоединение этого карбена к алкенам, приводящее к получению а-нитроциклопропилфосфонатов I, является основным направлением реакции (путь А) для большинства изученных алкенов. Кроме этого, в отдельных случаях карбея а может реагировать как 1,3-диполь, образуя 1Ч-оксиды изоксазолинов II (путь В, реакция [3+2]-циклоприсоединения), или необратимо перегруппировываться в ацилнитрозоинтермедиат с, который далее реагирует как енофил с образованием производных гидроксихарбамоил-фосфоновой кислоты III (путь С, еновая реакция).

Мы обнаружили, что НДМФ, в целом, гладко присоединяется к пространственно незатрудненным алкенам в присутствии каталитических количеств ацетата родия (II) с образованием нитроциклопропилфосфонатов 57-62 с выходами от умеренных до высоких (Схема 13). Изучение в этой реакции олефинов с малыми циклами представляло особый

интерес, поскольку образующиеся аддукты являются непосредственными предшественниками новых а-аминофосфоновых кислот циклопропанового и триангуланового рядов. Схема 13.

<1

МеООС

61, 25%

Р(0)(0Е(),

ол

<1.58%

60, 52%

О,« 53.65%

По мере возрастания стерических затруднений в олефиновом субстрате и, соответственно, падения реакционной способности алкена, выходы циклопропанов понижаются и наблюдается образование побочных продуктов и продуктов разложения нитрофосфорил-карбена. Так, уже для гексена-1 выход циклопропана 65 составляет 25%, а основным продуктом является производное гидроксикарбамоилфосфоновой кислоты 66, образующееся в результате изомеризации карбена в нитрозосоедииение, которое далее вступает с алке-нами в еновую реакцию (Схема 14). В случае бициклобутилидена 64 образования циклопропана не происходит и единственным продуктом является фосфонат 67, в то время как в реакционных смесях циклогексена с НДМФ и бициклопропилидена с НДМФ присутствуют лишь продукты разложения диазореагента.

Схема 14.

х

РСОХОИЬ '

. »-С„н,—+ I ■Р(ОЖЮ),

и

л.

65,25%

I

Г

о

47,50%

Необычную реакционную способность НДМФ проявляет по отношению к олефи-нам 39-41, 68 (Схема 15). Так, в случае донорных алкенов — виниловых эфиров 40,41, 68 — единственными продуктами реакции с НДМФ являются Т^-оксиды изоксазолинов 7173, которые образуются в результате каталитического [3+2]-циклоприсоединения. Согласно данным спектроскопии ЯМР, в реакционной смеси метиленспирогексана 39 присутствуют сигналы как циклопропана 69, так и изоксазолина 70 в примерно равных соотношениях.

Схема 15.

$¡0], обшив кшод 65%

о

X

/0,Н ПОНОЙ),\

69,33%

О

70, эю;

КЬ (II)

о

72.13%

с<

-К.у"

,Р(ОХОЕ|)г

Однако, при попытке разделить смесь хроматографически, нитроциклопропилфос-фонат 69 в чистом виде выделить не удалось, а К-ошсь 70, напротив, была выделена с удвоенным выходом. Этот факт свидетельствует о полной изомеризации циклопропана 69 в изоксазолин 70 на силикагеле. В литературе имеются примеры подобного поведения нит-роциклопропанкарбоксилатов. Кроме того, списана реакция изомеризации циклопропанов в И-оксиды при нагревании или под действием кислот Льюиса. По-видимому, движущей силой процесса изомеризации с раскрытием трехчленного цикла является уменьшение напряжения в циклолролановом фрагменте.

2.3. Синтез а-аминоциклопропилфосфоновых кислот.

Сравнивая данные, полученные в результате изучения реакционной способности НДМФ и ТБФДА по отношению к алкенам, мы пришли к выводу, что наиболее целесообразным для синтеза циклонропановых аминофосфоиовых кислот является использование именно НДМФ, который гладко и предсказуемо реагирует с олефинами, содержащими малые циклы, и на основе которого удалось получить достаточно многочисленный ряд новых циклопропановых а-нитрофосфонатов 57-62, 65.

