Синтез и исследование аналогов β-казоморфина-5, аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Кодиров, Мурод Зокирович АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Душанбе МЕСТО ЗАЩИТЫ
2004 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез и исследование аналогов β-казоморфина-5, аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты»
 
 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Кодиров, Мурод Зокирович

Список сокращений

Введение

3. Обзор литературы

3.1.0пиоидные пептиды и их биологические функции

З.ЗМ.Опиоидные рецепторы

3.1.2.0пиоидные пептиды: структура, активность ------ II

3.1.3.Синтез опиоидных пептидов и их аналогов

3.1.4.Синтез опиоидных пептидов, направленный на повышение ферментативной устойчивости и усиление сродства к рецептору

3.1.5.Дшерные лиганда опиоидных рецепторов

3.2.1.Синтез и биологическая активность производных ацетилсалициловой кислоты (аспирин)

3.2.2.Биологический эффект новых производных салициловой и ацетилсалициловой кислот

4. Обсуждение результатов

4.1. Синтез и исследование анальгетической активности новых аналогов р-казоморфина-5

4.1.1.Синтез глицин-этилендиаминовых мостиков

4.1.2.Синтез пептидных блоков ----------- - —

4.1.3.Синтез химерных пептидов

4.2. Синтез Ъ-аминокислотнных производных ацетилсалициловой кислоты включающих Gly, Ala, Leu, Pro, Val,

Туг, Asp, Glu--------------------574.3. Синтез да- и три-пептидных производных ацетилсалициловой кислоты

4.4. Исследование противовоспалительной активности аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты

5. Экспериментальная часть

6. Выводы

7. Литература

 
Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и исследование аналогов β-казоморфина-5, аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты"

Большинство физиологически активных опиоидных пептидов с выраженным сродством к рецепторам опиоидного типа <ц,-,а-,6-,эе-) обладают широким спектром регуляторной активности. В эту группу, наряду с энкефалинами, эндорфинами, динорфинами, входят также * (3-казоморфины, действующие на болевые ц,— и б- рецепторы. Отличительной особенностью обладает |3-казоморфин-5, состоящий из пяти аминокислотных остатков, проявляющий высокую опиоидную и анальгетическую активность. Однако, попадая в живой организм (З-казоморфин-5, под действием протеолитических ферментов, быстро гидролизуется теряя свою прежную активность.

В связи с этим, перед исследователями встал вопрос о модификации молекулы р-казоморфина-5 путем химического синтеза, с использованием наиболее приемлемых методов пептидной химии и бифункциональных модификаторов.

Настоящее исследование посвящено разработке теоретических и практических подходов к созданию модельных пептидов на основе р-казоморфина-5 и синтетических препаратов с анальгетическими свойствами на основе этилендиамина, аспирина, как бифункциональных остатков, и ди-, трипептидных фрагментов--составной части р-казоморфина-5.

Следовательно, синтез и исследование модифицированных природных и синтетических анальгетиков, на основе р-казоморфина-5 и ацетилсалициловой кислоты, позволяющие расширить перечень практического применения лекарственных средств является весьма актуальной задачей.

Цель работы. Разработка оптимальных вариантов синтеза и изучение биологической (анальгетической и противовоспалительной) активности КД'-этилендиаминовых производных (3 -казоморфина-5 <Н-Туг-Рго-Р11е-Рго-01у-0Н), аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

-осуществить выбор, основываясь на литературных данных, потенциально-активных модифицированных фрагментов (З-казо-морфина-5, аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты;

-разработать оптимальные схемы синтеза пептидных фрагментов для получения новых аналогов |3-казоморфина-5 и изучить анальгетическую активность синтезированных соединений по отношению к природному р-казоморфину-5;

-синтезировать аминокислотные и пептидные производные ацетилсалициловой кислоты, изучить их физико-химические и противовоспалительные свойства. Научная новизна работы:

-впервые синтезированы N, N' - этилендиаминовые аналоги ¡3 -казоморфина-5 и изучена их анальгетическая активность.

-показано, что на анальгетическую активность

ЫЛГ-зтшгещщаминовых аналогов (3 -казаморфина-5 оказывает влияние количество остатков глицина на И'-конце зтиленддаамина.

