Синтез и исследование полимеров с разветвленными боковыми заместителями на основе природных аминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

АЛЯБЬЕВА Виктория Петровна

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМЕРОВ С РАЗВЕТВЛЕННЫМИ БОКОВЫМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ

Специальность 02.00.06 — высокомолекулярные соединения

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степе _

Р 0034827 11

кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2009

003482711

Работа выполнена на кафедре химии высокомолекулярных соединений химического факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Билибин Александр Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Власов Геннадий Петрович кандидат физико-математических наук, доцент Полушин Сергей Георгиевич

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров

Защита состоится «26» ноября 2009 г. в 15 часов на заседании совета Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, г. Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, ауд. БХА.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. A.M. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9).

Автореферат разослан «_» октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

/Хлебников А.Ф./

Актуальность темы. В последние десятилетия синтетические и гибридные полимеры привлекают внимание химиков, биологов, медиков как средства доставки лекарственных веществ, энтеросорбенты и т.д. Особый интерес связан с полимерами, макромолекулы которых частично или полностью построены из структурных элементов, составляющих цепи природных биополимеров, например, аминокислотных звеньев, гликозидных фрагментов и др. Синтез и исследование свойств полимеров, в состав которых входят как единичные звенья природных аминокислот, так и их последовательности, является актуальной задачей, лежащей на стыке химии высокомолекулярных соединений и биологической химии.

Использование трифункциональных природных аминокислот открывает широкие возможности конструирования макромолекул сложной архитектуры с прогнозируемой функциональной ролью. Особенностью таких аминокислот (лизина, аспарапшовой и глутаминовой и др.) является их способность формировать макромолекулы как линейного, так и разветвленного строения (в том числе и дендримеры). Известны и хорошо изучены разнообразные структуры на основе лизина, несущие аминогруппы на периферии. Следует отметить, что, по сравнению с линейными аналогами, полимеры с разветвленными заместителями часто менее токсичны. В ряде случаев они эффективнее взаимодействуют с целевыми объектами за счет более высокой плотности функциональных групп на «периферии» макромолекулы, а также их доступности.

Природные аминодикарбоновые кислоты (аспарагиновая и глутаминовая) позволяют создавать разветвленные структуры, которые (в отличие от лизиновых) несут периферические карбоксильные группы. Однако синтезу и исследованию полимеров с такими чамеетшелями посвящено сравнительно небольшое количество работ.

Цель диссертационной работы состоит в создании подходов к синтезу разветвленных (в том числе дендронизованных) полимеров с различными основными цепями, несущих заместители на основе Ь-аспарагиновой кислоты (1*-А&р) и установление влияния структурных элементов на физико-химические свойства полимеров и информационные свойства их макромолекул. Данная цель достигается решением следующих задач:

• модификацией разработанных ранее методов синтеза дендронизованных полимеров с заместителями на основе природных аминокислот применительно к акриловому полимеру с дендроном третьей генерации на основе Ь-Авр;

• разработкой подходов к синтезу акриловых полимеров с боковыми заместителями на основе одного фрагмента Ь-Аэр с концевыми группами различной природы:

• разработкой методов синтеза разветвленных полимеров, макромолекулы которых

г\

состоят исключительно из природных аминодикарбоновых кислот;

• изучением влияния природы основной цепи макромолекул, объема боковых заместителей, наличия жесткого спейсера, типа периферических групп на степень полимеризации образующихся полимеров, их физико-химические свойства, а также информационные свойства макромолекул.

Научная новизна. Впервые был получен дендронизованный полимер с основной полиакриловой цепью и дендронами третьей генерации на основе Ь-А$р, макромолекулы которого несут восемь периферических функционачьных групп в каждом мономерном звене. Синтез осуществлен радикальной полимеризацией мономера, в котором дендрон с внешними гексилоксикарбонильными фрагментами отделен от полимеризующейся группы жестким бензамидным спейсером.

Предложенный в работе способ синтеза полимеров, основная и боковая цепи которых построены исключительно из остатков природных аминодикарбоновых кислот, методом полимеризации Ы-карбоксиангидридов является первым примером прямого получения таких объектов из сложных мономеров, уже имеющих заместитель — другую аминокислоту.

Впервые методом радикальной гомополимеризации получены и исследованы регулярные амфифильные полимеры с основной полиакриловой либо поли-а-глутаминовой цепью и боковыми заместителями на основе 1.-А5р, которые несут в каждом мономерном эвене ионогенную группу и длинный ачифатический радикал.

Практическая значимость работы. Разработанные в работе подходы к синтезу разветвленных макромолекул, частично или полностью построенных из остатков природных аминокислот, могут быть использованы для направленного получения сложных объектов с заданными свойствами. Простота предложенных методов синтеза полимеров, основная и боковая цепи которых построены исключительно из остатков природных аминодикарбоновых кислот, а также разветвленных полимеров, содержащих в структуре бокового заместителя и гидрофильный, и гидрофобный фрагменты, позволяет прогнозировать их перспективность. В работе получена информация о взаимосвязи между природой основной цепи, наличием и природой спейсера, типом периферических групп и способностью мономеров к полимеризации, а также между физико-химическими свойствами полимеров и конформацией их макромолекул. Положения, выносимые на защиту

1. метод синтеза Ы-карбоксиангидридов, несущих присоединенные амидными связями заместители, являющиеся производными аминокислот:

2. подход к синтезу разветвленных полимеров, целиком построенных из природных аминокислот (методом полимеризации М-карбоксиангидридов);

3. способ синтеза и результаты исследования термодинамических, структурных и конформационных свойств амфифильных разветвленных полимеров, содержащих гидрофильный и гидрофобный фрагменты в каждом мономерном повторяющемся звене;

4. результаты исследования конформационных свойств дендронизованных полимеров, внутренняя сфера которых, построенная из остатков L-аспарагиновой кислоты, содержит группы, способные к образованию водородных связей:

5. установленные закономерности влияния структурных элементов разветвленных макромолекул на ряд физико-химических свойств полимеров.

Личный вклад автора состоит в активном участии в формулировке цели, задач и выводов данной работы, в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, выработке методологии исследования и интерпретации полученных результатов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлялись на международных и российских конференциях и симпозиумах: "Современные тенденции орг. химии", Санкт-Петербург, июнь 2004 г.; "Modern Trends in organoelement and polymer chemistry" Moskow, Russia, INEOS, June, 2004: "Современные тенденции в орг. синтезе и проблемы химического образования", Санкт-Петербург, июнь 2005 г.; European Polymer Congress, Moskow, June 2005; "Mol. Mobility and Order in Polymer Systems" Saint-Petersburg, Russia, June 2005; Четвертой Всероссийской Каргинской конференции "Наука о полимерах 21-му веку ", Москва, январь 2007; Третьей Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», Санкт-Петербург, Россия, апрель 2007 г.; вл Int. Symposium, St. Petersberg, Russia, June 2008 г; «Основные тенденции развития химии в начале XXÍ века», Санкт-Петербург, апрель 2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, тезисы 12 докладов. Структура н ооьем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных по синтезу и применению разветвленных полимеров, синтезированных, в том числе, и с использованием природных аминокислот, обсуждения результатов исследования, жспериментатьной части, выводов, приложений и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 150 страницах и включает 51 рисунок, 8 схем, 17 таблиц и 3 приложения. Список литературы содержит 157 наименований. Основное содержание работы

Общим признаком представленных в данной работе полимеров является наличие в боковой цепи каждого мономерного звена заместителя на основе L-Asp. Всех их можно разделить на две группы: полимеры, у которых и основные, и боковые цепи построены из

природных аминодикарбоновых кислот, а также виниловые полимеры с аналогичными звеньями в боковых цепях.

1. Дендронтоеанная полиакриловая кислота (ПАК)

Ранее на кафедре ВМС СПбГУ были синтезированы акриловые полимеры с дендронами на основе Ь-Аэр с периферическими метоксикарбонильными группами. Дендроны присоединялись амидной связью либо непосредственно к полимерной цепи [4], либо через жесткий спейсер - остаток 4-аминобензойной кислота [5]. Для обеих серий степень полимеризации продуктов с дендронами первой генерации составила П < 1000, для второй генерации она уменьшалась в несколько раз. Лишь короткие олигомеры с дендронами третьей генерации были получены из мономеров со спейсером в условиях вещественного инициирования и мономеров без спейсера в условиях радиационной полимеризации (П = 4-6). В данной работе был осуществлен синтез и исследован процесс-полимеризации акриловых мономеров, несущих дендроны третьей генерации с периферическими гексилоксикарбонильными группами.

1.1. Синтез мономеров и полимеров с гексилоксикарбонильнымн периферическими группами дендронов

Синтез разветвленного заместителя 03(0С'бНи) осуществляли конвергентным способом, исходя из Вос-аспарагиновой кислоты и ее дигексилового эфира. Синтез мономеров осуществляли по схеме 1. Методики аналогичны разработанным ранее [1, 2, 3].

Полимеризацию проводили с вещественным инициированием (динитрил азобисизомасляной кислоты - ДАК), при 60°С в различных растворителях.

оензамидным спейсером (сип 1у) ^ Концентрация мономера

20% вес. Максимальная конверсия мономера без спейсера Мз(ОСбНп) составила 20%. Тот факт, что в этом случае не удалось достичь даже тех невысоких степеней полимеризации, как для их метоксикарбонильных аналогов, по-видимому, связан с увеличением экранирования двойной связи возросшим по объему заместителем.

Максимальная степень полимеризации Р'з(ОСбНп) при проведении реакции в ДМСО составила 46 (М = 7.7x104, определено в ИВС РАН методами седиментации и диффузии; значение П усреднено по двум методам, [д]Мороформ25 С = 0-16 дл/г). Это

6

непосредственным присоединением I

дендронов к полимертуюшейся ^н 'Т^ и"

группе (сверху) п с жестким -

А

В

Рис. 1. Структура Р',(ОС6Н13)

ын

ж

превышает значение, полученное для аналога с метоксикарбониль ными группами, на порядок. Таким образом, замена периферических групп дендронов позволила создать молекулы, состоящие из «частей», существенно отличающихся по полярности: разветвленной внутренней полиамидной области дендрона и алифатической «периферии» (рис. 1 А и В). В растворителе (в данном случае, ДМСО), селективном для одной из «частей» молекулы мономера, происходит компактизация поверхностных алифатических фрагментов и сольватация внутренней амидной сферы дендрона. Это,

возможно, способствует дополнительному взаимодействию молекул мономера между собой и с растущими цепями полимера по сравнению с аналогичными мономерами с метилоксикарбонильными группам. Данный эффект был явно выражен только для мономеров с дендронами третьей генерации Жесткий спейсер уменьшил стерические затруднения у полимеризующейся группы и повысил жесткость основной цепи [2]. В результате впервые удалось получить линейный дендример, «тело» которого построено из остатков аспарагиновой кислоты, имеющий на «поверхности» 8 функциональных групп в расчете на мономерное повторяющееся звено.

1.2. Исследование дендрони ¡Рванных мономеров и полимеров методом ИК-спектроскоти

ИК-спектры в разбавленных растворах хлороформа (4 мг/мл) мономеров и полимеров как со спейсером, так и без него [1, 4] показали, чю с ростом генерации дендрона интенсивность водородного связывания МН-групп в мономерах увеличивается. Для полимеров она достигает 100% уже для второй генерации независимо от природы периферических групп. Такие результаты свидетельствуют о высокой компактизации внутренней сферы дендронизованных полимеров в малополярном растворителе.

1.3. Конформаинонное поведение Р! гЮСлНп)

Все исследования поведения макромолекул в растворе были выполнены методами гидродинамики и оптики в ИВС РАН и на кафедре физики полимеров СПбГУ. Для полимера Р'з(ОСбНи), в отличие от исследованных ранее полимеров с боковыми дендронами первой Р'^ОСбНи) и второй Р^ОСбНп) генераций [5], характерны крайне низкие (меньше 0.5) показатели степени в выведенном на основе экспериментальных

данных уравнении Марка-Куна-Хаувинка: [г;] = 1.09 х М024. Это говорит о том, что макромолекулы полимера Р'з(ОСбН|з) компактны, обладают малой асимметрией формы и близки к «истинным» сферическим дендримерам. Причинами, по-видимому, являются небольшие степени полимеризации (10-45), а также преимущественная ориентация боковых дендронов концевых мономерных звеньев вдоль основной молекулярной цепи [6] Как и для аналогов Р'п(ОСНз) в хлороформных растворах ориентация макромолекул в гидродинамических и электрических полях происходит по крупномасштабному механизму. При переходе к ДХУК, разрушающей водородные связи, кинетическая гибкость полимерных цепей растет [5].