Полученные при циклопропанировании олефинов НДМФ нитроциклопропановые адцукгы 57-62, 65 были использованы в синтезе а-аминоциклопропанфосфоновых кислот. Ключевой стадией их синтеза является восстановление нитрогруппы до аминогруппы. Сложность выбора восстановителя, как и в случае ранее синтезированных циклопропано-

вых аминокислот, связана с наличием лабильного трехчленного цикла, который может раскрываться в условиях гидрогенолиза. Мы показали, что а-нитрофосфонапгы, содержащие циклопропановый фрагмент, гладко восстанавливаются в системе 2п-АсОН-г-РгОН до аминофосфонатов 74-79 в мягких условиях с высокими выходами без образования побочных продуктов (Табл. 2). Следует также отметить, что эти реакции являются первыми примерами восстановления нитросоединений, содержащих фосфонатную группировку в а-положении к нитрогруппе.

Таблица 2. Восстановление и гидролиз а-нитроциклопропанфосфонатов.

Для расщепления диэтоксифосфорильной группы известны два основных метода — кипячение с концентрированной кислотой и обработка триметилсшшлгалогенидами. Для напряженных циклопропановых систем применение сильнокислых сред нежелательно, поскольку это может приводить к раскрытию малого цикла, поэтому мы решили использовать для гидролиза фосфонатной группы триметилсилильные реагенты. Было показано, что цшшопропановые а-аминофосфонаты при взаимодействии с триметилсилилбро-мидом в мягких условиях с последующей обработкой смесью этанола и пропиленоксида

образуют целевые а-аминоциклопропанфосфоновые кислоты 80-85 с выходами, близкими к количественным (Табл. 2),

Для получения спирогексановой кислоты 86, представляющей интерес в качестве биоизостерного конформационно жесткого аналога глутаминовой кислоты, потребовалась дополнительная стадия гидролиза СООМе-группы в соединении 82 (Схема 16). Эта задача была успешно решена путем обработки сложного эфира разбавленной соляной кислотой, в результате чего с практически количественным выходом была получена целевая амино-фосфоновая кислота 82 в виде гидрохлорида.

Таким образом, нами был разработан препаративно удобный карболовый метод синтеза циклопропановых а-аминофосфоновых кислот, являющихся биоизостерными аналогами а-аминоциклопропанкарбоновьтх кислот. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют об эффективности и универсальности предложенного подхода.

1. Разработаны и осуществлены синтезы двухосновных аминокислот спиропентанового ряда — 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновой и 4-(амино(карбокси)метил)-спиро[2.2]пентан-1-карбоновой кислот — перспективных лигандов глутаматкых рецепторов.

2. Предложен подход к синтезу 4-аминоспиро[2.2]пентан-1-карбоновой и 1-амино-спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислот — новых конформационно жестких лигандов ГАМК-рецепторов.

3. Выполнено комплексное исследование реакционной способности диазофосфонатов по отношению к различным олефинам. Проведено сравнение реакционной способности трех диазофосфонатов — диазометилфосфоната (ДМФ), ш/?ет-бутил(диэтокси-фосфорил)диазоацетата (ТБФДА) и диэтил(нитро(диазо)метил)фосфоната (НДМФ). Показано, что НДМФ существенно более реакционноспособен и, ввиду этого, более удобен для синтеза а-аминоциклопропанфосфоновых кислот.

Схема 16.

МеООС

Выводы

4. Разработан новый удобный метод синтеза диэгил(нитро(диазо)метил)фосфоната (НДМФ) — перспективного диазореагента для получения а-нигроциклопропил-фосфонатов — предшественников аминофосфоновых кислот циклопроланового ряда.

5. Изучены основные закономерности каталитического взаимодействия НДМФ с олефи-нами, в том числе содержащими малые циклы. Установлено, что, в зависимости от структуры исходного алкена, реализуются три направления реагирования:

а. реакции [1+2]-циклоприсоединения, приводящие к образованию нитрофосфо-ноциклопропанов (основное направление реакции);

б. реакции [3+2]-циклоприсоединения с образованием Ы-окисей изоксазолинов (для донорных алкенов);

в. изомеризация карбена в нитрозосоединение, реагирующее с алкенами с образованием гядроксикарбамоилфосфоиагов.