-впервые осуществлен синтез и изучены физико-химические и биологические свойства аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты. Изучено влияние природы аминокислот, соотношения реагентов, температуры, времени реакции конденсации, природы растворителя на процесс синтеза этих производных и показано, что решающим фактором является природа аминокислот.

-получены аминокислотные и пептидные производные ацетилсалициловой кислоты, которые по сравнению с ацетилсалициловой кслотой, легко растворяются в воде и водных растворах, и проявляют выраженную противовоспалительную активность.

Практическая ценность работы. Синтезированные аналоги р-казоморфина-5 могут быть использованы при изучении структуры опиоидных рецепторов и создании новых анальгетических пептидных препаратов. Разработаны условия очистки синтезированных аналогов р-казоморфина-5, с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии имеющие важное значение при получении лекарственных препаратов.

Разработанные методики синтеза водорастворимых аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты могут быть использованы в тонком химическом синтезе. Синтезированные аминокислотые и пептидные производные ацетилсалициловой кислоты, обладающие противовоспалительной активностью» могут быть рекомендованы в качестве лекарственных препаратов.

Положения выносимые на защиту

1. Результаты исследования по синтезу:

-Н,N' -этилендиаминовых аналогов (З-казоморфина-5; -аминокислотных производных и алкиловых офиров аминокислот ацетилсалициловой кислоты;

-способы получение ди- и трипептидных производных ацетилсалициловой кислоты;

2. Физико-химические свойства полученых N, N' -этилендиаминовых аналогов р-казоморфина-5, аминокислотных и пептидных производных ацетилсалициловой кислоты.

3. Результаты исследования по анальгетической и противовоспалительной активности синтезированных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на научной конференции "Теоретические и прикладные проблемы химии" (Душанбе, 1995 г.), научной конференции, посвященной 50-летию Института химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан (Душанбе, 1996 г.), юбилейной научно-практической конференции,посвященной 40-летию химического факультета и 65-летию д.х.н. профессора Якубова Х.М. "Проблемы современной химической науки и образования" (Душанбе, 1999 г.), 1-й Международной научной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии" (Дуга,2001 г.), республиканской конференции "Достижения в области химии и химической технологии" (Душабе, 2002 г.), 5-м Международном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент 2003 г.), на ежегодных конференциях профессорско-преподавательского состава Таджикского государственного национального университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы включающего 134 источника, содержит 8 таблиц и 4 рисунка.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. На основе симметричного этилендиамина подучен монокарбобензоксиэтилендиамин, применение которого позволило избирательно наращивать пептидную цепь по одному или обоим концам этилендиаминового мостика. В результате были разработаны оптимальные варианты синтеза аналогов |3-казоморфина-5, модифицированных по С-концу глициновыми производными этилендиамина.

2. Установлено, что модификация р-казоморфина-5 (Туг-Рго-Р11е-Рго-01у) по цепи с С-конца глициновыми производными этилендиамина (-Ш-СН2-СН2-Ш-С1у-Н) приводит к увеличению анальгетической активности, по сравнению с (З-казоморфином-5. Причина заключается в подборе точного размера "медиатора" (пептида) мембраноповерхностного антиболевого ц-рецептора, доминирующего болевые импульсы.

3. Изучены различные способы получения ангидрида, хлорангидрида и активированных эфиров ацетилсалициловой кислоты и на их основе изучены метода конденсации ацетилсалициловой кислоты с аминокислотами, --^эфирами аминокислот и пептидами." "Показано, что наиболее удобным конденсирующим реагентом является И-оксисукцинимидный эфир ацетилсалициловой кислоты.

4. Установлено, что модификация ацетилсалициловой кислоты по карбоксильной группе аминокислотами, эфирами аминокислот и пептидами повышает растворимость полученных производных в воде и в физиологическом растворе, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, которая нерастворима в воде и водных растворах.

5. Показано, что аминокислотные и пептидные производные ацетилсалициловой кислоты обладают противовоспалительной активностью, зависящей от характера самих аминокислот, последовательности аминокислотных остатков и размера молекулы полученного лиганда.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Кодиров, Мурод Зокирович, Душанбе

1. Брагин Е.О. Нейрохимические механизми регуляции болевой чувствительности. -М.: Изд-во УДН, 1991. -248 с.

2. Булаев В.М. "Итоги науки и техники". Серия фармакология и химиотерапевтиче ские средства. М.: ВИНИТИ 1982,Т.13.-С. II5-I56.