Проведенные исследования показхли, что у всех полиакрилатов с разветвленными заместителями на основе 1.-А«р существуют внутримолекулярные водородные связи как-внутри дендронов, так и между ними, причем степень связывания максимальна уже для второй генерации, что определяет конформационное поведение полимеров [1, 4]. Введение на «периферию» макромолекул гексильных фрагментов вместо метальных приводит к незначительным изменениям свойств полимеров, которые становятся более выраженными только при большом содержании фрагментов другой природы.

2. Полиакриловая кислота, несущая заместители с длинными алифатическими фрагментами («гребнеобразные» полимеры)

Получение амфифильных (и дифильных) полимеров, содержащих в структуре боковых заместителей не только остатки аминокислот, но и длинные алифатические радикалы, было второй задачей, поставленной в данной работе. |^н-сн-)-п ^н-сн-^ -(-сн-сн4-п

с=о с=о

N4

Ан

о

СН—сн—СООСН, уи—СИ—с—инс„н3, с=о с=0

II ПН N4

р' г г и

16ПЗЭ

Р Нем! Р Нп(1 2

Рис. 2. Структуры «гребнеобразных» полимеров

В полимерах данного ряда длинные гексадециламидные остатки отделены от основной цепи фрагментами 4-аминобензойной кислоты [Р1], аспарагиновой кислоты [Р(Нех<]) и Р(Нехс1)2] или их последовательностью [Р'(Нехс1) и Р'(Нехс1)2]. Таким образом они являются аналогами (кроме Р1) полимеров Р[(ОСНз) [1] и Р'^ОСНз) [2], а также напоминают по строению классические гребнеобразные полимеры.

2.1. Синтез «гребнеобразных» мономеров и полимеров

Синтез мономеров проводили по схеме 1. \ftHexd) и М'(Нехс)) получали исходя из (3-метилового эфира аспарагиновой кислоты. М(Нехс1)2 и М'(Нехс1): — из Вос-защишенной Ь-Авр. Гексадециламин присоединяли, активируя карбоксильную группу соответствующего производного [,-А$р диииклогексилкарбодиимидом (ДЦГК).

Если не указано иначе, радикальную полимеризацию мономеров с одним алифатическим фрагментом М1, М(Нех(1), М'(Нех(1) осуществляли в растворе в вакуумированных ампулах с вещественным инициированием (ДАК, 3 мольн. %) при 60°С в течение 72 часов.

Таблица 1: Результаты полимеризации «гребнеобразных» мономеров

Полимер № Растворитель Смон, моль/л Выход, % г 1 25°С тЬФ , дл/г [ПЗ бензол 25°с, дл/г п

Р1 1 ТГФ 0.33 80 0.37 -

Р(Неха) 2 бепзол 0.50 77 0.54 0.29 210

3 бензол* 0.52 77 0.28 0.16

4 ДМСОА 0.40 100 не растворим 0.55

Р'(Неха) 5 ДМСО 0.44 59 0.17 —

6 0.53 53 0.20 — 40

7 ГМФТА 0.70 69 0.36 —

8 0.98 93 0.11 —

Р(Неха)2 9 декалин * 0.34 78 0.07 —

* -инициатор перекись бензоила (ГШ), 75"С; А - время проведения полимериищш 15 часов; ♦ -инициатор ПБ, 65°С.

Как правило, увеличение концентрации способствует росту молекулярной массы полимеров. При полимеризации М'(Нех<1) в ГМФТА (образцы 6, 7, 8), где удалось достичь концентрации, близкой к 1 моль/л, степень полимеризации, судя по характеристической вязкости, проходит через максимум. Такой эффект наблюдается при полимеризации дендронизованных мономеров.

Из-за плохой растворимости мономеров с двумя алифатическими группами и их склонности к образованию гелей, полимеризацию удалось провести только в декалине в токе аргона без вакуумирования (инициатор ПБ, 3 мольн. %, 65°С) при максимально достижимой концентрации мономеров. Эти особенности обусловили получение образцов Р(Нехс1)2 с весьма невысокой молекулярной массой [г)] = 0.07 дл;г. При полимеризации М'(Неха)2 конверсия не превышала 50%. Таким образом, успешно удалось провести полимеризацию только для мономеров с одним алифатическим фрагментом. Для дальнейших исследований использовали образцы 1, 2, 6,9 (см. табл. 1).

2.2. Растворимость «гребнеобразных» полимеров в широком спектре растворителей и их способность к гелеобраюванню

Оценка влияния структурных элементов макромолекулы на эти свойства показала что, как и для ранее изученных полимеров аналогичного строения с БКОСНз) и О^ОСбНв) [1, 4], у полимеров, содержащих длинные алифатические фрагменты:

1. введение жесткого спейсера ухудшает растворимость во всех случаях;

2. увеличение вклада водородно-связанной внутренней сферы, содержащей амидные группы, ухудшает растворимость;

3. против ожидания практически не улучшается растворимость в малополярных растворителях и мало изменяется растворимость в полярных;

Таблица 2: Растворимость и условия образования гелей «гребнеобразными» полимерами

Растворитель Р Р1 Р(Нехс1) Р'(Нехс1) Р(Нехс1)2 Р\(ОСНз)

ТГФ +; конц. р-р гель + + Т; 4- -

гексан Т; н. гель Т; конц. Р-Р? 4° гель Т:1

додекан Т; н. гель - Т - Т; 4 -

декалин +; при охл. вязкий - - - Т; конц. р-р ц. гель -

толуол Ткип .ря*б1 гель + Т + ТыШ.рлб! гель

о-ксилол Т; гель + т +; конц. р-р гель -

октанол Т Т;конц р-р гель т — Т Т

Р - полнгексадецилакршампд; н. гель - необратимый гель; о. гель - обратимый гель; + -растворяегся; Т-растворяется при нагревашш; —не растворяется; разб.-менее концентрированный раствор 10 мг/мл); конц. - более концентрированный раствор 100 мг/мл); - выпадает при охлаждении.

По сравнению с классическими гребнеобразными полимерами:

1. все полимеры, содержащие в структуре гибкий разветвляющийся фрагмент — остаток Ь-Авр — плохо образовывали гели;

2. различие в длине алифатического фрагмента значения не имело (Р'^ОСНз) и Р1(Нех(1)), что свидетельствует об отсутствии упорядочения боковых цепей. Причиной может быть образование между фрагментами Ь-Авр водородных связей. 2.3. Исследование «гребнеобразных» полимеров методом ИК-спектроскотш

В ИК-спектрах полимеров Р1 и Р(Нехс1) (раствор в хлороформе, 4 мг/мл) полоса МН-групп, не связанных водородными связями, в интервале 3400-3450 см"1 практически исчезает, но наблюдается интенсивная полоса с максимумом в интервале 3280-3320 см'1, отвечающая МНвалн-свяэ- Полоса при 3450 см"1 кроме полигексадецилакриламида сохраняется только у Р'(Нехс1). Ее интенсивность составляет в обоих случаях 25 - 30%.

10

Таблица 3: Результаты исследования Сравнение «гребнеобразных»

«гребнеобразных» полимеров методом ИК- полимеров и полимеров с более спектроскопии

короткими периферическими группами показало, что для Р(Не.хЛ) и Р[(ОСНз) практически все амидные фрагменты участвуют в водородном связывании, в то время как для Р'(Нехс1) и Р\(ОСбНп) — около 70 - 75%.

Эти данные показывают, что:

1. жесткий спейсер затрудняет водородное связывание боковых фрагментов:

2. длинные алифатические фрагменты не оказывают влияния на интенсивность водородного связывания и не изменяют

3. высокая склонность фрагментов L-Asp к образованию водородных связей определяет конформационные свойства «гребнеобразных» полимеров.

Сравнение полимеров P(Hexd) и P(Hexd)j удалось провести только по спектрам в таблетке и пленке. Было обнаружено, что в конденсированном состоянии все амидные группы полимера P(Hexd) связаны, а у P(Hexd)2 около 35% их свободны. Таким образом, появление второго алифатического фрагмента в структуре мономерного повторяющегося звена полимера P(Hexd)2 привело к ослаблению водородного связывания. Чтобы установить, способствует ли такое ослабление у полимеров P'(Hexd) и P(Hexd)2 упорядочению гексадецильных радикалов, было предпринято дальнейшее исследование.

2.4. Исследование «гребнеобразных» полимеров методами гидродинамики и оптики

Для макромолекул всех полимеров Р1, P(Hexd), P'(Hexd) и P(Hexd)2, характерна

ярко выраженная ассоциация за счет локальных взаимодействий длинных алифатических фрагментов. При разбавлении ассоциаты сохранялись в растворе. Для полимеров с одним алифатическим фрагментом на мономерное звено эффективность этого взаимодействия оказалась невысока и упорядочение «хвостов» не фиксировалось. Только для P(Hexd)2 внутри ассопиата были обнаружены области с ориентационной упорядоченностью.

2.5. Исследование полимеров в методами дифференциальной сканирующей калориметрии и диэлектрических потерь

ИК: V(CM4)

Полимеры с=0вал NH"11

Р 1650™ 1660 3320 (инт 70%) 3450 (инт 30%)

Р' 1630 (CON) 1680пл (CON) 3300 (инт 95%) 3450м (инт 5%)

P(Hexd) 1660 (CON) 1740 (COO) 3280 (инт 95%) 3430ц, (инт 5%)

P'(Hexd) 1640 (CON) 1660 (CON) 1740 (COO) 3300 (инт 75%) 3440 (инт 25%)

Pi(OCH3) 1677 1735 3350 (инт 100%)

Р',(ОСбН13) 1650 (CON) 1733 (COO) 3327 (инт 70%) 3425 (инт 30%)

конформацию основной цепи полимеров:

Дисперсионное взаимодействие между боковыми углеводородными радикалами гребнеобразных полимеров проявляется на термограммах ДСК в виде эндоэффекта, который соответствует плавлению кристаллической микрофазы. Спектры релаксации дипольной поляризации в этом случае фиксируют более одного кооперативного процесса.

Таблица 4: Результаты исследования полимеров методом ДСК*

Процесс Полимер

Р Р1 Р(Нехс1) Р'(Нехс1) Р(Нехс1)2 Р(Нехс1)2 **

Плавление кристаллической микрофазы 48 (+ 45) 39 (+ 13) 36 (+ 24) 78 (+11)

Имидизация 210 (-30) 219 (- 900) 210 (- 190) 205 (- 490) 160 (-33) 160 (-47)

Термическое разложение не определяли >260 >240 >250 > 190 >190

* - тепловые эффекты приведены в скобках и выражены в Дж г; ** - после отжига при температуре 56°С в течение 2 часов.

Среди полимеров Р1, Р(Нех<1) и Р'(Нехс1) второй кооперативный процесс

наблюдался только для Р(Нехс1) при 14°С и Р'(Нех(1) при 23°С. Метод РСА показал

отсутствие у них кристалличности. На термограммах полимеров с фрагментом Ь-Авр в

боковой цепи отсутствовали пики плавления, а также не удатось зафиксировать тепловые

эффекты, соответствующие процессам расстекловывания и перехода в вязкотекучее

состояние. Процесс отдельного плавления микрофазы закристаллизовавшихся

алифатических фрагментов наблюдался

только олигомера Р(Нехс1)2. Таким

образом, в отличие от классических

гребнеобразных полимеров, хотя

движение боковых групп достаточно

независимо от основной цепи, но

между ними существуют только

локальные взаимодействия.

Характерным для всех

полимеров оказался экзотермический

"' Н11 _в. /Ч процесс, протекающий до достижения

С I N

"г ^ температуры деструкции. Этот

К Рис. 4. Имндпзация экзоэффект при повторном нагреве

образца не воспроизводится, а сами полимеры теряют способность растворяться. В ИК-спектре образцов появляется полоса при 1700 см"1, характерная для валентных колебаний С=0 связей в имидных группах. Данный факт можно объяснить процессом имидизации,

12

!\

Рис. 3. Кривые ДСК полимеров: 1) Р, 2) РШехс!), после отжига

/ к'

который может иметь как внутримолекулярный, так и межмолекулярный характер [7]. Образованию имидов, по-видимому, способствует сближение амидных групп за счет водородного связывания.

Проведенные исследования указывают на аморфность полимеров Р1, Р(Нехс1) и Р'(Нех(1) и отсутствие у них системного упорядочения длинных алифатических фрагментов. Установлено также, что наличие способного к образованию водородных связей остатка Ь-Авр в боковой цепи препятствует самоорганизации длинных алифатических фрагментов, появление второго фрагмента приводит к появлению слабой склонности к их упорядочению.

3. Поли-а-глутаминовая кислота с заместителями на основе аспарагиновой кислоты (в боковой цепи)

Получение полиаминокислот, боковые цепи которых содержали бы звенья трифункциональных аминокислот или разветвленные структуры на их основе, является одной из наиболее сложных синтетических задач, поставленных в настоящей работе.