6. Разработан препаративно-удобный метод синтеза «-аминоциклопропилфосфоновых кислот, включающий восстановление нитрогруппы и расщепление фосфонатого фрагмента. Синтезирована серия циклопропановых а-аминофосфоновых кислот.

7. Впервые изучена реакция аминофосфорилирования в ряду альдегидов, содержащих малые циклы, в результате чего синтезирован ряд новых аминофосфонатов циклопропанового и циклобутанового рядов — предшественников биоизостерных аналогов циклопропилглицина.

Основное содержание работы изложено п следующих публикациях:

1. А. В. Чемагин, II. В. Яшин, Е. Б. Аверина, Т. С. Кузнецова, Н. С. Зефиров. Новый метод получения 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновой кислоты. ДАН, 2008, 419 (6), 772-774.

2. N. V. Yashin, Е. V. Villemson, А. V. Chemagin, Е. В. Averina, М. М. Kabachnik, Т. S. Kuznetsova. Synthesis of novel a-aminophosphonates containing small rings. Synthesis, 2008, (3), 464-468.

3. A. V. Chemagin, N. V. Yashin, Yu. K. Grishin, T. S. Kuznetsova, N. S. Zefirov. Diethyl Nitrodiazomethylphosphonate: Synthesis and Reactivity towards Alkenes. Synthesis, 2010, (2), 259-266.

4. A. V. Chemagin, N. V. Yashin, Yu. K. Grishin, T. S. Kuznetsova, N. S. Zefirov. Synthesis of a-Aminocyclopropyiphosphonic Acids. Synthesis, 2010, (19), 3379-3383.

5. А. В. Чемагин, H. В. Яшин. Синтез 4-(аминокарбоксимстил)-спиро[2.2]пентан-карбоновой кислоты. XII Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным паукам «Ломоносов-2005», Москва, 12-15 апреля 2005, 192.

6. А. V. Chemagin, N. V. Yashin, Е. В. Averina, Т. S. Kuznetsova, N. S. Zefirov. The first synthesis of racemic 4-(aminocarboxymethyl)-spiro[2.2]pentane-l-carboxylic acid. 4th International Youth Conference on Organic Synthesis, Saint-Petersburg, ¡Russia, June 27-30 2005,248.

7. А. В. Чемагин, H. В. Яшин, E. Б. Аверина, Т. С. Кузнецова, Подходы к получению двухосновных аминокислот спиропентанового ряда. Синтез 4-(амино(карбокси)-метил)спиро[2.2]пентаякарбоновой кислоты. IX Научная школа-конференция по органической химии, Звенигород, 11-15 декабря 2006, 394.

8. А. В. Чемагин, Н. В. Яшин. Подходы к получению двухосновных аминокислот спиропентанового ряда. XIV Международная конференция студентов, аспирантов я молодых ученых «Ломоносов-2007», Москва, 11-14 апреля 2007,311.

9. А. В. Чемагин, Н. В. Яшин, Е. Б. Аверина, Т. С. Кузнецова. Синтез новых 1-аминофосфонатов, содержащих малые циклы. X Молодежная конференция по органической химии, Уфа, 26-30 ноября 2007, 67.

10. А. В. Чемагин, Н. В. Яшин. Синтез новых неприродных спироциклических аминокислот, содержащих малые циклы. XV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008», Москва, 8-11 апреля 2008, 533.

H.H. В. Яшин, А. В. Чемагин, Е. Б. Аверина, Т. С. Кузнецова. Синтез а-аминофосфонатов циклопропанового ряда. XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 3-6 июня 2008, 87.

12. Н. В. Яшин, А. В. Чемагин, Е. Б. Аверина. Синтез новых аминокислот спиронен-танового и спирогексацового рядов — потенциальных лигандов mGluRs и GABA-рсцепгоров. XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 3-6 июня 2008,166.