3. Сергеев П.В., Шимановский Н.А. Рецепторы физиологически активных веществ. -М.% Медицина, 1987. -400с.

4. Lord J.A.H., Waterfleld A.A., Hughts J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors // Nature.-1977.-V.267.-N 5611.-P. 495-499.

5. Garcin P., Coule J.T. The ontogenetic development of the opiate reseptors and enkephalin rat brain.//-In Neuropsihopharmacol. Proc 10^ Congr. Collegium Int., Quebec, 1976, Oxford e.a., 1978.-P.1379-1385.

6. Auguy-Valette A., Cros J., Gouarders Ch., Gout R., Pontonier G. Morphine analgeasia and cerebral opiate receptors: a developmental study.//Brit.J. Pharmacol., 1978, -V.63, N 2.-P.303-308.

7. Schiller P., Yam C., Lis M. Synthesis, opiate receptor activity and conformation of enkephalin analogues //Nature.-1982.-V.295.-N 5846.-P.206-208.

8. Gorin P.A., Balasubramanian Т.Н., Barry C.D., Narshall G.R. Synthesis, analgetic activity and physical dependense capacity of 5-phenyl-6,7-benzomorphan derivatives// J. Supramol.-1978.-V.9.-P.27-39.

9. Felnberg A.P., Creesel., Snyder S.H. The opiate receptor: A model explaining structure-activity relationships ofopiate agonists and antagonists //Proc Nat. Acad. Sci. USA.-1976.-V.73.-N 11.-P.215-4219.

10. Comb M., Sceburg P.H., Adelman J., Herbert E. Primery Structure of the human Met- and Leu- enkephalin precursor and its m-RNA.//-Nature.-1982, -V.295, N 5851 .-P.663-666.

11. Pert G.B., Snyder S.H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue //Science.-1973.-V. 179.-P. 1011-1014.

12. Oca T. Enkephalin receptor in the rabbit ileum//Brit. J.

13. Oka T. Enkephalin receptor in the rabbit ileum //Brit.J. Pharmacol. -1980. -V. 68. -P. 193-195.

14. Kosterlitz H.W. Advances in pharmacology and theurapeutics //Reseptors: Proc. 7th Int.congr. Pharmacol.-Paris, 1978, Oxford e.a. 1979.-P.15-23.

15. Valette A., Reme M., Pontonuier G., Gros J. Specific binding for opiate-like drugs in the placenta //Biochem. Pharmacol, and Exp. Ther.-1981.-v.217.-p.228-234.

16. Chavkin C.f James I.F., Goldstein A. Dinorphin is a spesific ligand of the kappa opioid reeceptor //Science. -1982.-V.215.-N 4531.-P.413-415.

17. Pasternak G.W. Opiate, enkephalin and endorphin analgesia:relations to a single population oí opiate receptors //Neurology. -1978. -V. 31. -P. 1311 -1315.

18. Chang K.-J., Cuatrecasas P. Heterogenicity and properties of opiate receptors //Fed . Proc. -1981. -V.40. -N 13. -P.2729-2734.

19. Kerecsen L., Knoll J. A new model ior the study of opiate p-receptors: isolated splenic of cat //Pharmacolog. -1978. -V.22. -P.8-14.

20. Clarke F.H., Jaggi H.f Lovell R.A. Conformation of 2,9-dimethyl-3-hydrozy-5-phenyl-6,7-benzomorphan and its relation to other analgetics and enkephalin// J.Med.Chem.-1978.-V.9. N 7.-P.600-606.

21. Portoghese R.S., Airela B.D., Larson D.L. Synthesis and opioid activity of precursor of hydrid enkephalins, 1- and 3-carboxamidometazocines // J. Med. Chem. -1981 .-V.24. -P.782-787.

22. Chang K. -J., Wei E.T., Klllian A., Chang E.-K. Potent morphiceptin anligs: structure-activity relationships and morphine-like activites//J. Pharmacol. Exp. Yher.-1993.-Y.227.-P.403-408.

23. Mosberg H.I., Hurst R., Hruby U.J., Gee K., Ymamura H.I., Galligan J.J., Burcs T.F. Cyclic penicillamine containing a enkephalin analogues display profound delta receptor selectivity//Life Sci.-1982.-V.31.-P. 1259-1262.