3.1. Синтез ЫСА

Ранее методом поликонденсации предварительно синтезированных димеров нам удалось получить поли-у-глутаминовую кислоту с дендронами I и 2 генераций на основе Ь-Аьр. В результате чрезвычайно трудоемкого синтеза были выделены олигомеры. Степень полимеризации для П-уТК с О^ОСН-;) составила 16-18 [8].

Для получения полимеров на основе поли-а-глутаминовой кислоты было решено использовать мегод полимеризации М-карбоксиангидридов (Ъ1СА). В каждом "ОМе мономерном звене такого полимера по у-карбоксильной

группе амидной связью присоединен заместитель —

Рис. 5.1ЧСА с Э^ОСНз). , т ,

остаток диметилового эфира ь-АБр.

Основной проблемой при синтезе МСА из соединений, которые уже содержат амидные связи, является побочная реакция. Она идет со всеми стандартными реагентами, используемыми при синтезе ЫСА (фосгеном, трифосгеном, оксалилхлоридом и др.) сцсо^оса,

о 0^0 С1 С1

а

Схема 2: Побочная реакция амндных связей с трнфосгецом в синтезе -\( Л.

Мы исследовали возможности получения таких МСА, исходя как из свободной, так и М-защищенной глутаминовой кислоты. Синтезировать ЫСА удалось только исходя из замещенной Вос-глутаминовой кислоты (II) [9].

н Т ' н'сГ н'сГ

о _^ ^---50 - 60 »С

1) SzlOH. DCHA; DCC 2) citronic ackJ

BocGIu(OH)2-BocGIu(0)20 -► BocGlu(a-OBzl)(?-OH)

DCC. PfpOH, HAsp(OMe), H,, Pd/C

-BocGlu(n-OBzl)(7 -D,) —-- BocGlu(a-OH)(7-D,) (II)

dcha „ , „ , „.,, схима j: chhio исходных -BocGlufa -OH DCHA)(Y -D,) (III) соединений для получения NCA

Ниже приведены предложенные нами удачные методы синтеза. Использование этилацетата в качестве растворителя препятствовало побочной реакции полимеризации, которая часто снижает выход NCA.

3.1.1. Реакция соединения (II) с трифосгеном

Нам удалось свести к минимуму образование побочных продуктов, воспользовавшись реакцией, предложенной Wilder R„ Mobashery Sh. [10] для эфиров Вос-защищенных аминокислот, т.е. соединений, не содержащих амидных связей.

Ct,C(X .ОО'. \ _ /

о -1 N4

О о

о соон

Н N

| соосн. (II) соосн,

'т , ' ^

(сн5),с у Т ^ Т

0 До I^COOCH, ^ СООСН,

Л

COOCHj СООСН,

(IV)

Схема 4: Основная реакция в синтезе NCA с трифосгеном. В нашей работе в отличие от литературной методики N-Вос-аминокислоту (II) смешивали не с эквимолярными, а с двукратными количествами трифосгена (в расчете на фосген) и триэтиламина (ТЭА). При этом один эквивалент фосгена участвовал в образовании NCA. Второй эквивалент фосгена расходовался на побочную реакцию по амидной связи. Первый эквивалент ТЭА каилизировал образование NCA, а второй разрушал продукт присоединения фосгена к амидной связи и препятствовал необратимому образованию хлориминиевой соли.

ci,со occi, Н* CI

Н П о м ^ N ^ *

{!, ■ E^NCOCI, ЕЮ О

CI

Схема 5: Подавление побочной реакция амидной связи с фосгеном в синтезе NCA. Реакционная смесь содержала до 85 - 90% целевого продукта. После очистки был получен NCA (IV) с выходом около 40%. Согласно Н1 ЯМР спектру вещество не содержало никаких примесей, кроме следовых количеств гидрохлорида ТЭА. В спектре NCA сохранилась неизменной интенсивность сигнала NH протонов амидной связи. Исчезли сигналы СН (5 = 4.30 м.д.) и NH уретановой группы (5 = 5.63 м.д.) и появились

сигналы СН (5 = 4.42 м.д.) и NH (5 = 7.40 м.д.) кольца NCA. В ИК-спектре продукта присутствовали полосы валентных колебаний С=0, характерных для NCA: 1860 и 1785 см-1 [10].

Существенным недостатком данного способа являлась фиксация реагента на двух реакционных центрах. Поскольку реакция образования хлориминиевой соли из интермедиата даже при комнатной температуре в зтилацетате происходит очень быстро, скорость добавления ТЭА оказывалась определяющей для соотношения продуктов основной и побочной реакций. Ясно, что такой способ подходит только для опытов с малыми количествами веществ.

3.1.2, Реакция днишаогексиламмонш'той соли (111) с хлористым тионилом.

При синтезе NCA по методу Лейкса реакция проходит через промежуточное образование галогенангидридов аминокислот с уретановой защитой аминогруппы. Циклизация хлорангидридов Вос-защищенных аминокислот, в отличие от Z-аминокислот, происходит уже при температуре выше -30°С и выделить их не удается. В литературе имеются также данные о синтезе галогенангидридов из ДЦГА-солей карбоновых кислот в мягких условиях.

При синтезе NCA (IV) из соединения (Ш) ДЦГА одновременно активировал карбоксильную группу, обеспечивая быструю реакцию с хлористым тионилом, и практически количественно связывал выделяющийся в ходе реакции HCl. Последнее необходимо для предотвращения побочной реакции снятия Вос-защиты.

Схема 6: Налх 'цкнс _\СА ш ДЦГА-солей Вос-юшшценных производных аминокислот.

Н1 ЯМР-спектр реакционной смеси показал образование 85 - 90% КСА и отсутствие побочных реакций. По выходу целевого продукта этот метод синтеза сопоставим с получением ГЧСА с трифосгеном и ТЭА, но является более удобным и надежным. Таким образом, в результате проведенного исследования нам удалось разработать метод, позволяющий получать в мягких условиях М-карбоксиангидриды соединений, содержащих в своей структуре амидные связи.

3.2. Синтеч П-а-ГК с Р^ОСНО

Серию сравнительных опытов по исследованию влияния растворителя и инициатора на степень полимеризации провели на одном образце МСА (IV), полученном

О

soc1.

соосн.

из ДЦГА-соли без дополнительной очистки. Полимеризацию осуществляли при комнатной температуре, концентрации МСА — 3%, в течение 7 суток.

Анализ результатов показал, что протекание реакции полимеризации по аминному механизму (образцы 6, 7.1, 7.2) и по механизму активированного мономера (МАМ) в полярных растворителях (образцы 3, 4) не позволяют получить образцы с характеристической вязкостью более 0.1 дл/г. Полимеризацией по

МеО' ^ ^

ОМе МАМ в малополярных растворителях (образцы 1, 2, 8.1, 8.2) были Рис 6 Строение синтезированы наиболее высокомолекулярные образцы с вязкостью П-а-ГКс 0,(001,) 014 _ о [6 дл/г (в ДХУК). Сравнение эффективности разных инициаторов - ТЭА, метилата натрия и бутиламина - позволило заключить, что при прочих равных условиях наилучших результатов по степени полимеризации удается достичь с ТЭА (образцы 2,5,6).

Полимеризацию тщательно очищенного ЫСА (IV) провели в системе хлороформ/ТЭА (№ 8.1-8.2 в таблице 6) и получили полимер с наибольшей молекулярной массой. Аномально высокие значения вязкостен в чистом хлороформе связаны с образованием агрегатов в этом растворителе. Доказательством склонности к агрегатообразованию является формирование обратимого геля через 3 часа после образования раствора. Добавление ТФУК (разрушающей агрегаты) к образцу 8.2 привело к уменьшению характеристической вязкости в 6 раз (0.25 дл/г).

Таблица 5: Результаты* полимеризации 1ЧСА (IV).

№ Растворитель Инициатор МЛ [ч]дхук 23 с дл-г Выход, % « и

1 хлороформ ТЭА 100 : 1 0.16 73

2 диоксан ТЭА 100: 1 0.14 85 22

3 ДМФА ТЭА 100 : 1 0.10 70 19

4 ДМСО ТЭА 100 : 1 не растворим 35

5 диоксан МеСЖа 100 : 1 0.11 92

6 диоксан ВиКН, 100 : 1 0.06 30 15

7.1 хлороформ ВиШ2 100: 1 0.07 70

7.2 400: 1 0.11 93

8.1 хлороформ ТЭА 50: 1 0.51 * 62

8.2 100 : 1 1.48 ■ 0.25 т..... 84

* - приведены наилучшие результаты, достигнутые для каждой системы; " - измерено в хлороформе; * - измерено в хлороформ : ТФУК;

* - степень полимеризации по данным ГПХ в ацетатном буфере (О.ЗМ, рН = 6.6) с полнэтнленокспднымн стандартам!. Использованы образцы, полученные после гидролиза. ММР = 1.1 во всех случаях.

Перед определением степеней полимеризации (п) был осуществлен гидролиз сложноэфирных групп П-а-ГК с ГЫОСН-,) в растворе Ва(ОН): с последующей обработкой соли эквивалентным количеством серной кислоты [8]. В результате была получена полиаминокислота, несущая две карбоксильные группы на каждое мономерное звено. Н1 ЯМР-спектр продукта показал полное отсутствие остаточных сложноэфирных групп.

Сравнение степеней полимеризации П-а-ГК с Г)|(ОП), приведенных в таблице 5, с аналогичными данными для П-у-ГК с О^ОН) [8] показало очень похожую картину. Полученные методом поликонденсации предварительно синтезированных димеров олигомеры П-у-ГК с 1)|(ОН) имели степени полимеризации 18-20 и ММР равное 1.16. Такие близкие результаты, полученные при использовании столь разных способов формирования полимерной цепи (анионной полимеризации и поликонденсации) могут быть связаны с выпадением в обоих случаях олигомеров из раствора по достижении критической молекулярной массы и прекращением роста их цепей.

Таким образом, метод полимеризации МСА успешно применим для синтеза полимеров, у которых и основная, и боковые цепи построены из остатков природных аминокислот. Кроме того, он существенно менее трудоемкий по сравнению с получением таких полимеров методом поликонденсации димеров [8].

3.3. Изучение конформспрюнного поведения П-а-ГК с фрагментом аспарагиновой кислоты в боковой иепи.

Для изучения оптической активности полимеров были сняты спектры кругового дихроизма в 0.4М ЫаС1 в интервале длин волн 190 - 250 нм.

И-ю-1

Рис, 7 А. Литературные спектры кругового дихроизма П-а-ГК [11] и экспериментальный спектр П-у-ГК с заместителем 1МОИ) [8].

«1» - П-а-ГК в коиформашш статистического клубка;

«2» — П-а-ГК в коцформации а-спцрали. «3» - П-у-ГК с 1),(ОН) при рН 3.5 и 7.1.

Рис. 7Б. Экспериментальные спектры кругового дихроизма П-а-ГК с 1)^011) «4» - П-а-ГК с 0,((Ш) при рН 3.5; «5» - П-а-ГК с Д(ОН) при рН 7.1.

Из литературных данных [11] известно, что у П-а-ГК при увеличении рН от 3.5 до 7.1 изменяется характеристическая вязкость от 0.08 до 1.25, что соответствует переходу

17

спираль - статистический клубок. У синтезированных нами ранее образцов П-у-ГК с 01(0Н) при увеличении рН вязкость и спектры КД не менялись. Следовательно П-у-ГК с Г)1(ОН) при любом рН существует в информации статистического клубка.

У П-а-ГК с 0|(0Н) в щелочной среде спектр КД имеет вид, характерный для полиаминокислоты, находящейся в конформации статистического клубка. При уменьшении рН раствора вид спектра изменяется. Однако, картину, которую демонстрирует по литературным данным П-а-ПС в конформации «-спирали (рис. 6 А) обнаружить не удалось. Тем не менее, тот факт, что в точке экстремума происходит изменение знака величины [0], свидетельствует о возможности частичной спиралиэации молекул олигомеров.

Образование только частично спиральной конформации мы связываем с невысокой степенью полимеризации и с особенностями использованной синтетической схемы, которая включает стадию синтеза ангидрида Вос-защишенной глутаминовой кислоты (схема 3). Известно, что использование ДЦГК в качестве активирующего карбоксильные группы агента может сопровождаться рацемизацией. По-видимому, частичная рацемизация происходит и в нашем случае. Наличие в основной цепи некоторого количества Б-звеньев может мешать образованию спиральных структур.

4. Поли-а-глутаминовая кислота, с заместителями на основе аспарагиновой кислоты (в боковой цепи), несущая длинные алифатические фрагменты

Известно, что существует взаимовлияние конформации основной цепи полимера и степени упорядочения длинных алифатических фрагментов. Полиаминокислоты обладают полужесткой основной цепью, для которой характерно образование вторичных структур. В свою очередь боковой заместитель может, как создавать предпосылки для дополнительного взаимодействия длинных алифатических фрагментов, так и препятствовать ему. Изучение способности П-а-ГК с боковыми заместителями на основе

Ь^р, несущими длинные алифатические фрагменты, к самоорганизации на различных уровнях также являлось целью настоящей диссертации. Данный полимер является аналогом как Р(Нехс1) и Р!(Нех<1) (основная полиакриловая цепь заменена на полипептидную), так и П-а-ГК с 1)[(ОСНз) (в структуру бокового заместителя по а-карбоксильной группе Ь-Аэр введен длинный гексадециламидный фрагмент).