13. А. В. Чемагин, Н. В. Яшин. Диэтилнитродиазометилфосфонат: получение и изучение его реакционной способности по отношению к олефинам. XV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009», Москва, 13-18 апреля 2009.

14. А. V. Chemagin, N. V. Yashin, Е. В. Averina, Т. S. Kuznetsova. Diethyl nitrodiazo-methylphosphonate: synthesis and reactivity towards olefins. 5th International Conference on Organic Chemistry' for Young Scientists, Saint-Petersburg, Russia, June 22-25, 2009, 36.

15. H.B. Яшин, A.B. Чемагин, T.C. Кузнецова, Н.С. Зефиров. Диэтилнитродиазометилфосфонат: синтез и изучение реакционной способности по отношению к ал-кенам. Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем», Москва, 21-23 октября 2009, 52.

16. А. В. Чемагин, Н. В. Яшин, Т. С. Кузнецова, Н. С. Зефиров, Диэтилнитродиазометилфосфонат: получение и изучение реакционной способности по отношению к олефинам. XII Молодежная конференция по органической химии, Суздаль, 7-11 декабря 2009,184.

17. A.B. Чемагин, Н.В. Яшин, Т.С. Кузнецова, Н.С. Зефиров. Ди-этил(нитро(диазо)метил)фосфонат: получение и использование в синтезе цикло-пропановых а-аминофосфоновых кислот. International Symposium «Advanced Science in Organic Chemistry», Miskhor, June 21-25,2010, C-231.

Отпечатано в копицентре « СТ ПРИНТ » Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус, e-mail: globus9393338@yandex.ru тел.: 939-33-38 Тираж 110 экз. Подписано в печать 07.10.2010 г.

Введение.

Глава 1. Методы получения и синтетическое применение а-диазофосфонатов (обзор литературы).

1.1. Синтез диазофосфонатов.

1.1.1. Синтез а диазометилфосфонатов.

1.1.2. Синтез замещенных а-диазофосфонатов.

1.1.2.1. Синтез замещенных а-диазофосфонатов введением диазогруппы в молекулу фосфопата.

1.1.2.2. Синтез замещенных а-диазофосфонатов функционализацией простых диазофосфонатов.

1.2. Реакционная способность а-диазофосфонатов.

1.2.1. Синтез алкинов с использованием диазофосфонатов и родственные реакции.

1.2.1.1. Синтез алкинов.

1.2.1.2. Реакции внедрения алкилиденкарбенов.

1.2.2. Другие нуклеофильные реакции диазофосфонатов.

1.2.3. Реакции [1+2]-циклоприсоединения диазофосфонатов к алкенам.

1.2.3.1. Каталитическое [1+2]-циклоприсоединение.

1.2.3.2. Фотохимическое [1+2]-циклоприсоединение.

1.2.4. Реакции внедрения.

1.2.4.1. Внедрение по связи О—Я.

1.2.4.2. Внедрение по связи N—H.

1.2.4.3. Внедрение по связи С—Я.

1.2.4.4. Внедрением-no-связям S—S,-Se—Se, C—S.

1.2.5. Реакции [3+2]-циклоприсоединения к алкенам.

1.2.6. Реакции, протекающие через образование илидов.

1.2.7. Реакции расширения цикла и перегруппировки.

Глава 2. Синтез циклопропансодержащих аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот (обсуяедение результатов).

2.1. Синтез спироциклических циклопропановых аминокислот.

2.1.1. Синтез двухосновных аминокислот спиропентанового ряда.

2.1.2. Синтез конформационно жестких аналогов у-аминомасляной кислоты.

2.2. Синтез аминофосфоновых кислот циклопропанового ряда.

2.2.1. Синтез а-амино-а-циклопропилфосфонатов.

2.2.1.1. Синтез альдегидов, содержащих малые циклы.

2.2.1.2. Изучение альдегидов, содержащих малые циклы, в реакции Кабачника-Филдса. Синтез а-аминофосфонатов циклопропанового и циклобутанового рядов.

2.2.2. Изучение реакционной способности диазофосфонатов по отношению к олефинам.