24. Brantl V.f Gramsch Ch., Lottspeich P., Hensen A., Gaeger K.-H., Herz A. Novel opioid peptides derived irom mitochondrial cytochrome-8: cytochorphins. //-Eur. J. Pharm. -1985,-V.111, -P.239.

25. Takagi H., Shimon! H., Ueda H., Amarou U. A novel analgesic dipeptlde from bovin brain Is a possible Met-enkephalin releser. //-Nature. 1991.-V.282, N 5737.-P.410-412.

26. Pless I., Bauer W.t Cardinaux P., Closse H.,Hauser D., HugueniâR. Synthesis opiate receptor binding and analgesics activity of enkephalin analogues. //-Helv. Chem. Acta,-1979, -V.62, N 2. -P.389-411.

27. Титов M. И. Химический синтез нейропептидов.//-В кн. Опиощщые пептиды и их рецепторы. Ред. Ашмарин И.П.

28. Итоги науки и техники. Серия% Фармакология, Химиотерапевтические средства. Т. 13. М. ВИНИТИ, 1982. -0.50-80.

29. Shaw J.S., Miller L., Turnbull M.J., Gormley J.J., Morley J.S.Selective antagonists at the opiate delta receptor. //-Life Sci. -1982. -V.31. -P.1259-1262.

30. Cotton R., Giles M.B., Miller L., Shaw J.S., Tirnms T. ICI 1T4864: a higly selective antagonist for the opioid delta receptor. //-Eur. J. Pharm. -1984, -У.9Т. -P.331-332.

31. Эрдос Е.Ж., Джонсон A.P., Бойден H.T. Инактивация энкефалинов. Влияние очищенных пегтгидилпептидаз и культивируемых клеток эндотелия человека.//В кн. Эндорфины. под ред. Э.Коста, М.Трабукки. -М.: Мир, 1981. -С.56-60.

32. Chang К.-J., Killian Т., Hasum Е., Cuatrecasas P., Chang J.-К. Morphiceptin (Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2): A potent and spesific agonist for morphine (jj.-) receptors.//-Science (Waschington D.C.) -I98I.-V.212, -P.75-77.

33. Chang K.-J., Wei E.T., Killian A.„Chang E.-K. Potent morphiceptin analogs: structure-activity relationships and morphin-liKe activites.//-J. Pharmacol. Exp. Ther. -1983 -V.227. -P.403-408.

34. Quirion R., Kiso Y., Pert C.B. Sindiialin SD-25: a higly selective ligand ior ц-opiate receptors. //FEBS Lettera.-1982, -V.141, N2. -P.203-206.

35. Maurer R., gaechwiler B.H., Hill R.C., Buescher H.H., Roemer D. Opiate antagonistic properties oi an octapeptide somatostatin analog. //-Proc Natl. Acad. Sci. USA, -1982,-V.79. -P.4815-4817.

36. Hosberg H.I. Hurst R., Hruby U.J., Gee K., Ymamura H.I., GalliganJ.J., Burks T.F. Cyclic penicillamine containing enkephalin ^ analogues displey profound delta receptor selectivity. //-Lite Sci.-1983,-7.33, Suppl.1.-P.447-450.

37. Za3ac J.M., Gacel G., Petit P., Dodey P., Rossignol P., Roques B.P. Deltakephalin, Tyr-DThr-Gly-Phe-Leu-Thr: a new Highly potent and fully specific agonist for delta receptors. //-BBRC.-1983, -V.111, N2. -P.390-397.

38. Piercey M.F., Lahti R.A., Schroeder 0., Barsuhn C. U-50488H a pure kappareceptor agonist with spinal analgesic loci in mouse. //-Life Sci.-1982, -V.31. -P.1197-1200.

39. Roraer D., BucherH.H., Hill R.S., Meurer R., Petcher T.J., Zeugner H., Benson W., Pinner E., Milkowski W., Thies P.W. Unexpected opioid activity in a known class of drug. //-Life Sci. -1982,-V.31.-P.1217-1220.

40. Lahti R.A., Mickelson J.M., Mecall J.M., Von Voigtlanger P.P. 3H U-69593 a highly selective ligand for the opioid kappa receptor. //Eur. J. Pharm. -1985, -V.109,-P.281-284.