4.1. Синтез исходных соединении и ЫСАц^ Синтез осуществляли по схеме 3. Заместитель получали

/С16Нз:

соосн,

Рис. 8. КСАН„<| и его полимери 1ацяя

исходя из (3-метилового эфира Ь-Л^р и гексадецидамииа. МСАнех<1 получали через соответствующую ДЦГА-соль. Н1 ЯМР реакционной смеси показал практически количественное образование МСАнеха и отсутствие побочных реакций по обеим амидным связям. Исчезли сигналы СН (й = 3.88 м.д.) и 1ЧН (5 = 5.72 м.д.) уретановой группы и появились сигналы СН (сЧ = 4.40 м.д.) и №1 (5 = 7.23 м.д.) кольца МСА. Выход чистого МСАнеха составил около 80%. Таким образом, этот метод можно успешно применять для соединений, содержащих несколько амидных связей в структуре.

4.2. Полиметпания НСАнпл

Полимеризацию МСАнеж) провели в широком спектре растворителей в условиях, разработанных ранее для КСА (IV). Практически во всех случаях образующийся в процессе полимеризации П-а-ГК(Нехс1) выпадал в осадок. Только в ТГФ сформировался плотный однородный гель. Н1 ЯМР -спектр в смеси СОСЦ/трифторуксусная кислота показал, что образование полимера сопровождается исчезновением сигналов СН (8 = 4.38 м.д.) и МП протонов (5 = 7.23 м.д.) цикла ЫСА и появлением сигналов протонов основной цепи полимера СН (5 = 5.4 м.д.) и №1 (5 = 7.5 м.д.).

Таблица 6: Условия и результаты полимеризации \САнех<|.

Растворитель для проведения полимеризации Л приведенная (С 0.74 г/дл) ДХУК, 25°С Выход, %

ТГФ* 0.12 48

Диоксан 0.07-0.08 67

Бензол 60

Ацетонитрил 66

Хлористый метилен / ДМФА 2/1 0.09 67

1/1 0.05 69

ДМФА 0.05 - 0.03 51

ДМСО 88

Хлороформ 56

* — [г(] =0.1 длг (ДХУК, 25°С), данный образец использовался для всех дальнейших исследований.

4.3. Исследование П-а-ГК(НехсЬ

Для образца, полученного в ТГФ, было показано влияние способа выделения полимера из реакционной смеси на его свойства. Сформировавшийся в ходе полимеризации гель разделили на две части. Половину высушили до постоянного веса при температуре 30 - 35°С (образец 1). Вторую половину осадили так же, как ранее полиакриловые аналоги — добавлением избытка метанола, и отфильтровали образовавшийся со временем порошок (образец 2).

На термограмме образца I в низкотемпературной области наблюдалось два эндоэффекта с максимумами при 53.5°С (ДН = 39 Дж/г) и 73°С (ДН = 22 Дж/г). Они могут быть обусловлены плавлением различных типов кристаллических микрофаз,

сформированных алифатическими фрагментами. Второй эндоэффект может быть также

Термограмма образца 2 не показала выраженных

эндоэффектов до 100°С, но в области 140 - 200°С наблюдали экзоэффект с максимумом 172°С (ЛН = -83 Дж/г), обусловленный процессом имидизации [7]. Так же как и ранее для полимеров Р(Нех<1) и Р'(Нехс!) (см. стр. 12) в

образца, выделенного осаждением в избыток метанола (2). , <1

1 ' е «плеча» на полосе при 1700 см ,

характерной для латентных колебаний С=0 связей в имидных группах.

Следовательно, ТГФ способствует упорядочению в процессе полимеризации длинных алифатических фрагментов амфифильного полимера П-а-ГК(Нехс1). При высушивании геля уже сформированная отдельная микрофаза сохраняется. Добавление метанола разрушает упорядоченную структуру, при этом часть амидных связей сближаются в пространстве и взаимодействуют друг с другом. Доказательством является существенное различие количества связанных водородными связями ЫН-групп в образцах, определенное по ИК-спектрам: 60% в образце 1: 100% в образце 2.

Для подтверждения полученных данных был проведен РСА образца 1 полимера II-а-ГК(Нехс)). Дифрактограмма показала наличие двух рефлексов, соответствующих кристаллической фазе, при 2.863 и 2.0102А, а также диффузного гало, соответствующего аморфной фазе. Таким образом, образец 1 является аморфно-кристаллическим. Упорядоченные области сформированы длинными алифатическими фрагментами полимера П-а-ГК(Нехс1).

5. Дифильные полимеры, содержащие длинные алифатические фрагменты и свободные карбоксильные группы в каждом мономерном звене

Дизайн макромолекул полимеров, содержащих в структуре боковых разветвленных заместителей длинные алифатические фрагменты, присоединенные амидными связями, и сложноэфирные группы, позволяет получать путем гидролиза последних регулярные дифильные полимеры, несущие в боковой цепи ионогенную (карбоксильную) группу и липофильный «хвост». В рамках данной работы были синтезированы три полимера: Р(Нехс1), Р'(Нехс1) и П-а-ГК(Нехс1), которые можно было подвергнуть гидролизу.

5.1. Гидролиз амфифильных полимеров

связан с межмолекулярной перестройкой в образце.

Рис. 9. Термограмма образца полимера П-а-ГК(Неи1), в (.[деленного высушиванием геля (1), термограмма

Для гидролиза была использована система ТГФ/водный раствор ЫаОН при 40°С в течение 1 часа. Данная система позволила провести как полный, так и частичный гидролиз полимеров, контролируя содержание карбоксильных групп в конечном продукте. Этим способом нами были получены регулярные дифильные полимеры Р(Нех<1)гидр, Р'(Нехс1)гидр и П-а-ГК(Нехс1)гидр. Для дальнейших исследований использовали образцы с практически 100%-м содержанием карбоксильных групп.

4-сн-сн-)-п

(н г

н—сн.—с—он

с=о

I

nh

т

и

/ II д.

—t-nh-сн-с—

L

tc

Рис. 10. Структуры

амфнфмльных

полимеров

с=о

I

NH

L

1н

is зз

P(Hexd)rmp

—сн—с—он с=о

nh Р'(Нех<1)гидр

'-li^M

=0 L

I

сн—сн,-

I

с=о

L

о

II

-с—он П-а-ГК(Нех<1)гпдр

5.2. Изучение физико-химических особенностей днфилъиых полимеров Методами гидродинамики и оптики удалось исследовать только полимер Р(Нехс1)гидр в октиловом спирте в интервале молекулярных масс от 2.3 до 50х104 Показано, что длина его статистического сегмента составляет 120 А, а гидродинамическая толщина цепи 50 А. т.е. данный полимер можно отнести к жеегкоцепным. Этими методами не было зафиксировано наличие ориентационного порядка в боковых цепях макромолекул.

Таблица 7: Ре>ультаты исследования амфифильиых полимеров методом ДС'К

При исследовании

методом ДСК на термограммах всех гидролизованных образцов (№№ 1, 2, 5), в отличие от негидролизованных (№ 3) были обнаружены слабые эндоэффекты в интервале температур 40 -60°С, соответствующие

разупорядочению алифатических фрагментов. То есть появление ионогенной группы и сопутствующее повышение дифильности полимера, способствует их самоорганизации. При температуре выше 170°С начиналось термическое разложение. Тем не менее, метод РСА не зафиксировал наличия кристаллической фазы.

№ Полимер Т°С ДН, Дж/г

1 P(Hexd)nup ** 43 18

50 12

2 Р'(Неха)гндр ** 42 15

63 10

3 П-а-ГК(Нехс1)* — —

4 n-aTK(Hexd), выделенный 55.5 39

высушиванием геля (1) 75 22

5 n-a-rK(Hexd)™„ ** 56 16

* - полимеры синтезированы в ТГФ, выделены осаждением е метанол

**- выделял и добавлением избытка воды

Сравнение тепловых эффектов плавления микрофазы образца П-а-ГК(Нех<1), выделенного высушиванием реакционной смеси и П-а-ГК(Нех(1)гидр указывает на меньшую степень самоорганизации алифатических фрагментов у гидролизованного образца. По-видимому, условия полимеризации (растворитель ТГФ, неприменение полярных растворителей в процессе выделения), оказываются более существенным фактором, определяющим упорядочение, чем увеличение дифильности полимера за счет введения ионогенной карбоксильной группы.

Выводы:

1. Разработаны подходы и впервые синтезированы полимеры на основе полиакриловой кислоты, общим признаком которых является наличие фрагментов Ь-аспарагиновой кислоты в боковой цепи: а именно, полимеры с дендронами третьего поколения, а также «гребнеобразные» полимеры, несущие периферические метоксикарбонильные и гексадециламидные группы.

2. Разработан удобный метод синтеза М-карбоксиангидридов производных аминокислот, содержащих в структуре амидную связь.

3. Впервые получена поли-а-глутаминовая кислота, несущая в качестве заместителя в боковой цепи различные производные Ь-аспарагиновой кислоты, с метилоксикарбонильными, карбоксильными, гексадециламидными периферическими группами или их комбинацией.

4. Исследование акриловых полимеров комплексом физико-химических методов показало, что наличие системы водородных связей между фрагментами Ь-аспарагиновой кислоты в боковой цепи оказало определяющее влияние на физико-химические и конформационные свойства макромолекул, как в твердом теле, так и в растворе.

5. Показано, что поли-а-глутаминовую кислоту с боковыми заместителями на основе аспарагиновой кислоты, несущей гексадециламидный фрагмент, в зависимости от условий синтеза можно получить с неупорядоченными и упорядоченными алифатическими фрагментами, образующими отдельную микрофазу.

6. Повышение дифильности полимеров, которое происходит за счет появления карбоксильных групп в результате гидролиза сложноэфирных связей в остатках аспарагиновой кислоты, способствует усилению способности алифатических фрагментов к самоорганизации.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

Статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Алябьева В.П.. Гчрбасава Н.В., Билибин А.Ю. // «Синтез и исследование поли-у-глутаминовой кислоты с аминокислотными дендронами в боковой цепи». Вестник СПбГУ. 2006. Сер. 4. Вып. 3. С. 95 - 105.

2. Билибин А.Ю., Гирбасова Н.В., Мацук A.B., Мигунова И.И., Мухина И.В., Егорова Г.Г., Алябьева В.П., Андреева Л.Н., Бушин C.B. II «Влияние состава и структуры периферических групп на свойства дендронизованных акриловых полимеров». Высокомолек. соед. А. 2007. Т. 49. № 4. С. 581 - 592.

3. Бушин C.B., Андреева Л.Н., Гирбасова Н.В., Безрукова М.А., В.П. Алябьева, Цветков Н.В., Билибин А.Ю. I! «Гидродинамические и конформационные свойства молекул полиакрилата с боковыми дендронами на основе L-аспарагиновой кислоты». Высокомолек. соед. А. 2007. Т. 49. № 7. С. 1257 - 1266.

4. Алябьева В.П., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. // «Разные подходы к синтезу N-карбоксиангидридов амидов трифункциональных аминокислот». Журнал прикладной химии. 2009. № 4. С. 611 - 618.

Список цитируемой литературы

1. Гирбасова Н.В., Мигунова И.И., Распопова И.Р., Билибин А.Ю. // Высокомолек. соед. А. 2003. Т. 45. № 4. С. 550 - 561.

2. Андреева Л.Н., Гирбасова Н.В., Беляева Е.В., Бушин C.B., Иванова В.О., Кудрявцева Т.М., Билибин А.Ю., Цветков Н.В. И Высокомолек. соед. А. 2005. Т. 47. Лг° 8. С. 1516 -- 1527.

3. Bilibin А.У., Moukhina I.V., Girbasova N.V., Egorova GG. // Macromol. Chem. Phys. 2004. V. 205. P. 1660- 1666.

4. Билибин А.Ю., Гирбасова H.В., Мацук A.B., Мигунова И.И., Мухина И.В., Егорова Г.Г., Алябьева В.П., Андреева Л.Н., Бушин C.B. // Высокомолек. соед. А. 2007. Т. 49. №4. С. 581 -592.

5. Бушин C.B., Андреева Л.Н., Гирбасова Н.В., Безрукова М.А., Алябьева В.П., Цветков Н.В., Билибин А.Ю. II Высокомолек. соед. А. 2007. Т. 49. № 7. С. 1257 - 1266.