2.2.2.1. Реакции диэтил(диазометш)фосфоната с олефинами.

2.2.2.2. Синтез (5-аминоспиро[2.3]гекс-1-ил)фосфоновой кислоты.

2.2.2.3. Реакции трет-бутил-2-диазо-2-(диэтоксифосфорил)ацетата с олефинами.

2.2.2.4. Реакции диэтил(нитро(диазо)метил)фосфоната с олефинами.

2.2.2.4.1. Реакции [1+2]-циклоприсоединения нитродиазофосфоната к олефинам.

2.2.2.4.2. Изомеризация нитрофосфонокарбена в нитрозокетон.

2.2.2.4.3. Реакции [3+2]-циклоприсоединения нитродиазофосфоната к олефинам.

2.2.3. Синтез а-аминоциклопропанфосфоновых кислот.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Ограничение конформационной подвижности является на сегодняшний день одним из наиболее широко используемых приемов в медицинской химии. Применение данного подхода позволяет создавать физиологически активные вещества с улучшенными параметрами активности, биодоступности и селективности. Одним из наиболее часто используемых методов ограничения подвижности является введение в молекулы перспективных соединений циклических фрагментов. В настоящее время актуальным направлением является поиск новых конформационно жестких аналогов природных аминокислот. Аминокислоты, содержащие циклопропановый фрагмент, входят в состав фармацевтических препаратов, играют важную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности, они изменяют структуру % белка и, следовательно, биологические свойства. В отличие от непредельных аминокислот, циклопропановые аминокислоты сохраняют асимметрические центры.

Еще одним мощным инструментом создания физиологически активных веществ является биоизостерическая замена. Для карбоксильной группы в качестве одной из наиболее распространенных биоизостер можно выделить фосфонатную группу. а-Аминофосфоновые кислоты как аналоги аминокислот в последнее время находят все большее применение в качестве ингибиторов ферментов, антибактериальных препаратов, гербицидов и регуляторов роста растений. Кроме того, как полифункциональные соединения, а-аминофосфоновые кислоты могут выступать в роли лигандов, что позволяет их использовать при создании ионселективных электродов, селективных комплексонов и экстрагентов, транспортных агентов и ионообменных смол.

Особый интерес представляют циклопропановые а-аминофосфоновые кислоты как биоизостерные, с уменьшенной конформационной подвижностью, аналоги соответствующих аминокислот. Анализ литературных данных показал, что этим соединениям уделяется существенно меньше внимания, по сравнению и с циклопропановыми аминокислотами, и с ациклическими аминофосфонатами. Более того, отсутствует общий метод синтеза аминофосфоновых кислот, содержащих малые циклы.

Целью настоящей работы явился целенаправленный синтез двухосновных аминокислот спиропентанового ряда — потенциальных лигандов глутаматных рецепторов, синтез конформационно жестких аналогов у-аминомасляной кислоты, изучение реакционной способности диазофосфонатов по отношению к алкенам с разработкой на этой основе общих синтетических подходов к циклопропановым а-аминофосфоновым кислотам.

Выводы

1. Разработаны и осуществлены синтезы двухосновных аминокислот спиропентанового ряда — 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновой и 4-(амино(карбокси)метил)-спиро[2.2]пентан-1-карбоновой кислот — перспективных лигандов глутаматных рецепторов.

2. Предложен подход к синтезу 4-аминоспиро[2.2]пентан-1-карбоновой и 1-аминоспиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислот — новых конформационно жестких лигандов ГАМК-рецепторов.

3. Выполнено комплексное исследование реакционной способности диазофосфонатов по отношению к различным олефинам. Проведено сравнение реакционной способности трех диазофосфонатов — диазометилфосфоната (ДМФ), /яре/и-бутил(диэтокси-фосфорил)диазоацетата (ТБФДА) и диэтил[нитро(диазо)метил]фосфоната (НДМФ). Показано, что НДМФ существенно более реакционноспособен и, ввиду этого, более удобен для синтеза а-аминоциклопропанфосфоновых кислот.