41. Portoghese P.S., Ronsisvalle G., Larson D.L., Yim C.B., Sayre L.M., Takemori A.E. Opioid agonist and antagonist bivalent ligands as receptor probes. //Life Sci. -1982, -V.31, -P.1283-1286.

42. Condo M., Kodama H., Costa Т., Shimohigashi Y. Cystamine-enkephalin dimer.//Int. J. Pept. Prot, Res. -1986, -Y.27.-P. 153-159.

43. Codama H., Shimohigashi Y., Costa Т., Kondo M. Synthesispand receptor binding characteristics of DAla , cysteamlno5-enkephalin a thiol -containing probe for structural elements of opiate receptprs. //Int. J. Pept. Prot. Res., -1988, -V.32. -P. 41-46.

44. Саидов С.С., Халиков Ш.Х. Синтез нового димерного аналога |3-казоморфина-5. //Теоретические и прикладные проблемы химии.Тез.докл.-Душанбе, 1995, -С.56.

45. Саидов С.С., Халиков Ш.Х. Димеризация новых трипептидных фрагментов знкефалина (З-казоморфина-5. //Мат. науч. конф., поев. 50-летию Института химии им.В.И.Никитина АН Республики Тадаикистан. Тез.докл.-Душанбе, 1996. -С.83.

46. Саидов С.С., Халиков Ш.Х. Синтез новых аналоговр-казоморфина-5.// Там же. -С.84.

47. Саидов С.С., Халиков Ш.Х. Синтез аминокислотных производных алкандиаминов //Вестник педагогического университета. -Душанбе,1997. -N8. -С.49-51.

48. Саидов С.С., Халиков Ш.Х. Синнтез димерных аналогов р-казоморфина-5. // Там же. -С.52-56.

49. Саидов С. С., Халиков Ш.Х. Влияние димеризации на анальгетическую активность р-казоморфина-5.// Мат.юбилейной науч.-теор.конф., поев.50-летию университета.-Душанбе, 1998. -С.91.

50. Smith M.J.H., Smith P.K. The saliclate, a critical bibliographie revies. New York. 1966.-237p.

51. Насонов Е.Л. Болевой синдром при паталогии опорно-двигательного аппарата. Врач, N4, 2002,-С. 15-19.

52. Adams P.P., Hendershot G.E. and Maraño M.A. Current Estimatesfrom the National Health Interview Survey, 1996. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 10 (2000). 1999.-357p.

53. Ветшев П.С., Ветшева M.С. Приципы аальгезии в раннем послеоперационном периоде. Хирургия, 2002, N12, -С. 49-52.

54. Кириенко П.А., Гельфанд Б.Р., Леванович Д.А. и др. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания. Consillium medicum, Хирургия N2, 2002, -С. 87-91.

55. Чичасов Н.В., Имаметдинова Г.Р., Иголкина Е.В., Насонов Е.Л. Кетонал (кетопрофен) в практике ревматолога и терапевта//Русский медицинский журнал. -2003.-T.II, N26.-С.8-16.

56. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. Фармакология и терапия 2000, N1, -С. 57-64.

57. FitzGerald G.A., Patrono С. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. New Engl J Med 2001. -V.345.-P.433-442.

58. Насонов Е.Л. Применение не стероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века. Русский медицинский журнал, 2003, Т.II,N7, -С.375-378.

59. Насонов Е.Л. Нестероиднные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии. Русский медицинский журнал. 2003, Т.II, N 23, -С.431-434

60. Zhou S.Y., Fleisher D., Zimmerman E. and Flynn G.L. Low and pH-insensitive partitioning of zwitter ionic 5-ASA; an extreme case of the classical pH partition theory, submitted to J.Pharm.Sci, 1998, -V.85. -P.867.

61. Zhou S.Y., Zimmerman E., Pao L.H., Cheng L., Winward B. and Fleisher D. Intestinal metabolism and elimination of 5-aminosalicyclic acid, submitted to Drug Metabolism and Disposition.-1998. -324p.

62. Zahran M.A., Kovacs L., El Sakka I., Pedersen E.B. and

63. Nielsen С. The potential of aspirin in prodrug synthesis:a new potential delivery system of AZT and FLT. //Arch. Pharm. 1996, -V.329. -P.417-420.