6. Цветков Н.В., Андреева JI.H., Филиппов С.К., Бушин C.B., Безрукова М.А., Марченко И.А., Стрелина И.А., Алябьева В.П., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. // Высокомолек. соед. Серия А. 2009. № 12. в печати.

7. Билибин А.Ю., Егорова Г.Г., Гирбасова Н.В., Саратовский C.B., Мухина И.В. II Высокомолек. соед. А. 2004. Т. 46. № 2. С. 197 - 206.

8. Алябьева В.П., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. II Вестник СПбГУ. 2006. Сер. 4. Вып. 3. С. 95- 105.

9. Алябьева В.П., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. II Журнал прикладной химии. 2009. № 4. с.611-618.

10. Wilder R„ Mobashery Sh. ft J.Org. Chem. 1992. V. 57. P. 2755 - 2756.

11. Bychkova V.E., Ptitsyn O.B., Barskaya T. V. И Biopolymers. 1971. V. 10. P. 2161 - 2179.

Подписано к печати 14.10.2009. Формат бумаги 68x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Объем 1,0 усл. п. л. Тираж 100 экз. Заказ 4523. Отпечатано в отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ с оригинал-макета заказчика. 198504, г. Санкт-Петербург, Старый Петергоф. Университетский пр., 26. Тел.: (812) 428-40-43, 428-69-19.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Дендронизованные полимеры.

2.1.1. Общие сведения о дендримерах.

2.1.2. Особенности синтеза полимеров с объемными заместителями в боковой цепи.

2.1.3. Специфические особенности и применение дендримеров и дендронизованных полимеров.

2.1.4. Линейные полимеры с фрагментами Ь-Аяр и Ь-С1и в боковых цепях

2.1.5. Разветвленные структуры, построенные с использованием Ь-Аяр и Ь-в1и.

2.1.5.1. Дендроны и сферические дендримеры.

2.1.5.2. Дендронизованные полимеры с фрагментами Ь-Аяр и Ь-С1и в боковых цепях.

2.1.6. Конформационное поведение макромолекул сложной архитектуры

2.2. Полиаминокислоты.

2.2.1. Способы получения синтетических полимеров на основе П-а-ГК.

2.2.1.1. Модификация П-а-ГК и применение ее производных.

2.2.1.2. Получение 1Я-карбоксиангидридов а-аминокислот.

2.2.1.3. Сложности синтеза ЫСА, имеющих в структуре амидные связи.

2.2.2. Общие сведения о полимеризации И-карбоксиангидридов.

2.2.3. Конформационные особенности макромолекул полиаминокислот и их производных.

2.3. Полимеры с фрагментами различной природы в структуре.

2.3.1. Полимеры, содержащие в структуре длинные алифатические фрагменты.

2.3.1.1. Характерные свойства гребнеобразных полимеров.

2.3.1.2. Влияние образования водородных связей на пространственную организацию гребнеобразных полимеров.

2.3.1.3. Применение полимеров различного строения, содержащих в структуре многочисленные алифатические фрагменты.

2.3.2. Дифилъные полимеры.,.

2.3.2.1. Способы синтеза дифильных полимеров, содержащих карбоксильные группы.

2.3.2.2. Образование упорядоченных структур амфифилъными полимерами.

2.3.2.3. Использование амфифильных полимеров.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. дендронизованная полиакриловая кислота.

3.1.1. Синтез мономеров и их растворимость.

3.1.2. Синтез полимеров с гексилоксикарбонильными периферическими группами дендронов третьей генерации.

3.1.3. Исследование дендронизованньгх полимеров методом ИК-спектроскопии.

3.1.4. Исследование дендронизованньгх полимеров методом Н1 ЯМР-спектроскопии.

3.1.5. Конформационное поведение Р1 з(ОСбН1з).

3.2. полиакриловая кислота, несущая заместители с длинными алифатическими фрагментами («гребнеобразные» полимеры).

3.2.1. Синтез «гребнеобразных» мономеров и их растворимость.

3.2.2. Синтез «гребнеобразных» полимеров.

3.2.2.1. Условия полимеризации мономеров с одним алифатическим фрагментом.

3.2.2.2. Влияние растворителя на свойства полимеров.

3.2.2.3. Влияние концентрации на степень полимеризации М1 (Нехф.

3.2.2.4. Полимеризация мономеров с двумя алифатическими фрагментами.

3.2.3. Растворимость «гребнеобразных» полимеров в широком спектре растворители и их способность к гелеобразованию.

3.2.3.1. Растворимость «гребнеобразных» полимеров в широком спектре растворителей.

3.2.3.2. Способность «гребнеобразных» полимеров к гелеобразованию.

3.2.4. Исследование мономеров и полимеров методами ИК- и Н ЯМР-спектроскопии.

3.2.4.1. ИК-спектроскопия мономеров и полимеров.

3.2.4.2. Н1 ЯМР - спектроскопия полимеров.

3.2.5. Исследование мономеров и полимеров методами поляризационной оптической микроскопии (ПОМ) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

3.2.5.1. Исследование мономеров.

3.2.5.2. Исследование полимеров.

3.2.6. Исследование «гребнеобразных» полимеров методом диэлектрических потерь.

3.2.7. Исследование «гребнеобразных» полимеров методами гидродинамики и оптики.

3.3. ПОЛИ-а-ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА С ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ НА ОСНОВЕ АСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ (В БОКОВОЙ ЦЕПИ).

3.3.1. Синтез ИСА.

3.3.1.1. Использование для синтеза ИСА производных аминокислот со свободной аминогруппой.

3.3.1.2. Использование для синтеза ЫСА производных аминокислот с третбутилоксикарбонильной-защитой аминогруппы.

3.3.2. Синтез П-а-ГКс И^ОСНз).!.

3.3.3. Определение степеней полимеризации П-а-ГК с И ¡(ОН).

3.3.4. Изучение конформационного поведения П-а-ГК с фрагментом аспарагиновой кислоты в боковой цепи.

3.4. ПОЛИ-а-ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА, С ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ НА ОСНОВЕ АСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ (В БОКОВОЙ ЦЕПИ), НЕСУЩАЯ ДЛИННЫЕ АЛИФАТИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ.

3.4.1. Синтез исходных соединений и NCA.

3.4.2. Полимеризация NCA, содержащего в структуре и разветвленный, и длинный алифатический фрагмент, и свойства полгшера.

3.4.2.1. Полимеризаг{ия NCA.

3.4.2.2. Исследование П-а-ГЩНехф.

3.4.2.3. Сравнительная характеристика полимеров Р1(Hexd) иП-а-ГЩНехф.

3.5. ДИФИФИЛЬНЫЕ ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЛИННЫЕ АЛИФАТИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ И СВОБОДНЫЕ КАРБОКСИЛЬНЫЕ ГРУППЫ В КАЖДОМ МОНОМЕРНОМ ЗВЕНЕ.

3.5.1. Гидролиз амфифильных полимеров.

3.5.2. Изучение физико-химических особенностей дифильных полимеров в растворе.

3.5.3. Исследование упорядочения в амфифильных полимерах методами ДСКиПОМ.

Высокомолекулярные соединения играют ключевую роль как в существовании жизни на Земле вообще, так и в жизни каждого организма. Они выполняют самые разнообразные функции — от структурообразующей (тканеобразующей) до информационной. Способность макромолекул (например, белков, ДНК и пр.) осуществлять эти функции напрямую связана с их конформацией, которая в свою очередь, во многом определяется первичной структурой основной цепи. Поэтому изучение связи конформационных характеристик с функциональным назначением биологических макромолекул является одной из ключевых задач ряда наук — биоорганической химии, биофизики, молекулярной биологии, химии высокомолекулярных соединений.

В последние десятилетия продолжается рост интереса со стороны химиков, биологов, медиков к новым синтетическим полимерам самого различного строения, полученным с использованием биологических и небиологических фрагментов. Среди них можно назвать аминокислоты, сахариды, липиды, каталитически активные фрагменты ферментов, иммуногенные пептиды, флуоресцентные метки, комплексы металлов и так далее [1, 2, 3]. В настоящее время потребность (в основном для нужд медицины) в биологически совместимых веществах с заданными свойствами продолжает расти [4, 5]. Эти вещества используют как средства доставки лекарственных препаратов, кровезаменители, энтеросорбенты, мультиантигенные системы, иммунодепрессанты, вакцины, высокочувствительные химические сенсоры и так далее [3, 4, 5]. Отдельную нишу в этой огромной области занимают синтетические полимеры со сложной архитектурой макромолекул (в том числе и разветвленного строения), у которых цепи макромолекул частично или полностью построены из структурных элементов, являющихся звеньями природных биополимеров, например, остатков аминокислот, сахаридов.

Синтез и исследование свойств полимеров, в состав которых входят как единичные звенья природных аминокислот, так и их последовательности, является актуальной задачей, лежащей на стыке химии высокомолекулярных соединений и биологической химии.

Использование трифункциональных природных аминокислот открывает широкие возможности конструирования макромолекул сложной архитектуры с прогнозируемой функциональной ролью. Особенностью таких аминокислот (лизина, аспарагиновой и глутаминовой кислот и др.) является их способность формировать макромолекулы как линейного, так и разветвленного строения (в том числе и дендримеры). Известны и хорошо изучены линейный и разветвленный полилизин, полимеры с фрагментами лизина в боковой цепи, а также дендримеры, построенные из его молекул, несущие большое количество аминогрупп на периферии [6].

Природные аминодикарбоновые кислоты (аспарагиновая и глутаминовая) позволяют создавать разветвленные структуры, которые (в отличие от лизиновых) несут периферические карбоксильные группы. Однако синтезу и исследованию полимеров с такими заместителями посвящено сравнительно небольшое количество публикаций.

Целью данной работы является создание подходов к синтезу разветвленных (в том числе дендронизованных) полимеров с различными основными цепями, несущих заместители на основе Ь-аспарагиновой кислоты и установление влияния структурных элементов на физико-химические свойства полимеров и конформационные свойства их макромолекул. Данная цель достигается решением следующих задач:

• разработка методов- синтеза акриловых полимеров с дендроном третьей генерации на основе Ь-аспарагиновой кислоты;

• разработка подходов к синтезу акриловых полимеров с боковыми заместителями на основе Ь-аспарагиновой кислоты с концевыми группами различной природы;

• разработка методов синтеза разветвленных полимеров, макромолекулы которых состоят исключительно из природных аминодикарбоновых кислот;

• изучение влияния природы основной цепи макромолекул, объема боковых заместителей, наличия жесткого спейсера, типа периферических групп на степень полимеризации образующихся полимеров, их физико-химические свойства, а также конформационные свойства макромолекул в растворе.

Таким образом, объектами исследования являлись полимеры разветвленного строения, построенные как из аминокислотных фрагментов в комбинации со звеньями виниловых мономеров, так и исключительно из аминокислотных фрагментов. Общим признаком полимеров являлось наличие в каждом мономерном повторяющемся звене заместителя, состоящего из одного или нескольких остатков Ь-аспарагиновой кислоты. В зависимости от конкретной задачи макромолекулы несли различные периферические группы: карбоксильные, сложноэфирные, гексадециламидные либо их комбинацию.

Методы исследования. Для исследования полимеров с разветвленными заместителями мы сочетали физико-химические методы, применяемые в органической химии, такие как элементный анализ, ИК-, Н1 ЯМР-, УФ- спектроскопию, и методы, обычно используемые в химии полимеров. Для определения молекулярных масс и полидисперсности образцов использовали вискозиметрию, методы динамического светорассеяния, ГПХ, МАЬШ-ТОРтмасс-спектрометрию. Для исследования вторичной структуры макромолекул, свойств полимеров в растворе и твердом теле привлекали методы ПОМ, ДСК, диэлектрической релаксации, кругового дихроизма, ДЛП в потоке, равновесного и неравновесного ЭДЛ.

Научная новизна. Впервые в этой работе был получен дендронизованный полимер с основной полиакриловой цепью и дендронами третьей генерации на основе Ь-аспарагиновой кислоты, который несет восемь периферических функциональных групп в каждом мономерном звене. Синтез осуществлен радикальной полимеризацией мономера, в котором дендрон отделен от полимеризующейся группы жестким бензамидным спейсером, а в качестве периферических фрагментов дендрона использованы гексиловые эфиры аспарагиновой кислоты.

Предложенный в работе способ синтеза разветвленных полимеров, основная и боковая цепи которых построены исключительно из остатков природных аминодикарбоновых кислот, методом полимеризации 14-карбоксиангидридов является первым примером прямого получения таких объектов из сложных мономеров, уже имеющих заместитель — другую аминокислоту. Следует отметить, что единственным методом синтеза полиаминокислот, несущих в боковой цепи остаток другой аминокислоты, до сих пор являлись полимераналогичные превращения эфиров полиаминокислот [7].