4. Разработан новый удобный метод синтеза диэтил(нитро(диазо)метил)фосфоната (НДМФ) — перспективного диазореагента для, получения а-нитроциклопропил-фосфонатов — предшественников аминофосфоновых кислот циклопропанового ряда.

5. Изучены основные закономерности каталитического взаимодействия НДМФ с олефи-нами, в том числе содержащими малые циклы. Установлено, что, в зависимости от структуры исходного алкена, реализуются три направления реагирования: а. реакции [1+2]-циклоприсоединения, приводящие к образованию нитрофосфо-ноциклопропанов (основное направление реакции); б. реакции [3+2]-циклоприсоединения с образованием N-окисей изоксазолинов (для донорных алкенов); в. изомеризация карбена в нитрозосоединение, реагирующее с алкенами с образованием гидроксикарбамоилфосфонатов.

6. Разработан препаративно-удобный метод синтеза а-аминоциклопропилфосфоновых кислот, включающий восстановление нитрогруппы и расщепление фосфонатного фрагмента. Синтезирована серия циклопропановых а-аминофосфоновых кислот.

7. Впервые изучена реакция аминофосфорилирования в ряду альдегидов, содержащих малые циклы, в результате чего синтезирован ряд новых аминофосфонатов циклопропанового и циклобутанового рядов — предшественников биоизостерных аналогов циклопропилглицина.

1. D. Seyferth, P. ffilbert, R.S. Marmor. Novel diazo alkanes and the first carbene containing the dimethyl phosphite group. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89 (18), 4811-4812;

2. M. Regitz. Chemistry of Phosphorylcarbenes. Angew. Chem Int. Ed. Engl., 1975, 14 (4), 222-231;

3. M. Regitz, W. Anschiitz. Reaktionen CH-aktiver Verbindnngen mit Aziden, XXVII. Diathylphosphono-diazomethan. Liebigs Ann. Chem., 1969, 730 (8), 194-196;

4. D. Seyferth, R.S. Marmor, P. Hilbert. Some reactions of dimethylphosphono-substituted diazoalkanes. (Me0)2P(0)CR transfer to olefins and 1,3-dipolar additions of (Me0)2P(0)C(N2)R. J. Org. Chem., 1971, 36 (10), 1379-1386;

5. M. Regitz, A Liedhegener, U. Eckstein, M. Martin, W. Anschuetz. Quecksilber- und Silber-Derivate von Diphenylphosphinyl- und Diathylphosphono-diazomethan. Liebigs Ann. Chem., 1971, 748 (8), 207-210;

6. D. Seyferth, R. Marmor. Dimethyl Diazomethylphopsphonate: Its Preparation and Reactions. Tetrahedron Lett., 1970,11 (28), 2493-2496;

7. D. Brown, E.J. Velthuisen, J.R. Commerford, R.G. Brisbois, T.R. Hoye. A Convenient Synthesis of Dimethyl (Diazomethyl)phosphonate (Seyferth/Gilbert Reagent). J. Org. Chem., 1996, 61 (7), 2540-2541;

8. H. Maehr, M.R. Uskokovic, C.P. Schaffher. Concise synthesis of dimethyl (2-oxopropyl)phosphonate and homologation of aldehydes to alkynes in a tandem process. Synth. Commun., 2009, 39 (2), 299-310;

9. R.S. Marmor, D. Seyferth. Copper-catalyzed decomposition of some dimethylphosphono-substituted diazoalkanes. J. Org. Chem., 1971,36 (1), 128-136;

10. H. Cohen, C. Benezra. Steric and electronic factors in 1,3-dipolar cycloadditions. The Stereochemical course of the addition of dimethyl aryl- and alkyldiazomethylphosphonates to norbornadiene. Can. J. Chem., 1974, 52 (1), 66-79;

11. G. Rosini, G. Baccolini. Reactions of 1-oxoalkanephosphonate tosylhydrazones with sodium borohydride: A New synthesis of dimethyl alkanephosphonates and dimethyl 1-diazoalkanephosphonates. Synthesis, 1975, (1), 44-47;

12. Obertragung. Natrwissenschaften, 1967, 54 (17), 469;141t