64. Хасэгава Хироки; К.к.Нидори дзюдзи. Болеутоляющий и успокаивающий препарат назначаемый перед анестезией. Заявка 62-111925, Япония. Заяв. 8.II.85, N60-249023, опубл.22.05.87 МКИ А 61к 31/60.

65. Хирамицу Тадахиса; К.к.Нидори дзюдзи. Глазные препараты для меетнного применения. Заявка 61-260020. Япония. Заявл. 15.05.85. N60-103355, опубл. 18.11.86. МКИ А 61 K3I/60.

66. Moll J*., Stauff D., Wechselwir K. Zwischen Acetylsalicylsäure und lysin in bosung. //Arch Pharm. -1985, -V.318, N2, -P.120-127.

67. Artesan G., Fabric chemischpharmazeutischer Praparate. Заявка 3340873, ФРГ. Заявл. II.II.83. N 3340873.4, опубл. 23.05.85. МКИ А 61 к 31/60.

68. Bateman N.E.; Scherer R.P. Acetil salicylic derivative. Пат. 555415. Австралия. Заявл. 23.03.83. N 1274783, опубл. 29.09.83. МКИ С 07, С 69/90.

69. Комато Т., Сигэки К и др. Новые производные зфиров ацетилсалициловой кислоты и их получение. Заявка 59-161335, Япония. Заявл.3.03.83. N 58-35116, опубл. 12.09.84. МКИ С 07,1. С 69/90, А 61 К 31/25.

70. Gobetti М. Edmord Pharma S.R.L. Thioeters d'acide acetylsalicyligue, procede pourles preparer et compositions pharmaceutigu.es guien ronferment.Заявка 2532647, Франция. 3аявл.29.08.83. N 8313837. опубл.9.03.84. МКИ С 07 С 153/11% А 61 K3I/61.

71. Kwapiszewski W., Borkowsri L. Przydanoss niektoruch metod od otrzymama aminokwasowyeh poshodnych kwasu acetylosali-sylowego. //Acta pol. pharm.-1983.-Y.40.-N 2.-P.245-247.

72. Marks R.E. Shah S. Derivatives of acetylsalicylic acid andsubstituted phenylacetic acids and compositions containingthem. Пат. 4505898, США, заявл. 27.10.83. N 548528, опубл. 19.03.*5. МКИ С 07 С 103/52. A6I к 37/02, НКЙ 514/18.

73. Чвергкина Л.В., Хохлов П.С., Миронов В.Ф. Химия фосфорных производных салициловой кислоты. Успехи химии. Т.61, вып. 10, 1992. -С. 1839-1863.

74. Cha, Bae Cheon; Lee, Seung Bae. Synthesis andblological activityof aspirin derivatives. Arch. Pharmacal Res. 2000, 23(2), -P.116-120

75. Anker sen M., Senning A. Aspirin prodrugs: sunthesis and hydrolysisof 2-benzyloxy-2-methyl-4H-1,3-benzodioxin--4-ones.//Acta chem, scand.-1989.-V.43, N 8. -P.793-798.

76. Nielsen N.M., Bundgaard H. Evalualion of glycolamide esters and various other esters of aspirin as true aspirin prodrugs .3rd. Int. Conf.,Drug Absorpt, Edinburgh 27-30, Septl989 Cont. Abstr. Edinburgh., 1988.-P.54.

77. Zhou S.Y., Fleisher D., Zimmermann E., Flynn G.L. Low and pHinsensitive partitioning of zwitter ionic 5ASA; an extremecase of the classical pH partition theory.//J.Pharm. Sei.-2000.-V.89.-P.1138-1141.

78. Zhou S.Y., Zimmermann E., Pao L.H., Cheng L., Winward B., Fleisher D.Intestinal metabolism and elimination of5.aminosalicyclic acid .//Drug Metabolism and «1. Disposition.-1999.-324 p.

79. Kricheldorf, Hans R.; Gerken, Andreas; Yulchibaev, Bakhodir;Friedrich, Christian. New polymer suntheses. 102. Aspirin-modified LC polyesters based on PET and 4-hydroxybenzoic acid. J. Polym. Sei., Part A. Polym. Chem. 2000, 38(11). -P. 2013-2022.

80. Xu, A. S.L.; Ohba, Y.; Vida, L.; Labotka, R.J.; London, R.E. Aspirin acetylation of ßLys-82 of human hemoglobin. NMRstudy of acetylated hemoglobin Tsurumai. Biochem. Pharmacol. 2000, 60(7). -P.917-922.