Впервые радикальной гомополимеризацией получены и исследованы амфифильные полимеры с основной полиакриловой либо поли-а-глутаминовой цепью и боковыми заместителями на основе аспарагиновой кислоты. Их макромолекулы несут в каждом мономерном звене ионогенную группу и длинный алифатический радикал. Данный способ, в отличие от сополимеризации мономеров, несущих ионогенные и алифатические фрагменты, а также полимераналогичных превращений предварительно синтезированной поликислоты, позволяет получать регулярные полимеры. Кроме того, разработанный способ позволяет увеличить долю звеньев,-несущих длинные алифатические фрагменты, выше обычно достижимых 1520%.

Практическая значимость. Разработанные в работе подходы к синтезу разветвленных макромолекул, частично или полностью построенных из остатков природных аминокислот, могут быть использованы для направленного получения сложных систем с заданными свойствами. Простота предложенных методов синтеза разветвленных полимеров, основная и боковая цепи которых построены исключительно из остатков природных аминодикарбоновых кислот, а также разветвленных полимеров, содержащих в структуре бокового заместителя и гидрофильный, и гидрофобный фрагменты, позволяет прогнозировать их перспективность. В работе получена информация о взаимосвязи между природой основной цепи, наличием и природой спейсера, типом периферических групп и способностью мономеров к полимеризации, а также между физико-химическими свойствами полимеров и конформацией их макромолекул. Положения, выносимые на защиту:

1. метод синтеза И-карбоксиангидридов, несущих присоединенные амидными связями заместители, являющиеся производными аминокислот;

2. подход к синтезу разветвленных полимеров, целиком построенных из природных аминокислот (методом полимеризации Н-карбоксиангидридов);

3. способ синтеза и результаты исследования термодинамических, структурных и конформационных свойств амфифильных разветвленных полимеров, содержащих гидрофильный и гидрофобный фрагменты в каждом мономерном повторяющемся звене;

4. результаты исследования конформационных свойств дендронизованных полимеров, внутренняя сфера которых, построенная из остатков Ь-аспарагиновой кислоты, содержит группы, способные к образованию водородных связей;

5. установленные закономерности влияния структурных элементов разветвленных макромолекул на ряд физико-химических свойств полимеров.

Личный вклад автора состоит в активном участии в формулировке цели, задач и выводов данной работы, в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, выработке методологии исследования и интерпретации полученных результатов.

Апробация работы.

Результаты диссертационной работы представлялись на международных и российских конференциях и симпозиумах: Третья Всероссийская Каргинская конференция «Полимеры-2004», Москва, январь-февраль 2004 г.; "Современные тенденции орг. химии", Санкт-Петербург, июнь 2004 г.; "Modern Trends in organoelement and polymer chemistry" Moskow, Russia, INEOS, June, 2004; "Современные тенденции в орг. синтезе и проблемы химического образования", Санкт-Петербург, июнь 2005 г.; European Polymer Congress, Moskow, June 2005; "Mol. Mobility and Order in Polymer Systems" Saint-Petersburg, Russia, June 2005; Четвертой Всероссийской Каргинской конференции "Наука о полимерах 21-му веку ", Москва, январь 2007; Третьей Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», Санкт-Петербург, Россия, апрель 2007 г.; 6th Int. Symposium, St. Petersberg, Russia, June 2008 г; «Основные тенденции развития химии в начале XXI века», Санкт-Петербург, апрель 2009 г.

Публикации в периодических изданиях:

1. Алябьева В.П., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. «Синтез и исследование поли-у-глутаминовой кислоты с аминокислотными дендронами в боковой цепи». Вестник СПбГУ, 2006, Сер. 4, вып. 3, стр. 95-105.

2. Билибин А.Ю., Гирбасова Н.В., Мацук A.B., Мигунова И.И., Мухина И.В., Егорова Г.Г., Алябьева В.П., Андреева JI.H., Бушин C.B. «Влияние состава и структуры периферических групп на свойства дендронизованных акриловых полимеров». Высокомолек. соединения, сер.А, 2007, Т. 49, № 4, с. 581-592.

3. Бушин C.B., Андреева JI.H., Гирбасова Н.В., Безрукова М.А., В.П. Алябьева, Цветков Н.В., Билибин А.Ю. «Гидродинамические и конформационные свойства молекул полиакрилата с боковыми дендронами на основе L-аспарагиновой кислоты». Высокомолекулярные соединения, сер.А, 2007, Т. 49, № 7, с. 1257 - 1266.

4. Алябьева В.П., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. «Разные подходы к синтезу Ы-карбоксиангидридов амидов трифункциональных аминокислот». Журнал прикладной химии, 2009, № 4, с. 611 - 618.

Основное содержание работы изложено в 16 печатных работах. Статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора современных литературных данных по синтезу и применению разветвленных полимеров, синтезированных, в том числе и с использованием природных аминокислот, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Работа изложена на 152 страницах и включает 52 рисунка, 7 схем, 3 приложения и 17 таблиц. Список литературы содержит 156 наименований.

3.6. Заключение

Совокупность проведенных физико-химических исследований полимеров различного строения, общим признаком которых является наличие в боковой цепи заместителя на основе одной или нескольких молекул Ь-аспарагиновой кислоты, показала определяющее влияние на их свойства и конформационное поведение макромолекул системы внутримолекулярных водородных связей.

В ходе изучения различных подходов к синтезу ТчГ-карбоксиангидридов производных природных аминокислот, содержащих в структуре амидные связи, были разработаны два способа, которые позволили получить такие соединения. Сравнение результатов их использования показало, что метод, основанный на использовании в качестве субстрата дициклогексиламмонийной соли Вос-защищенного производного глутаминовой кислоты, позволяет успешно проводить реакцию даже при наличии в молекулах субстрата более одной амидной связи.

Для получения полимеров, и основная, и боковые цепи которых построены из природных аминокислот, были применены методы поликонденсации предварительно синтезированных димеров и полимеризации М-карбоксиангидридов. Анализ результатов показал, что полимеризация ИСА — более простой и удобный способ. Такой полимер с поли-а-глутаминовой основной цепью и периферическими карбоксильными группами оказался способен к обратимому изменению конформации при изменении рН среды.

Предложен простой способ синтеза дифильных полимеров с полиакриловой либо полиаминокислотной основными цепями. Карбоксильная группа образуется в результате гидролиза «преполимера», имеющего в структуре каждого мономерного повторяющегося звена сложноэфирные группы и длинные алифатические фрагменты. Проводя частичный гидролиз можно легко контролировать содержание ионогенных групп в конечном продукте, в зависимости от поставленной задачи и необходимых свойств конечного продукта.

В ходе выполнения настоящей работы синтезировано тринадцать новых полимеров, структуры которых подтверждены методами физико-химического анализа. В частности, был успешно получен дендронизованный полимер третьей генерации с основной полиакриловой цепью и дендронами на основе природной Ь-аспарагиновой кислоты.

Показано, что помехой упорядочению длинных алифатических фрагментов, находящихся на периферии макромолекул с боковыми заместителями на основе Ь-аспарагиновой кислоты, является система внутримолекулярных водородных связей. Для поли-а-глутаминовой кислоты в зависимости от условий синтеза оказалось возможным получить образцы полимера с неупорядоченными и упорядоченными гексадецильными фрагментами, образующими отдельную микрофазу. Введение ионогенной группы в структуру мономерного повторяющегося звена полимеров усиливает тенденцию к упорядочению алифатических фрагментов.

1. Zistler, A. Dendronized polyacrylates with glucose units in the periphery. / Zistler

2. A., Koch S., Schlüter A.D. //J. Chem Soc. Perkin Trans. 1999. V. 1. P. 501508.

3. Cloninger, M. J. Biological applications of dendrimers. / Cloninger M. J. //

4. Current Opinion in Chemical Biology. 2002. V. 6. P. 742-748.

5. Sadler, K. Peptide dendrimers: application and synthesis. / Sadler K., Tam J.P. //

6. Reviews in Molecular Biotechnology. 2002. V. 90. P. 195-229.5 (1) Veprek, P. Peptide and glycopeptide dendrimers. Part I. / Veprek P., Jezek J.

7. J. Peptide Sei. 1999. V. 5. P. 5 23. (2) Veprek, P. Peptide and glycopeptide dendrimers. Part II. / Veprek P., Jezek J. // J. Peptide Sei. 1999. V. 5. P. 203220.

8. Rodriguez-Hernandez, J. Highly branched poly(L-lysine). / Rodriguez-Hernandez

9. J., Gatti M., Klok H.-A. // Biomacromolecules. 2003. V. 4. P. 249-258.

10. Dekie, L. Poly-L-glutamic acid derivatives as vectors for gene therapy. / Dekie1., Toncheva V., Dubruel P., Schacht E.H., Barrett L., Seymour L. W. // Journal of Controlled Release. 2000. V. 65. P. 187-202.

11. Schlüter, A.D. Dendronized polymers synthesis, characterization. Assembly atinterfaces, and manipulation. / Schlüter A.D., Rabe J.P. // Angev. Chem. Int. Ed. 2000. V. 39. P. 864-883.

12. Kim, Y.H. Highly branched polymers. / Kim Y.H. // Adv. Materials. 1992. V. 4.11. P. 764-766.

13. Ouali, N. Backbone stretching of wormlike carbosilane dendrimers. / Ouali N.,

14. Mery St., Skoulios A. // Macromolecules. 2000. V. 33. P. 6185-6193.

15. Yoshida, M. Efficient divergent synthesis of dendronized polymers withextremely high molecular weight. / Yoshida M., Fresco Z.M., Ohinishi S., Frechet J.M.J. //Macromolecules. 2005. V. 38. P. 334-344.

16. Shu, L. Dendronized polymers: increasing dendron generation by the attach-toapproach. / Shu L., Shafer A., Schlüter A.D. // Macromolecules. 2000. V. 33. P. 4321—4328.

17. Yin, R. Arhitectural copolymers: rod-shaped, cylindrical dendrimers. / Yin R.,

18. Zhu Y., Tomalia D.A. // J. Am. Chem. Soc. 1998. V. 120. P. 2678-2679.

19. Билибин, А.Ю. Синтез дендритных производных полиакриловой кислотыметодом полимераналогичных превращений. / Билибин А.Ю., Егорова Г.Г., Гирбасова Н.В., Саратовский С.В., Мухина И.В. // Высокомолек. соед. Серия А. 2004. Т. 46. № 2. С. 197-206.

20. Во, Z. Synthesis of amphiphilic poly(p-phenilene)s with pendant dendrons andlinear chains. / Bo Z., Zhang C., Severin N., Rabe J. P., Schlüter A.D. // Macromolecules. 2000. V. 33. P. 2688-2694.

21. Percec, V. Self-encapsulation, acceleration and control in the radicalpolymerization of monodendritic monomers via self-assembly. / Percec V., Ahn C.-H., BarboiuB. //J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P. 12978-12979.

22. Shcrivanti, A. Synthesis and homopolymerization of methacrylic esters earringdendritic polypyridines as side groups. / Shcrivanti A., Fasan S., Matteoli U., Seraglia R., Chessa G. // Macromol. Chem. Phys. 2000. V. 201. P. 326-329.

23. Vetter, S. Synthesis and polymerization of functionalized dendriticmacromonomers, / Vetter S., Koch S., Schlüter D.A. // J. of Polymer Science. Part A. 2001. V. 39. P. 1940-1954.

24. Förster, St. How dendrons stiffen polymer chains: a SANS study. / Förster St.,

25. Neubert I., Schlüter A.D., Lindner P. //Macromolecules. 1999. V. 32. P. 40434049.

26. Shu, L. Synthesis and polymerization of an amine terminated dendronizedstyrene. / Shu L., Schlüter A.D. // Macromol. Chem. Phis. 2000. V. 201. P. 239-245.

27. Schlüter, S. Improved Suzuki polycondensation: a diiodo versus a dibromomonomer. / Schlüter S., Frahn J., Karakaya B., Schlüter A.D. // Macromol. Chem. Phis. 2000. V. 201. P. 139-142.

28. Jaromi, S. Side chain dendritic polymers: synthesis and physical properties. /

29. Jaromi S., Coussens B., MeijerinkN., Braam A.W.M. // J. Am. Chem. Soc. 1998. V. 120. P. 9753-9762.

30. Chen, Y.-M. Poly(methacrylates) bearing dendritic blocks. / Chen Y.-M., Liu

31. W.-H., Cao J.-G., Chen Ch.-F., Xi Fu // Macromol. Chem. Phys. 1999. V. 200. P. 2240-2244.

32. Hawker, Cr.J. Exact linear analogs of dendritic polyether macromolecules: design, synthesis, and unigue properties. / Hawker Cr.J., Malmström E.E., Frank C.W., Kampf J.P. // J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P. 9903-9904.

33. Schluter, A.D. Dendronized polymers synthesis, characterization. Assembly atinterfaces, and manipulation. / Schluter A.D., Rabe J.P. // Angev. Chem. Int. Ed. 2000. V. 39. P. 864—883.

34. Vrasidas, I. Synthesis of Lactose dendrimers and multivalency effects in bindingto the cholera toxin B subunit. / Vrasidas I., De Mol N.J., Liskamp R.M.J., Pieters R.J. // Eur. J. Org. Chem., 2001. P. 4685^692.

35. Kabanov, V.A. Interaction of astramol poly(propyleneimine) dendrimers withlinear polyanions. / Kabanov V.A., Zezin A.B., Rogacheva V.B., Gulyaeva Zh.G., Zansochova M.F., Joosten J.G.H., Brackman J. // Macromolecules. 1999. V. 32. P. 1904-1909.

36. Gossl, I. Molecular structure of single DNA complexes with positively chargeddendronized polymers. / Gossl I., Shu L., Schluter A.D., Rabe J.P. // J.Am.Chem.Soc. 2002. V. 124. P. 6860-6865.

37. Sanda, F. Syntheses and radical copolymerization behavior of optically activemethacrylamides having L- and D-leucine moieties. Interaction between L- and D-forms. / Sanda F., Nakamura M., Endo T. // Macromolecules. 1996. V. 29. P. 8064 8068.

38. Sanda, F. Synthesis, chiroptical properties, and responsibility of aspartic acidand glutamic acid-based helical polyacetilenes. / Sanda F., Terada K., Masuda T. // Macromolecules. 2005. V. 38. P. 8149-8154.

39. Denizli, A. Methacrylamidoglutamic acid fimctionalized poly(2-hydroxyethylmethacrylate) beads for U022+ removal. / Denizli A., Say R., Garipcan В., Patir S. // Reactive & Functional polymers. 2004. V. 58. № 2. P. 123-130.

40. Siao, F.Y. In vitro binding of heavy metals by an edible biopolymer poly(yglutamic acid). / Siao F.Y., Lu J.F., Wang J.S., Inbaraj B.St., Chen B.H. // J. Agric. Food Chem. 2009. V. 57. P. 777-784.

41. Kasai, S. Design and synthesis of antiangiogenic/heparin-binding arginindendrimer mimicking the surface of endostatin. / Kasai S., Nagasawa H., Shimamura M., Uto Y., Hori H. // Biorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. P. 951-954.

42. Higashi, N. Enantioselective binding and stable encapsulation of a-amino acidsin helical poly(L-glutamic acid) shelled dendrimer in aqueous solutions. / Higashi N., KogaТ., NiwaM. // ChemBioChem. 2002. V. 3. P. 448^154.

43. Higashi, N. Nanofabrication of helical peptide-shelled dendrimers. / Higashi N.,

44. Koga Т., Niwa M. // J. Nanosci Nanotechnol. 2001. V. 3. P. 309-315.

45. Twyaman, L.J. The synthesis of chiral dendritic molecules based on the repeatunit L-glutamic acid./ Twyaman L.J., Beezer A.E., Mitchell J.C. // Tetraedron Letters. 1994. V. 35. № 25. P. 4423^424.

46. Ranganathan, D. Synthesis of totally chiral, multiple armed, poly Glu and poly

47. Asp scaffoldings on bifunctional adamantine core. / Ranganathan D., Kurur S. // Tetraedron Letters. 1997. V. 38. № 7. P. 1265-1268.

48. Esposito, A. Catalytic peptide dendrimers. / Esposito A., Delort E., Lagnoux D.,

49. Djojo F., Reymond J.-L. //Angew. Chem. Int. Ed. 2003. V. 42. № 12. P. 13811383.

50. Гирбасова, H.B. / Гирбасова H.B., Мигунова И.И., Распопова И.Р., Билибин

51. А.Ю. Полимеризация акриловых мономеров с дендронами, построенными на основе звеньев дикарбоновых альфа-аминокислот. // Высокомолек. соед. Серия А. 2003. Т. 45. № 4. С. 550-561.

52. Цветков, Н.В. Крупномасштабная переориентация цилиндрическихдендримеров в электрических полях. / Цветков Н.В., Иванова В.О.,

53. Ксенофонтов И.В., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. // Высокомолек. соед. Серия А. 2003. Т. 45. № 2. С. 253-261.

54. Girbasova, N. Conformation of highly charged dendronized polymers in aqueoussolutions of varying ionic strength. / Girbasova N., Aseyev V., Saratoysky S., Moukhina I., Tenhu H., Bilibin A. // Macromol. Chem. Phys. 2003. V. 204. P. 2258-2264.

55. Скобелева, В.Б. Взаимодействие гидрогелей сополимеров акриловойкислоты и акриламида с цитохромом С. / Скобелева В.Б., Зинченко А.В., Рогачева В.Б., Зезин А.Б., Кабанов В.А. // Высокомолек. соед. Серия А. 2001. Т. 43. №3. С. 505-513.

56. Serbin, A.V. The ways to creation of bioselective polymeric systems withcombined antiviral action.: Dr. Sci. thesis. / Serbin A.V. IPS RAS (Moscow). 2004.

57. Matsusaki, M. Novel functional biodegradable polymer: synthesis andanticoagulant activity of poly(y-glutamic acid)sulfonate (y-PGA-sulfonate). / Matsusaki M., Serizawa Т., Kishida A., Endo Т., Akashi M. // Bioconjugate Chem. 2002. V. 13. P. 23-28.

58. Yin, R. Architectural copolymers: rod-shaped, cylindrical dendrimers. / Yin R.,

59. Zhu Y., Tomalia D.A. //J. Am. Chem. Soc. 1998. V. 120. №11. P. 2678-2679.

60. Liibbert, A. L-lysine dendronized polystyrene. / Lubbert A., Nguyen T.Q:, Sun

61. F., Sheiko S.S, KlokH.-A. // Macromolecules. 2005. V. 38. P. 2064-2071.

62. Zhang, G. Biological synthesis of monodisperse derivatives of poly(a-Lglutamic acid): model rodlike polymers. / Zhang G., Fournier M. J., Mason Th. L., Tirrell D. A. // Macromolecules. 1992. V. 25. P. 3601-3603.

63. Chow, D. Peptide-based biopolymers in biomedicine and biotechnology. //

64. Materials Science and Engineering R. / Chow D., Nunalee M.L., Lim D.W., Simnick A.J., Chilkoti A. 2008. V. 62. P. 125-155.

65. Deming, T.J. Synthetic polypeptides for biomedical applications. / Deming T.J.

66. Prog. Polym. Sci. 2007. V. 32. P. 858-875.

67. Gyenes, T. Synthesis and swelling properties of novel pH-sensitive poly(asparticacid) gels. / Gyenes Т., Torma V., Gyarmati В., Zrmyi M. // Acta Biomaterialia. 2008. V. 4. P. 733-744.

68. Shin, I.L. Application of statistical experimental methods of optimize productionof poly(y-glutamic acid) by Bacillus lichenifirmis CCRC 12826. / Shin I.L., Van Y.T., Chang Y.N. // Enzime and Microbial Tecnology. 2002. V. 31. P. 213-220.

69. Sanda, F. Chemical synthesis of poly-y-glutamic acid by polycondensation of yglutamic acid dimmer: synthesis and reaction of poly-y-glutamic acid methyl ester. / Sanda F., Fujiyama Т., Endo T. // J. of Polim. Science. Part A. 2001. V. 39. P. 732-741.

70. Kubota, H. Alkaline hydrolysis of poly(y-glutamic acid) produced bymicroorganism. / Kubota H., Nanbu Y., Endo T. // J. of Polim. Science. Part A. 1996. V. 34. P. 1347-1351.

71. Kubota, H. Convenient esterification of poly(y-glutamic acid) produced bymicroorganism with alkyl halides and their thermal properties. / Kubota H., Nanbu Y., Endo T. // J. of Polim. Science. Part A. 1995. V. 33. P. 85-88.

72. Карнуп, A.C. Синтетические полиаминокислоты и полипептиды. Nкарбоксиангидридный метод. / Карнуп А.С., Уверский В.Н., Медведкин В.Н. // Биоорганическая химия, 1996. Т. 22. № 8. С. 563-574.

73. Rodriguez-Hernandez, J. Highly branched poly(L-lysine). / Rodriguez

74. Hernandez J., Gatti M., Klok H.-A. // Biomacromolecules. 2003. V. 4. P. 249258.

75. Aoi, K. Glycopeptide Synthesis by an a-amino acid N-carboxyanhydride (NCA)method: ring opening polymerization of a sugar-substituted NCA. / Aoi K., Tsutsumiuchi K., Okada M. // Macromolecules. 1994. V. 27. P. 875-877.

76. Wang, Y. Synthesis and conformational transition of surface-tetheredpolypeptide: poly(L-glutamic acid). / Wang Y., Chang Y. Ch. // Macromolecules. 2003. V. 36. P. 6503-6510.

77. Morillo, M. Comblike alkyl esters of biosynthetic poly(y-glutamic acid). 2.

78. Supramolecular structure and thermal transitions. / Morillo M., De Ilarduya A.M., Alia A., Munoz-Guerra S. // Macromolecules. 2003. V. 36. P. 75677576.

79. Yu, M. Methylated mono- and diethylenglycol functionalized polylysines:nonionic, a-helical, water-soluble polypeptides. / Yu M., Novak A.P., Deming T.J. // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 121. P. 12210-12211.

80. Li, Ch. Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates. / Li Ch. // Advanced

81. Drug Delivery Rewiews. 2002. V. 54. P. 695-713.

82. Subramanian, G. Structure of complexes of cationic lipids and poly(glutamicacid) polypeptides: a pinched lamellar phase. / Subramanian G., Hjelm R.P., Deming T.J., Smith G.S., Li Y., Safinya C.R. // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122. № l.P. 26-34.

83. Honda, T. Synthesis and antiinfluensa evaluation of polyvalent sialidaseinhibitors bearing 4-guanidino-Neu5Ac2en derivaties. / Honda Т., Yoshida S., Arai M., Masuda Т., Yamashita M. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. P. 1929-1932.

84. Тэнфорд, Ч. Физическая химия полимеров. / Тэнфорд Ч.; пер. с англ. М.:1. Химия. 1965.

85. Cotarca, L. Bis(trichloromethyl) Carbonate in Organic Synthesis. / Cotarca L.,

86. Delogu P., Nardelli A., Sunjic V. // Synthesis. 1996. V. 5. P. 553-576.

87. Fuller, W.D. A procedure for the facile synthesis of amino-acid Ncarboxyanhydrides. / Fuller W.D., Verlander M.S., Goodman M. // Biopolymers. 1976. V. 15. № 9. P. 1869-1871.

88. Hwang, J. Methylated mono- and di(ethylene glycol)-functionalized 3-sheetforming polypeptides. / Hwang J., Deming T.J. // Biomacromolecules. 2001. V. 2. P. 17-21.

89. Oya, M. A novel synthesis of N-carboxy-a-amino acid anhydride. / Oya M.,

90. Katakai R., Nakai H. // Chemistry Letters. 1973. V. 2 P. 1143-1144.

91. Wilder, R. The use of triphosgene in preparation of N-carboxy-a-amino acidanhydrides. / Wilder R., Mobashery Sh. // J.Org. Chem. 1992. V. 57. P. 27552756.

92. Choi, D.-H. Liquid cristallinity in para-substituted poly-y-benzyl-L-glutamates. /

93. Choi D.-H., Zand R. // Mol. Cryst. L. Cr. Sci., Technol. Sect. A. 1993. V. 237. № l.P. 9-25.

94. Daly, W.H. The preparation of N-carboxyanhydrides of a-amino acids usingbis(trichloromethyl)carbonate. / Daly W.H., Poshe D. // Tetrahedron Letters. 1988. V. 29. № 46. P. 5859-5862.

95. Общая органическая химия / под ред. Н.К. Кочеткова. М. : Химия. 1982.1. Т. 3.

96. Nair, N.N. Peptide synthesis in aqueous environments: the role of extremeconditions on amino acid activation. / Nair N.N., Schreiner E., Marx D. // J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130. P. 14148-14160.

97. Ren, J. Copolymerization of mixed L-R-arginine with L-R-glutamic acid. / Ren

98. J., Xin L., Liu Yi-Nan, Wang. K.-J. //Macromolecules. 2008. V. 41. P. 19962002.

99. Deming, T.J. Methodologies for preparation of synthetic block copolypeptides:materials with future promise in drug delivery. / Deming T.J. // Advanced Drug Delivery Reviews. 2002. V. 54. P. 1145-1155.

100. Blout, E.R. The synthesis of high molecular weight poly-y-benzyl-L-glutamates.

101. Blout E.R., Karlson R.H. // J. Am. Chem. Soc., Polypeptides. III. 1956. V. 78. № 5. P. 941-946.

102. Idelson, M. A kinetic study of the polymerization of amino acid Ncarboxyanhydrides initiated by strong bases. / Idelson M., Blout E. R. // J. Am. Chem. Soc., Polypeptides. XVIII. 1958. V. 80. № 10. P. 2387-2393.