81. Yu, Lu-Min; Dong, Ji-Chang; Zhou, Yi-Min. Preparation of N,N'-bis (acetyl salicyloyDpiperazine. Zhongguo Yiyao

82. Gongye Zazhi 1999, 30(6), -P.261.

83. A1-Swayeh,- O.A,; Clifford,**-R.H.; Del Soldato, P.; Moore, P.K. A comparison of the anti-Inflammatory and antl-noclceptlve activity of nitroaspirln and aspirin. Br. J Pharmacol. 2000, 129(2). -P.343-350.

84. Etcheverry, S.B.; Williams, P.A.M.; Barrio, D.A.; Salice, V.G. ;Ferrer,E.G.; Cortlzo, A.M.Synthesis, characterization and bloactivity of a new VO /'aspirin complex. J.Inorg. Biochem. 2000, 80(1-2). -P.169-171.

85. Кучин А.В., Матвеев Ю.С. Способ получения алюминиевых производных салициловой и ацетилсалициловой кислот//Патент N2124498, 1999.

86. Peng, Yanqing; Song, Gonghua. Heteropolyacld-catalyzed synthesis of aspirin. Chem. Educ. online computer file. 2000, 5(3). -P.144.

87. Yamamoto, Tadahiko; Kakar, N. Rani; Vina, Ernest R.; Johnson,Paul E.; Bing, Richard J. The effect of aspirin andtwo nitric oxide donors on the infarcted heart in situ. Life Sci. 2000, 67(7). -P.839-846.

88. Mousa, S. A. Antiplatelet therapies: from aspirin to GPIIb/IIIa-receptor antagonists and beyond. Drug Discovery Today 1999, 4(12). -P.552-561.

89. Wong, Johnson Т., Nagy, Catherine S., Krinzman, Steven J., Maclean, James A., Bloch, Kurt J. Rapid oral challenge-desensitization for patients with aspirin-related urticaria-angioedema. J. Allergy Clin. Immunol. 2000, 105(5). -P.997-1001.

90. Stys, Tomasz; Lawson, William ,E.; Smaldone, Gerald C.;

91. Stys, Adam. Does aspirin attenuate the beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure? Arch. Intern. Med. 2000, 160(10). -P.1409-1413.

92. Schonbeck U., Sukhova G.K., Graber P. et al. Augmented expressionof cyclooxigenase-2 in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol., 1995, -V.155.-P.1281-1291.

93. Burleigh M.E., Babaev V.R., Oates J.A. et al. Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor deficiency mice. Circulation, 2004, -V.105.-P.1816-1823.

94. Cippilone P., Prontera C., Pini B., et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase E synthase in symptomaticatherosclerotic plaques as a basis of prostaglandinE2-dependent plaque instability.

95. Circulation, 2001, -V.104,-P.931-930.

96. Howard P.A. Aspirin resistance Ann Pharmacotherapy, 2004, -V.36. -P.1620-1624.

97. HO.Baigent C., Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovasculardisease. A reappraisal. Arthritis Rheum., 2003, -V.48,-P.12-20.

98. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Poggio Ed., et al. Profile and prevalence of aspirin resistence inpatients withcardiovaseulardisease. Am J.Cardiol.,2001, -V.88. -P.230-234.

99. Weber A.A., Zlmmermann K.C., Meyer-Kirchrath J., Schor K. Cyclooxygenase-2 In human platelets as a possible factor in aspirin resistence. Lancet, 11997, -V.353.-P.900.

100. Rocca B., Secchiero P.,Giabattoni G., etal. Cyclooxygenase-2 expression is induced during human megakaryopoiesisand characterizes newly formed platelets. PNAS, 2002.-V.99. -P.7634-7639.

101. U.Halushka M.K., Halushka P.7. Why are some individuals resistantto the cardioprotective effects of aspirin. Could itbe thromboxane A2. Circulation, 2003, -V.105. -P. 1620-1622.

102. Pique, M.; Barragan, M.; Dalmau, M.; Beilosillo, B.; Pons, G.;G11, J. Aspirin induces apoptosis through mitochondrial cytochrome c release. PEBS Lett 2000, 480(2,3), -P.193-196.

103. Lin, Chen; Zheng, Shuqiu; Chen, Chonghong; Yan, Guangmei. Protective effect of aspirin against local cerebral ischemia in rats and its mechanism of action. Zhongguo Yaolixue Tongbao 1999, 15(5). -P.418-421.

104. Senoz, S.; Kutukcu, Y,; Aydin, A.; Yildiz, 0. Acetylsalicylic acidimproves somatosensory evoked potentials in steptozotocin-diabetic rats. Diabetes Res. Clin. Pract. 1999, 46(3). -P.191-196.

105. Eke, FeliciaU.; Obamyonyi, A.; Eke,N. Ndibuisi; Oyewo, E.A. An open comparative stude of dispersible piroxicam versussoiuble acetylsalicylic acidfor the treatment of osteoarticularpainful attack during sickle cell crisis.

106. Trop. Med. Int. Health 2000, 5(2). -P.82-84.

107. Chiang, Nan; Pierro, Iolanda M.; Gronert, Karsten; Serhan, Charles N. Activation of lipoxin A4 receptors by aspirin-triggeredlipoxins and select peptides evokes ligand-speclfic responses in inflammation. J. Exp. Med. 2000, 191(7). -P.1197-1207.

108. Bandelra-Melo, Christianne, Bozza, Patricia T.t Dias,b1. S 121

109. Bruno I»., Cordeiro, Renato S.B., Jose, Peter I., Martins, Marco A., Serhan, Charles N. Cutting edge: lipoxin (IX) A4 t and aspirin-triggered 15-Epi-LXA4 block allergen-induced eosinophil trafficking. J. Immunol. 2000, 164(5). -P.2267-2271.

110. Matasic, R,, Dietz, A. B., Vuk-Pavlovic, S. Cyclooxygenase-lndependent inhibition of dendritic celll maturation by aspirin. Immunology 2000, 101(1), -P.53-60.

111. Muir, K.R., Logan, R.P.A. Aspirin, NSAIDs and colorectal cancer-what do the epidemiological studies show and what do theytell us about the modus operandi? Apoptosis 1999, 4(5). -P.389-396.

112. Imanishi, Shunsuke, Nakakita, Makiko, Yamashita, Kouji,

113. Yang, Lili; Tan, Li; Tu, Xide; Yuan, Yisheng. ** Determination of aspirin and salicylic acid in plasma by

114. GC-MS andpharmacokinetic studies. Yaoxue Xuebao 2000, 35(2). -P.135-138.

115. Henschen A., Lottspeich P., Brantl V., Teshemacher H. Novel opioid peptides derived from casein (|3-casomorphins).II. Structure ofactive components from bovin caseint*peptone.//-Hoppe-Seylers Z. Phisiol. Chem. -1979,-V.360.-P. 1217-1224.

116. Brantl V., Teshemacher H., Henschen A., Lottspeich P. Novel opioldpeptides derived from casein (р-casomorphins). I. Isolationfrom bovin casein peptone .//-Hoppa-Seylers Z. Phisiol . Chem.-1979,-V.360.-P.1211-1216.

117. Собиров M.M. Синтез новых аналогов (З-казоморфина-5, DAla2, БЬеи5-энкефалина и исследование их биологической активости. Дисс. на соискание ученой степ. канд. хим.наук. Душанбе. 1990. -166 с.

118. Гринштейн Д?н., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. -М.Мир. -1965. -821 с.

119. Халиков Ш.Х. Синтез и применение полипептидов регулярного строения, включающих полифункциональные аминокислоты. Дисс. на соискание ученой степ. канд.хим.наук. М. 1969.-132 с.

120. Собиров М.М., Халиков Ш.Х., Саидов С.С., Кодиров М.З., . Синтез и биологическая активость новых аналогов ¡З-казоморфина-5. Биоорганическая химия. М. Том 20. N7., 1994. -С.740-750 .

121. Litchfield J.T. ,Wilcoxon P. A simplifid method for evaluating dos effect experiments. //-J. Exp. Ther., -1949, -V.96. -P.99-113.

122. Гершкович А.А., Кибирев В.К. Синтез пептидов. Реагенты и методы.-Киев% Наукова думка,-1987.-264 с.

123. Васильева Н.В., Смолина Т.А. и др. Органический синтез. -М. Просвещение, -1986.-367 с.