103. Polyamino acids, polypeptides, and proteins / Ed. M. Stahmann Madison: Univ.1. Wisconsin Press. 1962.

104. Порошин, К.Т. Синтез полиаминоксилот и регулярных полипептидов. /

105. Порошин К.Т., Шибнев В.А. // Изд. Дониш. Душанбе. 1986.

106. Mori, H. Ring-opening polymerization of g-benzyl-L-glutamate-Ncarboxyanhydride in ionic liquids. / Mori H., Iwata M., Ito S., Endo T. // Polymer. 2007. V. 48. P. 5867-5877.

107. Deming, T.J. Facile synthesis of block copolypeptides of defined architecture. /

108. Deming T.J. //Nature. 1997. V. 390. P. 386-389.

109. Deming, T J. Polypeptide Materials: New synthetic methods and applications. /

110. Deming T.J. // Advanced materials. 1997. V. 9. № 4. P. 299-311.

111. Ali, M. Synthetic approaches to uniform polymers. / Ali M., Brocchini S. //

112. Advanced Drug Delivery Reviews. 2006. V. 58. P. 1671-1687.

113. Block H. Poly-y-benzil-L-glutamate and other glutamic acid containing polymer.

114. Block H. // Glasgow. Gordon and Breach Science Publishers. 1983.

115. Калоус, В. Биофизическая химия. / Калоус В., Павличек 3. -М. :Мир. 1985.

116. Sharma, Bh. UV resonance raman investigation of electronic transitions in a-helical and polyproline II-like conformations. / Sharma Bh., Bykov S.V., Asher S.A. // J. Phys. Chem. B. 2008. V. 112. P. 11762-11769.

117. Tansey, W. Synthesis and characterization of branched poly(l-glutamic acid) as a biodegradable drug carrier. / Tansey W., Ke S., Cao X.-Y., Pasuelo M. J., , Wallace S., Li Ch. // J. of Controlled Release. 2004. V. 94. P. 39-51.

118. Плате, H.A. Гребнеобразные полимеры и жидкие кристаллы. / Н.А. Плате, В.П. Шибаев. -М.: Химия. 1980.

119. Zhu, J. Reversible addition fragmentation chain - transfer polymerization of octadecyl acrylate. / Zhu J., Zhu X., Cheng Zh., Lu J., Liu F. // J. of Macromol. Sci. Part A: Pure and appl. Chem. 2003. V. 40. P. 963-975.

120. Zhou, S. Supramolecular complexes: lamellar structurew and crustalline transformation. / Zhou S., Zhao Y., Cai Yu. Zhou Y., Wang D., Han Ch. C., Xu D. // Polymer. 2004. V. 45. P. 6261-6268.

121. Hiller, S. Nanophase separation in side chain polymers: new evidence from structure and dynamics. / Hiller S., Pascui O., Budde Y., Kabisch O., Reichert D., Beiner M. //New Journal of physics. 2004. V. 6. № 10. P. 1-16.

122. Смолянский, A.JI. Влияние водородной связи на внутримолекулярную структуру гребнеобразных полимеров с функциональными группами вбоковых цепях. / Смолянский A.JL, Шибаев В.П. // Высокомолекулярные соединения. 1979. Т. XXI (А). № 10. С. 2221-2228.

123. Beiner, М. Multiple glass transition and nanophase separation in poly(n-alkyl methacrylate) homopolymers. / Beiner M., Schroter K., Hempel E., Reissig S., Donth E. // Macromolecules. 1999. V. 32. P. 6278-6282.

124. Shi, H. Phase transition and conformational variation of N-alkylated branched poly(ethyleneimine) comblike polymer. / Shi H., Zhao Y., Zhang X., Jiang Sh. Wang D., Han Ch.C., Xu D. // Macromolecules. 2004. V. 37. P. 9933-9940.

125. Genix, A.-C. Subglass and glass transitions of poly(di-n-alkyltiaconate)s with various side-chain lengths: dielectric relaxation investigation. / Genix A.-C., Laupretre F. // Macromolecules. 2005. V. 38. P. 2786-2794.

126. Duffy, D.M. Hydrogen bonding and conformations of poly(alkyl acrylamides). / Duffy D.M., Rodger P.M. //J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. P. 5206-^5212.

127. Zhao, Y. Synthesis and characterization ofhydroxyethyl chitosan grafted by carboxyl ending DOVOB dendrimer: A novel liquid crystalline polymer. / Zhao Y., Chen J., Zeng E., Ни X., Liu A., Dong Y. // Carbohydrate Polymers. 2008. V. 74. P. 828-833.

128. Ariga, K. Dendritic amphiphiles: dendrimers having an amphiphile structure in each unit. / Ariga K., Urakawa Т., Michiue A., Sasaki Y., Kikuchi J. // Langmur. Letters. 2000. P. A-D.

129. Pan, Y. Dendrimers with both hydrophilic and hydrophobic chains at every end. / Pan Y., Ford W.T. // Macromolecules. 1999. V. 32. P. 5468-5470.

130. Matsuda, A. Fluorinated water-swollen hydrogels with molecular and supramolecular organization. / Matsuda A., Kaneko Т., Gong J., Osada Y. // Macromolecules. 2000. V. 33. № 7. P. 2535-2538.

131. Cram, S.L. Hydrophobically modified dimethylacrylamide synthesis and rheological behavior. / Cram S.L., Brown H.R., Spinks G.M., Hourdet D., Creton C. // Macromolecules. 2005. V. 38. P. 2981-2989.

132. Hourdet, D. Thermoreversible behavior of associating polymer solutions: thermothinning versus thermothickening. / Hourdet D., Gadgil J., Podhajecka K., Badiger M.V., Brulet A., Wadgaonkar P.P. // Macromolecules. 2005. V. 38. №20. P. 8512-8521.

133. Wang, K.T. Viscometric dehavior of hidrophobically modified poly(sodium acrylate). / Wang K.T., Liiopoulos I., Aubert R. // Polymer Bulletin. 1988. V. 20. P. 577-582.

134. Baskar, G. Comblike polymers with octadecyl side chain and carboxyl functional sites: scope efficient use in miniemulsion polymerization. / Baskar G., Landfester K., Antonietti M. // Macromolecules. 2000. V. 33. P. 92289232.

135. Baskar, G. Surface characteristics of comblike polymers from hexadecylacrylamide and acrylic acid at the air/water interface. / Baskar G., Gaspar L.J. M., Mandal A.B. // Langmuir. 2003. V. 19. P. 9051-9057.

136. Vamvakki, M. Synthesis of novel block and statistical methacry late-based ionomers containing acidic, basic or betaine residues. / Vamvakki M., Billingham N.C., Armes S.P. // Polymer. 1998. V. 39. № 11. P. 2331-2337.

137. Tsiourvas, D. Structural study of liquid crustalline long-chain n-alkylammonium polyacrylates. / Tsiourvas D., Paleos C.M., Skoulios A. // Macromolecules. 1997. V. 30 P. 7191-7195.

138. Akagi, T. Protein direct delivery to dendritic cells using nanoparticles based on amphiphilic poly(amino acid) derivatives. / Akagi Т., Wang X., Uto T. // Biomaterials. 2007. V. 28. P. 3427-3436.

139. Lee, J.-Ch. Synthesis and properties of Liquid crystalline polymers containing an oxyethylene backbone and n-octylsulfonylmethyl side groups. / Lee J.-Ch., LittM.H., Rogers Ch.E. //Macromolecules. 1998. V. 31. P. 2440-2444.

140. Park, S.-Y. Effects of the alkyl side-chain length on structures of polyoxy(N-alkylsulfonylmethyl)ethylene.s. / Park S.-Y., Farmer B.L., Lee J.Ch. //J. of Polym. Sci. PartB: Polymer Physics. 2004. V. 42. P. 1868-1874.

141. Buruiana, E.C. Synthesis and characterization of liquid crystalline alkylammonium polyacrylates. / Buruiana E.C., Buruiana T. // Macromol. Rapid Commun. 2002. V. 23. P. 130-134.

142. Meyers, S.R. Anionic Amphiphilic dendrimers as antibacterial agents. / Meyers S.R., Juhn F.S., Griset A.P., Luman N.R., Grinstaff M.W. // J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130. P 14444—14445.

143. Gomez-Escudero, A. Selective peptide binding using facially amphiphilic dendrimers. / Gomez-Escudero A., Azagarsamy M.A., Theddu N., Vachet R.W., Thayumanavan S. // J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130. P. 11156-11163.

144. Бушин, С.В. О влиянии растворителя на конформационные, динамические и электрооптические свойства макромолекул цилиндрических дендримеров на основе L-аспарагиновой кислоты. / Бушин С.В., Цветков Н.В., Андреева

145. J1.H., Беляева Е.В., Иванова В.О., Безрукова М.А., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. //Высокомолек. соед. Серия А. 2005. Т. 47. № 2. С. 315-324.

146. Simon, G.P. Dielectric Spectroscopy, of Polymers. / Simon G.P. // Ed. By Runt J.P., Fitzgerald J.J. Washington: ACS Ser., DC, 1997.

147. Borisova, T.I. Dielectric relaxation and relationships of local molecular mobility in linear and comb-like thermotropic polymers. / Borisova T.I., Nikonorova N.A. // Macromol. Chem. Phys. 1998. V. 199. № 10. P: 21472152.

148. Алябьева, В.П. Синтез и исследование поли-у-глутаминовой кислоты с аминокислотными дендронами в боковой цепи. / Алябьева В.П., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. // Вестник СПбГУ. 2006. Сер. 4. Вып. 3. С. 95-105.

149. Алябьева, В.П. Разные подходы к синтезу N-карбоксиангидридов амидов трифункциональных аминокислот. / Алябьева В.П., Гирбасова Н.В., Билибин А.Ю. // Журнал прикладной химии. 2009. № 4. С. 611-618.

150. Carpino, L.A. Peptide synthesis via amino acid halides. / Carpino L.A., Beyermann M., Wenschuh H., Bienert M. // Acc. Chem. Res. 1996: V. 29. P. 268-274.

151. Losse, G. /Losse G., Wehrstedt K.D. //Z. Chem. 1981. V. 121. P. 148-150.

152. Matsuda, F. A simple method for synthesis of amides and peptides through acyl chlorides: A rapid synthesis of thyrotropin releasing hormone. / Matsuda F., Iton Sh., Hatfori N., Yanagiya M., Matsumoto T. // Tetrahedron. 1985. V. 41. № 18. P. 3625-3631.

153. Bychkova, V.E. Thermodynamic parameters of helix-coil transition in polypeptide chains I. Poly-(L-glutamic acid). / Bychkova V.E., Ptitsyn O.B., Barskaya T.V. // Biopolymers. 1971. V. 10. P. 2161-2179.

154. Nemethy, G. Influence of water structure and of hydrophobic interactions on the strength of side-chain hydrogen bonds in proteins. / Nemethy G., Steinberg I.Z., Scheraga H.A. // Biopolumers. 1963. V. 1. P. 43-69.

155. Morcellet, M. Viscosity/molecular-weight relationship of poly(a-L-glutamic acid) in water and in water/dioxane mixtures. / Morcellet M., Loucheux CI. // Biopolymers. 1976. V. 15. P. 1857-1862.

156. Гершкович, A.A. Основы пептидного синтеза. Реагенты и методы. / Гершкович A.A., Кибирев В.К. Киев.: Наукова думка. 1987.150 Органикум. М.: Мир. 1979.

157. Форд, Р. Спутник химика. / Форд Р., Гордон А. М.: Мир. 1972.

158. Позднев, В.Ф. / Позднев В.Ф. Биоорганическая химия. // 1977. № 12. С. 1605-1610.

159. Ramalingam, К. Synthesis of stereospecific deuterium-labeled homoserines and homoserine lactones. / Ramalingam K., Woodard R. W. // J. Org. Chem. 1988: V. 53. P.1900-1903.

160. Goldschmidt, St. Über peptid-synthesen, III. Mitteil.: eine neue synthese des glutathione / Goldschmidt St., Jutz Chr. // Chem. Ber. 1953. V. 86. P. 11161121.

161. Klieger, E. Über Peptidsynthesen, X. Vereinfachte darstellung und reaktionen von carbobenzoxy-1-glutaminsäure-a-halbestern. / Klieger E., Gibian H. // Liebigs Ann. Chem. Bd. 1962. V. 655. P. 195-210.

162. Schroder, E. Über Peptidsynthesen, XVIII. Darstellung und reaktionen von N-substituierten L-glutaminsäurederivaten. / Schroder E., Klieger E. // Liebigs

163. Ann. Chem. 1964. V. 673 P. 196-207.j